KR20100083047A - 생체이용률이 향상된 발사르탄을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

생체이용률이 향상된 발사르탄을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안지오텐신(angiotensin)Ⅱ 수용체 길항제인 발사르탄을 포함하는 제제에 관한 것이다. 발사르탄은 혈압을 낮추는데 효과적이라고 알려져 있다. 그러나 원료의 밀도가 낮아서 정제화 하는데 어려움이 있으며, 낮은 생체이용률(23~39% in humans)을 가지는 단점이 있다. 이는 낮은 pH에서 용해도가 저하되는 발사르탄의 고유물성 때문이다.
그리하여 본 발명에서는 발사르탄의 고유한 물리적 특성을 이용하여 습식과립압축법을 적용한 정제화 방법을 적용하였다. 그러나 발사르탄의 경우 일반적으로 습식과립압축법에서 사용하는 용제인 정제수에서는 연합시 검화되는 현상이 있으며, 에탄올을 용매로 사용시 용해도가 너무 높아 습식법으로는 제조하기 어려운 것이 사실이다.
이런 단점을 극복하기 위하여, 본원 발명에서는 발사르탄이 에탄올에서 용해도가 뛰어난 성질을 이용하여 에탄올에 주성분을 녹인 후 습식과립법으로 제조하는 제조 방법을 이용하였다. 또한 계면활성제를 첨가하여 발사르탄의 생체이용률을 높이고자 하였다.
발사르탄, 습식과립법, 계면활성제

Description

생체이용률이 향상된 발사르탄을 포함하는 약제학적 조성물{Valsartan Pharmaceutical Compositions Having Improved Bioavailability}
본 발명은 발사르탄을 포함하는 경구용 제제에 관한 것으로, 특별한 결합제를 사용하지 않고 주성분이 에탄올에 잘 녹는 특징을 이용하여 습식과립압축법을 이용하여 발사르탄 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 약제학적으로 허용된 부형제를 사용하여 생체이용률을 향상된 발사르탄 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
발사르탄(N-(1-oxopentyl)-N[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1´-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine, 화학식(1))은 안지오텐신(angiotensin)Ⅱ 수용체 길항제인 발사르탄은 혈압을 낮추는데 효과적이라고 알려져 있으며, 인종 또는 성별에 특이성이 나타나지 않는 약물로 알려져 있다.
Figure 112009001837811-PAT00001
그러나 발사르탄에 관한 선행기술들은 대부분 원료의 밀도가 낮아서 정제화 하는데 어려움이 있어, 캡슐화 하거나 건조 분쇄된 성분의 치밀화(compaction)를 통해 코프리메이트를 형성시켜 조제해야 한다. 이러한 복잡한 과정은 제조방법의 밸리데이션이 어려운 단점이 있다. 이러한 어려움을 해결하기 위하여 유동층코팅기를 사용한 펠렛 제제들도 연구되어지고 있지만, 제조비용 상승 및 캡슐부피로 인한 복용의 불편함등의 문제점이 있다.
또한 발사르탄은 클래스 Ⅲ (High solubility, low permeability)에 속하는 약물로 용해도는 좋으나 생체이용률이 낮은 약물이다. 인체에 흡수되어 대표적으로 시토크롬(Cytochrom) P450 2C9의 대사를 받는다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 본 발명자는 에탄올을 용매로 사용하면서도 특별한 결합제 없이 정제의 제조가 가능한 습식과립압축법을 이용이 가능하며, 생체이용율이 높은 발사르탄이 포함된 약제학적 조성물을 발명하였다.
본 발명의 목적은 발사르탄 경구용 제제를 제조함에 있어서, 원료의 물리적인 측면만을 고려한 종래의 일반 치밀화(compaction) 압축법과 달리, 발사르탄의 물리적인 측면 뿐 아니라 낮은 pH에서 용출률을 개선하여 생체이용률 높인 발사르탄 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 적절한 실시 형태에 의하면, 발사르탄 정제를 제조하는 방법은 1) 발사르탄을 유기용매에 용해하는 단계 2) 계면활성제를 첨가하는 단계 3) 흡착제를 이용하여 용해된 활성성분을 과립화 하는 단계 4) 제조된 과립을 유동층 건조기나 캐비넷 건조기등을 이용하여 건조하는 단계, 및 5) 건조된 과립을 압착시켜 고형 경구 제제를 형성시키는 단계로 구성되는 습십과립압축법이며, 에탄올을 유기 용매로 사용한다.
본 발명의 다른 실시 형태에 의하면, 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 사용되는 발사르탄과 에탄올의 중량비는 1:0.25 내지 1:10이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 사용되는 흡착제는 규산알루민산마그네슘(Magnesium Aluminum silicate), 메타규산알루민산마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate), 콜로이드성 이산화규소(Colloidal silicon dioxide), 아타풀지트(Attapulgite) 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 유당(Lactose), 저치환 히드록시프로필셀룰로오 스(Hydroxylpropylcellulose, low substituted), 벤토나이트(Bentonite) 및 카올린(Kaolin)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 사용되는 흡작제의 양은 3-50 중량%이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 사용되는 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류, 라우릴황산나트륨 및 도큐세이트나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 사용되는 계면활성제의 함량은 전체 정제 중량대비 0.1내지 30중량%이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 본 발명은 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 의해 제조된 발사르탄 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 의해 제조된 발사르탄 제제는 발사르탄의 물리적인 측면 뿐 아니라 낮은 pH에서 용출률을 개선하여 생체이용률 높은 특징이 있다.
발사르탄은 밀도가 낮아 정제화 하는데 어려움이 있어 캡슐화 하거나 건조 분쇄된 성분의 치밀화(compaction)를 거쳐 조제 하여야하는 단점이 있다. 이를 극복하기 위하여 본 발명은 종래 기술과 비교하여 동일한 생물학적 활성을 가지면서, 에탄올을 용매로 사용하는 습식과립압축법을 이용하고, 계면활성제를 첨가하여 낮은 pH에서도 높은 용출율을 유지하여 생체이용률을 높인 발사르탄을 포함하는 약리학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 발사르탄을 유기용매에 용해 후 흡착시켜 건조 후 과립을 압축하여 고형 경구제형을 성형하는 발사르탄 제제의 제조 방법을 제공한다.
발사르탄의 용해에 사용되는 유기용매의 양은 발사르탄 : 유기용매의 중량비로 1: 0.25 내지 1: 10인 것이 바람직하다. 중량비가 1:0.25 미만이면 발사르탄의 완전한 용해가 어려우며, 1:10이 초과되면 과립 생성이 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 따른 제조 방법에 사용되는 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 메틸렌디클로라이드 등이 사용될 수 있으며, 에탄올인 것이 바람직하다. 발사르탄은 에탄올에 대하여 매우 높은 용해도를 가지고 있으며, 활성 성분 자체가 유기용매에 용해됨으로써 점도를 형성하기 때문에 결합제 역할을 하여 별도의 결합제를 첨가하지 않아도 되는 장점이 있다.
본 발명에 따른 발사르탄을 포함하는 약리학적 조성물은 발사르탄, 흡착제 , 붕해제, 활택제 및 코팅제를 포함하며, 계면활성제가 선택적으로 부가될 수 있다.
본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 흡착제는 규산알루민산마그네슘(Magnesium Aluminum silicate), 메타규산알루민산마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate ; 상품명 Neusilin US2, UFL2), 콜로이드성 이산화규 소(Colloidal silicon dioxide), 아타풀지트(Attapulgite) 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose ; 상품명 Avicel 101, 102), 유당(Lactose), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxylpropylcellulose, low substituted), 벤토나이트(Bentonite) 및 카올린(Kaolin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 메타규산알루민산마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate), 콜로이드성 이산화규소(Colloidal silicon dioxide), 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 및 분말셀룰로오스(Cellulose, Powdered)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 흡착제는 전체 조성물 중량 대비 3 내지 50 중량% 인 것이 바람직하며, 15 내지 35중량% 인 것이 가장 바람직하다. 흡착제가 전체 조성물 중량 대비 15중량% 미만으로 포함되면 결합력이 떨어져 정제의 타정이 어려우며, 35중량%가 초과되면 약물의 방출율의 조절이 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 붕해제는 수분을 흡수하여 발사르탄의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate) 프리젤라틴화된 스타치(Pregelatinized Starch,[Starch 1500　 또는 Prejel]), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone　), 알긴산(alginic acid), 카르복시메 틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose) 및 그 칼슘염과 나트륨염, 구아 검(guar gum), 전분 및 소디움 알지네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 붕해제는 전체 조성물 중량 대비 1 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 10내지 20중량% 이다. 붕해제가 전체 조성물 중량 대비 10중량% 미만으로 포함되면 발사르탄의 용출율이 떨어지며, 20중량%를 초과하여 포함하면 정제의 부피가 커지고 용출율이 너무 높아지는 문제점이 있다.
본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 활택제는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 양을 사용할 수 있으며, 상기 활택제로는 스테아린산 또는 그의 염(예를 들어, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트); 탈크; 산화티탄, 이산화규소 또는 그의 금속염; 글리세릴 에스테르(예를 들어, 글리세릴 베헤네이트); 왁스 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 활택제의 사용량은 발사르탄 정제의 중량을 기준으로 0.1내지 20중량%, 바람직하게는 0.5내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 1내지 5중량%를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 계면활성제는 낮은 pH에서 용해도가 저하되는 발사르탄의 단점을 보완하여, 낮은 pH에서도 발사르탄의 용출율을 촉진하기 위해 사용된다.
본 발명에 따른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류, 라우릴황산나트륨(Sodium lauryl sulfate ; SLS), Macrogol 15 hydroxystearate[Solutol HS 15] 및 도큐세이트나트륨(Docusate sodium)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류에는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유 [상품명 : Cremophor RH 40, 60, EL, Nikkol HCO-40, 60]를 포함한다.
본 발명에 따른 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류에는 예를 들어 폴리옥시소르비탄 지방산의 모노- 또는 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르류[상품명:Tween 20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120]를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류에는 예를 들어 폴리옥시에칠렌8스테아레이트[상품명 : Myrj 45], 폴리옥시에칠렌30모노라우레이트[상품명 : Tagat L], 폴리옥시에칠렌20테아레이트[상품명 : Marlosol 1820], 폴리옥시에칠렌15올레이트[상품명 : Marlosol OL 15], 세티올 HE[Cetiol HE]를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류에는 예를 들어, 폴록사머[Poloxamer 188, 124, 237, 338, 407]를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 소르비탄 지방산 에스테르류에는 예를 들어 소르비탄모노-라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레이트, 소르비탄 트리-스테아레이트, 올 레이트 [상품명 : MYO-2, 6, 10]를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류에는 예를 들어 폴리옥시에틸렌20세틸에테르[상품명 : Brij 58], 폴리옥시에틸렌10세틸에테르[상품명 : Brij 56], 리옥시에틸렌2세틸에테르[상품명 : Brij 52], 폴리옥시에틸렌10올레일에테르[상품명 : Brij 96, Brij 97], 리옥시에틸렌20올레일에테르[상품명 : Brij 98, Brij 99]을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 파마자유(상품명 : Cremophor RH 40, 60, EL, Nikkol HCO-40, 60), 폴리옥시소르비탄 올레일 에스테르류(상품명 : Tween 20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류(상품명 : Poloxamer 188, 124, 237, 338, 407), 소르비탄 트리-올레이트(상품명 : MYO-2, 6, 10), 라울리 황산 나트륨(Sodium lauryl sulfate), 미크로골-15-하이드록시스테아레이트(Macrogol 15 hydroxystearate) 및 도큐세이트 나트륨(Docusate sodium)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것이 바람직하며, 폴록사머(상품명 : Poloxamer 188, 407), 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유(Cremophor RH 40, EL), 폴리옥시소르비탄 올레일 에스테르류(Tween 60, 80), 라울리 황산 나트륨(Sodium lauryl sulfate) 및 미크로골-15-하이드록시스테아레이트(Macrogol 15 hydroxystearate)가 더욱 바람직하고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류(Poloxamer 407), 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유(Cremophor RH 40), 폴리옥시소르비탄 올레일 에스테르류 (Tween 80), 라울리 황산 나트륨(Sodium lauryl sulfate), 미크로골-15-하이드록시스테아레이트(Macrogol 15 hydroxystearate)가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 발사르탄 정제의 제조 방법에 의하면, 발사르탄을 에탄올 및 그와 비슷한 유기용매에 용해 후 흡착시켜 건조 후 과립을 압축하여 고형 경구제형을 성형한다.
구체적으로 본 발명에 다른 발사르탄 정제의 제조 방법은 1) 발사르탄을 약제학적으로 허용되는 에탄올과 같은 유기용매에 용해하는 단계, 2) 계면활성제를 첨가하는 단계 3) 흡착제를 이용하여 용해된 활성성분을 과립화 하는 단계, 4) 제조된 과립을 유동층 건조기나 캐비넷 건조기등을 이용하여 건조하는 단계 및 5) 건조된 과립을 압착시켜 고형 경구 제제를 형성시키는 단계를 포함한다.
이 방법은 에탄올과 같은 유기용매 하에서 수행되는데, 단순한 습식과립압축법과 달리 활성성분 자체가 유기용매에 녹아있어 점도를 형성하기 때문에, 결합제 역할을 한다. 이로 인해 특별한 결합제를 사용하지 않고 조제할 수 있는 장점이 있다. 또한 계면활성제를 사용함으로써, pH 1.2 환경에서 기존 정제에 비해 2배이상 용출률을 가진 정제의 생성이 가능해 발사르탄의 생체이용률도 증가 시킬 수 있다.
이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1>
발사르탄을 에탄올에 용해 후 메타규산알루민산마그네슘과 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 에탄올에 녹인 발사르탄액을 가하여 흡착, 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 건조기에서 건조시킨다. 정립한 후에 붕해제 및 활택제를 혼합하여 타정한 후 아반티아 프라임 772001BA(Advantia Prime 772001BA, ISP社의 상품명)로 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 발사르탄 80mg 함유된 정제를 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 1과 같다.
Figure 112009001837811-PAT00002
Figure 112009001837811-PAT00003
<실시예 2>
발사르탄을 에탄올에 용해한 다음, 계면활성제를 용매계에 분산 및 용해 후 메타규산알루민산마그네슘과 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 에탄올에 녹인 발사르탄액 및 계면활성제를 가하여 흡착, 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 건조기에서 건조시킨다. 정립한 후에 붕해제 및 활택제를 혼합하여 타정한 후 아반티아 프라임 772001BA(Advantia Prime 772001BA, ISP社의 상품명)로 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 발사르탄 80mg 함유된 정제를 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 3과 같다.
Figure 112009001837811-PAT00004
<실시예 3>
각 성분의 중량비가 표 4과 같은 것을 제외하고는 실시예 2와 같다.
Figure 112009001837811-PAT00005
<실시예 4>
각 성분의 중량비가 표 5와 같은 것을 제외하고는 실시예 2와 같다.
Figure 112009001837811-PAT00006
<실시예 5>
각 성분의 중량비가 표 6와 같은 것을 제외하고는 실시예 2와 같다.
Figure 112009001837811-PAT00007
<비교예 1>
현재 시판되고 있는 발사르탄 제제인 디오반(DiovanTM) 80mg과 비교용출시험을 시험한다.
<용출 시험>
발사르탄 제제의 용출 시험은 미국약전 제2법에 기술된 장치와 약 37 ℃로 유지된 정제수 및 pH 1.2 에서 실시하였다.
▶온도 : 37℃
▶용출법 : Paddle 법
▶교반속도 : 50rpm
▶분석방법 : 용출시험 시작 후 시간에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 250nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
Figure 112009001837811-PAT00008
Figure 112009001837811-PAT00009
도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 5과 비교예 1에 기재된 제제를 용출 시험(용출액 : pH 1.2)한 결과를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 내지 8과 비교예 1에 기재된 제제를 용출 시험(용출액 : 정제수)한 결과를 도시한 것이다.

Claims (7)

  1. 발사르탄 정제를 제조하는 방법에 있어서,
    1) 발사르탄을 유기용매에 용해하는 단계,
    2) 계면활성제를 첨가하는 단계
    3) 흡착제를 이용하여 용해된 활성성분을 과립화하는 단계,
    4) 제조된 과립을 유동층 건조기나 캐비넷 건조기등을 이용하여 건조하는 단계, 및
    5) 건조된 과립을 압착시켜 고형 경구 제제를 형성시키는 단계
    로 구성되는 습십과립압축법이며,
    상기 유기 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 발사르탄 정제의 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 발사르탄과 에탄올의 중량비는 1:0.25 내지 1:10인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 흡착제는 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 아타풀지트, 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 흡작제의 양은 3-50 중량%인 방법
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류, 라우릴황산나트륨 및 도큐세이트나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제의 함량은 전체 정제 중량대비 0.1내지 30중량%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조된 발사르탄 제제.
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