CN117715623A - 恩杂鲁胺的新型口服液组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的口服液制剂。本发明涉及提供比现有剂型经济且技术上先进的剂型。此外，本发明还提供了一种制备恩杂鲁胺口服液制剂的改进方法。本发明进一步提供了用于治疗曾接受多西他赛治疗的患有转移性去势抵抗性前列腺癌患者的组合物。

Description

恩杂鲁胺的新型口服液组合物及其制备方法

发明领域:

本发明涉及恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的口服液制剂。此外，本发明还提供了一种制备恩杂鲁胺口服液制剂的改进方法。本发明进一步提供了用于治疗曾接受过多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的组合物。

发明背景:

恩杂鲁胺是一种非甾体类抗雄激素(NSAA)药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者。在结构上，恩杂鲁胺表示如下:

前列腺癌是男性常见的癌症，尤其是在美国和欧洲。据报道，前列腺癌生长缓慢，如果在早期发现，可以通过彻底切除前列腺来治愈。然而，如果没有检测到，早期前列腺癌可能发展并导致侵袭性前列腺癌，并且癌细胞可能转移到身体的其他部位，从而影响至关重要的其他器官，例如淋巴结、肺、骨骼和胃肠道。

恩杂鲁胺在US7709517中首次公开，以品牌销售，是一种口服液填充软胶囊。恩杂鲁胺的推荐剂量为160毫克，每天服用四粒，每粒40毫克。每粒胶囊中的恩杂鲁胺溶解在溶剂/>ALF中，据报道，/>ALF含有辛酰己酸大环戊二醇-8甘油酯(辛酰己酸聚氧乙烯-8甘油酯)。采用每日给药方案，28天后可达到恩杂鲁胺的稳定状态。

对该疾病的可能处理方法取决于一些个体条件，例如年龄、一般健康状况、癌症的程度和可能的转移。因此，是否以治疗目的治疗局限性前列腺癌的决定是患者个人在患者存活和维持一定生活质量的预期有益和有害效果之间的权衡。根据美国食品和药物管理局的说法，XTANDI是一种用于口服给药的液体填充软胶囊，含有恩杂鲁胺。据报道，该剂型用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

WO2015/022349公开了一种包含溶解形式的恩杂鲁胺制剂。此外，本发明使用具有HLB值的溶剂来形成油包水型乳液。在优选的实施方案中，剂型是胶囊，优选软胶囊。

WO2014/043208要求保护一种含有喷雾干燥的颗粒分散体的恩杂鲁胺制剂。将直径小于50微米的颗粒分散体压制成片剂，然后将其封装。

WO2015/049650举例说明了恩杂鲁胺的硬明胶胶囊制剂，并且任选地与阿夫瑞替联合使用。这种组合用于治疗癌症。

WO2014/0378517公开了一种含有制剂的固体分散体，以改善恩杂鲁胺的溶解度和吸收。上述发明还公开了优选片剂形式的制剂及其制备方法。这种制剂具有迅速崩解的特性，通过在单一剂量单位提供全部日治疗剂量的恩杂鲁胺，导致生物利用度的即兴挥发。

WO2019/008426公开了优选为具有药学上可接受的赋形剂的硬明胶胶囊剂型的新型恩杂鲁胺组合物及其制备方法。在制粒阶段，将含有Labrasol ALF和恩杂鲁胺的溶液喷洒在无水乳糖上用于表面吸附。通过使用流化床工艺(FBP)或快速混合制粒法(RMG)或任何其他合适的制粒方法进行制粒。剩余的丙酮在制粒的干燥阶段蒸发，完成制粒过程。制备的颗粒在搅拌机中用微晶纤维素(MCC)和Aerosil 200润滑，并填充在胶囊中。以这种方式获得的恩杂鲁胺硬胶囊制剂在溶出度数据和产品稳定性方面表现出优异的性能。

XTANDI的当前剂量为160毫克，并且其以四粒胶囊的形式每日口服给药一次，每粒胶囊含有40毫克活性药物成分，其中据报道XTANDI的给药不依赖于食物摄取。上述包含恩杂鲁胺的组合物在酸性条件下，特别是在模拟胃液中，表现出不完全的溶解行为。特别是，API不会保持溶解状态，而是似乎会沉淀。另一个缺点是每日口服一次的推荐剂量为160毫克，因为推荐每日一次性服用四粒胶囊。此外，据报道，这些胶囊非常大，因为需要大量的Labrasol ALF来将活性药物成分保持在溶液中。由于其大的尺寸和必须服用的大量胶囊，这种剂型难以吞咽，特别是对于老年男性，导致患者依从性差，特别是在所述的重要患者群体中。恩杂鲁胺配方可采用软明胶胶囊。本发明公开了一种制备口服液组合物的方法，该方法不需要太多复杂的技术。与现有技术相比，它减少了Labrasol ALF的用量。因此，它在技术上是显著先进的，并提供了优于现有技术的经济改进。此外，在现有技术中，LabrasolALF的IIG限值不在美国食品与药品管理局推荐的日剂量范围内。这个问题也在本发明中得到解决，本发明在IIG极限范围内使用Labrasol ALF。

软明胶胶囊带来了制造挑战，特别是必须保持温度和湿度，并且这种制剂需要专用生产线。软明胶胶囊在制造、包装和运输过程中需要特殊的处理程序，这使得整个过程更加复杂且不经济。相比之下，恩杂鲁胺的液体口服溶液提供了一种非常简单和经济的方法。此外，恩杂鲁胺的口服液溶液可以在没有特别的湿度预防措施的情况下储存，而软明胶胶囊的储存以及制造过程中是必需这一条件的。

发明目的:

本发明的主要目的是提供口服液形式的恩杂鲁胺及其药学上可接受的盐的新型药物制剂。

本发明的另一个目的是提供一种优于现有剂型的经济且先进的剂型。

本发明的另一个目的是提供一种解决现有剂型问题的方法。

本发明的另一个方面是提供口服液剂型，其为口服液形式，对于高患者投诉率的方面采用了改善的测试。

本发明的另一个目的是提供一种制备作为口服液的恩杂鲁胺口服剂型的方法。

本发明的另一个目的是提供适用于口服给药的包含恩杂鲁胺的液体组合物。

本发明的另一个目的是提供用作药物的组合物及其制备方法。

本发明的另一个方面是提供一种具有增强的溶出度和稳定性的口服剂型。

发明内容

尽管在现有技术出版物中报道了对恩杂鲁胺的广泛研究，但仍存在未满足的需求，即开发患者依从的口服液，在此特别是用于恩杂鲁胺的药物组合物的口服溶液，其具有技术进步性，提供快速溶解以立即发挥作用，以及良好的稳定性以储存至少两年以上。这种剂型还增加了患者的顺应性，因为患者特别是老年人和儿童在服用常规片剂或分散片时，尤其是当他或她在户外时，遇到困难。因此，本发明解决了现有技术以及现有市场上制剂中存在的问题。

因此，本发明提供了抗癌活性药物成分的新型口服组合物及其制备方法，所述抗癌活性药物成分优选为具有药学上可接受的赋形剂的液体剂型。

一方面，一种口服药物组合物包含作为活性药物成分的恩杂鲁胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

一方面，根据本发明的药物组合物是液体制剂或液体剂型的形式。

另一方面，本发明的药物组合物包含恩杂鲁胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物为溶液形式。

在本发明的一个实施方案中，其中掺入药物组合物中的活性成分包含粒径在1至100微米范围内的D90，优选D90在21至80微米范围内。

在一个实施方案中，根据本发明制造的药物组合物是口服溶液。

在本发明的另一个实施方案中，其中制备的药物组合物具有纳米至微米的粒径，这导致增强的体外溶出曲线。

根据本发明的另一个实施方案，其中制备的配制产品具有纳米或微米范围的粒度，这导致体外溶出曲线增强约90％至115％。

在本发明的另一个实施方案中，其中药物组合物通过制造过程中的多个阶段制造，包括均化、搅拌、加热、混合和/或蒸发。

根据本发明的另一个实施方案是配制的产品是稳定的均质溶液。

在本发明的另一个实施方案中，其中药物组合物的pH值在6.0至9.0的范围内，更优选在6.4至6.9的范围内。

在另一个总的方面，本发明的药物组合物包含恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，其中药物组合物中存在的载体分子由于其最佳的亲脂性和疏水性而增强了恩杂鲁胺的吸收。

药物组合物的实施方案可以包括作为活性成分的恩杂鲁胺和一种或多种选自药学上可接受的赋形剂，如稀释剂载体、增溶剂、稳定剂/抗氧化剂、助悬剂/增稠剂、螯合剂/络合剂、溶解度增强剂、渗透性增强剂、防腐剂、助流剂、活性载体、甜味剂、抗结块剂、湿润剂、防腐剂、缓冲剂、调味剂等。

本发明的另一个目的是提供优于现有剂型和现有技术的技术先进的患者依从性剂型。

本发明的另一个目的是提供降低剂量的恩杂鲁胺制剂，从而通过提供优于现有剂型和现有技术的经济有效的剂型来降低最终制剂的成本。

1.在一般实施方案中，根据本发明的药物组合物是口服液的形式，包含:

2.采用一种或多种药学上可接受的载体和/或增溶剂；

3.加入一种或多种最低温度的抗氧化剂；

4.在搅拌下向上述制备的阶段1和阶段2溶液中加入API(活性药物成分),直到形成澄清的溶液；

5.加入一种或多种药学上可接受的甜味剂并溶解在一种或多种溶剂中；

6.向上述溶液中加入一种或多种助溶剂；

7.在上述溶液中，加入一种或多种调味剂并补足均质化的体积，随后调节pH值。

8.继续均质过程，直到得到澄清的溶液。

9.获得澄清的溶液，并将该溶液填充到密封良好的清洁容器中。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物是口服溶液的形式，包含:

1.将载体和/或增溶剂作为溶液A部分，加热并保持温度；

2.现向上述制备的溶液中加入抗氧化剂，并在最低温度为约50℃的连续过程下，通过涡旋或高速均化器或机械或超声或剪切应力将其混合；

3.在持续均化过程中，在保持溶液温度的情况下，将恩杂鲁胺缓慢加入到上述制备的溶液中，直至得到均匀分散体；

4.取甜味剂溶解于溶剂中，溶剂为溶液B部分，在继续均质过程的同时加入调味剂的粉碎固体部分；

5.现在，在连续均化过程下将溶液部分B加入到溶液部分A中，直到得到澄清的溶液或均匀的分散体，保持温度约50℃；

6.将助溶剂加入上述配制好的溶液中，均质至溶液澄清；

7.一旦溶液在室温下冷却，在均化过程中加入一种调味剂，直到得到澄清的溶液。

8.获得澄清的溶液，并将该溶液填充到密封良好的清洁瓶容器中。

在下面的说明书中阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。通过说明书，本发明的其他特征将变得显而易见。

发明详细说明:

现在将通过说明某些优选和可选的实施例来公开本发明，以促进其各个方面。

在本公开中对“一个”、“一个”或“各种”实施例的引用不一定是指同一个实施例，并且这种引用涵盖一个以上的实施例。因此，以下详细说明不应被理解为限制性的，并且范围仅由所附权利要求以及这些权利要求被授权的法律等同物的全部范围来限定。

术语“药物”或“活性成分”或“活性药物成分(API)”在本文中指恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

根据本发明在此使用的术语“恩杂鲁胺”包括游离恩杂鲁胺、其药学上可接受的盐、无定形、结晶、任何异构体、衍生物、水合物、溶剂化物或前药或其组合形式。

术语“口服剂型”可以包括糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服滴剂、口服乳剂、混合物、酊剂、酏剂等形式中的一种或多种。

根据本发明在此使用的术语“药物溶液”包括通过将恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐溶解在溶剂和(或)溶剂混合物中获得的溶液。

根据本发明，一种恩杂鲁胺口服药物组合物，由恩杂鲁胺作为活性成分与药学上可接受的赋形剂组成口服液剂型，本发明优选口服溶液剂型。

恩杂鲁胺是一种小分子，在生物学相关的pH值下没有可电离的基团；因此，在生理范围内，恩杂鲁胺的溶解度不受pH值的影响。恩杂鲁胺具有有限的水溶性(在相关pH范围内为2.0g/mL)，对CACO2单层的高渗透性(平均表观渗透系数(31x10-6cm/sec)，并且不是P-糖蛋白的底物。由于其具有低溶解度和高渗透性，恩杂鲁胺被视为生物制药分类系统(BCS)2类药物。根据本发明，含有作为活性成分的恩杂鲁胺和药学上可接受的赋形剂的恩杂鲁胺口服药物组合物。

用于口服给药药物制剂中的药学上可接受的赋形剂的药物溶液中使用的赋形剂是生理惰性化合物，其包含在制剂中以促进剂型的给药，例如可倾倒性、适口性，保护制剂免受物理和化学稳定性问题的影响，并提高治疗剂的溶解度。药物溶液通常包含多种赋形剂，其细节在下面提供。

本文使用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指药物组合物中常规使用的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以包括稀释剂、赋形剂、稳定剂/抗氧化剂、悬浮剂/增稠剂、螯合剂/络合剂、增溶剂、防腐剂、助流剂、甜味剂、抗结块剂、湿润剂、防腐剂、缓冲剂、调味剂及其组合。在制备剂型时，口服溶液的赋形剂根据其在生产过程中的用途主要分为以下部分(A)药物部分，(B)稳定剂，(C)助悬剂/增稠剂，(D)甜味剂和调味剂，和(E)稀释剂载体。下表列出了所用的赋形剂，但不限于所述赋形剂。

本发明中提到的填充剂/载体/增溶剂是以溶解或分散状态携带药物和其它赋形剂的液体基质，可以选自水性载体或非水性载体，并且用于液体剂型制剂的载体可以是水性的(例如水、多元醇、水醇溶液和缓冲液)或油性的(例如植物油或矿物油、有机油基、乳化基等)。所用载体的选择取决于活性药物成分(API)的性质和理化性质以及制剂的预期用途。此外，合适的油性赋形剂/增溶剂可以包括一种或多种辛酰基己酰基聚氧乙烯甘油酸酯(Labrasol ALF)、辛酰基己酰基聚氧乙烯-8甘油酯/PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油(Kolliphor EL)、中链甘油三酯(Labrafac Lipophile WL 1349)、油酰基聚氧乙烯-6甘油酯(Labrafil M1944CS)、甘油单亚油酸酯(Maisine CC)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(kolliphor RH 40)、单棕榈酸酯(Tween 60)、油酸钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、油酸钾及其组合。本发明的发明人惊奇地发现，聚氧乙烯35蓖麻油(Kolliphor EL)比其他增溶剂具有更好的溶解性。本发明的增溶剂约占总成分的20.00％w/w至97.00％w/w，优选增溶剂占总成分的25.00％w/w至90.00％w/w。抗氧化剂被添加到一些液体剂型中，以延迟或抑制分子的氧化过程。抗氧化剂通过优先氧化或阻断氧化链式反应起作用，因此，抗氧化剂用于液体剂型中。此外，合适的抗氧化剂/稳定剂可包括亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠和抗坏血酸中的一种或多种。可用于油基溶液中的抗氧化剂包括和/或丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、没食子酸、偏亚硫酸氢钾、柠檬酸、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、L-半胱氨酸、亚硫酸氢镁、生育酚、泛醌醇、β-胡萝卜素、尿酸、硫辛酸、硫脲、谷胱甘肽等。本发明的发明人惊奇地发现BHT&BHA提供了比其他抗氧化剂更好的稳定性。本发明的抗氧化剂或稳定剂占总组合物约0.01％w/w至5.00％w/w，优选的抗氧化剂或稳定剂占总组合物0.01％w/w至0.10％w/w。

溶剂在设计药物传递系统(DDSs)中起着关键作用。它们在药物传递系统的制备中用作反应介质，并作为问题药物的载体。药学上可接受的溶剂的数量是有限的，开发新的绿色溶剂具有很大的意义。特别地，有机溶剂通常在制药工业中用作反应介质，用于合成产物的分离和纯化，也用于设备的清洗。本文介绍了有机溶剂在活性药物成分和药品生产过程中的应用。有时药物必须以软膏的形式使用，以糖浆的形式吞服或以液体的形式注射。溶剂能够安全有效地将药物溶解到这些药物制剂中。此外，溶剂适用于制备粘合溶液的有机溶剂可包括水、有机溶剂如乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、甘油等中的一种或多种。此外，本发明的溶剂占总组合物的约1.00％w/w至25.00％w/w，优选的溶剂占总组合物的3.00％w/w至20.00％。

助溶剂主要是液体成分，通常用于增加药物的水溶性，它不含可电离基团，因此其溶解度不能通过调节pH来增加。它们通过降低助溶剂之间的界面张力起作用，由于氢键给体和/或受体的存在，助溶剂是部分极性的，因此确保了与水的混溶性。助溶剂的选择取决于许多因素，包括药物在载体中的溶解度和稳定性以及载体的毒性。然而，大多数可与水混溶的有机液体是有毒的，只有少数被用作药物溶液中的助溶剂。每种共溶剂的特征在于可接受的浓度范围，超过该范围会导致生物损伤。助溶剂在肠胃外和口服固体制剂中的使用受到了药物在水/生物介质中稀释时不受控制的沉淀的限制，这种沉淀会导致注射部位的栓塞或坏死。体外和体内模型可用于评估助溶剂辅料的安全性。此外，合适的助溶剂或赋形剂可包括一种或多种Labrafac亲脂性WL 1349/山梨醇溶液/蓖麻油/大豆油甘油单亚油酸酯EP/甘油单亚油酸酯NF、丙二醇、甘油、丙二醇、低分子量PEG、聚乙二醇4000(PEG 400)等。此外，本发明的助溶剂占总组合物约1.00％w/w至45.00％w/w，优选占总组合物溶剂的10.00％w/w至39.00％。令人惊讶的是，当本发明的发明人将溶剂第一种溶剂是CremophoreEL，第二种溶剂是PEG 400，特别是第三种溶剂是最佳浓度的乙醇与其它赋形剂三种组合时，不良味道或不受控制的味道问题得到了解决，并且还获得了具有良好味道和受控条件的最佳溶液。因此，本发明的发明人通过组合这两种非活性成分观察到了协同效应。此外，这种赋形剂和/或溶剂的组合也提供了快速溶解，这是口服途径的首要要求。此外，赋形剂和/或溶剂的这种组合还比其他赋形剂改善了口感和味道，这也是口服途径的要求。

甜味剂被用于口服给药的液体药物剂型中，以增加治疗剂的适口性。此外，合适的甜味剂可以包括一种或多种新橙皮苷DC/纽甜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、糖精钠、蔗糖、光果甘草、安赛蜜钾、山梨醇、甘露醇、木糖醇、高果糖玉米糖浆等。此外，在本发明中，包含占总组合物约0.01％w/w至20.00％w/w的甜味剂，优选占总组合物0.04％w/w至10.00％w/w的甜味剂。

通常，调味剂是咀嚼片、口腔崩解片、分散片、口服溶液和口服混悬液的重要赋形剂，用于掩盖不愉快的气味和味道，并使产品更可口，从而增加患者的顺应性。此外，合适的调味剂可以包括一种或多种甜橙、薄荷香料、园艺薄荷、橙子香料、左旋薄荷醇及其衍生物、薄荷、葡萄柚、橙子、酸橙、柠檬、柑橘、菠萝、草莓、覆盆子、芒果、西番莲、猕猴桃、苹果、梨、桃、杏、樱桃、葡萄、香蕉、蔓越莓、越橘、黑醋栗、红醋栗、醋栗、越橘、孜然、孜然、百里香、罗勒、卡米尔、缬草、茴香、欧芹、甘菊、龙蒿、薰衣草、莳萝、巴嘎莫、鼠尾草、香脂草、香脂此外，本发明包含占总组合物约0.05％w/w至20.00％w/w的调味剂，优选占总组合物0.20％w/w至7.00％w/w的调味剂。

本发明的一个实施方案可包括一种药物组合物，其包含约1.00％w/w至30.00％w/w的恩杂鲁胺，优选1.00％w/w至5.00％w/w的恩杂鲁胺以及药学上可接受的赋形剂。

本发明在开发配方和寻找下述问题的解决方案的过程中面临挑战:

1.本发明赋形剂的选择:

在选择用于制备恩杂鲁胺口服溶液的赋形剂时，首先需要选择恩杂鲁胺胶囊专利未涵盖的赋形剂，并且赋形剂需要符合IIG限量并可用于产品开发。基于此，选择各种增溶剂/溶剂和助溶剂来研究恩杂鲁胺原料药的溶解度。

在本发明中，增溶剂的选择基于不同的试验，如Labrafac亲脂剂WL-1349、Labrafil M1944Cs、Maisine CC、Kolliphor RH40、Tween80、蓖麻油、Migloyl812等。

此外，在本发明中，助溶剂的选择也是基于试验和实验，它们是丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200、乙醇、甘油、Maisine CC等。

从上面列出的赋形剂中，对Koliphor RH 40与乙醇和聚乙烯400的组合进行了API溶解性研究，显示了API的完全和稳定的溶解性。根据API溶解度研究，Kolliphor RH 40与乙醇和聚乙烯400的组合被用于进一步研究。

Kolliphor RH 40与乙醇和聚乙烯400的组合显示API完全溶解，并且在储存/稳定性研究/溶液老化时没有任何重结晶。

2.本发明的乙醇水平和添加研究:

在该配方中，在立即添加API之后选择乙醇添加步骤，该步骤是基于在初始阶段添加API之前、在最后一步添加到配方中期间等进行的小型试验观察而选择的。乙醇也有助于将API溶解到制剂中。

在溶液制备阶段，在操作过程中施加45℃±5℃的热量，因此如果我们在初始阶段加入乙醇，由于在API之前需要加入另一种列出的赋形剂的加入时间和溶解时间，以及由于施加的加热阶段，可能会蒸发一定量的乙醇，因此在这种情况下，API溶解时间或溶解时间可能会增加，或者重结晶的机会增加。

在将API加入配方的最后阶段，观察到由于API完全溶解在溶液中，加工时间被延迟。在将API加入溶液中，然后将乙醇部分加入溶液中后，观察值约为。80％的原料药在操作过程中适当溶解，节省了加工时间，因此这一步最终用于乙醇添加。

3.完成研究后，最终确定乙醇作为本制剂最佳溶剂的浓度:

根据采用不同乙醇浓度的试验，根据具有适当API溶解度的配方，此处7.08％浓度的乙醇显示出最佳结果，在溶液储存/老化期间没有重结晶，且没有观察到微生物生长。

4.本发明甜味剂和调味剂的选择:

本发明的发明人是制剂领域的技术人员，进行了多次对照剂试验，并对甜味剂和调味剂进行了适当的选择和测试，然后最终确定。Koliphor RH 40具有温热的口感和油腻的味道，为了减少这种味道，添加了几种甜味剂和调味剂，并进行了对照剂试验。例如，甜味剂：蔗糖、新橙皮苷、阿斯巴甜、液态葡萄糖、新甜味剂。在上述所有辅料中，纽甜显示出良好的甜味效果，而且易于溶解，没有任何再结晶现象。

此外，例如调味剂:薄荷味、橙子味、草莓味、覆盆子味。在所有提及的赋形剂中，薄荷香料由于其清凉口感效果而表现出令人满意的效果，并且使用纽甜(甜味剂)时，薄荷香料的味道令人满意。除此之外，还选择L-薄荷醇作为胡椒薄荷香料的辅助剂，用于适当的清凉口感效果，以最小化Kolliphor RH 40的温暖感觉效果和油味。

将参考以下实施例进一步说明本发明；然而，本发明的范围不限于此。除非另有说明，本说明书中所述的所有百分比都是重量百分比。虽然已经根据其具体实施例描述了本发明，但是某些修改和等同物对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且旨在包括在本发明的范围内。以下实施例仅用于说明目的，这些实施例决不是对本发明的限制。

示例:

实施例1:含有不同赋形剂的恩杂鲁胺口服液

制备过程:

1)将Labrasol ALF放入烧杯中，并将烧杯命名为A。启动加热过程，并将溶液温度保持在45℃。2)现将B.H.A和B.H.T加入到烧杯A中并搅拌，直到其完全溶解，然后加入对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯，在连续均质过程中溶解，温度为45℃,速度均质。

3)现将API缓慢加入上述溶液中，在连续均质过程中保持溶液温度在45℃左右，直到得到澄清溶液。

4)取纽甜和新橙皮苷分别溶于烧杯中，保持45℃连续匀浆，然后将左旋薄荷醇的固体部分粉碎，以匀浆速度溶于其中。

5)然后在单独的烧杯中取Labrafac亲脂性WL1349MCT油，命名为B。

6)在连续均质过程中，将溶液B加入到溶液A中，直到得到澄清溶液，保持温度为45℃,均质速度。

7)停止加热过程，在连续均质过程中向所得溶液中加入丙二醇，直至得到澄清溶液。

8)一旦溶液在室温下冷却，然后在均化过程中加入甜樱桃香料，直到得到澄清溶液。

观察结果:

在完成上述过程或实验之后，本发明的发明人通过不同的分析方法测试所获得的溶液，并检查其溶解曲线和稳定性，并且获得了与参考标准数据相比似乎不太有效的结果。

实施例2:用于恩杂鲁胺口服溶液的增溶剂/溶剂/助溶剂的选择

制备过程:

1.取出分配量的中链甘油三酯，向其中加入恩杂鲁胺，并借助搅拌器/匀浆器进行混合。

2.取分配量的油酰聚氧乙烯-6甘油酯并加入到上述溶液中，继续混合程序，直到恩杂鲁胺完全溶解。

观察结果:

恩杂鲁胺在加工过程中没有完全溶解，随后在45℃下加热1小时以溶解恩杂鲁胺(如果可以的话),但是恩杂鲁胺没有完全溶解并沉淀在底部。

实施例3:用于恩杂鲁胺口服溶液的增溶剂/溶剂/助溶剂的选择

制备过程:

1.取分配量的甘油单亚油酸酯，向其中加入恩杂鲁胺，并在搅拌器/均化器的帮助下进行混合。在此过程中，在45℃下进行加热。

2.取分配量的油酰聚氧乙烯-6甘油酯并加入到上述溶液中，继续混合程序，直到恩杂鲁胺完全溶解。

观察结果:

在加工过程中，由于采用了加热工艺，最初观察到恩杂鲁胺的溶解度约为10-20％，但在继续加工过程中，甘油单油酸酯和油酰基聚氧乙烯醚-6甘油酯的用量逐级增加，API并未完全溶解，加工时间也随之延长，但恩扎鲁胺仍未完全溶解。

实施例4:用于恩杂鲁胺口服溶液的增溶剂/溶剂/助溶剂的选择

制备过程:

1.取分配量的聚氧乙烯40氢化蓖麻油并开始加热，保持温度为45℃。此外，在搅拌混合/均化过程中，将分配量的甘油单亚油酸酯加入到上述步骤的材料中。

2.在搅拌/均化过程中，将恩杂鲁胺加入到上述步骤的材料中。此外，然后将分配量的乙醇加入到上述步骤的材料中，并继续搅拌/均化过程，然后加入分配量的丙二醇，并继续该过程，直到恩杂鲁胺溶解。

观察结果:

在该过程中，观察到均质化的分散体，但是对于澄清溶液，经常加入乙醇并继续该过程以检查溶解度，但是约50-70％的恩杂鲁胺被溶解，其余保持原样，因此向制剂中加入额外的助溶剂丙二醇，并在保持温度的情况下继续该过程。但在过程结束时，大约20-30％的恩杂鲁胺没有溶解，并且在增加搅拌/均质化的处理时间后保持原样。

实施例-5:用于恩杂鲁胺口服溶液的增溶剂/溶剂/助溶剂的最终选择

制备过程:

1.取聚氧乙烯35蓖麻油并开始加热过程，同时保持温度。在45℃下，观察到其由淡雾状转变为澄清的溶液状态并继续进行的物理性质。

2.然后，在搅拌过程/均质化下，将恩杂鲁胺加入到上述步骤的材料中，并继续该过程30至50分钟。然后在搅拌过程/均化下将乙醇加入到上述步骤的材料中，并在搅拌/均化下继续该过程20至30分钟。

3.最后，将PEG 400加入到上述步骤的材料中，并在保持产品温度的情况下继续搅拌/均化过程。直到API完全溶解。

观察结果:

1.最初，本发明的发明人进行了第一步和第二步，但是由于kolliphor EL40的性质，它在室温下仍然是模糊的。因此，Enzalutamide没有完全溶解，没有成为透明溶液。因此，重复了相同的程序，使加热阶段保持产品温度。观察到Koliphor EL在45℃以上的温度下很容易转化为澄清溶液，并保持澄清。

2.加入恩杂鲁胺后，继续该过程。在此阶段，约50％的恩杂鲁胺溶解，当向制剂中加入乙醇并继续该过程时，观察到乙醇有助于溶解大部分恩杂鲁胺，在加入PEG 400并继续该过程后，观察到恩杂鲁胺完全溶解并形成澄清溶液。

3.然后进一步观察该溶液1个月，其状态是透明的，没有出现分层和重结晶。因此，该组合物最终用于增溶剂/溶剂/助溶剂的最终确定。

实施例-6:用于恩杂鲁胺溶液的调味剂的选择

序号	成分	％w/w
			1	恩杂鲁胺	3.20
2	聚氧乙烯35蓖麻油	51.50
			3	乙醇	7.08
4	聚乙二醇400	37.02
			5	薄荷味	1.20
	总数	100.00

制备过程:

1.取聚氧乙烯35蓖麻油并开始加热过程，同时保持温度。在45℃下，观察到其由淡雾状转变为澄清的溶液状态并继续进行的物理性质。

2.然后，在搅拌过程/均质化下，将恩杂鲁胺加入到上述步骤的材料中，并继续该过程30至50分钟。然后在搅拌过程/均化下将乙醇加入到上述步骤的材料中，并在搅拌/均化下继续该过程20至30分钟。

3.然后将PEG 400加入到上述步骤的材料中，并在保持产品温度的情况下继续搅拌/均化过程。直到恩杂鲁胺完全溶解。

4.最后在均质过程中加入薄荷香精作为调味剂，直至得到澄清的溶液。

观察结果:

从上述组合物中选择各种油溶性调味剂以最终确定调味剂的配方，从对照剂中制备上述组合物的溶液，并用具有增加浓度的调味剂的各种调味剂进行检查，从所述的调味剂中发现溶液的味道和气味与薄荷香料一起令人满意，因此薄荷香料最终确定用于该组合物。

实施例-7:用于恩杂鲁胺溶液的甜味剂的选择

制备过程:

1.取聚氧乙烯35蓖麻油并开始加热过程，同时保持温度。在45℃下，观察到其由淡雾状转变为澄清的溶液状态并继续进行的物理性质。

2.然后，在搅拌过程/均质化下，将恩杂鲁胺加入到上述步骤的材料中，并继续该过程30至50分钟。

3.然后在搅拌过程/均化下将乙醇加入到上述步骤的材料中，并在搅拌/均化下继续该过程20至30分钟。

4.然后将PEG 400加入到上述步骤的材料中，并在保持温度的情况下继续搅拌/均化过程。直到恩杂鲁胺完全溶解。

5.然后在均质过程中加入薄荷香料作为调味剂，直到得到澄清的溶液。

6.最后在连续均质过程中加入新橙皮苷二氢查尔酮和/或纽甜和/或薄荷醇作为甜味剂，直至得到澄清溶液。

观察结果:

1.从上述组合物中选择各种甜味剂并用对照剂试验品尝，并初步发现使用纽甜和新橙皮苷时，发现溶液的味道令人满意，剩余的甜味剂没有溶解到溶液中，也没有重结晶，没有观察到适当的增甜效果。

2.因此，选择纽甜和新橙皮苷二氢查尔酮的组合作为最终组合物，但是后来发现由于新橙皮苷的存在，该溶液呈现出温和的淡黄色至淡黄色。

3.然后再次对相同的组合物进行试验，除去新橙皮苷并向溶液中加入L薄荷醇，品尝对照剂，发现溶液没有呈现黄色，并且由于向溶液中加入L薄荷醇，Kolliphor EL的温热效应被最大程度地最小化，并且完全适合于薄荷香料和L薄荷醇与作为甜味剂的纽甜的组合。此外，在不同的持续时间内进行了物理检查研究，发现溶液与初始时一样，仅观察到溶液的轻微黄色，但这是由于Kolliphor EL的黄色性质。

实施例-8:恩杂鲁胺口服液

序号	成分	％w/w
			1	恩杂鲁胺	3.20
2	聚氧乙烯35蓖麻油	51.50
			3	丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.01
4	丁基化羟基甲苯	0.01
			5	薄荷味	1.20
6	纽甜	0.04
			7	l薄荷醇	0.07
8	乙醇	7.08
			9	聚乙二醇400	36.89
	总数	100.00

制备过程:

1)将聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor EL)和A部分或溶液A放入烧杯中，然后开始加热过程并保持溶液的温度至50℃，观察kolliphor EL从光混浊到澄清溶液的变化，然后继续进行下一步。

2)现在将B.H.A和B.H.T加入到烧杯(溶液A)中，并在连续均质过程中搅拌，以均质速度保持温度在50℃左右。

3)在连续均化过程中，将恩杂鲁胺(API)缓慢加入上述溶液中，保持溶液温度约50℃,直到以均化速度获得均匀分散。

4)取纽甜溶于另一烧杯中连续均质的乙醇中，然后将L-薄荷醇的粉碎固体部分加入同一烧杯中并溶解，这是具有均质速度的B部分(溶液B)。

5)在连续均质过程中，将溶液B加入到溶液A中，直到得到澄清的溶液或均匀的分散体，温度保持在50℃,均质速度。

6)现在将聚乙二醇400(PEG400)加入到所得溶液中，通过连续均化过程，直到得到澄清的溶液，均质化速度。

7)一旦溶液在室温下冷却，然后在均质化过程中加入薄荷香料，直到得到澄清的溶液，均质化速度。

8)所得溶液呈现淡黄色透明溶液。

9)然后将获得的澄清溶液填充到清洁且封闭的瓶状容器中。

观察结果:

在完成所有的实验和/或不同的试验后，本发明获得了澄清的溶液，并用不同的分析方法进行了测试。此外，本发明的发明人获得了本发明的良好结果，如良好的稳定性、良好的溶解曲线以及获得了良好的物理化学性质，如下所述。

本发明的溶解研究

研究了本发明产品的溶出曲线。本发明药物剂型的溶出度研究由FIPLC进行。

使用USP装置II型(桨)进行本发明药物剂型的溶出曲线。

在这种情况下，在(37±0.5)℃下以50RPM的速度将溶于900ml 0.1N HCl中的0.3％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)用作30分钟的溶解介质。在这种乙腈(ACN)中，按照流动相制备使用三乙胺和磷酸二氢钾试剂。

通过将8.5毫升浓盐酸加入1000毫升水中来制备溶解介质。在该溶液中，溶解3.0gCTAB并充分混合。

通过将大约17.5毫克的恩杂鲁胺加入到100毫升容量瓶中来制备标准溶液。其中，溶解25毫升乙腈并用乙腈稀释至刻度。从该溶液中，将2毫升溶液转移至100毫升容量瓶中，并用溶解介质稀释至刻度。发现标准溶液在25℃下稳定27小时。通过在900毫升溶解介质中加入5毫升本发明样品来制备样品溶液。此外，用100毫升溶解介质稀释2.0毫升该溶液。

为了制备缓冲液，将1.36克KH2PO4和1毫升TEA(三乙胺)溶于1000毫升水中，用正磷酸和乙腈作为流动相缓冲液将pH值调节至2.8。

通过使用Hypersil BDS C18(250mm x 4.6mm，5微米)柱以1.2毫升/分钟的流速、25℃的柱温、25微米的注射体积和20分钟的运行时间，在色谱条件下收集测试样品用于分析。将溶出度介质作为空白和标准制剂以六次重复分别注入色谱仪。记录色谱图并测量主峰的响应。

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本发明产品的稳定性数据

根据本发明制备的药物剂型研究了其在加速稳定性分析条件下的稳定性。根据加速条件下的一般稳定性要求，发现它足够稳定。

本文所述的发明包括上述各种目标及其与特征、组成和采用的工艺有关的描述。虽然本发明强调了这些方面，但上述发明的任何变化都不应被视为偏离所述发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种恩杂鲁胺口服剂型的药物组合物，包含恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺口服剂型的药物组合物，其中口服溶液形式的恩杂鲁胺组合物和药物赋形剂可包含增溶剂、载体、填充剂、抗氧化剂、稳定剂、溶剂、助溶剂、甜味剂、调味剂、缓冲剂、防腐剂、助流剂、湿润剂、表面活性剂、螯合剂、增溶剂及其组合。

3.一种恩杂鲁胺口服溶液形式的药物组合物，包含:

a.1.00％w/w to 30.00％w/w的恩杂鲁胺，

b.20.00％w/w to 97.00％w/w的增溶剂或载体，

c.0.01％w/w to 5.00％w/w的抗氧化剂或稳定剂，

d.1.00％w/w to 25.00％w/w的溶剂，

e.1.00％w/w to 45.00％w/w的助溶剂，

f.0.01％w/w to 20.00％w/w的甜味剂，

g.0.05％w/w to 20.00％w/w的调味剂。

4.根据权利要求3所述的口服溶液形式的药物组合物，其优选包含:

a.1.00％w/w to 5.00％w/w的恩杂鲁胺，

b.25.00％w/w to 90.00％w/w的增溶剂或载体，

c.0.01％w/w to 0.10％w/w的抗氧化剂或稳定剂，

d.3.00％w/w to 20.00％w/w的溶剂，

e.10.00％w/w to 39.00％w/w的助溶剂，

f.0.04％w/w to 10.00％w/w的甜味剂，

g.0.20％w/w to 7.00％w/w的调味剂。

5.如权利要求4所述的恩杂鲁胺口服溶液形式的药物组合物，其中所述组合物包含增溶剂或赋形剂，所述增溶剂或赋形剂选自辛酰基己酰基聚氧乙烯甘油酸酯(LabrasolALF)、辛酰基己酰基聚氧乙烯-8甘油酯/PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油(Kolliphor EL)、中链甘油三酯(Labrafac Lipophile WL 1349)、油酰基聚氧乙烯-6甘油酯(Labrafil M1944CS)、甘油单亚油酸酯(Maisine CC)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(kolliphor RH 40)、单棕榈酸酯(Tween 60)、油酸钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、油酸钾及其组合。

6.如权利要求4所述的恩杂鲁胺口服溶液形式的药物组合物，其中所述组合物包含选自亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、没食子酸、偏亚硫酸氢钾、柠檬酸、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、L-半胱氨酸、亚硫酸氢镁、生育酚、泛醇、β-胡萝卜素、尿酸、硫辛酸、硫脲、谷胱甘肽等的抗氧化剂或稳定剂。

7.如权利要求4所述的口服溶液形式的药物组合物，其中组合物包含溶剂，优选有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、甘油和/或助溶剂选自Labrafac亲脂性WL 1349/山梨醇溶液/蓖麻油/大豆油甘油单亚油酸酯EP/甘油单亚油酸酯NF、丙二醇、甘油、丙二醇、低分子量PEG、聚乙二醇4000(PEG 400)等。

8.如权利要求4所述的口服溶液形式的药物组合物，其中所述组合物包含选自新橙皮苷DC/纽甜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、糖精钠、蔗糖、光果甘草、安赛蜜、山梨醇、甘露醇、木糖醇、高果糖玉米糖浆等的甜味剂。

9.如权利要求4所述的恩杂鲁胺口服溶液形式的药物组合物，其中所述组合物包含选自甜橙、薄荷香料、园艺薄荷、橙子香料、左旋薄荷醇及其衍生物、薄荷、葡萄柚、橙子、酸橙、柠檬、柑橘、菠萝、草莓、覆盆子、芒果、西番莲、猕猴桃、苹果、梨、桃、杏、樱桃、葡萄、香蕉、越橘、蓝莓、黑醋栗、红醋栗、醋栗、越桔、孜然、百里香、罗勒、卡米尔、缬草、茴香、欧芹、洋甘菊、龙蒿、薰衣草、莳萝、巴嘎莫、鼠尾草、香脂、留兰香、胡椒碱、桉树等。

10.根据权利要求1-9所述的制备恩杂鲁胺口服溶液的方法，包括以下步骤:

1)将聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor EL)和A部分或溶液A放入烧杯中，然后开始加热过程并保持溶液的温度至50℃，观察kolliphor EL从混浊到澄清溶液的变化，然后继续进行下一步。

2)现在将B.H.A和B.H.T加入到烧杯(溶液A)中，并在连续均质过程中搅拌，以均质速度保持产品温度在50℃左右。

3)现在在连续均化过程下，将恩杂鲁胺(API)缓慢加入上述溶液中，保持溶液温度约50℃，直到以均化速度获得均匀分散液。

4)取纽甜溶于另一烧杯中连续均质的乙醇中，然后将L-薄荷醇的粉碎固体部分加入同一烧杯中并溶解，这是具有均质速度的B部分(溶液B)。

5)在连续均质过程中，将溶液B加入到溶液A中，直到得到澄清的溶液或均匀的分散体，温度保持在50℃,均质速度。

6)现在将聚乙二醇400(PEG 400)加入到所得溶液中，通过连续均化过程，直到得到澄清的溶液，均质化速度。

7)一旦溶液在室温下冷却，然后在均化过程中加入薄荷香料，直到获得具有均化速度的澄清溶液。

8)所得溶液呈现淡黄色透明溶液。

9)然后将获得的澄清溶液填充到清洁且封闭的瓶状容器中。