KR102406616B1 - 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 용해보조제; 및 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물과 이의 제조방법을 제공한다.

Description

안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{A pharmaceutical composition comprising angiotensin receptor blocker and preparation method thereof}
안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin receptor blocker, ARB) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 안지오텐신 수용체 길항제의 안정성 및 용해도를 향상시킨 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
레닌-안지오텐신 계(RAS) 또는　레닌-안지오텐신-알도스테론 계(RAAS)는　혈압과　세포외액의 부피를 조절하는　내분비계　경로이다. 상기 경로에서 안지오텐신 II는 혈관을 수축시켜 혈압을 증가시키며, 부신피질에서　알도스테론을 분비하도록 자극한다. 이어서, 신장에서　나트륨과　물의　재흡수가 증가됨에 따라, 체액 총량과 혈압이 증가된다. 안지오텐신 수용체 길항제(ARB)는 안지오텐신 II가 혈관벽에 있는 그의　수용체와 결합하는 것을 막아 혈압을 감소시키며, ARB에 속하는 대표적인 약물로는 발사르탄, 텔미사르탄 등이 있다.
그런데, 이들 약물은 물에 대한 용해도가 낮고, pH에 따른 용해도 변동이 커서 경구투여 시 개체 간 흡수편차가 크고, 생체이용률(bioavailability, BA)이 낮다는 문제가 있다. 예를 들어, 발사르탄은 경구투여 시 BA가 약 25%이며, 음식물에 의해 BA가 약 40% 감소하는 것으로 알려져 있다. 현재 시판되고 있는 발사르탄 함유 의약품을 경구투여 시, 발사르탄의 곡선하면적(area under the curve, AUC)의 변동계수(coefficient of variation, CV)가 약 33 내지 39%에 달하는, 변동성이 높은 고변이성 약물로 알려져 있다. 안지오텐신 수용체 길항제의 약물동태학적 특성에 관한 선행 연구에 의하면, 텔미사르탄 40mg을 정맥투여 하였을 때 AUC의 CV는 24%로 나타난 반면, 동량의 텔미사르탄을 경구투여 하였을 때 AUC의 CV는 47%로 크게 증가하는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 안지오텐신 수용체 길항제의 용해도 및 경구투여 시 생체이용률을 개선하기 위한 많은 시도가 있었다.
미국 공개특허공보 US2008/0113936에서는 에탄올, 에틸아세테이트 등의 유기용매에 발사르탄을 용해하고 만니톨 등을 분산시킨 다음 감압건조를 통해 고형화시키는 방법을 기재하고 있다. 한국 공개특허공보 KR2010-0083047에서는 유기용매를 사용해 안지오텐신 수용체 길항제인 발사르탄을 가용화시킴과 동시에 계면활성제를 첨가하여 낮은 pH에서의 용출률 저하를 개선시키고자 하였으며, 사용가능한 유기용매로 에탄올, 메탄올, 아세톤, 메틸렌디클로라이드를 언급하였다. 하지만, 상기 특허에서 사용된 유기용매 중 메틸렌디클로라이드와 메탄올은 ICH guideline Q3C에 Class 2(내재된 독성으로 인해 의약품에 사용이 제한되는 용매이며, 허용된 일일 노출량이 약 0.1mg이다)로 분류되어 있으며, 에탄올 등은 간독성, 신독성 및 위장장애를 일으키는 것으로 잘 알려져 있다. 또한, 난용성 약물의 체내 흡수율을 증진시키기 위한 방법으로 자가미세유화 약물전달 시스템(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS), 자가나노유화(self nano-emulsification, SNE) 등의 기술이 연구되고 있는데, 유-중-수(W/O) 혹은 수-중-유(O/W)의 비형평 시스템을 기본으로 하는 이들 나노유화 제제 중에 포함되는 약물의 안정성을 확보하는 것이 필요하다.
일 양상은 안정성 및 용해도가 개선된 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 용해보조제; 및 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 일 양상은 상기 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 청구범위와 발명의 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술 분야 또는 유사한 기술 분야 내 숙련된 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상에 따른 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 유효성분의 안정성을 향상시키고, 용해도와 용출률을 개선하여 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
일 양상에 따른 제조방법은 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제의 안정성, 용해도, 용출률 및 생체이용률을 증가시킬 수 있는 약제학적 조성물의 제조 생산성을 향상시킬 수 있는 경제적인 방법을 제공한다.
도 1은 비교예 1 내지 7 및 실시예 1 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물의 가혹 보관 조건(60℃, 90%RH)에서의 안정성 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비교예 6 내지 7 및 실시예 18 내지 24에서 제조한 약제학적 조성물의 가혹 보관 조건(60℃, 90%RH)에서의 안정성 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비교예 8 내지 11과, 실시예 6 내지 9, 및 실시예 16 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 측정한 용출 1시간 및 2시간에서 발사르탄의 용출률(%)을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 용해보조제; 및 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 올메사르탄(olmesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 아질사르탄(azilsartan), 피마사르탄(fimasartan), 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "안정화제"는 산, 수분, 광 등에 의해 분해되 는 것을 방지하기 위해 첨가하는 물질을 의미한다. 상기 안정화제는 유효성분 또는 약물의 물리적 또는 화학적 안정성, 또는 구조적 완전성을, 일반적인 보관 조건, 가혹 보관 조건, 동결건조, 냉동, 특별히 스트레스에 노출되는 저장 조건 등에서도 유지시키는 것을 용이하게 하는 성분을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 염기성 물질일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 안정화제는 아르기닌, 메글루민, 히스티딘, 인산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 물리적, 화학적 안정성을 개선할 수 있다. 이와 비교하여, 안정화제로서 수산화나트륨을 포함할 경우에는 조성물이 안정한 성상을 유지하지 못하고 변색되는 문제점이 있다.
상기 일 구체예에 따른 안정화제는 다른 종류의 염기성화제 예컨대 수산화나트륨을 포함할 경우 나타내는 변색, 변폐, 성상부적합 등의 문제점을 일으키지 않고 약제학적 조성물의 성상을 유지할 수 있다. 상기 일 구체예에 따른 안정화제의 첨가에 따라 조성물은 유효성분의 물리적, 화학적 안정성 유지에 적합한 pH 범위를 유지할 수 있다. 일 구체예에 따른 조성물의 pH는 약 2 내지 12일 수 있으며, 상기 조성물의 pH는 상술한 안정화제의 종류 및 함량에 따라 조절될 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 가혹 보관 조건에서의 유연물질 발생량을 감소시킬 수 있다. 또한, 일 구체예에 따른 상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성을 개선할 뿐만 아니라, 용해도와 용출률을 개선하여 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 0.005 중량부 이상, 예를 들어 약 0.01 중량부 이상으로 포함되는 것일 수 있다. 일 구체예에 따른 조성물에서 상기 범위로 안정화제를 포함함에 따라 안정화제를 전혀 포함하지 않는 조성물 대비 총 유연물질 발생량을 대폭 감소시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 0.01 내지 2.0 중량부로 포함되는 것일 수 있다. 예를 들어 상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 0.01 내지 1.5 중량부또는 약 0.01 내지 1.0 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 0.005, 0.01, 0.05, 0.06, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.5, 1.0, 1.5, 또는 2 중량부로 포함되거나, 또는 이들 수치를 상한 및 하한으로 하는 중량부 범위로 포함될 수 있다. 일 구체예에 따른 조성물은 용해보조제와 함께, 상기 함량 범위로 안정화제를 포함함에 따라 안지오텐신 수용체 길항제의 안정성, 용해도, 용출률 및 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용해보조제"는 액상으로서 물질의 용해도를 증가시키는 물질을 의미하며, 가용화제, 유화제, 유제, 유화안정제, 유화보조제로도 지칭될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 용해보조제는 식물성 또는 동물성 오일, 트리글리세라이드, 글리세릴지방산에스테르류, 지방산에스테르류(예컨대 Capmul® MCM), 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류(예컨대 Gelucire® 44/14), 프로필렌글리콜지방산에스테르류, 폴리에틸렌소르베이트(예컨대 Tween 20, Tween 80), 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르(예컨대 Transcutol®) 폴리에틸렌소르베이트 유도체, 마크로골글리세리드지방산에스테르류, 폴리옥실캐스터오일류, 폴리옥실스테아레이트, 에틸렌글리콜에스테르류, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 지방산, 대두유, 야자유, 폴록사머(예컨대 Poloxamer 407), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 및 그 혼합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 토코페롤 및 그 유도체, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 또는 상기 용해보조제는 유전상수가 20 이하인 분산제, 예컨대 식물성 또는 동물성 오일, 트리글리세라이드, 글리세릴지방산에스테르류, 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 프로필렌글리콜지방산에스테르류 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 용해보조제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 0.05 내지 10.0 중량부로 포함되는 것일 수 있다. 예를 들어 상기 용해보조제는 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 0.5 내지 5.0 중량부, 약 0.8 내지 3.0 중량부, 약 1 내지 2.5 중량부, 또는 약 1.25 내지 2.5 중량부로 포함되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 용해보조제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 1.0, 1.38, 1.9, 2.0, 2.1, 또는 2.5 중량부로 포함되거나, 또는 이들 수치를 상한 및 하한으로 하는 함량 범위로 포함될 수 있다. 일 구체예에 따른 조성물은 안정화제와 함께, 상기 중량부 범위로 용해보조제를 포함함에 따라 안지오텐신 수용체 길항제의 안정성, 용해도, 용출률 및 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "안정한"은 약제학적 조성물, 제제, 또는 다른 투여 형태와 관련하여, 조성물, 제제, 또는 투여 형태의 유효성분이 일정 시간 동안, 육안 검사 또는 분석 방법, 또는 다른 물리적, 화학적인 방법으로 측정 시 유의하게 분해 또는 응집되거나, 달리 변형되지 않는 것을 의미한다.
일 구체예에 따른 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용해보조제, 및 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물은, 안정화제 또는 용해보조제 중 어느 하나를 포함하지 않는 경우, 예컨대 유효성분과 용해보조제만을 포함하는 조성물, 또는 유효성분과 안정화제만을 포함하는 조성물 보다 보관 안정성, 용해도, 용출률, 및 경구투여 시 생체이용률이 보다 우수하다. 일 구체예에 다른 조성물은 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 용해보조제 및 안정화제를 포함함에 따라 유효성분의 안정성, 용해도, 용출률 및 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 가혹 보관 조건(60℃, 90%RH)에서 측정한 보관 14일 후의 총 유연물질(%)이 약 2.0% 이하, 1.5% 이하, 1.0% 이하, 또는 0.5% 이하일 수 있다.
일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 pH 1.2 용출액 조건에서 측정한 용출 1시간에서의 발사르탄 용출률(%)이 약 20% 이상, 또는 30% 이상일 수 있다. 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 pH 1.2 용출액 조건에서 측정한 용출 2시간에서의 발사르탄 용출률(%)이 약 30% 이상, 40% 이상, 또는 60% 이상일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 액상, 점성을 가진 액상(점성 유체, viscous fluid), 또는 반고형상일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 고형 제제로 제형화될 수 있다. 상기 고형 제제는 장기 보관 시 안정성 향상, 미생물 오염 방지, 정량 투여, 제조 설비 공정의 간소화, 열 및 습기로 인한 붕해 또는 파손방지 면에서 바람직한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 고형 제제는 분말, 과립, 정제, 또는 캡슐일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 고형화제를 더 포함할 수 있다. 상기 고형화제는 예를 들어, 알칼리성 무기염 화합물, 또는 셀룰로오스 및 그 유도체일 수 있다. 상기 고형화제는 표면적이 큰 다공성 구조를 지니고 용매의 흡착이 안정적인 중간공극(공극 크기가 약 2~50nm) 또는 거대공극(공극 크기가 약 50~5000nm)을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어 상기 고형화제는 평균 입도가 약 1 내지 200㎛, 바람직하게는 약 1 내지 50㎛인 것일 수 있다. 이 공극률을 벗어나는 경우, 흡착능이 저하되거나, 흡착 후 공정에서 압력에 의한 누출이 발생 할 수 있다. 예를 들어, 상기 고형화제는 콜로이드성 이산화규소, 규산알루민산 마그네슘, 규산칼슘, 규산나트륨, 규산 유도체, 규산알루미늄,　저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되어 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 규산칼슘,　저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 고형화제를 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 고형화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 0.5 내지 10 중량부로 포함되는 것일 수 있다. 예를 들어 상기 고형화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 약 1 내지 5 중량부, 또는 약 2 내지 4 중량부로 포함되는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 의사 또는 기타 임상학자가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 화합물 또는 약제학적 조성물의 양으로서 정의된다. 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어　"약제학적으로 허용가능한"은 조성물 또는 제형의 다른 구성요소와 상용가능하고 이를 투여하는 개체에게 유해하지 않는 것을 의미한다. 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 더 포함할 수 있다.
다른 일 양상은 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 용해보조제; 및 안정화제를 혼합하여 액상 또는 반고형상의 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 구체예에서, 상기 제조방법은 상기 액상 또는 반고형상의 혼합물을 고형화하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 규산칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 고형화제를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 고형화 단계는 예를 들어, 흡착법, 습식과립법, 건식과립법, 용융과립법, 직접분말압축법, 분무건조법, 동결건조법, 유동층과립법, 증발건조법 및 공침법으로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 방법에 의하여 분말화 또는 과립화, 또는 정제화 하는 단계일 수 있다.
상기 고형화 단계에서는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합할 수 있으며, 이러한 첨가제는 당류, 셀룰로오스 및 그 유도체와 포비돈 및 그 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴나트륨, 지방산 에스테르로, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
이하 기술된 과정은 본 발명에 따른 하나의 예시에 불과하며, 본 발명에서는 각 단계 중 일부가 생략되거나, 혹은 반복해서 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 각 단계의 순서가 적절히 변경될 수도 있다.
용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
용어　"포함하는"의 형태는 임의의 변형 또는 부가를 배제하도록 본 발명을 제한하지 않는다. 추가적으로, 본 발명이 "포함하는"이라는　용어로 기술되었지만, 본 명세서에 기재된 방법, 물질 및 조성물은 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"으로 기술될 수도 있다.
용어　"내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는　용어　"내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 표시되는 범위를 포함한다. 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 용어, "약(about)", 또는 대략(approximately)" 등의 표현은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5(about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
비교예 1 내지 11 : 약제학적 조성물의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라, 비교예 1 내지 11에 따른 약제학적 조성물을 제조하였다. 주성분으로 발사르탄을 사용하였고, 용해보조제로는 발사르탄의 용해도를 개선하기 위하여 사용되고 있는 다양한 성분을 사용하였으며, 용해보조제 또는 안정화제의 첨가 유무를 달리하였다. 주성분과 용해보조제 또는 안정화제가 완전히 분산될 때까지 혼합하였으며, 필요 시 가온 한 상태에서 혼합하였다. 따로 기재하지 않는 한, 아래에 기재되어 있는 나머지 비교예도 마찬가지 방법으로 제조하였다.
구분 조성
(단위: mg)		 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80
용해보조제 Capmul®MCM 80 - - - - 15 10 - - - -
Tween®20 - 80 - - - - 45 - - - -
Tween®80 - - 80 - - 45 - - - - -
Gelucire®44/14 - - - 80 - 90 - - - - -
Transcutol® - - - - 80 - - - - - -
Poloxamer 407 - - - - - 15 - - - - -
안정화제 메글루민 - - - - - - - - 10 - -
산화마그네슘 - - - - - - - - 15 - -
아르기닌 - - - - - - - - - 10 -
탄산칼슘 - - - - - - - - - 10 -
탄산나트륨 - - - - - - - - - - 10
탄산마그네슘 - - - - - - - - - - 10
실시예 1 내지 17 : 약제학적 조성물의 제조
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라, 실시예 1 내지 17에 따른 약제학적 조성물을 제조하였다. 주성분과 용해보조제, 안정화제를 완전히 분산될 때까지 혼합하였으며, 필요 시 가온 한 상태에서 혼합하였다. 따로 기재하지 않는 한, 아래에 기재되어 있는 나머지 실시예도 마찬가지 방법으로 제조하였다.
구분 조성
(단위: mg)		 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80
용해보조제 Capmul® MCM 80 - - - - - - - - - - - - - 10 15
Tween® 20 - 80 - - - - - - - - - - - - 45 -
Tween® 80 - - 80 - - - 80 80 80 80 80 80 80 80 - 45
Gelucire® 44/14 - - - 80 - - - - - - - - - - - 90
Transcutol® - - - - 80 - - - - - - - - - 45 -
Poloxamer 407 - - - - - 80 - - - - - - - - 10 15
안정화제 아르기닌 - - - - - - 10 - - - - - - - - -
메글루민 - - - - - - - 10 - - - - - - 10 10
히스티딘 - - - - - - - - 10 - - - - - - -
인산나트륨 - - - - - - - - - 10 - - - - - -
탄산나트륨 - - - - - - - - - - 10 - - - - -
탄산칼슘 - - - - - - - - - - - 10 - - - -
수산화칼슘 - - - - - - - - - - - - 10 - - -
산화마그네슘 10 10 10 10 10 10 - - - - - - - - - 15
탄산마그네슘 - - - - - - - - - - - - - 10 - -
실험예 1 : 발사르탄 함유 약제학적 조성물의 안정성 평가 - 유연물질 시험 (1)
비교예 1 내지 7 및 실시예 1 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 유연물질 시험을 실시하였다. 비교예 1 내지 7 및 실시예 1 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 페트리디쉬에 넣고 60℃, 90%RH의 가혹 조건에서 보관하였다.
보관 후 0일과 14일 시점에서 USP 40 발사르탄 정제 분석(Valsartan tablets Related substance)을 참조하여 각 조성물에 대해 유연물질 시험을 실시하였으며, 분석조건은 다음과 같다.
mobile phase : 아세토니트릴, 물, 빙초산 혼합액 (500:500:1)
column : 4.6 X 250mm, 10μm packing L1
column temp. : 30°C
detector : UV 230nm
flow rate : 1mL/min
injection vol. : 20μL
도 1은 비교예 1 내지 7 및 실시예 1 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 측정한 가혹 보관 조건(60℃, 90%RH)에서의 유연물질 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1에서와 같이, 안정성 평가 결과, 주성분과 용해보조제만을 혼합한 비교예 1 내지 7은 가혹 보관 조건(60℃, 90%RH)에서 보관 시 14일 동안 유연물질이 30 내지 50배 증가함을 확인하였다. 이와 비교하여, 안정화제가 추가된 실시예 1 내지 17에서는 동일 조건에서 보관 시 유연물질의 증가량이 현저하게 감소하였다.
실시예 18 내지 24 : 약제학적 조성물의 제조
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 18 내지 24에 따른 약제학적 조성물을 제조하였다.
구분 조성 (단위: mg) 실시예18 실시예19 실시예20 실시예21 실시예22 실시예23 실시예24
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
용해보조제 Capmul® MCM 10 10 10 10 10 10 10
Tween® 80 45 45 45 45 45 45 45
Transcutol® 45 45 45 45 45 45 45
Poloxamer 407 10 10 10 10 10 10 10
안정화제 메글루민 1 10 40 80 - - -
산화마그네슘 - - - - 5 20 40
실험예 2 : 발사르탄 함유 약제학적 조성물의 안정성 평가 - 유연물질 시험 (2)
실시예 18 내지 24에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 유연물질 시험을 실시하였다. 실시예 18 내지 24에서 제조한 약제학적 조성물을 페트리디쉬에 넣고 60℃, 90%RH의 가혹 조건에서 보관하였다.
보관 후 0일과 14일 시점에서 USP 40 발사르탄 정제 분석(Valsartan tablets Related substance)을 참조하여 각 조성물에 대해 유연물질 시험을 실시하였으며, 분석조건은 실험예 1에서와 같다. 실시예 18 내지 24에 따른 약제학적 조성물의 실험 결과를 비교예 6 내지 7의 결과와 함께 도 2에 나타내었다.
도 2는 비교예 6 내지 7 및 실시예 18 내지 24에서 제조한 약제학적 조성물의 가혹 보관 조건(60℃, 90%RH)에서의 유연물질 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2에서와 같이, 안정성을 평가 결과, 주성분과 용해보조제만을 혼합한 비교예 6 내지 7은 가혹 보관 조건(60℃, 90%RH)에서 보관 시 14일 동안 유연물질이 30 내지 50배 증가함을 확인하였다. 이와 비교하여, 안정화제가 추가된 실시예 18 내지 24에서는 동일 조건에서 보관 시 유연물질의 증가량이 현저하게 감소하였다.
실험예 3 : 발사르탄 함유 약제학적 조성물의 용해도 평가
비교예 8, 실시예 7 내지 9와, 실시예 11 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 용해도 평가 시험을 실시하였다. 비교예 8 및 실시예 1 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 발사르탄 500mg에 해당하는 양으로 물 10mL에 각각 투입하고, 20℃, 200rpm 조건에서 24시간 동안 진탕하였다(VS-8480, Vision Scientific Co.). 각 샘플을 13,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 0.45μm 필터로 여과한 후 용해도를 분석하였다. USP 40 발사르탄 정제 분석(Valsartan tablets Related substance)을 참조하여 분석을 진행하였으며, 분석조건은 다음과 같다.
mobile phase : 아세토니트릴, 물, 빙초산 혼합액 (500:500:1)
column : 4.6 X 250mm, 10μm packing L1
column temp. : 30°C
detector : UV 230nm
flow rate : 1mL/min
injection vol. : 20μL
이에 따른 측정한 발사르탄 함유 약제학적 조성물의 용해도 분석 결과(용해도 단위: mg/mL)를 표 4에 나타내었다.
구분 비교예8 실시예7 실시예8 실시예9 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17
용해도 0.18 23.74 23.51 24.24 40.87 43.39 40.19 38.81 25.20 47.60 50.8
표 4에서와 같이, 용해도 평가 결과, 주성분만을 포함하는 비교예 8과 비교하여, 주성분과 함께, 용해보조제와 안정화제를 포함하는 실시예 7 내지 17에서는 용해도가 크게 향상되었음을 알 수 있었다.
실험예 4 : 발사르탄 함유 약제학적 조성물의 용출률 평가
비교예 8 내지 11, 실시예 6 내지 9와, 실시예 16 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 용출률 평가 시험을 실시하였다. 비교예 8 내지 11, 실시예 6 내지 9와, 실시예 16 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 pH 1.2 용출액(대한약전 용출시험 제1액)을 사용하여 USP 42 dissolution apparatus 2(패들법)에 따라 용출시험을 진행하였으며, 분석조건은 아래와 같다. 용출시험의 검액은 실험예 3의 분석조건에 따라 분석하였다.
용출액 : pH 1.2, 500mL
용출샘플 : 발사르탄으로서 80mg을 포함하는 비교예 및 실시예
rpm : 50rpm
온도 : 37℃
용출시간 : 2시간
비교예 8 내지 11, 실시예 6 내지 9와, 실시예 16 내지 17에 따른 약제학적 조성물의 실험 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 비교예 8 내지 11, 실시예 6 내지 9와, 실시예 16 내지 17에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 측정한 용출 1시간 및 2시간에서 용출률(%)을 나타낸 그래프이다.
도 3에서와 같이, 용출률 평가 결과, 주성분만을 포함하는 비교예 8, 또는 주성분과 안정화제만을 포함하는 비교예 9 내지 11과 비교하여, 주성분과 함께, 용해보조제와 안정화제를 포함하는 실시예 6 내지 9 및, 실시예 16 내지 17에서 용출률이 3 내지 6배로 증가하였다.
실시예 25 내지 26 : 약제학적 조성물의 제조
하기 표 5에 기재된 성분 및 함량에 따라, 실시예 25 내지 26에 따른 약제학적 조성물을 제조하였다. 주성분과 용해보조제, 안정화제를 완전히 분산될 때까지 혼합하였으며, 필요 시 가온한 상태에서 혼합하였다. 실시예 26의 경우 추가로 고형화제를 사용하여 위 혼합물을 고체 분말로 제조하였다.
구분 조성
(단위: mg)		 실시예 25 실시예 26
주성분 발사르탄 80 80
용해보조제 Capmul® MCM 10 10
Tween® 80 45 45
Gelucire 44/14 90 90
Poloxamer 407 10 10
안정화제 메글루민 10 10
산화마그네슘 10 10
고형화제 규산칼슘 - 150
L-HPC - 150
실험예 5 : 발사르탄 함유 약제학적 조성물의 경구 생체 흡수율 평가 - 생체 이용률 시험
실시예 25 내지 26에서 제조한 약제학적 조성물을 이용하여 생체이용률 시험을 실시하였다. 시판제제(디오반필름코팅정80mg, 발사르탄 80mg)와 실시예 25 내지 26에서 제조한 약제학적 조성물을 각각 약 11개월령의 비글 개(Beagle dog)(10~13kg)에 단회 경구 투여하고, 투약 전 시점(pre-dose point)을 포함하여 24시간 동안 경정맥으로 10회 채혈을 진행하였다. 생체시료는 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였고, 시판제제 대비 상대 생체이용률을 평가하였다. 이에 따라 측정한 발사르탄 함유 약제학적 조성물의 경구 생체 이용률 평가 결과를 표 6에 나타내었다.
구분 시판제제 실시예 25 실시예 26
AUClast
(ng·h/mL)		 3475.1 5415.0 4351.4
Cmax(ng/mL) 1152.5 2360.9 1572.3
표 6에서와 같이, 실시예 25 및 26에서는 시판제제와 비교하여 AUC 및 Cmax가 증가되었음을 알 수 있었다.
이 기술분야의 기술자는 수치적 양의 편차가 가능하다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 명세서 또는 청구의 범위에서 수치가 언급될 때마다, 그러한 수치 또는 대략 이러한 수치에 관한 부가적인 값 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 용해보조제; 및 안정화제를 포함하고,
    상기 용해보조제는 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 폴리에틸렌소르베이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 안정화제는 아르기닌, 메글루민, 산화마그네슘, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 용해보조제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 0.05 내지 3.0 중량부로 포함되고,
    상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 0.01 내지 2.0 중량부로 포함되고,
    상기 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄인 것인, 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 청구항 1에 있어서, 고형 제제로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  9. 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 용해보조제; 및 안정화제를 혼합하여 액상 또는 반고형상의 혼합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 용해보조제는 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 폴리에틸렌소르베이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 안정화제는 아르기닌, 메글루민, 산화마그네슘, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 용해보조제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 0.05 내지 3.0 중량부로 포함되고,
    상기 안정화제는 안지오텐신 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 0.01 내지 2.0 중량부로 포함되고,
    상기 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄인 것인,
    청구항 1에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 액상 또는 반고형상의 혼합물을 고형화하는 단계를 더 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
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