KR102093755B1 - 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 고체상의 약제학적 조성물 - Google Patents

안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 고체상의 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin receptor blocker, ARB), 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제의 용해도 및 용출률을 개선하여 생체이용률을 증진시킨 고체상의 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 고체상의 약제학적 조성물 {Solid pharmaceutical composition comprising angiotensin receptor blocker}
본 발명은 안지오텐신(angiotensin) 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안지오텐신 수용체 길항제의 용해도 및 용출률을 개선하여 생체이용률이 증진된 고체상의 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
발사르탄, 텔미사르탄 등의 안지오텐신 수용체 길항제는 난용성 약물로서, 물에 대한 용해도가 낮고, pH에 따른 용해도 변동이 커서 경구투여 시 개체 간 흡수편차가 크고, 생체이용률(bioavailability, BA)이 낮다는 문제가 있다.
발사르탄과 텔미사르탄은 경구투여 시 BA가 각각 약 25% 및 42~58%이며, 발사르탄은 음식물에 의해 BA가 약 40% 감소하고, 텔미사르탄은 음식물에 의해 BA가 약 20% 감소하는 것으로 알려져 있다. 또한, 현재 시판되고 있는 제품을 경구투여할 때 AUC의 CV(coefficient of variation, 변동계수)는 발사르탄이 약 33~39%, 텔미사르탄이 약 70~90%로서, 변동성이 높은 고변이성 약물로 알려져 있다. 약물동태학적 특성에 관한 선행연구에 의하면, 텔미사르탄 40mg을 정맥투여 시 AUC의 CV는 24%로 나타난 반면, 동량의 텔미사르탄을 경구투여 시 AUC의 CV는 47%로 크게 증가하는 것으로 알려져 있다.
미국 공개특허공보 US2008/0113936에서는 에탄올, 에틸아세테이트 등의 유기용매에 발사르탄을 용해하고 만니톨 등을 분산시킨 다음 감압건조를 통해 고형화시키는 과정을 개시하고 있다.
한국 공개특허공보 KR2010-0083047에서는 유기용매를 사용해 안지오텐신 수용체 길항제인 발사르탄을 가용화시킴과 동시에 계면활성제를 첨가하여 낮은 pH에서의 용출률 저하를 개선시키고자 하였으며, 사용가능한 유기용매로 에탄올, 메탄올, 아세톤, 메틸렌디클로라이드를 언급하였다.
하지만 상기 특허에서 사용된 유기용매 중 메틸렌디클로라이드와 메탄올은 ICH guideline Q3C에 Class 2(내재된 독성으로 인해 의약품에 사용이 제한되는 용매이며, 허용된 일일 노출량이 약 0.1mg이다)로 분류되어 있으며, 에탄올 등은 간독성, 신독성 및 위장장애를 일으키는 것으로 잘 알려져 있다.
다량의 용매를 함유하고 있는 제형은 통상적으로 액상제제 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 얻어진 연질캡슐제 형태로 시판되고 있다. 그러나 이러한 액상제제는 안정성이 감소하거나, 미생물 등에 의하여 오염이 될 수 있으며, 투약 시 정량을 투여하는 것이 어려워 복약순응도가 떨어지는 단점이 있다. 또한, 연질캡슐제 형태의 제제는 시간 경과에 따라 연질 젤라틴 피막으로 약물이 이행할 가능성이 있고, 제조 시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 젤라틴 캡슐은 습기와 열에 약하여 보관 중 붕해 지연, 파손 등이 발생할 우려가 있다. 특히, 복용 중 체온과 수분에 의하여 구강 및 식도에서 붙을 수 있으므로 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.
이러한 단점을 해결하기 위하여 액상제제 및 연질캡슐제를 고형제제로 개발하기 위한 다양한 연구가 수행되고 있다.
미국 공개특허공보 US2008/0113936 한국 공개특허공보 KR2010-0083047
본 발명은 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물에서 활성성분의 용해도와 용출률을 개선하여 생체 내 흡수율을 증가시키고, 이를 고형화하기 위한 것이다.
상기 해결과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭과, 유전상수가 20 이하인 분산제와, 용해보조제와 누출방지제(anti-leaking agent)를 함유하는 약제학적 조성물을 개시한다.
본 발명에 의하면, 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물은 활성성분의 용해도와 용출률을 개선해 생체이용률을 증가시킬 수 있으며, 고체상태로 존재하여 투여용량에 따라 분할 또는 성형이 가능하다.
도 1 및 도 2는 본 발명 실험예 3의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명 실험예 6의 타정공정 중 펀치를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명 실험예 7의 타정 결과물인 정제를 도시한 것이다.
본 발명은 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭; 유전상수가 20 이하인 분산제; 용해보조제; 및 누출방지제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 누출방지제는 평균 입도가 50μm 이하인 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 1종 이상의 고분자를 더 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 올메사르탄(olmesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 아질사르탄(azilsartan) 또는 피마사르탄(fimasartan)으로부터 선택될 수 있다.
유전상수(dielectric constant)는 물질의 극성과 관련 있는 지표로서, 두 전극 사이의 전하용량으로 측정된다. 유전상수는 통상적으로 50 이상일 경우 극성으로 구분하며, 1~20인 물질을 비극성으로 구분한다[Anaesthesia 2001; 56 : 965-979].
본 발명에서 사용되는 유전상수가 20 이하인 분산제는 식물성 또는 동물성 오일, 트리글리세라이드, 글리세릴지방산에스테르류, 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 프로필렌글리콜지방산에스테르류 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 유전상수가 20 이하인 분산제는 유효성분 1 중량부 대비 0.05~2.5 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 용해보조제는 폴록사머, 폴리에틸렌소르베이트, 폴리에틸렌소르베이트 유도체, 마크로골글리세리드지방산에스테르류, 폴리옥실캐스터오일류, 폴리옥실스테아레이트, 에틸렌글리콜에스테르류, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 지방산, 대두유, 야자유, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 용해보조제는 유효성분 1 중량부 대비 0.1~10.0 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명의 누출방지제는 다량의 용매를 고형화하기 위해 사용될 수 있는 것들을 의미한다. 조성물을 정제로 타정하고자 할 때, 용매의 누출로 인한 타정장애 발생을 방지하기 위해 누출방지제를 사용할 수 있다. 특히, 액상 또는 반고형의 조성물을 정제로 타정할 시에 누출방지제를 사용하여 고형화시키는 과정은 필수적이다.
고형제제의 첨가제로 통용되는 당류, 셀룰로오스 및 그 유도체 등을 누출방지제로 사용할 경우, 그 사용량이 매우 많아서 최종 제형의 중량이 크게 증가하게 된다. 이는 제품 원가는 물론, 환자의 복약 순응도를 낮춘다는 문제를 발생시킨다. 따라서, 누출방지제는 기본적으로 표면적이 큰 다공성 구조를 지니는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 누출방지제는 표면적이 큰 다공성 구조를 지니고 용매의 흡착이 안정적인 중간공극(공극 크기가 약 2~50nm) 또는 거대공극(공극 크기가 약 50~5000nm)을 포함하는 것이 바람직하다. 특히, 콜로이드성 이산화규소, 규산알루민산 마그네슘, 규산칼슘, 규산 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되어 사용될 수 있다. 누출방지제는 5000nm 이하의 중간공극 또는 거대공극의 공극률이 40~80%인 것이 바람직하다. 이 공극률을 벗어나는 경우, 흡착능이 저하되거나, 흡착 후 공정에서 압력에 의한 누출이 발생할 수 있다. 누출방지제는 평균 입자 크기가 1~200μm인 것을 사용할 수 있으며, 1~50μm를 사용하는 것이 바람직하다. 누출방지제는 유효성분 1 중량부 대비 0.5~10 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 고분자는 폴록사머, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 히프로멜로오스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트 등의 폴리비닐유도체 및 그 혼합물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 토코페롤 및 그 유도체와 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 고분자는 유효성분 1 중량부 대비 0.05~5.0 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유전상수 20 이하의 분산제, 1종 이상의 용해보조제를 혼합시키는 단계(a); 및 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭을 상기 단계(a)의 혼합액에 용해시키는 단계(b)를 포함하여 제조될 수 있다. 필요한 경우, 상기 단계 (a)에서 고분자를 추가로 더 혼합하여 혼합물을 제조할 수 있다. 이와 같이 제조된 약제학적 조성물은 점성을 가질 수 있으며, 액상 또는 반고형상일 수 있다.
이후, 상기 단계(b)로부터 수득한 약제학적 조성물은 누출방지제와 혼합하여 분말화 또는 과립화하는 단계(c)를 통해 고체상으로 제조될 수 있다. 여기에서, 분말화 또는 과립화는 흡착법, 습식과립법, 건식과립법, 용융과립법, 분무건조법, 동결건조법, 유동층과립법, 증발건조법 또는 공침법에 의하여 진행될 수 있다. 상기 흡착법, 건식과립법, 습식과립법에서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합할 수 있으며, 이러한 첨가제로는 당류, 셀룰로오스 및 그 유도체와 포비돈 및 그 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 지방산 에스테르로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는, 정제, 캡슐제 등의 고형 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 더 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
실험예 1. 발사르탄의 용해도 개선 효과
표 1의 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 2의 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
우선, 분산제와 용해보조제를 혼합하고 필요에 따라 가온하였다. 고분자를 더 혼합하는 경우에는 분산제와 용해보조제의 혼합단계에 고분자를 투입하였다. 위 혼합물에 주성분을 투입하여 혼합하였다.
위 혼합물을 누출방지제에 투입하고 균질하게 혼합하여 고체 분말을 제조하였다.
따로 기재하지 않는 한, 아래에 기재되어 있는 나머지 비교예와 실시예는 위와 동일하거나 유사한 제조공정으로 제조하였다.
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 2의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM - 440 80 80 80 40 40
용해보조제 Tween 80 - - 360 - - - 180
Gelucire 44/14 - - - 360 - - -
Transcutol P - - - - 360 360 180
고분자 Kolliphor® P407 - - - - - 40 40
누출방지제 규산칼슘
(평균입도: 10μm)		 600 600 600 600 600 600 600
pH가 1.2, 4.0 및 6.8인 용액 50mL 및 물 50mL 각각에, 위에서 제조한 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 2의 조성물을 발사르탄 320mg 해당량으로 투입하고, 25℃, 200rpm 조건에서 24시간 동안 진탕하였다(VS-8480, Vision Scientific Co.). 각 샘플을 13,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 0.45μm 필터로 여과한 후, 용해도를 분석하였다. USP 40 발사르탄 정제 분석(Valsartan tablets Assay)을 참조하여 분석을 진행하였으며, 분석조건은 다음과 같다.
· column : 4.6 * 50mm, 5μm packing L1
· column temp. : 30°C
· detector : 230nm
· flow rate : 1.0mL/min
· injection vol. : 20μL
발사르탄의 용해도 분석 결과는 표 2와 같다. 실험 결과, 실시예 1 내지 5에서 발사르탄의 용해도가 크게 향상되었음을 알 수 있었다.
발사르탄 용해도 분석 결과 (단위: mg/mL)
용매 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
pH 1.2 0.09 0.35 9.97 7.21 15.51 20.53 24.66
pH 4.0 0.71 1.92 10.53 7.86 17.11 21.99 23.00
pH 6.8 6.10 6.76 11.01 8.99 17.89 23.13 27.54
물 0.22 1.01 10.23 8.00 16.97 19.83 28.70
실험예 2. 텔미사르탄의 용해도 개선효과
표 3의 실시예 6 내지 9 및 비교예 3 내지 4의 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
우선, 분산제, 용해보조제 및 알칼리화제를 혼합하고 필요에 따라 가온하였다. 위 혼합물에 주성분을 투입하고 혼합하였다. 고분자를 더 혼합하는 경우에는 분산제, 용해보조제 및 알칼리화제의 혼합단계에 고분자를 투입하였다.
위 혼합물을 누출방지제에 투입하고 균질하게 혼합하여 고체 분말을 제조하였다.
실시예 6 내지 9 및 비교예 3 내지 4의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예3 비교예4 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
주성분 텔미사르탄 80 80 80 80 80 80
알칼리화제 NaOH 8 8 8 8 8 8
분산제 Capryol 90 - 342 32 32 32 32
용해보조제 Cremophor EL - - 310 - - 90
Transcutol P - - - 310 270 180
고분자 Soluplus - - - - 40 40
누출방지제
(평균입도)		 규산칼슘
(10μm)		 500 500 500 500 500 500
pH가 1.2, 4.0 및 6.8인 용액 50mL 및 물 50mL 각각에, 위에서 제조한 실시예 6 내지 9 및 비교예 3 내지 4의 조성물을 텔미사르탄 80mg 해당량으로 투입하고, 25℃, 200rpm 조건에서 24시간 동안 진탕하였다(VS-8480, Vision Scientific Co.). 각 샘플을 13,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 0.45μm 필터로 여과한 후 용해도를 분석하였다. USP 40 텔미사르탄 정제 분석(Telmisartan tablets Assay)을 참조하여 분석을 진행하였으며, 분석조건은 아래와 같다.
· column : 4.6 * 50mm, 5μm packing L1
· column temp. : 40°C
· detector : 298nm
· flow rate : 0.7mL/min
· injection vol. : 10μL
텔미사르탄의 용해도 분석 결과는 표 4와 같다. 실험 결과, 실시예 6 내지 9에서 텔미사르탄의 용해도가 크게 향상되었음을 알 수 있었다.
용해도 분석 결과 (단위: mg/mL)
용매 비교예3 비교예4 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
pH 1.2 0.07 0.19 0.48 0.89 1.17 1.55
pH 4.0 0.18 x 10-3 0.9 x 10-3 8.17 13.55 17.68 21.85
pH 6.8 0.04 0.29 8.93 14.69 18.90 23.27
물 1.21 3.98 10.34 14.87 20.13 25.47
실험예 3. 용출률 개선효과
실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 10 내지 15 및 비교예 1과 5를 표 5의 조성으로 제조하였다.
실시예 10 내지 15 및 비교예 1과 5의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예1 비교예5 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capryol 90 - 100 100 100 100 10 10 10
용해
보조제		 Tween 80 - - 40 200 40 200 - 100
Gelucire 44/14 - - - - - - 200 100
고분자 Kolliphor® P407 - - - - 100 10 10 10
누출방지제
(평균입도)		 규산칼슘
(10μm)		 600 600 600 600 600 600 600 600
발사르탄의 용출률이 낮게 나타나는 pH 1.2 용출액(대한약전 용출시험 제1액)을 사용하여 USP 40 dissolution apparatus 2(패들법)에 따라 용출시험을 진행하였다. 용출검액은 실험예 1의 분석조건에 따라 분석하였다. 시험조건은 아래와 같으며, 나머지 실험예의 용출시험도 상기와 동일한 방법으로 진행하였다.
· 용출액 : pH 1.2, 500mL
· 용출샘플 : 발사르탄으로서 80mg을 포함하는 비교예 및 실시예
· rpm : 50rpm
· 온도 : 37℃
· 용출시간 : 2시간
실험 결과를 도 1에 나타내었다. 용해보조제를 사용한 경우에 용출률이 높아지며, 용해보조제와 고분자를 병용하면 용출률 향상에 시너지 효과가 나타남을 알 수 있었다.
실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 16 내지 21 및 비교예 6을 하기 표 6의 조성으로 제조하였다.
실시예 16 내지 21 및 비교예 6의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예6 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 실시예20 실시예21
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 50 50 50 50 10 10 10
용해
보조제		 Tween 80 - 80 400 80 400 - 200
Transcutol P - - - - - 400 200
고분자 Kolliphor® P407 - - - 50 10 10 10
누출방지제
(평균입도)		 규산칼슘
(10μm)		 600 600 600 600 600 600 600
용출률 실험 결과를 도 2에 나타내었다. 용해보조제를 사용한 경우에 용출률이 높아지며, 용해보조제와 고분자를 병용하면 용출률 향상에 시너지 효과가 나타남을 알 수 있었다.
실험예 4. 경구 생체흡수율 평가
원료, 디오반 필름코팅정(발사르탄 80mg, 시판제제) 및 실험예 1에서와 유사한 방법으로 제조한 표 7의 실시예 22에 대하여 경구 생체흡수율을 평가하였다.
원료 및 실시예 22의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 원료 실시예22
주성분 발사르탄 80 80
분산제 Capmul MCM - 13
용해보조제 Tween 80 - 60
Transcutol P - 60
고분자 Kolliphor® P407 - 13
누출방지제(평균입도) 규산칼슘(10μm) - 159
원료, 시판제제 및 실시예 22를 6~8주령 Spraque Dawley 랫트(250~280g)에 단회 경구 투여하고, pre-dose point를 포함하여 24h 동안 안와정맥으로 10회 채혈을 진행하였다. 생체시료는 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였고, 원료 및 시판제제 대비 상대 생체이용률을 평가하였다.
경구 생체이용률 평가 결과는 표 8과 같다. 실험 결과, 실시예 22가 원료 및 시판제제에 비하여 경구 생체이용률이 크게 향상되었음을 알 수 있었다.
경구 생체이용률 평가 결과
구성 원료 시판제제 실시예22
AUC0-12(ng·h/mL) 2819 5561 9966
원료에 대한
상대 생체이용률(%)*		 - - 354
시판제제에 대한
상대생체이용률(%)*		 - - 179
* 상대 생체이용률(%) = 실시예 AUC0-12 / 비교예 AUC0-12
실험예 5. 누출방지제 스크리닝
표 9와 같은 조성으로 실시예 23 내지 25 및 비교예 7 내지 8의 조성물을 제조하였다.
우선, 분산제와 용해보조제를 혼합하고 필요에 따라 가온하였다. 고분자를 더 혼합하는 경우에는 분산제와 용해보조제의 혼합단계에 고분자를 투입하였다. 위 혼합물에 주성분을 투입하여 혼합하였다.
누출방지제를 넣은 고전단 혼합기에 위 혼합물을 투입하고 균질하게 혼합하여 고체 분말을 제조하였다. 상기 누출방지제의 입도는 원료 제조사에 의하여 레이저 회절법으로 측정된 값이다.
따로 기재하지 않는 한, 아래에 기재되어 있는 나머지 비교예와 실시예는 위와 동일하거나 유사한 제조공정으로 제조하였다.
실시예 23 내지 25 및 비교예 7 내지 8의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예7 비교예8 실시예23 실시예24 실시예25
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 15 15 15 15 15
용해보조제 Tween 80 70 70 70 70 70
Transcutol P 70 70 70 70 70
고분자 Kolliphor® P407 15 15 15 15 15
누출방지제
(평균입도)		 비바퍼 105
(25μm)		 1000 - - - -
탤크
(15μm)		 - 1125 - - -
규산칼슘
(10μm)		 - - 75 - -
규산알루민산마그네슘
(3μm)		 - - - 100 -
콜로이드성이산화규소
(< 1μm)		 - - - - 150
액상의 혼합물을 완전히 흡착시킬 수 있는 양의 누출방지제를 사용하여 과립을 제조하였으며, 제조된 각 과립의 유동성을 확인하기 위해 유동성 지표인 Carr's Index를 평가하였다.
누출방지제의 흡착능 평가 결과를 표 10에 나타내었다. 평가 결과, 실시예 23 내지 25는 Carr's index가 25% 이하인 유동성의 과립을 제조하기 위해 사용된 누출방지제가 유효성분 1 중량부 대비 2 중량부 이하인데 비해, 비교예 7 내지 8은 다량의 누출방지제(유효성분 1 중량부 대비 12 중량부 이상)를 사용함에도 불구하고 과립의 유동성 평가가 불가하였다. 따라서, 실시예가 비교예보다 흡착능이 현저히 높음을 확인하였다.
누출방지제의 흡착능 평가 결과
흡착능 평가항목 비교예7 비교예8 실시예23 실시예24 실시예25
Carr's index(%) 측정불가 측정불가 19.8 16.9 24.3
실험예 6. 누출방지제 입자 크기에 따른 생산성 평가 (1)
앞서 실험예 5에서와 유사한 방법으로, 실시예 26 내지 28 및 비교예 9 내지 11을 표 11의 조성으로 제조하였다.
실시예 26 내지 28 및 비교예 9 내지 11의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예9 비교예10 비교예11 실시예26 실시예27 실시예28
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 15 15 15 15 15 15
용해보조제 Tween 80 70 70 70 70 70 70
Transcutol P 70 70 70 70 70 70
고분자 Kolliphor® P407 15 15 15 15 15 15
누출방지제
(평균입도)		 규산알루민산마그네슘
(106μm)		 250 - - - - -
규산칼슘(177μm) - 250 - - - -
규산칼슘(76μm) - - 250 - - -
규산알루민산마그네슘
(3μm)		 - - - 250 - -
규산칼슘(28μm) - - - - 250 -
규산칼슘(10μm) - - - - - 250
고체상의 약제학적 조성물의 생산성 평가를 위하여 타정 시 정제 성형 가능 유무 및 타정장애 중 스티킹(sticking) 현상의 발생 유무를 확인하였다. 평가결과를 표 12 및 도 3에 나타내었다. 정제 성형 가능 유무는 타정 공정 중 정제 형태로의 성형 가능 여부를 확인하였으며, 스티킹 현상은 타정 공정 중 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제 표면에 흠이 생기는 현상의 발생 여부를 확인하였다.
생산성 평가 결과
생산성 평가항목 비교예9 비교예10 비교예11 실시예26 실시예27 실시예28
성형 가능성 불가 가능 가능 가능 가능 가능
스티킹 발생 발생 발생 발생 발생하지
않음		 발생하지
않음		 발생하지
않음
생산성 평가 결과, 평균입도 50μm 이하의 누출방지제를 사용한 실시예 26 내지 28은 정제의 성형이 가능하고 타정장애가 발생하지 않았으며, 비교예 9 내지 11은 정제 성형이 불가능하거나 타정장애 현상이 발생하였다. 따라서, 실시예는 비교예 보다 생산성이 현저하게 증가함을 확인할 수 있었다.
실험예 7. 누출방지제 입자크기에 따른 생산성 평가 (2)
앞서 실험예 5에서와 유사한 방법으로, 실시예 29 내지 30 및 비교예 12 내지 13을 표 13의 조성으로 제조하였다.
실시예 29 내지 30 및 비교예 12 내지 13의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예12 비교예13 실시예29 실시예30
주성분 발사르탄 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 15 15 15 15
용해보조제 Tween 80 70 70 70 70
Transcutol P 70 70 70 70
고분자 Kolliphor® P407 15 15 15 15
누출방지제(평균입도) 규산칼슘(177μm) 300 - - -
규산칼슘(76μm) - 300 - -
규산칼슘(28μm) - - 300 -
규산칼슘(10μm) - - - 300
고체상의 약제학적 조성물의 생산성 평가를 위하여 타정 공정의 결과물인 정제의 성상을 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
생산성 평가 결과, 평균입도 50μm 이하의 누출방지제를 사용한 실시예 29 내지 30은 정제의 성상에 이상이 없었으나, 비교예 12 내지 13은 타정장애로 인해 정제의 성상이 온전하지 못하였다. 따라서, 실시예는 비교예 보다 생산성이 현저하게 증가함을 확인하였다.
실험예 5에서와 유사한 방법으로, 실시예 31 및 비교예 14를 표 14의 조성으로 제조하였다. 즉, 분산제, 용해보조제 및 고분자를 혼합하고 필요에 따라 가온하였다. 이 혼합물에 주성분을 투입하여 혼합하였다. 누출방지제를 넣은 고전단 혼합기에 위 혼합물과 희석제를 투입하고, 균질하게 혼합하여 고체 분말을 제조하였다.
실시예 31 및 비교예 14의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예14 실시예31
주성분 발사르탄 80 80
분산제 Capmul MCM 13 13
용해보조제 Tween 80 60 60
Transcutol P 60 60
고분자 Kolliphor® P407 13 13
누출방지제(평균입도) 규산칼슘(177μm) 271 -
규산칼슘(10μm) - 271
희석제 L-HPC 181 181
고체상의 약제학적 조성물의 생산성 평가를 위하여 정제 성형 가능 유무 및 타정장애 중 스티킹(sticking) 현상의 발생 유무를 확인하였으며, 타정압별 정제의 경도를 측정하였다. 그 결과를 표 15에 나타내었다. 정제 성형 가능 유무는 타정 공정 중 정제 형태로의 성형 가능 여부를 확인하였으며, 스티킹 현상은 타정 공정 중 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제 표면에 흠이 생기는 현상의 발생 여부를 확인하였다.
생산성 평가 결과
구분 성형
가능성		 스티킹 발생 타정압별 정제 경도(kp)
500kgf 1,000kgf 2,000kgf 3,000kgf 4,000kgf
비교예14 불가 발생 측정불가 측정불가 측정불가 측정불가 측정불가
실시예31 가능 발생하지
않음		 6 9 11 13 13
생산성 평가 결과, 평균입도 50μm 이하의 누출방지제를 사용한 실시예 31은 정제의 성형이 가능하고 타정장애가 발생하지 않았으며 3,000kgf 까지 타정압이 증가할수록 정제의 경도가 증가하였다. 그에 비해 비교예 14는 정제 성형이 불가능하고 타정장애 현상이 발생하여 정제의 경도 측정이 불가하였다. 따라서, 실시예는 비교예 보다 생산성이 현저하게 증가함을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 용해도, 용출률 및 생체이용률을 크게 향상시켰으며, 고형화 제제의 생산성도 크게 향상시켰다.

Claims (14)

  1. 유효성분으로서 텔미사르탄 또는 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    유전상수가 20 이하인 분산제;
    1종 이상의 용해보조제; 및
    누출방지제를 포함하고,
    1종 이상의 고분자를 더 포함할 수 있되,
    여기에서 분산제는 글리세릴지방산에스테르류 또는 프로필렌글리콜지방산에스테르류 중 어느 하나이며,
    여기에서 용해보조제는 폴리옥실캐스터오일류, 폴리옥시에틸렌소르베이트, 에틸렌글리콜에터류 및 마크로골글리세리드지방산에스테르류로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되고,
    여기에서 누출방지제는 콜로이드성이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되며,
    여기에서 고분자는 폴록사머 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 중 어느 하나이고,
    상기 누출방지제의 평균 입도는 50μm 이하인 고혈압 또는 심혈관 질환 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 누출방지제의 평균 입도는 1~50μm인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 누출방지제는 크기가 5000nm 이하인 중간공극 또는 거대공극을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 누출방지제는 유효성분 1 중량부 대비 0.5~10 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물은 고형 제제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 유효성분으로서 텔미사르탄 또는 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유전상수 20 이하의 분산제와 용해보조제의 혼합물에 혼합시켜 액상 또는 반고형상의 혼합물을 제조하는 단계(a); 및
    액상 또는 반고형상의 혼합물과 누출방지제를 혼합하여 분말화 또는 과립화하는 단계(b)를 포함하며,
    상기 단계(a)는 1종 이상의 고분자를 혼합시키는 단계를 더 포함할 수 있고,
    여기에서 분산제는 글리세릴지방산에스테르류 또는 프로필렌글리콜지방산에스테르류 중 어느 하나이며,
    여기에서 용해보조제는 폴리옥실캐스터오일류, 폴리옥시에틸렌소르베이트, 에틸렌글리콜에터류 및 마크로골글리세리드지방산에스테르류로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되고,
    여기에서 누출방지제는 콜로이드성이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되며,
    여기에서 고분자는 폴록사머 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 중 어느 하나이고,
    상기 누출방지제의 평균 입도는 50μm 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 단계(b)는 흡착법, 습식과립법, 건식과립법, 용융과립법, 분무건조법, 동결건조법, 유동층과립법, 증발건조법 및 공침법으로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 방법에 의하여 분말화 또는 과립화는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
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