KR20200127888A - 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 및 약제학적 첨가제를 포함하는, 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 난용성 약물인 이브루티닙의 용출율을 현저하게 증가시킴으로써 생체이용율을 효과적으로 향상시킬 수 있다.

Description

이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법{Oral pharmaceutical compositions in the form of solid formulation comprising ibrutinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for preparing the same}
본 발명은 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
이브루티닙(ibrutinib)은 화학명이 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온으로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
Figure pat00001
이브루티닙은 브루톤 티로신 키나아제(Bruton's tyrosine kinase; BTK)의 비가역성 저해제로서, 2013년 11월에 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)의 치료용으로 미국 FDA에 의해 승인된 바 있다. 이브루티닙은 정제수에서 용해도가 0.003 mg/mL로 매우 난용성인 약물이며, Log P는 3.97이며, 경구투여 시 Tmax가 1∼2 시간으로 빠른 경구흡수를 나타낸다. 즉, 이브루티닙은 BCS Class II인 약물로 분류되며, 체내 경구 흡수율이 약물의 용해성에 의해 좌우되는 특성을 나타낸다. 따라서, 이브루티닙의 생체이용율을 개선하기 위하여는 위장관 내에서의 약물의 용해성 및 용출 특성의 개선이 요구된다.
이브루티닙을 포함하는 다양한 제제가 공지된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허공개 제2016/0287594호는 이브루티닙, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 약학 조성물을 개시한 바 있으며, 미국특허 제9,713,617호는 약 40 mg ∼ 200 mg의 이브루티닙, 약 40∼50 중량%의 희석제, 약 3∼10 중량%의 붕해제, 약 2∼7 중량%의 계면활성제, 및 약 0.2∼1 중량%의 활택제를 포함하는 약학적 제제를 개시한 바 있다. 또한, 미국 특허 제10,010,507호는 미분화 형태(micronized form)의 이브루티닙을 포함하는 정제를 개시한 바 있으며, 미국 특허 제2017/0079981호는 고체분산체 약학 조성물을 개시한 바 있다. 또한, 국제특허공개 제WO 2017/125423호는 50 중량% 이상의 이브루티닙 및 미정질 셀룰로오스 등의 충전제 약 10 내지 30 중량%를 포함하는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 개시한 바 있으며, 국제특허공개 제WO 2017/125424호는 (i) 60 중량% 이상의 이브루티닙, (ii) 약 4 내지 7 중량%의 만니톨, 약 13 내지 16 중량% (w/w)의 크로스포비돈을 포함하는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 개시한 바 있다.
본 발명자들은 이브루티닙의 생체이용율을 효과적으로 개선할 수 있는 경구용 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 매우 난용성인 이브루티닙의 용출율 특성을 개선하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 산성화제 및 비이온성 계면활성제를 조합하여 고형 제제 형태로 제제화할 경우, 이브루티닙의 용해성 및 인공 위장관액에서의 용출율이 개선됨으로써, 생체이용율을 효과적으로 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로서 이브루티닙을 포함하고, 산성화제 및 비이온성 계면활성제의 조합을 포함하는 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 및 약제학적 첨가제를 포함하는, 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 단계; (b) 물 또는 에탄올 수용액에 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제를 용해시켜 결합용액을 제조하는 단계; (c) 단계(a)에서 얻어진 혼합물 및 단계(b)에서 얻어진 결합용액을 사용하여 과립화하는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, (a') 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 부형제; 및 붕해제를 혼합하는 단계; (b') 물 또는 에탄올 수용액에 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제 및 결합제를 용해시켜 결합용액을 제조하는 단계; (c') 단계(a')에서 얻어진 혼합물 및 단계(b')에서 얻어진 결합용액을 사용하여 과립화하는 단계; 및 (d') 단계(c')에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, (i) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 제1 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및 (ii) 단계(i)에서 얻어진 건식 과립을 제2 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, (p) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 부형제; 붕해제; 및 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및 (q) 단계(p)에서 얻어진 건식 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
난용성 약물인 이브루티닙을 산성화제 및 비이온성 계면활성제의 조합을 사용하여 고형 제제 형태로 제제화할 경우, 이브루티닙의 용해성 및 인공 위장관액에서의 용출율이 개선됨으로써, 생체이용율을 효과적으로 향상시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 경구용 약학 조성물은 이브루티닙의 생체이용율을 효과적으로 개선할 수 있다. 또한, 산성화제 및 계면활성제 조합과 함께, 특정 부형제 즉, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 활택제를 사용하여 고형 제제 형태로 제제화할 경우, 붕해제/결합제의 사용 없이도 효과적으로 제제화가 가능할 뿐만 아니라 신속한 붕해 및 높은 용출율을 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 저비용으로 간단하게 제조될 수 있다.
도 1은 인공 식이 전 인공 장액(FaSSIF)에서 수행된 본 발명에 따른 캅셀(실시예 1의 캅셀) 및 시판제제(Imbruvica cap)의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 2는 인공 식이 후 인공 장액(FeSSIF)에서 수행된 본 발명에 따른 캅셀(실시예 1의 캅셀) 및 시판제제(Imbruvica cap)의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 3은 pH 1.2 완충액에서 수행된 본 발명에 따른 캅셀(실시예 1의 캅셀), 비교예 1의 캅셀, 비교예 2의 캅셀, 및 시판제제(Imbruvica cap)의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 4는 pH 4.0 완충액에서 수행된 본 발명에 따른 캅셀(실시예 1의 캅셀), 비교예 1의 캅셀, 비교예 2의 캅셀, 및 시판제제(Imbruvica cap)의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 5는 pH 6.8 완충액에서 수행된 본 발명에 따른 캅셀(실시예 1의 캅셀), 비교예 1의 캅셀, 비교예 2의 캅셀, 및 시판제제(Imbruvica cap)의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 6은 정제수에서 수행된 본 발명에 따른 캅셀(실시예 1의 캅셀), 비교예 1의 캅셀, 비교예 2의 캅셀, 및 시판제제(Imbruvica cap)의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
본 발명은 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 및 약제학적 첨가제를 포함하는, 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물을 제공한다.
난용성 약물인 이브루티닙을 산성화제 및 비이온성 계면활성제의 조합을 사용하여 고형 제제 형태로 제제화할 경우, 이브루티닙의 용해성 및 인공 위장관액에서의 용출율이 개선됨으로써, 생체이용율을 효과적으로 향상시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 이는 경구 투여시 산성화제에 의해 이브루티닙의 이온화를 촉진시킴과 동시에 계면활성제에 의해 젖음성이 개선되어 가용화되는 것에 기인한다. 산성화제만을 단독으로 함유한 경우에는 이온화 경향만 증가하여 용출율 증가에 한계를 나타내었으며, 계면활성제만을 단독으로 함유한 경우에도 용출율 개선 효과가 낮게 나타났다.
이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 카르복실산, 염산, 황산염 등)은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 단위 캅셀 혹은 정제 당 50 mg ∼ 560 mg의 범위로 함유될 수 있다. 일 구현예에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 총 중량 대하여 20 ∼ 80 중량%, 바람직하게는 30 ∼ 60 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
상기 산성화제는 생체 내에서 환경을 산성조건으로 변화시켜 이브루티닙의 이온화를 촉진시키는 기능을 한다. 상기 산성화제로는 강산성을 나타내지 않는 유기산을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 구연산, 푸마르산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 숙신산, 말산, 아스코르빈산, 젖산, 개미산, 말레인산, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 산성화제는 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 2 ∼ 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 15 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
상기 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제는 산성화제와 함께 이브루티닙의 용해성을 현저하게 증가시키는 기능을 한다. HLB 값이 12보다 낮은 경우에는 W/O 유화제의 특성을 가지므로, 수성 매질에서 분산상태로 존재하게 되어, 용해성 개선에 한계가 있다. 상기 계면활성제의 예는 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate), 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트(polyoxyl 15 Hydroxystearate)[예를 들어, 솔루톨® HS 15(Solutol® HS 15), 콜리포어® HS 15(Kolliphor® HS 15), 등], 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드(caprylocaproyl polyoxyl-8 glyceride)[예를 들어, 라브라솔®(Labrasol®) 등], 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등), 폴리옥실 40 수화 피마자유 또는 폴리옥실 35 수화 피마자유와 같은 폴리옥실 수화 피마자유(polyoxyl hydrogenated castor oil)[예를 들어, 크레모포어® RH 40(Cremophor® RH 40), 크레모포어® EL(Cremophor® EL) 등], PEG-60 수화 피마자유(PEG-60 hydrogenated castor oil)[예를 들어, HCO 60® 등], 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드(Lauroyl polyoxyl-32 glyceride)[예를 들어, 겔루시어® 44/14(Gelucire®) 등], 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리비닐카프로락탐의 그래프트 공중합체(polyethylene glycol, polyvinyl acetate and polyvinylcaprolactame-based graft copolymer)[예를 들어, 솔루플러스®(Soluplus®) 등], 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer)[예를 들어, 폴록사머 188, 폴록사머 407 등], 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제는 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 1 ∼ 20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 10 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 캅셀제 또는 정제와 같은 고형 제제의 형태를 갖는다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 고형 제제의 형태로 제제화하기 위한 약제학적 첨가제를 포함한다.
산성화제 및 계면활성제 조합과 함께, 특정 부형제 즉, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 활택제를 사용하여 고형 제제 형태로 제제화할 경우, 붕해제/결합제의 사용 없이도 효과적으로 제제화가 가능할 뿐만 아니라 신속한 붕해 및 높은 용출율을 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 약제학적 첨가제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 활택제로 구성될 수 있다. 즉, 상기 약제학적 첨가제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 활택제만으로 구성될 수 있으며, 붕해제 및 결합제와 같은 다른 첨가제를 포함하지 않을 수 있다. 상기 구현예에서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 조성물 총 중량에 대하여 10 ∼ 50 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 경구용 약학 조성물은 이브루티닙 20 ∼ 80 중량%; 산성화제 2 ∼ 20 중량%; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제 1 ∼ 20 중량%; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10 ∼ 50 중량%; 및 활택제 1 ∼ 5 중량%로 구성될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 고형 제제의 형태로 제제화하기 위한 통상의 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 약제학적 첨가제의 예는 이소말트, 만니톨, 유당, 솔비톨, 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 제2인산 칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분, 루디프레스®(Ludipress®)(유당, 크로스포비돈, 및 포비돈의 혼합물, EP 0192173B1), 키토산, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제; 크로스카멜로오스 소듐, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 소듐 스타치글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 젤라틴, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제; 및 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 글리세릴 비히네이트, 수화 카스터오일, 및 경질 무수규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 직접 혼합법, 습식 과립법, 및 건식 과립법을 포함한다. 예를 들어, 직접 혼합법에 의한 고형 제제의 제조방법은 활성성분인 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산성화제, HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제, 및 부형제를 먼저 혼합하고 여기에 붕해제, 활택제를 혼합하여 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 것을 포함할 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 습식 과립법에 의한 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 일 구현예에서, (a) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 단계; (b) 물 또는 에탄올 수용액에 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제를 용해시켜 결합용액을 제조하는 단계; (c) 단계(a)에서 얻어진 혼합물 및 단계(b)에서 얻어진 결합용액을 사용하여 과립화하는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다. 다른 구현예에서, (a') 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 부형제; 및 붕해제를 혼합하는 단계; (b') 물 또는 에탄올 수용액에 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제 및 결합제를 용해시켜 결합용액을 제조하는 단계; (c') 단계(a')에서 얻어진 혼합물 및 단계(b')에서 얻어진 결합용액을 사용하여 과립화하는 단계; 및 (d') 단계(c')에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다. 상기 습식 과립법에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산성화제, HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제, 및 약제학적 첨가제(예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 혹은 부형제/붕해제/결합제/활택제)는 약학 조성물과 관련하여 상기에서 기술된 바와 같다.
다른 태양에서, 본 발명은 건식 과립법에 의한 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 일 구현예에서, (i) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 제1 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및 (ii) 단계(i)에서 얻어진 건식 과립을 제2 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다. 상기 구현예에서, 산성화제 일부 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 일부를 사용하여 건식 과립을 형성한 후, 나머지 양의 산성화제, 나머지 양의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 활택제와 혼합하여 캅셀제 혹은 정제를 제조할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 (i') 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 총 사용량 100 중량부에 대하여 2 ∼ 20 중량부의 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 총 사용량 100 중량부에 대하여 25 ∼ 70 중량부의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 제1 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및 (ii') 단계(i')에서 얻어진 건식 과립을 나머지 양의 산성화제, 나머지 양의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 제2 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
건식 과립법에 따른 또 다른 구현예에서, (p) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 부형제; 붕해제; 및 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및 (q) 단계(p)에서 얻어진 건식 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다. 또한, 본 발명은 (p') 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 총 사용량 100 중량부에 대하여 2 ∼ 20 중량부의 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 총 사용량 100 중량부에 대하여 25 ∼ 70 중량부의 부형제; 총 사용량 100 중량부에 대하여 1 ∼ 10 중량부의 붕해제; 및 제1 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및 (q') 단계(p')에서 얻어진 건식 과립을 나머지 양의 산성화제, 나머지 양의 부형제, 나머지 양의 붕해제, 및 제2 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 건식 과립법에 따른 본 발명의 제조방법에 있어서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산성화제, HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제, 및 약제학적 첨가제(예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 혹은 부형제/붕해제/결합제/활택제)는 약학 조성물과 관련하여 상기에서 기술된 바와 같다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1∼5
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 이브루티닙을 함유하는 캅셀제를 제조하였다. 표 1의 각 성분의 함량은 캅셀당 함량(mg)을 나타낸다. 이브루티닙, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 산성화제(푸마르산, 숙신산, 주석산, 구연산, 또는 옥살산)를 20 mesh 크기의 스크린에 사과하고, 고속 전단 과립기(high speed mixer)에 넣은 후 3분간 혼합하였다. 별도로 비이커에 95%(v/v) 에탄올과 D-α 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(계면활성제)를 넣고 교반기에서 1,000 rpm 속도로 교반하여 투명한 결합용액을 제조하였다. 혼합물이 들어있는 고속전단 과립기에 결합용액을 넣고 교반기의 속도를 150 rpm으로 하여 과립화하였다. 얻어진 과립을 열풍건조기에서 60℃ 조건에서 건조시키고, 오실레이터에서 20 mesh 스크린을 이용하여 정립하였다. 정립물에 30 mesh 스크린으로 체과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 캅셀충전기에서 캅셀 당 337 mg씩 1호 캅셀에 충진하였다.
성분 실시예 (mg/캡슐)
1 2 3 4 5
활성제 이브루티닙 140 140 140 140 140
부형제 저치환도 히드록시프로필
셀룰로오스		 113 113 113 113 113
산성화제 푸마르산 50
숙신산 50
주석산 50
구연산 50
옥살산 50
계면활성제 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 30 30 30 30
결합용매 95% 에탄올 적량 적량 적량 적량 적량
활택제 스테아린산 마그네슘 4 4 4 4 4
캡슐 내용물의 총 중량 337 337 337 337 337
실시예 6∼14
하기 표 2 및 3의 성분 및 함량에 따라, 이브루티닙을 함유하는 캅셀제를 제조하였다. 표 2 및 3의 각 성분의 함량은 캅셀당 함량(mg)을 나타낸다. 이브루티닙, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 산성화제를 20 mesh 크기의 스크린에 사과하고, 고속 전단 과립기(high speed mixer)에 넣은 후 3분간 혼합하였다. 별도로 비이커에 95%(v/v) 에탄올과 계면활성제를 넣고 교반기에서 1,000 rpm 속도로 교반하여 투명한 결합용액을 제조하였다. 혼합물이 들어있는 고속전단 과립기에 결합용액을 넣고 교반기의 속도를 150 rpm으로 하여 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층 건조기에서 inlet 온도 60℃ 조건에서 건조시키고, 오실레이터에서 20 mesh 스크린을 이용하여 정립하였다. 정립물에 30 mesh 스크린으로 체과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 디스크 형태의 캅셀충전기에서 캅셀 당 337 mg ∼ 350 mg씩 1호 캅셀에 충진하였다.
성분 실시예 (mg/캡슐)
6 7 8 9 10 11
활성제 이브루티닙 140 140 140 140 140 140
부형제 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 136 151 136 146 131 126
산성화제 푸마르산 30 30 30
숙신산 40 30
주석산 60
계면활성제 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 30 10
폴리소르베이트 80 20
카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 (Labrasol®) 30
폴리에틸렌 40 수화 카스터 오일(Cremophor® RH 40) 10
솔루톨® HS 15(Kolliphor® HS 15) 35
폴록사머 407 20
결합용매 95% 에탄올 적량 적량 적량 적량 적량 적량
활택제 스테아린산 마그네슘 4 4 4 4 4 4
캡슐 내용물의 총 중량 340 355 340 340 340 350
성분 실시예 (mg/캡슐)
12 13 14
활성제 이브루티닙 140 140 140
부형제 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 133 133 133
산성화제 푸마르산 50 50 50
구연산
계면활성제 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 10 10 30
활택제 스테아린산 마그네슘 4 4 4
결합용매 95% 에탄올 적량 적량 적량
캡슐 내용물의 총 중량 337 337 357
실시예 15∼17
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 이브루티닙을 함유하는 캅셀제를 제조하였다. 표 4의 각 성분의 함량은 캅셀당 함량(mg)을 나타낸다. 이브루티닙, 이소말트, 크로스카멜로오스 소듐, 및 구연산을 20 mesh 크기의 스크린에 사과하고, 고속 전단 과립기(high speed mixer)에 넣은 후 3분간 혼합하였다. 별도로 비이커에 95%(v/v) 에탄올, 계면활성제, 및 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 넣고 교반기에서 1,000 rpm 속도로 교반하여 투명한 결합용액을 제조하였다. 혼합물이 들어있는 고속전단 과립기에 결합용액을 넣고 교반기의 속도를 150 rpm으로 하여 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층 건조기에서 inlet 온도 60℃ 조건에서 건조시키고, 오실레이터에서 20 mesh 스크린을 이용하여 정립하였다. 정립물에 30 mesh 스크린으로 체과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 디스크 형태의 캅셀충전기에서 캅셀 당 325 mg ∼ 350 mg씩 1호 캅셀에 충진하였다.
성분 실시예 (mg/캡슐)
15 16 17
활성제 이브루티닙 140 140 140
부형제 이소말트 120 135 134
붕해제 크로스카멜로오스 소듐 16 16 16
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6 6 6
산성화제 구연산 10 20 20
계면활성제 폴리소르베이트 80 15
카프릴로카프오릴 폴리옥실 8 글리세라이드 (Labrasol®) 15 15
솔루플러스(Soluplus®) 15 15
활택제 스테아린산 마그네슘 3 4 4
결합용매 95% 에탄올 적량 적량 적량
캡슐 내용물의 총 중량 325 336 350
실시예 18∼23
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라, 이브루티닙-함유 건식과립을 함유하는 캅셀제를 제조하였다. 표 5의 각 성분의 함량은 캅셀당 함량(mg)을 나타낸다. 이브루티닙, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 산성화제, 계면활성제, 및 활택제를 20 mesh 크기의 스크린에 사과하고, 비닐백에서 넣고 5분간 혼합하였다. 혼합물을 롤러컴팩트 기기를 사용하여 압축하여 건식 과립을 제조한 다음, 오실레이터에서 20 mesh 스크린을 이용하여 정립하였다. 얻어진 과립을 부형제 혹은 산성화제와 5분간 혼합한 다음, 30 mesh 스크린으로 체과한 푸마르산 스테아릴 나트륨을 넣고 혼합한 후, 디스크 형태의 캅셀충전기에서 캅셀 당 340 mg ∼ 350 mg씩 1호 캅셀에 충진하였다.
성분 실시예 (mg/캡슐)
18 19 20 21 22 23
과립내 활성제 이브루티닙 140 140 140 140 140 140
부형제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 116 146 106 126 125 126
산성화제 푸마르산 30 30 30
숙신산 30 20
주석산 60
계면활성제 솔루플러스(Soluplus®) 30 30 30
폴록사머 407 30 20 20
활택제 스테아린산 마그네슘 2 1 2 2 1
소듐 스테아릴 푸마레이트 1
과립외 산성화제 푸마르산 20 20
주석산 10
부형제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 30
이소말트 20
활택제 스테아릴산 마그네슘 2 3 3 4 3 3
캡슐 내용물의 총 중량 340 350 340 342 350 350
실시예 24∼37
하기 표 6 내지 표 8의 성분 및 함량에 따라, 이브루티닙을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 6 내지 표 8의 각 성분의 함량은 1정당 함량(mg)을 나타낸다. 이브루티닙, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 산성화제를 20 mesh 크기의 스크린에 사과하고, 고속 전단 과립기(high speed mixer)에 넣은 후 3분간 혼합하였다. 별도로 비이커에 95%(v/v) 에탄올과 계면활성제를 넣고 교반기에서 1,000 rpm 속도로 교반하여 투명한 결합용액을 제조하였다. 혼합물이 들어있는 고속전단 과립기에 결합용액을 넣고 교반기의 속도를 150 rpm으로 하여 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층 건조기에서 inlet 온도 60℃ 조건에서 건조시키고, 오실레이터에서 20 mesh 스크린을 이용하여 정립하였다. 얻어진 과립을 부형제 혹은 산성화제와 5분간 혼합한 다음, 30 mesh 스크린으로 체과한 푸마르산 스테아릴 나트륨을 넣고 혼합한 후, 압축 정제기에서 원형 모양의 펀치를 이용하여 정제를 제조하였다.
성분 실시예 (mg/정제)
24 25 26 27 28
과립내 활성제 이브루티닙 140 140 140 140 140
부형제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 113 113 113 113 113
산성화제 푸마르산 50
숙신산 50
주석산 50
구연산 50
계면활성제 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 30 30 30 30 30
결합용매 95% 에탄올 적량 적량 적량 적량 적량
과립외 부형제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 63 63 63 63 63
활택제 스테아린산 마그네슘 4 4 4 4 4
정제 총 중량 400 400 400 400 400
성분 실시예 (mg/정제)
29 30 31 32 33 34
과립내 활성제 이브루티닙 140 140 140 140 140 140
부형제 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스 136 151 136 146 131 126
산성화제 푸마르산 30 30 30
숙신산 40 30
주석산 60
계면활성제 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 30 10
폴리소르베이트 80 20
카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드(Labrasol®) 30
폴리에틸렌 40 수화 카스터 오일(Cremophor® RH 40) 10
솔루톨® HS 15(Kolliphor® HS 15) 35
폴록사머 407 20
결합용매 95% 에탄올 적량 적량 적량 적량 적량 적량
과립외 산성화제 푸마르산 20
주석산 20
부형제 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스 100 100 100 100 100 100
활택제 스테아린산 마그네슘 4 4 4 4 4 4
정제 총 중량 440 455 460 440 460 450
성분 실시예 (mg/정제)
35 36 37
과립내 활성제 이브루티닙 280 70 560
부형제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 166 62 100
산성화제 푸마르산 100 25 80
계면활성제 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 20 10 50
결합용매 95% 에탄올 적량 적량 적량
과립외 산성화제 푸마르산 20
부형제 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스 76 31 80
활택제 스테아린산 마그네슘 8 2 10
정제 총 중량 650 200 900
비교예 1 및 2
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라, 산성화제 없이 계면활성제만 함유하는 캅셀제(비교예 1) 및 계면활성제 없이 산성화제만을 함유하는 캅셀제(비교예 2)를 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
성분 비교예 1 비교예 2
mg/캡슐 mg/캡슐
활성제 이브루티닙 140 140
부형제 저치환도히드록시프로필
셀룰로오스		 163 143
산성화제 푸마르산 - 50
계면
활성제		 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 30 -
활택제 스테아린산 마그네슘 4 4
결합용매 95% 에탄올 적량 적량
캡슐 내용물의 총 중량 337 337
시험예 1. 비교용출 시험
실시예 1의 캅셀, 비교예 1 및 2의 캅셀, 및 시판중인 이브루티닙-함유 캅셀[임브루비카(Imbruvica) 140 mg 경질캅셀]을 하기 용출시험 조건에서 60분 또는 120분 동안 용출시험을 수행하였다.
<용출시험 조건>
- 교반장치 및 교반 속도: 패들(Paddle), 50 rpm
- 용출매:
(1) 인공 식이 전 인공 장액 (FaSSIF)
(2) 인공 식이 후 인공 장액 (FeSSIF)
(3) pH 1.2 용출시험액
(4) pH 4.0 용출시험액
(5) pH 6.8 용출시험액
(6) 정제수
- 온도 : 37℃
- 용출시험액량 : 900mL
용출시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 이후에 5mL를 취하여 0.45um 필터로 초기 2mL 버리고, 이후 나머지 여액으로 용출시험액 중 이브루티닙의 함량을 분석하였다. 용출매로서 pH 1.2 용출시험액, pH 4.0 용출시험액, pH 6.8 용출시험액, 및 정제수를 사용한 용출시험으로부터 얻어진 시험액은 UV 스펙트로포토미터(UV spectrophotometer)를 사용하여 258nm에서 흡광도를 측정하여 용출액 중 이브루티닙의 함량을 분석하였다. 용출매로서 인공 식이 전 인공 장액(FaSSIF), 인공 식이 후 인공 장액(FeSSIF)를 사용한 용출시험으로부터 얻어진 시험액은 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC) 방법을 이용하여 용출된 이브루티닙의 함량을 분석하였다.
<HPLC 조건>
- 컬럼: C18 컬럼, 150 x 4.6 mm, 5um
- 컬럼온도: 약 40℃
- 검출기: 자외선 검출기 (측정파장 258 nm)
- 주입량: 20 uL
- 유속: 0.8 mL/min
- 분석시간: 20분
* 이동상 A: 아세토니트릴
* 이동상 B: 0.2% 포름산 + 0.1% 헵타플루오로부티르산
- 이동상 조건(Gradient)
Figure pat00002
상기와 같이 용출시험을 수행한 결과는 도 1 내지 도 6과 같다. 도 1 내지 도 6의 결과로부터, 본 발명에 따른 캅셀제는 모든 용출조건에서 현저하게 증가된 용출율을 나타냄을 확인할 수 있다.

Claims (21)

  1. 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 및 약제학적 첨가제를 포함하는, 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 구연산, 푸마르산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 숙신산, 말산, 아스코르빈산, 젖산, 개미산, 및 말레인산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제가 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드, 폴리소르베이트, 폴리옥실 수화 피마자유, PEG-60 수화 피마자유, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리비닐카프로락탐의 그래프트 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 조성물 총 중량에 대하여 2 ∼ 20 중량%의 범위로 존재하고, 상기 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제가 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 20 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 고형 제제가 캅셀제 또는 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 첨가제가 부형제로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 활택제로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 이브루티닙 20 ∼ 80 중량%; 산성화제 2 ∼ 20 중량%; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제 1 ∼ 20 중량%; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10 ∼ 50 중량%; 및 활택제 1 ∼ 5 중량%로 구성된 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 첨가제가 이소말트, 만니톨, 유당, 솔비톨, 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 제2인산 칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분, 키토산, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제; 크로스카멜로오스 소듐, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 소듐 스타치글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 젤라틴, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제; 및 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 글리세릴 비히네이트, 수화 카스터오일, 및 경질 무수규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. (a) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하는 단계;
    (b) 물 또는 에탄올 수용액에 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제를 용해시켜 결합용액을 제조하는 단계;
    (c) 단계(a)에서 얻어진 혼합물 및 단계(b)에서 얻어진 결합용액을 사용하여 과립화하는 단계; 및
    (d) 단계(c)에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계
    를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  10. (a') 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 부형제; 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    (b') 물 또는 에탄올 수용액에 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제 및 결합제를 용해시켜 결합용액을 제조하는 단계;
    (c') 단계(a')에서 얻어진 혼합물 및 단계(b')에서 얻어진 결합용액을 사용하여 과립화하는 단계; 및
    (d') 단계(c')에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계
    를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  11. (i) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 제1 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및
    (ii) 단계(i)에서 얻어진 건식 과립을 제2 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계
    를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  12. (i') 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 총 사용량 100 중량부에 대하여 2 ∼ 20 중량부의 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 총 사용량 100 중량부에 대하여 25 ∼ 70 중량부의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 제1 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및
    (ii') 단계(i')에서 얻어진 건식 과립을 나머지 양의 산성화제, 나머지 양의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 제2 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계
    를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  13. (p) 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 부형제; 붕해제; 및 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및
    (q) 단계(p)에서 얻어진 건식 과립을 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계
    를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  14. (p') 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 총 사용량 100 중량부에 대하여 2 ∼ 20 중량부의 산성화제; HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제; 총 사용량 100 중량부에 대하여 25 ∼ 70 중량부의 부형제; 총 사용량 100 중량부에 대하여 1 ∼ 10 중량부의 붕해제; 및 제1 활택제의 혼합물을 압축하여 건식 과립을 형성하는 단계; 및
    (q') 단계(p')에서 얻어진 건식 과립을 나머지 양의 산성화제, 나머지 양의 부형제, 나머지 양의 붕해제, 및 제2 활택제와 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나 타정하여 캅셀제 혹은 정제를 제조하는 단계
    를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산성화제가 구연산, 푸마르산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 숙신산, 말산, 아스코르빈산, 젖산, 개미산, 및 말레인산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산성화제가 조성물 총 중량에 대하여 2 ∼ 20 중량%의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법..
  17. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제가 D-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드, 폴리소르베이트, 폴리옥실 수화 피마자유, PEG-60 수화 피마자유, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리비닐카프로락탐의 그래프트 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLB 12 이상의 비이온성 계면활성제가 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 20 중량%의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제9항, 제11항, 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 조성물 총 중량에 대하여 10 ∼ 50 중량%의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제10항에 있어서, 상기 부형제가 이소말트, 만니톨, 유당, 솔비톨, 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 제2인산 칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분, 키토산, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 소듐 스타치글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 결합제가 젤라틴, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 활택제가 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 글리세릴 비히네이트, 수화 카스터오일, 및 경질 무수규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 부형제가 이소말트, 만니톨, 유당, 솔비톨, 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 제2인산 칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분, 키토산, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 소듐 스타치글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 활택제, 제1 활택제, 또는 제2 활택제가, 서로 독립적으로, 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 글리세릴 비히네이트, 수화 카스터오일, 및 경질 무수규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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CN115054603A (zh) * 2022-06-20 2022-09-16 上海宣泰医药科技股份有限公司 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂
WO2022260667A1 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Oral dosage forms of ibrutinib

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