CN108430460A - 包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法，该药物组合物提高度他雄胺的稳定性，度他雄胺是用作5‑α还原酶抑制剂的难溶性药物。更具体而言，本发明还涉及一种胶囊制剂，其尺寸比市售度他雄胺胶囊制剂更小，但它通过制备包含丙二醇单月桂酸酯和度他雄胺的药物组合物而具有相当的溶出度，这能够改善度他雄胺的稳定性。提供了一种具有增强的患者依从性并且改善的稳定性的度他雄胺制剂及其制备方法。

Description

包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备 方法
技术领域
本申请涉及一种包含度他雄胺的药物组合物、一种包含该药物组合物的胶囊制剂，以及一种制备该药物组合物的方法。更具体而言，本发明进而涉及一种胶囊尺寸减小且稳定性改善的药物制剂。
背景技术
美国专利第5565467号公开了下式(I)的度他雄胺(化学名称：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，其为一种5α-还原酶抑制剂，能够用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性型脱发(雄激素性脱发)。
<式(I)>
度他雄胺市售可得，如软质明胶胶囊(尺寸为6号长椭圆形(oblong))，其含有溶解在349.5mg的辛酸/癸酸的单甘油酯和二甘油酯及丁化羟基甲苯(BHT)的混合物中的0.5mg的度他雄胺。
然而，为了将活性成分度他雄胺填充到软质明胶胶囊中，需要使用大量的油和表面活性剂，致使胶囊的尺寸增大。由于患者无法或不愿吞服大尺寸制剂，大尺寸胶囊可能会导致低患者依从性。特别是，考虑到绝大多数良性前列腺增生患者是老年患者，并且治疗时需要长期使用度他雄胺，大尺寸度他雄胺胶囊导致了以下缺点：服用这种大胶囊对于老年患者非常不方便，从而患者依从性低。
韩国专利第10-1055412号公开了一种通过使用自乳化药物传递系统来制备度他雄胺片剂的方法。然而，为了制备溶解特性改善的水溶性差的药物度他雄胺的片剂，需要额外的赋形剂，诸如表面活性剂和吸收剂；并且制备方法由于需要两次涂覆而变得复杂。此外，需要大量吸收剂，致使胶囊的尺寸增大，这可能引起患者依从性问题。
韩国专利公开第10-2013-0086551号公开了一种通过使用自乳化药物传递系统来提高度他雄胺的溶解度和生物利用度的方法。然而，在自乳化药物传递系统中使用大量表面活性剂(等于或大于组合物整体的20％)，从而导致稳定性低(用作胶囊基质(capsulebase)的明胶的水分减少而硬度增加，以及随后的崩解迟缓和溶出度低)。
本发明的发明人进行了对度他雄胺制剂的研究，以开发一种胶囊内容物(content)比胶囊内容物更小并且稳定性优异的药物组合物，即使胶囊内容物填充量低。他们发现：丙二醇单月桂酸酯可用作溶解度他雄胺的优异增溶剂，从而使度他雄胺胶囊的尺寸减小，同时确保溶出度与的溶出度相当以及改善的稳定性。
发明内容
技术问题
本申请提供一种包含度他雄胺的药物组合物及其制备方法，其特征在于度他雄胺的溶解度提高、胶囊尺寸减小和稳定性提高。
本申请的技术问题不限于上述技术问题，并且根据以下提供的描述，本领域技术人员会清楚未描述的其他技术问题。
问题的解决方案
一方面，本申请涉及一种包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物。
根据本申请药物组合物的一个实施方式，基于该药物组合物的总量，度他雄胺的含量大于或等于0.1重量％且小于或等于3.0重量％，丙二醇单月桂酸酯的含量大于或等于97.0重量％且小于或等于99.9重量％。
根据本申请药物组合物的另一个实施方式，上述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本申请涉及一种包含上述药物组合物的胶囊制剂。该胶囊制剂是软质或硬质的胶囊制剂。
根据上述胶囊制剂的一个实施方式，上述药物组合物以液相填充。
另一方面，本申请涉及一种制备上述胶囊制剂的方法，包括：将度他雄胺溶解到丙二醇单月桂酸酯中以获得度他雄胺的澄清溶液；以及，将获得的澄清溶液填充到胶囊中。
本申请的其他实施方式包含在详细描述和附图中。
本发明的有益效果
本申请包含度他雄胺的药物组合物使用对度他雄胺具有高溶解度和稳定性的丙二醇单月桂酸酯作为增溶剂，从而解决度他雄胺溶解度差的问题、减小度他雄胺胶囊制剂的尺寸、改善患者依从性且提高度他雄胺的稳定性。
本申请的效果不限于以上的效果，并且更多不同的效果包含在本申请说明书中。
附图说明
图1示出了根据本申请的一个实施方式制备的胶囊与市售胶囊的外观比较。
图2示出了本申请的比较例和实施例的溶出度比较试验的曲线图。
具体实施方式
本申请提供了一种包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物。换言之，本发明涉及一种药物组合物、一种制造该药物组合物的方法以及一种填充有该药物组合物的口服胶囊制剂，其中，难溶性药物度他雄胺的溶解度提高，从而减小最终口服胶囊制剂的尺寸，因此改善患者的依从性，同时确保胶囊稳定性以具有与现有产品溶出度相当的溶出度。根据本申请的一个实施方式的胶囊制剂预期在口服给药时表现出快速吸收和优异稳定性的特性。
在根据本申请的一个实施方式的包含度他雄胺的药物组合物中，丙二醇单月桂酸酯被用作胶囊充填油成分，因为丙二醇单月桂酸酯表现出对于活性成分度他雄胺优异的溶解度改善效果，并且具有作为能够在溶解时确保度他雄胺稳定性的药学上可接受的赋形剂的特性。本申请的一个实施方式还可以使用能增强丙二醇单月桂酸酯稳定性的抗氧化剂等。
在下文中，将参照实施方式和比较例来描述根据本申请的一个实施方式的药物组合物的详细组成以及制造该药物组合物的方法。
试验例1是根据油的类型比较度他雄胺的溶解度的试验结果。如试验例1的表5中所确定，度他雄胺(本申请的活性成分)不易溶于油，诸如甘油三辛酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、丙二醇二辛癸酸酯(propylene glycoldicaprylocaprate)、丙二醇二癸酸酯和丙二醇二辛酸酯。然而，度他雄胺在丙二醇单月桂酸酯中的溶解度比在其他油中的溶解度高得多。
在试验例2中，为了确定度他雄胺在油中的稳定性，将油和度他雄胺以约10比1的比例混合，然后在加速和苛刻条件下进行稳定性试验，计算产生的相对于活性成分未知的降解产物的百分比，以确认是否产生降解产物。
如下表6所示，度他雄胺在油中的稳定性确定如下：在加速和苛刻条件下，在现有的软质胶囊中使用的辛酸/癸酸的单甘油酯和二甘油酯中产生相对大量的降解产物。然而，即使在加速条件下储存4周，在丙二醇单月桂酸酯中也不会产生降解产物。此外，即使在苛刻条件下储存4周，也只产生与辛酸/癸酸的单甘油酯和二甘油酯相比相对少量的降解产物。
基于溶解度和稳定性试验，确定了在根据本申请的一个实施方式的药物组合物中丙二醇单月桂酸酯能够提高度他雄胺的溶解度和稳定性。
此外，在不妨碍本申请的目的的范围内，根据本申请的一个实施方式的组合物可以使用用于口服给药的药学上可接受的赋形剂，例如抗氧化剂、着色剂和防腐剂。抗氧化剂的实例可以包括丁化羟基甲苯(BHT)、丁化羟基茴香醚(BHA)等。
此外，本申请的实施方式还提供了一种制造包含度他雄胺的药物组合物的方法，包括将度他雄胺溶解到丙二醇单月桂酸酯中的步骤。在前述制造方法中，可以混合度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯，以使度他雄胺均匀地溶解到丙二醇单月桂酸酯中而形成液相。
此外，本申请的实施方式提供了一种填充有包含度他雄胺的药物组合物的口服胶囊制剂。通过使用胶囊基质诸如通常所使用的明胶(或琥珀酰明胶)和增塑剂(例如甘油、柠檬酸、山梨醇溶液、甘氨酸和丙二醇)，并且使用常规旋转式自动填充机，可以将上述药物组合物制造成软质胶囊制剂。
此外，通过使用液体填充用硬质胶囊制造设备，可以将上述药物组合物填充到硬质胶囊中。硬质胶囊中使用的基质的实例可以包括明胶/羟丙基甲基纤维素和增塑剂(例如甘油、柠檬酸、山梨醇溶液、甘氨酸和丙二醇)。
填充到口服胶囊制剂中的药物组合物的量可以是92mg～185mg，优选为100mg～150mg，更优选为110mg。本申请的口服胶囊制剂能被制备成2号椭圆形(oval)(量滴：1.5～1.8，cc：0.092～0.111)、3号椭圆形(量滴：2.4～3.0，cc：0.148～0.185)、3号长椭圆形(量滴：2.3～3.0，cc：0.142～0.185)、4号长椭圆形(量滴：3.0～4.0，cc：0.185～0.246)等。
通过使用能增强度他雄胺的溶解度和稳定性的丙二醇单月桂酸酯，根据本申请的一个实施方式的填充有包含度他雄胺的药物组合物的口服胶囊制剂具有与市售制剂相比相对小的尺寸和相当的溶出度。当参照图1时，根据本申请的一个实施方式的口服胶囊制剂的尺寸为2号椭圆形(参见图1左图)，并且与的尺寸6号长椭圆形相比较小(量滴：5.0～6.0，cc：0.308～0.370，参见图1右图)。此外，当参照图2时，根据本申请的一个实施方式的口服胶囊制剂的溶出度(参见图2中的正方形)与的口服胶囊制剂的溶出度(参见图2中的圆形)相当。
在下文中，将更详细地描述本申请的实施方式。然而，本申请可以以许多不同的形式来实现，并且不应该被解释为限于本文提出的实施方式。
[实施例1]
向配备有搅拌器的3L制备容器中添加1094.9g丙二醇单月桂酸酯，然后一边搅拌一边向其中缓慢添加5g度他雄胺并使其完全溶解。向其中添加0.1g丁化羟基甲苯，搅拌所得混合物以制备包含度他雄胺的药物组合物。另外，为了制造软质胶囊壳，根据下表1中所示的组成，使用明胶、增塑剂等制备壳形成剂。使用旋转式自动填充机将110mg所制备的加溶组合物填充于2号椭圆形软质胶囊以使总重量为230mg，然后进行干燥和分选工序，以制造口服软质胶囊制剂。
[表1]
口服软质胶囊壳的组成
成分 重量(g)
明胶 833.2
浓缩甘油 256.7
D-山梨醇溶液 110.1
总计 1200.0
[实施例2]
向配备有搅拌器的3L制备容器中添加194.9g丙二醇单月桂酸酯，然后一边搅拌一边向其中缓慢添加5g度他雄胺并使其完全溶解。向其中添加0.1g丁化羟基甲苯，搅拌所得混合物以制备包含度他雄胺的药物组合物。另外，为了制造软质胶囊壳，根据下表2中所示的组成，使用琥珀酰明胶、增塑剂等制备壳形成剂。使用旋转式自动填充机将110mg所制备的加溶组合物填充于2号椭圆形软质胶囊以使总重量为230mg，然后进行干燥和分选工序，以制造口服软质胶囊制剂。
[表2]
口服软质胶囊壳的组成
成分 重量(g)
琥珀酰明胶 854.0
浓缩甘油 242.0
D-山梨醇溶液 104.0
总计 1200.0
[实施例3～9]
向装配有搅拌器的500mL制备容器中添加下表3所示量的油，然后一边搅拌一边向其中缓慢添加0.5g度他雄胺并使其完全溶解。另外，为了制备软质胶囊壳，根据上表2中所示的组成，使用琥珀酰明胶、增塑剂等制备壳形成剂。使用旋转式自动填充机填充根据表3制造的组合物之后，进行干燥和分选工序，以制造口服软质胶囊制剂。
[表3]
[实施例10和11]
向装配有搅拌器的500mL制备容器中添加下表4所示量的油，然后一边搅拌一边向其中缓慢添加0.5g度他雄胺并使其完全溶解。另外，为了制备软质胶囊壳，根据上表2中所示的组成，使用琥珀酰明胶、增塑剂等制备壳形成剂。使用旋转式自动填充机填充根据表4制造的组合物之后，进行干燥和分选工序，以制造口服软质胶囊制剂。
[表4]
含量(g/制剂) 实施例10 实施例11
度他雄胺 0.5g 0.5g
丙二醇单月桂酸酯 49.5g 29.5g
软质胶囊尺寸 2号圆形 2号圆形
[比较例1]市售制剂
使用相当于0.5mg度他雄胺的目前市售的0.5mg软质胶囊。
[试验例1]油溶性的评价
为了测量度他雄胺在油中的溶解度，测量度他雄胺在甘油三辛酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、丙二醇二辛癸酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯中的溶解度。在10mL小瓶中，放置磁棒。在向其中添加3mL油之后，在室温(25℃)条件下，在搅拌的同时向其中添加约100mg度他雄胺，然后以500rpm以上的转速搅拌所得混合物。在搅拌24小时后，取1mL所得混合物并使用离心机将其分离，仅取用上清液且使用液相色谱法来量化溶于油中的度他雄胺的量。对于由试验结果得到的各油中的溶解度，如表5所示，丙二醇单月桂酸酯显示出与其他受试油相比高达10倍以上的溶解度。
[表5]
根据油类型的度他雄胺的溶解度
油 溶解度(mg/mL)
甘油三辛酸酯 0.84
甘油三辛酸酯/癸酸酯 0.81
甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯 0.22
丙二醇二辛癸酸酯 0.97
丙二醇二癸酸酯 0.77
丙二醇二辛酸酯 1.13
丙二醇单月桂酸酯 10.43
[试验例2]根据油类型的度他雄胺的稳定性试验
为了确定度他雄胺在用作现有市售制剂的油相的辛酸/癸酸的单甘油酯和二甘油酯中的稳定性，在苛刻条件(50℃，95％RH)和加速条件(40℃，75％RH)下比较度他雄胺的稳定性。在比较试验中，使用了通过将1.0mg度他雄胺溶解到10.0mg丙二醇单辛酸酯中并储存到透明小瓶中所制备的样品，以及通过将1.0mg度他雄胺溶解到10.0mg辛酸/癸酸的单甘油酯和二甘油酯中并储存到透明小瓶中所制备的样品。计算关于度他雄胺活性成分的降解产物的百分比，并将其总结在下表6中。
[表6]
根据油类型的度他雄胺的稳定性结果
从表6可以确定，在加速条件(40，75％RH)和苛刻条件(50℃，95％RH)下，在第4周，度他雄胺在丙二醇单月桂酸酯中的稳定性比在辛酸/癸酸的单甘油酯和二甘油酯中的稳定性更好。
[试验例3]使用的比较溶出试验
对填充有上述实施例2中制造的自乳化药物传递系统的组合物的口服软质胶囊制剂与比较例1的市售0.5mg软质胶囊进行溶出评价。按照韩国药典第10版中的溶出试验方法的方法2，使用0.3％月桂基硫酸钠水溶液作为洗脱液并以50rpm的转速进行溶出试验。
[表7]
溶出评价结果
实施例2(％) 比较例1(％)
5分钟 0 0
10分钟 25.2 19.3
15分钟 54.3 46.3
30分钟 74.9 68.8
45分钟 80.6 80.6
如上表7和图2所示，确定了本申请的实施例2的口服软质胶囊制剂具有与比较例1的相似的溶出度。因此，根据本申请的一个实施方式，开发了与现有制剂相比尺寸减小但具有相当的溶出度的填充有包含度他雄胺的药物组合物的口服给药用软质胶囊制剂。

Claims (6)

1.一种药物组合物，其包含下式(I)的度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯，
<式(I)>
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，基于所述药物组合物的总量，度他雄胺的含量大于或等于0.1重量％且小于或等于3.0重量％，丙二醇单月桂酸酯的含量大于或等于97.0重量％且小于或等于99.9重量％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。
4.一种胶囊制剂，其为口服的软质或硬质的胶囊制剂，包含权利要求1～3中任一项所述的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的胶囊制剂，其中，所述药物组合物以液相填充。
6.一种制备度他雄胺口服胶囊制剂的方法，包括：
将度他雄胺溶解到丙二醇单月桂酸酯中以获得度他雄胺的澄清溶液；以及将获得的澄清溶液填充到胶囊中。
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