CN108135914A - 包含度他雄胺的药物组合物和包含其的胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物，以及包含其的胶囊制剂。

Description

包含度他雄胺的药物组合物和包含其的胶囊制剂
技术领域
本发明涉及包含度他雄胺的药物组合物和包含其的胶囊制剂。
背景技术
美国专利第5,565,467号公开了以下式(I)的度他雄胺(化学名：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，其为一种5-α还原酶抑制剂，可用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性型脱发(雄激素性脱发)。
<式(I)>
度他雄胺以软明胶胶囊市售，其含有溶于349.5mg辛酸/癸酸的单甘油酯和甘油二酯与丁基羟基甲苯(BHT)的混合物中的0.5mg度他雄胺。
然而，为了将活性成分度他雄胺填充到软明胶胶囊中，需要使用大量的油和表面活性剂，导致胶囊的尺寸增加。由于患者不能或不愿意吞服大尺寸制剂，大尺寸胶囊可能导致患者依从性较低。特别是，考虑到绝大多数良性前列腺增生患者为老年患者，大尺寸度他雄胺胶囊导致的缺点在于服用这种大胶囊对老年患者而言非常不方便，因此患者依从性低。
发明内容
技术问题
为了解决这个问题，本发明提供了具有改善的稳定性、患者依从性、溶出速率和生物利用度的包含度他雄胺的药物组合物，以及包含其的胶囊制剂。
本发明的各方面不限于上述技术问题，并且根据以下提供的描述，未描述的其他技术问题对于本领域技术人员将是清楚的。
技术方案
在一个方面，本发明涉及包含以下式(I)的度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物：
<式(I)>
在本发明的另一方面，所述药物组合物进一步包含亲水亲油平衡(HLB)值大于或等于10且小于或等于30的表面活性剂。
根据本发明药物组合物的一个实施方案，基于药物组合物的总重量，度他雄胺的含量为大于或等于0.1重量％且小于或等于3.0重量％，丙二醇单月桂酸酯的含量为大于或等于84.0重量％且小于或等于99.8重量％，HLB值大于或等于10且小于或等于30的表面活性剂的含量为大于或等于0.1重量％且小于或等于15.0重量％。
根据本发明药物组合物的另一个实施方案，HLB值大于或等于10且小于或等于30的所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯(polyoxyl stearic acid)、聚乙二醇甘油酯(polyoxylglyceride)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及其任何组合。
根据本发明的药物组合物的另一个实施方案，药物组合物进一步包含一种或多种亲水亲油平衡(HLB)值大于或等于6且小于或等于9的第二表面活性剂以及助表面活性剂。
根据本发明药物组合物的另一个实施方案，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明涉及包含药物组合物的胶囊制剂。
根据本发明胶囊制剂的一个实施方案，药物组合物为澄清溶液，该溶液在消化或与水接触时可以自乳化。
本发明的其他实施例包括在详细描述和附图中。
有益效果
本发明能够提供具有改善的稳定性、患者依从性、溶出速率和生物利用度的包含度他雄胺的药物组合物，以及包含其的胶囊制剂。
本发明的效果不限于上述效果，并且在本发明说明书中包括更多不同的效果。
附图说明
图1为比较根据本发明的一个实施方案制得的胶囊和市售胶囊的图片。
图2为比较例和本发明的实施例之间的生物利用度比较试验图。
具体实施方式
通过参考以下对实施方案的详细描述，可以更容易地理解本发明的优点和特征及其实现方法。然而，本发明可以以许多不同的形式来具体化，并且不应该被解释为限于本文阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案是为了使本发明详尽和完整，并将本发明的构思完全传达给本领域技术人员，本发明仅由所附权利要求的范围限定。
在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非在句子中另外特别提到，并且“包括”和/或“包含”不排除一种或多种其他成分的存在或添加。
本发明的一个实施方案的药物组合物包含以下式(I)的度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯。
<式(I)>
本发明的一个实施方案的药物组合物可以进一步包含表面活性剂。
在本发明的药物组合物中，丙二醇单月桂酸酯和表面活性剂可用作增溶剂，该增溶剂使溶解度差的作为药物活性成分的度他雄胺增溶，增加其溶解度。
本发明的一个实施方案的药物组合物为透明溶液，其在消化或与水接触时可以自乳化。
在本发明的一个实施方案的药物组合物中，通过使用丙二醇单月桂酸酯或丙二醇单月桂酸酯与表面活性剂的混合物作为度他雄胺的增溶剂，可以增加度他雄胺的溶解度。
结果，与相比，本发明的一个实施方案的胶囊制剂的尺寸变小，并且与相比能够改善患者依从性，提高溶出速率和生物利用度。图1为比较根据本发明的一个实施方案制得的胶囊和市售胶囊的图片。当参考图1时，证实了本发明的一个实施方案的胶囊制剂(右侧，尺寸为2的椭圆形(oval))小于胶囊(左侧，尺寸为6的长圆形(oblong))。
此外，丙二醇单月桂酸酯能够改善本发明的一个实施方案的药物组合物的稳定性。
在下文中，将参照实施例和比较例详细描述本发明的一个实施方案的药物组合物。
丙二醇单月桂酸酯有利地与表面活性剂混合并提高度他雄胺的溶解度，因此可以在水中形成稳定的乳剂。此外，丙二醇单月桂酸酯可以增强度他雄胺的稳定性。
试验例1是比较度他雄胺依油类型而定的溶解度的测试结果。如试验例1的表1中所确定的，度他雄胺不易溶于一般的油(例如大豆油和蓖麻油)，而在本发明中使用的丙二醇单月桂酸酯中，度他雄胺的溶解度为其在一般油中的溶解度的10倍或更高。
如试验例2和3所示，通过测定在加速应力条件(40℃，75％RH(相对湿度)下储存和在应力条件(50℃，95％RH)下储存时是否产生降解产物来测量度他雄胺在油中的稳定性。当使用市售胶囊中所用的辛酸/癸酸单甘油酯和甘油二酯油时，在加速应力条件和应力条件下均产生许多降解产物。然而，在丙二醇单月桂酸酯油中，当在加速条件下储存4周时，不产生降解产物。此外，即使在应力条件下储存4周，也可以看到产生的降解产物的量与辛酸/癸酸单甘油酯和甘油二酯相比显著更少。
此外，如稳定性测试(试验例3)中所确定的，在丙二醇单辛酸酯与表面活性剂的混合物中度他雄胺显示良好的溶解度，但是度他雄胺的稳定性较低。然而，证实了在丙二醇单月桂酸酯与表面活性剂的混合物中度他雄胺的溶解度和稳定性都是是非常优异的。
基于溶解度和稳定性测试，证实了丙二醇单月桂酸酯能够提高本发明药物组合物中度他雄胺的溶解度和稳定性。
同时，本发明的表面活性剂起到提高度他雄胺的溶解度的作用以及通过在水中稳定乳化丙二醇单月桂酸酯形成稳定乳液的作用。本发明的表面活性剂可以包含亲水亲油平衡(HLB)值大于或等于10且小于或等于30的第一表面活性剂和任选地一种或多种HLB值大于或等于6且小于或等于9的第二表面活性剂，以及助表面活性剂。
例如，表面活性剂可以为第一表面活性剂，或第一表面活性剂和第二表面活性剂的混合物，或第一表面活性剂和助表面活性剂的混合物。第二表面活性剂可以通过辅助度他雄胺的溶解来发挥维持水中稳定性的作用，并且助表面活性剂可以起到辅助度他雄胺的溶解的作用。第二表面活性剂和助表面活性剂为辅助第一表面活性剂的作用的补充剂，并且表面活性剂基本上由第一表面活性剂组成。
在这方面，根据相平衡研究的结果，当使用例如包含聚氧乙烯40氢化蓖麻油和泊洛沙姆124的混合物作为表面活性剂时，聚氧乙烯40氢化蓖麻油和泊洛沙姆124的混合物与丙二醇单月桂酸酯充分共混，从而在水中形成稳定的乳液。
第一表面活性剂的实例可以包括聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯、和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，包括但不限于：聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸/癸酸聚乙二醇(polyethylene glycol)(PEG)6甘油酯、PEG 40氢化蓖麻油、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188和PEG 15羟基硬脂酸酯中的一种或多种。第二表面活性剂的实例可包括但不限于：山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯40。助表面活性剂的实例可包括但不限于：二甘醇单乙醚、丙二醇、聚乙二醇等，例如卡必醇(Transcutol)、PEG 600和PEG 300。
当本发明的一个实施方案的药物组合物包含度度雄胺、丙二醇单月桂酸酯和表面活性剂时，度他雄胺含量可以为基于药物组合物的总重量的大于或等于0.1重量％且小于或等于3.0重量％，丙二醇单月桂酸酯含量可以为基于药物组合物的总重量的大于或等于84.0重量％且小于或等于99.8重量％，表面活性剂含量可以为基于药物组合物的总重量的大于或等于0.1重量％且小于或等于15.0重量％。
基于药物组合物的总重量，度他雄胺的含量可以为0.1-3.0重量％，优选为0.1-1.0重量％，更优选为0.2-0.6重量％。当度他雄胺含量小于基于药物组合物的总重量的0.1重量％时，增溶剂含量相对增加，由此导致胶囊质量的增加，这是不利的，因为服用药物不方便。度他雄胺含量大于基于药物组合物的总重量的3.0重量％是不利的，因为难以使溶解度他雄胺。
基于药物组合物的总重量，丙二醇单月桂酸酯的含量可以为84.0-99.8重量％，优选为90.0-99.0重量％，更优选为95.0-98.0重量％。当丙二醇单月桂酸酯含量小于基于药物组合物总重量的84.0重量％时，度他雄胺未充分溶解，这可能导致沉淀的缺点。当丙二醇单月桂酸酯含量大于基于药物组合物的总重量的99.8重量％时，所使用的表面活性剂的量减少，这可能导致制剂的乳化能力下降。
基于药物组合物的总重量，第一表面活性剂的含量可以为大于0.1重量％至15.0重量％，优选为1.0-10重量％，更优选为2.0-5.0重量％。当第一表面活性剂含量小于基于药物组合物的总重量的0.1重量％时，乳液形成能力可能下降。当第一表面活性剂含量大于基于药物组合物的总重量的15.0重量％时，胶囊硬化并可能导致制剂稳定性和度他雄胺稳定性下降。
同时，在不干扰本发明的目的的范围内，本发明的一个实施方案的药物组合物可进一步包含药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以选自抗氧化剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种。抗氧化剂的实例可包括丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)等。
本发明的一个实施方案的药物组合物可以通过将度他雄胺、丙二醇单月桂酸酯和表面活性剂均匀混合来制备。
本发明的一个实施方案的胶囊制剂可以为软胶囊制剂或硬胶囊制剂，可以根据本领域已知的用于制备胶囊制剂的方法通过用度他雄胺、丙二醇单月桂酸酯和表面活性剂的均匀混合溶液填充软胶囊基质或硬胶囊基质来制备。
填充到胶囊制剂中的度他雄胺、丙二醇单月桂酸酯和表面活性剂的混合溶液的量可以为92mg-185mg，优选为100mg-150mg，更优选为110mg。本发明的胶囊制剂可以制成尺寸为2的椭圆形(量滴(minim)：1.5-1.8，cc：0.092-0.111)、尺寸为3的椭圆形(量滴：2.4-3.0，cc：0.148-0.185)、尺寸为3的长圆形(量滴：2.3-3.0，cc：0.142-0.185)、尺寸为4的长圆形(量滴：3.0-4.0，cc：0.185-0.246)等。与尺寸为6的长圆形(量滴：5.0-6.0，cc：0.308-0.370)相比，本发明的一个实施方案的胶囊制剂的尺寸更小。因此，与相比，本发明的胶囊制剂能够改善患者依从性。
以下试验例表明，与对比例相比，本发明的一个实施方案的药物组合物和包含其的胶囊制剂表现出优异的稳定性、优异的患者依从性、优异的溶出速率、优异的生物利用度等。
在下文中，将参照实施例详细描述本发明，使得具有本发明所属技术领域的普通知识的人员可容易地实施本发明。然而，本发明可以以各种不同的形式来具体化，不限于本文描述的实施例。
实施例1
向配备有搅拌器的3L制备容器中加入1,040g丙二醇单月桂酸酯，在搅拌下向其中缓慢加入5g度他雄胺并完全溶解。向其中加入33g聚氧乙烯40氢化蓖麻油和22g泊洛沙姆124，搅拌所得混合物以制备增溶的组合物。根据本领域已知的方法使用明胶、增塑剂等制备软胶囊壳。使用旋转式自动填充器将110mg所制备的增溶的组合物填充到尺寸为2的椭圆形的软胶囊后，经过干燥和分选处理制得用于口服给药的软胶囊制剂。
实施例2-8
向配备有搅拌器的500mL制备容器中加入104g丙二醇单月桂酸酯，在搅拌下向其中缓慢加入0.5g度他雄胺并完全溶解。向其中加入下表1所示量的表面活性剂，搅拌并充分混合所得混合物，然后向其中加入0.01g丁基羟基甲苯并溶解，以制备增溶的组合物。使用如实施例1中的本领域已知的方法制备软胶囊壳。使用旋转型自动填充器将110mg所制备的增溶的组合物填充到尺寸为2的椭圆形软胶囊后，经过干燥和分选处理制得用于口服给药的软胶囊制剂。
【表1】
实施例9-15
向配备有搅拌器的500mL制备容器中添加以下表2所示量的丙二醇单月桂酸酯，并在搅拌下向其中缓慢加入0.5g度他雄胺并完全溶解。向其中加入以下表2所示量的表面活性剂，搅拌并充分混合所得混合物后，向其中加入丁基羟基甲苯并溶解，以制备增溶的组合物。以与实施例1中相同的方式制备软胶囊壳。在使用旋转型自动填充器将110mg所制备的增溶的组合物填充到尺寸为2的椭圆形的软胶囊后，经过干燥和分选处理制得用于口服给药的软胶囊制剂。
【表2】
实施例16
向配备有搅拌器的0.5L制备容器中加入104g丙二醇单月桂酸酯，并在搅拌下向其中缓慢加入0.5g度他雄胺并完全溶解。向其中加入33g聚氧乙烯40氢化蓖麻油和22g卵磷脂，搅拌所得混合物以制备增溶的组合物。将110mg增溶的组合物填充至尺寸为4的长圆形明胶硬胶囊以制备用于口服给药的硬胶囊制剂。
试验例1
为了测量度他雄胺在油中的溶解度，测量度他雄胺在大豆油、蓖麻油、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯和丙二醇单月桂酸酯中的溶解度。在10mL小瓶中放置磁棒。向其中加入3mL油后，在室温(25℃)条件下在搅拌的同时向其中加入约100mg度他雄胺，并且以500rpm以上的速度搅拌所得混合物。搅拌24小时后，取1mL所得混合物并使用离心机分离，并仅取上清液，使用液相色谱法定量溶于油中的度他雄胺。关于从试验结果得到的在每种油中的溶解度，如表3所示，丙二醇单月桂酸酯表现出的溶解度是其他测试的油的10倍或更高。
【表3】
取决于油的类型的度他雄胺的溶解度
油 度他雄胺的溶解度(mg/mL)
大豆油 0.00
蓖麻油 1.50
丙二醇二辛酸酯 1.13
丙二醇二癸酸酯 0.77
丙二醇单月桂酸酯 10.43
试验例2：关于取决于油的类型的药物组合物的稳定性的试验I
为了确定度他雄胺在丙二醇单月桂酸酯(其在溶解度评价中表现出优异的溶解度)中的稳定性，在应力条件(50℃，95％RH)和加速条件(40℃，75％RH)下比较度他雄胺在用作(现有的市售制剂)的油相的辛酸/癸酸甘油单/双酯中的稳定性。使用以下样品作为比较试验中使用的样品：在10.0mg丙二醇单月桂酸酯中溶解1.0mg度他雄胺并储存在透明小瓶中的样品以及在10.0mg辛酸/癸酸甘油单/双酯中溶解1.0mg度他雄胺并储存在透明小瓶中的样品。计算降解产物相对于度他雄胺(主要物质)的百分比，并总结于下表4中。
【表4】
取决于油的类型的度他雄胺的稳定性的评价I
从表4可以看出，在第4周，在加速条件(40℃，75％RH)和应力条件(50℃，95％RH)下，与辛酸/癸酸甘油单/双酯相比，度他雄胺在丙二醇单月桂酸酯中的稳定性更优异。
试验例3
通过确定在加速条件(40℃，75％RH)和应力条件(50℃，95％RH)下降解产物的产生进行比较例的药物组合物和实施例的药物组合物的稳定性试验，其中比较例的药物组合物为在95mg丙二醇单辛酸酯和5mg聚氧乙烯35蓖麻油的混合物中溶解0.5mg度他雄胺并储存在透明小瓶中，实施例的药物组合物包含度他雄胺、丙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯35蓖麻油。如下表5所示，可以看出丙二醇单月桂酸酯和表面活性剂的混合物确保了度他雄胺的稳定性，这与表面活性剂和其它油(例如丙二醇单辛酸酯)的混合物不同。
【表5】
度他雄胺在油与表面活性剂的混合物中的稳定性的评价II
试验例4：软胶囊中稳定性的应力测试
为了评估软胶囊制剂中的稳定性，用透明PVDC泡罩包装实施例1的软胶囊制剂，然后各自储存在各种应力条件(光：300W/m2，温度：50℃或湿度：95％RH)下以鉴定降解产物的存在。
【表6】
软胶囊制剂中稳定性的应力测试结果
试验例5：在比格犬上进行的体内生物利用度比较试验
使用实施例1、比较例1和比较例2进行比格犬内的生物利用度比较评价。使用比格犬作为体内实验动物。比较例1(市售制剂)使用四只比格犬，实施例1和比较例2分别使用3只比格犬。每只比格犬预先绝食，然后口服施用0.5mg度他雄胺和40mL饮用水。
口服给药后，在经过0小时后、0.5小时后、1小时后、2小时后、3小时后、4小时后、6小时后、8小时后、24小时后、48小时后、72小时后和144小时后收集血液，使用HPLC/Ms/Ms分析血液中度他雄胺的浓度。
使用含有0.5mg度他雄胺的目前市售0.5mg软胶囊作为比较例1。按照实施例1制备作为比较例2的软胶囊以使每颗胶囊含0.5mg度他雄胺，与实施例1的不同之处在于通过在搅拌下将0.5mg度他雄胺置于并溶解在104g丙二醇单辛酸酯(polypropylenemonocaprylate)、3.3g聚氧乙烯35蓖麻油和2.19g泊洛沙姆124中来制备增溶的组合物。
如在下表7和图2中可以确定的，与比较例1和比较例2相比，实施例1具有更高的生物利用度。特别地，实施例1具有更小的制剂尺寸，但与比较例1的相比，表现出改善的生物利用度。
【表7】
比格犬的体内生物利用度试验结果
AUCt(ng/mL×hr)1) C最大值(ng/mL)2) T最大值(hr)3)
实施例1 4020.90±702.78 63.04±10.77 0.67±0.29
比较例1 3654.08±753.09 47.08±8.39 3.25±1.50
比较例2 3008.46±62.97 41.30±1.92 2.00±1.73
1)给药后多达144小时时血液中的浓度曲线下的面积
2)血液中的最大浓度
3)血液中的最大浓度的时间
试验例6：溶解试验
对实施例1的软胶囊制剂和比较例1的市售0.5mg软胶囊进行溶解评估。溶解试验按照韩国药典(Korean Pharmacopoeia)第10版中的溶解试验方法的方法2进行，使用0.1％月桂基硫酸钠水溶液作为洗脱液，转速为50rpm。如下表8所示，可以确定，与比较例1的相比，实施例1中的溶出速率更优异。
【表8】
溶解评估的结果
时间 实施例1 比较例1
5分钟 26.5％ 0.0％
10分钟 56.1％ 36.4％
15分钟 68.3％ 49.5％
30分钟 87.1％ 55.6％
试验例等用于阐明本发明，并且本发明的技术构思不限于上述实验例等。在不损害本发明的技术思想的范围内的等效物替换、其他成分的添加或删除等仍然包含在本说明书中并构成本发明的内容。

Claims (8)

1.包含下式(I)的度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物：
<式(I)>
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含亲水亲油平衡(HLB)值大于或等于10且小于或等于30的表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，基于所述药物组合物的总重量，所述度他雄胺的含量为大于或等于0.1重量％且小于或等于3.0重量％，所述丙二醇单月桂酸酯的含量为大于或等于84.0重量％且小于或等于99.8重量％，HLB值大于或等于10且小于或等于30的所述表面活性剂的含量为大于或等于0.1重量％且小于或等于15.0重量％。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中HLB值大于或等于10且小于或等于30的所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及其任何组合。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种亲水亲油平衡(HLB)值大于或等于6且小于或等于9的第二表面活性剂以及助表面活性剂。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
7.一种胶囊制剂，其包含权利要求1-6中任一项所述的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的胶囊制剂，其中所述药物组合物为澄清溶液，其在消化或与水接触时可以自乳化。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108430460A (zh) * 2015-12-31 2018-08-21 株式会社柳柳制药 包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021011504A2 (pt) * 2018-12-14 2021-08-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Composição que compreende dutasterida
KR102352888B1 (ko) * 2020-01-15 2022-01-18 한국프라임제약주식회사 두타스테리드를 포함하는 경구용 약제학적 조성물
KR102199667B1 (ko) 2020-08-14 2021-01-07 (주)필인터내셔널 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092596A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Genepharm India Private Limited An oral pharmaceutical composition of dutasteride
WO2012076516A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2782006B1 (fr) 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
EP2979699A1 (en) * 2005-04-15 2016-02-03 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
GB0807605D0 (en) * 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
ES2710149T3 (es) * 2009-12-31 2019-04-23 Marius Pharmaceuticals Llc Modulación de la solubilidad, la estabilidad, la absorción, el metabolismo y el perfil farmacocinético de los fármacos lipófilos por esteroles
US8692638B2 (en) 2011-06-14 2014-04-08 Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. Transformer and display device using the same
KR101976137B1 (ko) * 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
CN104146966B (zh) * 2013-05-15 2021-02-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种度他雄胺自微乳冻干组合物及其制备方法
KR101679992B1 (ko) * 2015-12-31 2016-11-28 주식회사 유유제약 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR101716878B1 (ko) * 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092596A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Genepharm India Private Limited An oral pharmaceutical composition of dutasteride
WO2012076516A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.H. CHOO等: "Formulation and in vivo Evaluation of a Self-Microemulsifying Drug Delivery System of Dutasteride", 《DRUG RES》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108430460A (zh) * 2015-12-31 2018-08-21 株式会社柳柳制药 包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法

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