CN104258406B

CN104258406B - 一种恩替卡韦药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104258406B
Application number: CN201410468885.8A
Authority: CN
Inventors: 赵忠熙; 杨民; 姜晓燕; 田婷婷; 邢玉仁; 张建强; 董爱梅
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong Xili Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-09-15
Filing date: 2014-09-15
Publication date: 2017-11-17
Anticipated expiration: 2034-09-15
Also published as: CN104258406A

Abstract

本发明涉及一种恩替卡韦药物组合物及其制备方法，含有恩替卡韦、渗透促进剂以及药学上可接受的辅料，其中膜渗透促进剂与所述恩替卡韦的质量比为1～100:1。膜渗透促进剂选自醇类、丙二醇类、脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、烷基酯类、多元醇类、亚砜类、酰胺类、非离子表面活性剂类、萜烯类、链烷酮类、皮肤渗透促进剂类化合物中的一种或几种。组合物制剂的达峰浓度和线性面积均有明显的改善，恩替卡韦新型制剂中恩替卡韦的Cmax增加约53.9％，AUC增加约69.5％，显著提高了在进食状态下药物的生物利用度。

Description

一种恩替卡韦药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及到一种乙肝治疗药物恩替卡韦的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是由百时美施贵宝公司自主研发的一种核苷类似物，其化学名为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮水合物，结构式见下式：

其在水中微溶，其溶解度为2.4mg/mL。2005年在美国获得FDA的上市批准，剂型有片剂和口服液；恩替卡韦片剂于2006年2月在中国获准上市。

药代动力学研究发现，恩替卡韦片在健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5-1.5h达到峰浓度(Cmax)。药代动力学每天给药一次，6-10天后可达稳定状态，累积量约为两倍。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg，本品会导致药物吸收的轻微延迟(从原来的0.75h变为1.0～1.5h)，Cmax降低44-46％，药时曲线下面积(AUC)降低18-20％。因此，本品应空腹服用(餐前或餐后至少2h)。必须空腹服用的缺陷给患者的用药带来了极大的不便，容易造成药物的漏服现象，患者依从性差。

自2005年3月29日批准其上市以来，它以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物，其剂型有片剂(规格为:0.5mg和1.0mg)和口服液(0.05mg/ml,210m1)两种，国内已有多家仿制，均为普通片剂或分散片。且国内有多个关于其口服制剂的专利申请如：CN201110404318.2、CN201210040363.9、CN201210131581.3、CN201310066806.6、CN201310216745.7、CN201210321702.0，但均未能消除正常饮食对药物吸收的影响，需要空腹服药。

发明内容

本发明的目的是提供了一种恩替卡韦药物组合物及其制备方法，旨在改善正常饮食对恩替卡韦生物利用度影响，可有效地减少食物对药物吸收的影响，且具有良好的稳定性。

本发明采取的技术方案为：

一种恩替卡韦药物组合物，含有恩替卡韦、渗透促进剂以及药学上可接受的辅料，其中膜渗透促进剂与所述恩替卡韦的质量比为1～100:1。

膜渗透促进剂与所述恩替卡韦的质量比优选为30～70:1。

所述的膜渗透促进剂选自醇类、丙二醇类、脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、烷基酯类、多元醇类、亚砜类、酰胺类、非离子表面活性剂类、萜烯类、链烷酮类、皮肤渗透促进剂类化合物中的一种或几种。

所述的膜渗透促进剂优选自下列物质中的一种或几种：十二烷基硫酸钠、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油单辛酸酯、丙二醇、N-烷基-2-吡啶烷酮、d-苎烯、薄荷酮、己二酸二丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲亚砜、癸甲基亚砜、乙醇、吐温-80、磷脂类、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、维生素E琥珀酸酯(TPGS)；进一步优选聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段式共聚物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及维生素E琥珀酸酯(TPGS)中一种或几种；最优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

其中的非离子型表面活性剂具有良好的生物利用度促进作用。单独使用或在自乳化系统中作为表面活性剂，亦可形成固体分散体。聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段式共聚物，商品名为普朗尼克，型号优选P85。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，商品名为Labrasol，型号优选乙二醇-8-辛酸癸酸聚甘油酯。

药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂。常用粘合剂为羟丙基纤维素类，聚乙烯吡咯烷酮类，亦可为两者的混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮类，型号为K30；优选用量1～10wt.％，进一步优选用量3～7wt.％。

恩替卡韦药物组合物优选的具体配方为：

上述恩替卡韦药物组合物的制备方法：先将恩替卡韦药物、膜渗透促剂，或者将恩替卡韦药物、膜渗透促剂及粘合剂溶解于乙醇溶液中，然后通过流化床制粒，最后与其它辅料混合。

根据本发明，制备工艺采用流化床制粒的方法制备恩替卡韦颗粒，本工艺制备的颗粒可以很好的解决小剂量药品的剂量均一性问题，且颗粒流动性好、可压性高，与其它辅料混合后可以进行压片，或填充胶囊等。

本发明的有益效果是：

本药物组合物做成制剂后，体外的渗透试验表明，加入促渗剂可以改变主药的体外渗透性，尤其是普朗尼克P85与Labrasol可明显改变主药的渗透性，使药物几乎全部通过人工模拟膜；体内评价进一步证明了该药物组合物的有效性，含膜渗透促剂Labrasol的组合物制剂的达峰浓度(Cmax)和线性面积(AUC)均有明显的改善，恩替卡韦新型制剂中恩替卡韦的Cmax增加约53.9％，AUC增加约69.5％，显著提高了在进食状态下药物的生物利用度。

附图说明

图1是不同渗透(吸收)促进剂在PAMPA跨膜实验中所得表观通透系数Pam。

图2是含有Labrasol的恩替卡韦新型制剂(S)与原创药对照品(R)的大鼠灌胃药-时曲线。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明，以下实例主要是用于进一步说明本发明的制备，但本发明保护范围不限于此。

实施例1

制备过程

取恩替卡韦原料药、聚维酮K-30、P85加入(180mL)50％(v/v)的乙醇，搅拌溶解、备用；称取处方量的乳糖、微晶纤维素PH-101混合均匀，采用湿法制粒或流化床制粒，制粒结束后干燥15min。过40目筛整粒，再称取处方量的交联聚维酮XL-10、硬脂酸镁，加入上述颗粒中，混合均匀。直接压片或填充胶囊，即得所述的恩替卡韦制剂。片剂产品如有必要，可包薄膜衣。

实施例2

制备过程

取恩替卡韦原料药、羟丙甲基纤维素E15、P85加入(180mL)50％的乙醇，搅拌溶解、备用；称取处方量的乳糖、微晶纤维素PH-101混合均匀，采用湿法制粒或流化床制粒，制粒结束后干燥15min。过40目筛整粒，再称取处方量的交联聚维酮XL-10、硬脂酸镁，加入上述颗粒中，混合均匀。直接压片或填充胶囊，即得所述的恩替卡韦制剂。片剂产品如有必要，可包薄膜衣。

实施例3

制备过程

取恩替卡韦原料药、聚维酮K-30、LABRASOL加入(180mL)50％的乙醇，搅拌溶解、备用；称取处方量的乳糖、微晶纤维素PH-101混合均匀，采用湿法制粒或流化床制粒，制粒结束后干燥15min。过40目筛整粒，再称取处方量的交联聚维酮XL-10、硬脂酸镁，加入上述颗粒中，混合均匀。直接压片或填充胶囊，即得所述的恩替卡韦制剂。片剂产品如有必要，可包薄膜衣。

实施例4

制备过程

取恩替卡韦原料药、聚维酮K-30、TPGS加入(180mL)50％的乙醇，搅拌溶解、备用；称取处方量的乳糖、微晶纤维素PH-101混合均匀，采用湿法制粒或流化床制粒，制粒结束后干燥15min。过40目筛整粒，再称取处方量的交联聚维酮XL-10、硬脂酸镁，加入上述颗粒中，混合均匀。直接压片或填充胶囊，即得所述的恩替卡韦制剂。片剂产品如有必要，可包薄膜衣。

实施例5

制备过程

实施例6

制备过程

性能测试：

(一)平行人造膜型(PAMPA)筛选恩替卡韦膜渗透促进剂：

平行人造膜型的建立需要通过大量实验工作来完成，其最终研究结果表明恩替卡韦原料药在[磷脂酰胆碱(PC)/硬脂酸(SA)/辛二烯]膜和[肠道组成仿生液体(BML)/辛二烯]膜上的通透性较好，但由于制备[肠道组成仿生液体/辛二烯]膜的成本较[磷脂酰胆碱/硬脂酸/辛二烯]膜的成本高很多。因此，恩替卡韦的膜渗透促进剂筛选的研究采用了[磷脂酰胆碱/硬脂酸/辛二烯]膜。

利用所建立的[磷脂酰胆碱/硬脂酸/辛二烯]PAMPA模型对以下17种渗透促进剂的促渗透作用进行了筛选：1-空白、2-Poloxamer 188(泊洛沙姆188)、3-Pluronic P85(普朗尼克P85)、4-Tween-80(吐温－80)、5-TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)、6-Labrasol(辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯)、7-PVP K30(聚乙烯吡咯烷酮K30)、8-PEG 400(聚乙二醇400)、9-HP-β-CD(羟丙基β环糊精)、10-SDS(十二烷基硫酸钠)、11-Labrafil M2130CS(油酸聚乙二醇甘油酯M2130CS)、12-Pluronic F127(普朗尼克F127)、13-Pluronic L44(普朗尼克L44)、14-Pluronic L81(普朗尼克L81)、15-Labrafil M 2125CS(油酸聚乙二醇甘油酯M2125CS)、16-Pluronic L61(普朗尼克L61)、17-Labrafil M1944CS(油酸聚乙二醇甘油酯M1944CS)、 18-Transcutol HP(二乙二醇单乙基醚HP)。各种渗透剂促渗透作用下所得表观通透系数Pam如图1所示。

恩替卡韦渗透促进剂的筛选实验结果表明在以第3组(Pluronic P85)和第6组(Labrasol)为渗透促进剂时，PAMPA膜上层的溶液完全渗透到下层，显示Pluronic P85和Labrasol对恩替卡韦的促渗透作用非常显著。其它具有较明显促渗透作用的渗透促进剂依次为：Tween-80>SDS>Poloxamer 188>PVP K30>PEG 400。因此，优先选定Pluronic P85和Labrasol作为下面恩替卡韦的渗透促进剂开展制剂开发和临床前体内生物利用度研究。

(二)恩替卡韦新制剂的生物利用度研究：

在进食状态下，对本发明组合物进行了大鼠生物利用度研究，所选用的恩替卡韦新型制剂配方及制备工艺见实施例3(片剂)，所选用的恩替卡韦的促渗透剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)。采用单剂量灌胃给药方式，给药剂量为0.5mg·kg^-1，并与市售品进行对比，每组6只大鼠。每组大鼠以0.5mg·kg^-1的剂量灌胃给药恩替卡韦混悬液(溶于生理盐水)。并分别于给药前和药后0.08、0.17、0.33、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、60、72、84、96小时取样，经样品处理后，采用LC-MS/MS方法学进行了药物代谢动力学分析，所用的仪器是日本岛津LC-20ADXR型液相-美国AB SCIEX API 5000型三重四极杆质谱液质联用仪。本发明测定大鼠血浆中恩替卡韦含量的LC-MS/MS分析方法以喷昔洛韦为内标，大鼠血浆样品采用蛋白沉淀法，并对所建立分析方法的专属性、灵敏度、准确度和精密度、提取回收率、稳定性进行了系统的方法学考察，方法学验证结果达到了国家非临床药代动力学研究技术指导原则的要求。

恩替卡韦新型制剂(实施例片剂3)和恩替卡韦原创药对照品的药物代谢动力学参数以及药-时曲线如以下附表1和附图2所示。

附表1.恩替卡韦新型制剂和恩替卡韦原创药对照品的药物代谢动力学参数

药代参数	原创药对照品	实施例片剂5
			C_max(ng/ml)	90.72±7.584	97.13±8.548
AUC_0→t(ng*h/ml)	459.6±11.28	653.6±60.01
			AUC_0→∞(ng*h/ml)	461.3±10.92	672.5±65.70
T_max(h)	1.00	1.00
			t_1/2β(h)	6.658±0.921	11.06±3.210

以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)为恩替卡韦促渗透剂的新型制剂的达峰浓度(Cmax)和线性面积(AUC)均有明显的改善，恩替卡韦新型制剂中恩替卡韦的Cmax增加约53.9％，AUC增加约69.5％，显著提高了在进食状态下药物的生物利用度。

Claims

1.一种恩替卡韦药物组合物，其特征是，含有恩替卡韦、膜渗透促进剂以及药学上可接受的辅料，其中膜渗透促进剂与所述恩替卡韦的质量比为 1 ～ 100:1，其中所述的膜渗透促进剂选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

2.根据权利要求 1 所述的一种恩替卡韦药物组合物，其特征是，所述的膜渗透促进剂与所述恩替卡韦的质量比选为 30 ～ 70:1。

3.根据权利要求 1所述的一种恩替卡韦药物组合物，其特征是，药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂。

4.根据权利要求 1 所述的一种恩替卡韦药物组合物，其特征是，重量份比组成为：

恩替卡韦 0.05-1.0 份

聚维酮K30 3.0- 7.0 份

LABRASOL 3.0-6.0 份

乳糖 60.0-76.0 份

微晶纤维素 PH 101 3.0-32.65 份

交联聚维酮 XL-10 1.0-5.0 份

硬脂酸镁 0.3-2.0 份。

5.权利要求 1-2任一项所述恩替卡韦药物组合物的制备方法，其特征是，先将恩替卡韦药物、膜渗透促进剂溶解于乙醇溶液中，然后通过流化床制粒，最后与其它辅料混合。

6.权利要求 3-4任一项所述恩替卡韦药物组合物的制备方法，其特征是，先将恩替卡韦药物、膜渗透促进剂及粘合剂溶解于乙醇溶液中，然后通过流化床制粒，最后与其它辅料混合。