KR20160095826A - 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피타바스타틴 (pitavastatin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 (valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제제에 관한 것으로, 기존의 제제에 비하여 질병 예방 또는 치료 효과와 경제성을 향상시키고 부작용을 완화시킨 우수한 심혈관계 질환 및 이상지질혈증의 복합 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 장점을 나타낸다.

Description

피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PITAVASTATIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND VALSARTAN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 혼합된 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환 및 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
스타틴(statin)계 약물은 HMG-CoA 환원 효소 (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)를 경쟁적으로 저해함으로써 인체 내 콜레스테롤 생합성을 저해하는 약물이다. 상기 HMG-CoA 환원 효소는 HMG의 메발로네이트로의 전환을 촉매화하는데, 이 단계는 콜레스테롤 생합성에 있어서 속도 결정 단계에 해당하므로 스타틴계 약물이 콜레스테롤 합성량을 감소시키면 LDL 수용체의 수가 증가되고 이에 따라서 혈류 중 LDL 입자의 농도가 감소하게 되어, 결과적으로 관상 동맥 질환의 발병 위험성을 감소시킨다. 피타바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증(primary hypercholesterolemia) 및 혼합형 이상지질혈증(mixed dyslipidemia)에서 상승된 전체 콜레스테롤 수치, LDL-콜레스테롤 수치, 아포-B 단백질 수치 및 트리글리세라이드 수치를 감소시키고 고밀도지질단백(HDL)-콜레스테롤의 수치를 증가시키기 위한 식이요법의 보조제로 사용되고 있다.
한편, 발사르탄은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제(Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers)로, 혈압을 낮추는 데 효과적이며 인종 또는 성별에 특이성을 나타내지 않는 약물로 알려져 있다. 현재 발사르탄은 고혈압, 울혈성 심부전증, 심근경색증의 치료제로 잘 알려져 있다.
고혈압과 이상지질혈증은 동반비율이 높고, 두 질환이 동반되어 공존할 때 심혈관 위험을 더 크게 증가시키므로 적극적인 치료와 예방이 필요하다. 고혈압과 이상지질혈증에 대한 병용제제를 복용할 경우 혈관의 보호막 역할을 하는 내피세포의 기능이 향상되며 당뇨병 발생을 예방하는 인슐린 민감도도 상승시켜 당뇨병에도 효과가 있는 장점이 있다. 이러한 장점에도 불구하고 고혈압과 이상지질혈증의 병용 치료에 대한 환자의 순응도는 낮은 편으로 1년 유지율 67 %, 2년 유지율은 50 % 정도로 알려져 있다. 환자의 복약 순응도를 좌우하는 가장 큰 요인은 환자가 한 번에 복용해야 하는 약의 개수인데, 항고혈압제제와 항이상지질혈증제제의 두 약물로 이루어진 복합제를 투여할 경우 각각의 단일제제를 따로 복용하는 경우보다 환자의 복약 순응도 개선이 기대되는 바 복합 제제에 대한 필요성이 대두되고 있다. 그러나 고혈압 및 이상지질혈증을 동반하는 환자에서 항고혈압제제와 항이상지질혈증제제를 투여 받는 비율은 여전히 낮은데, 이는 복합 제제에 대한 안전성 입증이 충분치 않은 문제점이 있기 때문이다.
대한민국 공개특허 제2008-0039303호는 방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제인 로사르탄과 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 심바스타틴의 복합 조성물을 개시하고 있는데, 방출성을 제어하지 않은 로사르탄과 심바스타틴의 단순 복합처방의 경우, 심바스타틴과 로사르탄이 동시에 간으로 이행되어 간 내에서 두 약물이 경쟁적 저해 작용을 하여 서로를 길항하는 결과를 나타내므로 복합제로서의 최적의 효과를 기대할 수 없기 때문에 방출성이 제어된 복합 제제를 개시한다고 기재되어 있다.
그러나, 상기 대한민국 공개특허 제2008-0039303호에서 제시한 바와 같이 제어 방출성 구획 및 속방출성 구획의 2중 제형을 피타바스타틴과 발사르탄에 적용할 경우, 제어 방출을 위한 장용 코팅기제 등의 부형제의 영향으로 피타바스타틴의 안정성에 영향을 미칠 수 있으며, 상기 특허에서 제시한 2상 매트릭스 정제, 이중정, 유핵정, 캡슐제 등은 장용 코팅 이후 고가의 제조 설비가 필요한 복잡한 제형으로, 제조 원가가 상승하는 문제점이 있다. 또한 단순 혼합 제형의 경우, 피타바스타틴이 미량 제제이므로 제제의 함량 불균일성 문제가 발생할 가능성이 높다는 문제점이 있다.
따라서 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 개선한 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 복합제제를 고안하였다. 본 발명의 복합 제제는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제인 발사르탄과 HMG-CoA 환원 효소 저해제인 피타바스타틴을 포함하는 즉시방출형 제제로, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 과립으로 제조하여 혼합성을 높이고 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 접촉을 차단함으로써 안정성을 확보함과 동시에 각 성분의 용출률도 같이 향상시켰다. 특히 산성 조건에서 불안정한 피타바스타틴 칼슘 성분의 안정성을 확보하기 위하여 나트륨(Na)이 포함되지 않은 활택제 또는 안정화제를 사용하여 복합제의 안정성을 향상시켰다.
대한민국 특허공개공보 제2008-0039303호
따라서 본 발명의 목적은 피타바스타틴 성분과 발사르탄 성분 간에 물리적, 화학적 상호작용이 최소화되어 안정성이 뛰어나며, 두 약물 모두 즉시방출 특성을 나타내는 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것에 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 피타바스타틴 (pitavastatin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 (valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 심혈관계 질환 및 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 분리된 것이 바람직하고, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 과립에 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 혼합된 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨(Na)이 포함되지 않은 활택제 또는 안정화제와 혼합된 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 과립 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 과립은 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상, 활택제 또는 안정화제로 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 인산이수소칼륨, 및 염화알루미늄 중 하나 이상, 결합제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 및 활택제로 스테아르산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 중 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 외부 필름 코팅을 가질 수 있고, 상기 외부 필름 코팅의 코팅기제는 폴리비닐알콜 (Polyvinylalcohol), 산화티타늄 (TiO2), 폴리에틸렌글리콜 3350 (PEG 3350) 및 탈크 (Talc) 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 상기에 나열한 네 가지를 모두 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.5 mg 내지 8 mg으로 포함될 수 있고, 상기 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 20 mg 내지 240 mg으로 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 피타바스타틴 칼슘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 과립에 추가로 포함되는 첨가제에 있어서, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 20 mg 내지 200 mg으로, 상기 유당 수화물은 2 mg 내지 20 mg으로 포함되고, 상기 메타규산알루민산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함되고, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가로 포함되는 첨가제에 있어서, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 20 mg 내지 200 mg으로, 상기 유당 수화물은 30 mg 내지 300 mg으로 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 크로스카멜로오스나트륨을 5 mg 내지 50 mg, 스테아르산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 경우 치료 효과를 향상시키고 부작용을 완화시키는 장점이 있는 동시에 복합 조성물을 한 번에 복용할 수 있으므로 환자의 복약 순응도가 상승하고 복약이 용이하여 우수한 심혈관계 질환 및 이상지질혈증의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물은 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 분리된 제제로, 즉시방출(Immediate-release) 특성을 갖도록 구성함으로써 단순 혼합제제에 비해 안정성이 향상되고 제어 방출형 제제에 비하여 경제적인 장점이 있다.
본 발명은 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 과립에 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 혼합된 것인 심혈관계 질환 및 이상지질혈증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 기존 제제에 비해 경제적이고 안정성이 향상되는 효과를 갖는다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 조성물로, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 분리된 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
보다 상세하게는 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 과립에 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 혼합되는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환 및 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 피타바스타틴의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 염이면 모두 가능하다. 구체적으로, 나트륨염, 칼륨염, 헤미칼슘염, 마그네슘염 등의 염 형태일 수 있으며, 헤미칼슘염인 것이 바람직하다. 피타바스타틴 헤미칼슘염은 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명의 발사르탄의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 염이면 모두 가능하다. 구체적으로, 모노-나트륨염, 디-나트륨염, 모노-칼륨염, 디-칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 비스-디에틸암모늄염, 비스-디프로필암모늄염, 비스-디부틸암모늄염, 모노-L-아르기닌염, 비스-L-아르기닌염, 모노-L-라이신염, 비스-L-라이신염 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "약제학적 조성물"은 본 발명의 조성물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
본 발명에서 사용된 "피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 분리된"은 두 가지 활성성분인 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 서로 다른 구획에 존재한다는 의미로 사용되었다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단순 혼합하여 복합 제제화하는 경우 아래와 같은 문제점이 발생할 수 있다. 첫째로, 본 발명에서 피타바스타틴 성분은 0.5 mg 내지 8 mg이 함유되는 바 미량이 포함되기 때문에 제제의 함량 불균일성 문제가 발생할 가능성이 높다. 따라서 피타바스타틴 성분을 과립으로 제조하여 혼합성을 높이고 발사르탄 성분과의 접촉을 차단하여 피타바스타틴 성분의 안정성 확보를 위하여 각 성분은 "분리된" 상태로 존재하여야 한다. 둘째로, 발사르탄은 pH 4.0 이하에서는 낮은 용해도로 인하여 겔화(gelling)가 진행되어 매우 천천히 용해되는데, 이러한 용출 지연 현상은 발사르탄의 소장에서의 흡수를 저해한다. 또한, 발사르탄의 겔화에 의해 피타바스타틴의 용출까지 저하되는 문제점을 나타낼 수 있다. 이러한 현상은 피타바스타틴의 흡수에 큰 영향을 초래할 수 있다. 따라서 낮은 pH 조건하에서도 발사르탄이 겔화되지 않는 제제의 개발을 위하여 각 활성 성분이 "분리된" 상태의 제제로 설계하였다.
두 활성성분이 "분리된" 제형은 구체적으로 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정제의 외층에 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정제가 코팅되거나, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정제의 외층에 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정이 코팅된 코팅정; 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정이 핵이 되고, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정이 껍질로 구성되거나, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정이 핵이 되고, 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정이 껍질로 구성되는 유핵정; 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 각각 별개의 층에 존재하는 이층정 등을 포함하는 다중압축정일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 "이상지질혈증"은 혈중에 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방이 증가된 상태 또는 HDL 콜레스테롤이 감소된 상태를 의미하며, 예를 들어 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증이 포함되며, 상기 고콜레스테롤혈증은 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족형 및 비가족형, Fredrickson type Ⅱa) 및 혼합형 이상지질혈증(Fredrickson type Ⅱb)일 수 있다.
상기 "심혈관계 질환"은 심장과 주요 동맥에 발생하는 질환을 말하며, 고혈압, 본태성 고혈압, 허혈성 심장질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 죽상동맥경화증, 뇌혈관질환, 뇌졸중, 부정맥 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
이 외에도 본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 당뇨병 예방 및 치료에 적용될 수 있다(N. Engl. J. med., 362; 16 April 22, 2010)
일례로, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.5 mg 내지 8 mg으로 포함될 수 있고, 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 20 mg 내지 240 mg으로 포함될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물에 포함되는 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 과립 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 조성물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
본 발명의 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨(Na)이 포함되지 않은 활택제 또는 안정화제를 더 포함할 수 있다. 나트륨(Na)을 포함하는 활택제 또는 안정화제는 물과 친화력이 높아 빠르게 물을 흡수하여 피타바스타틴과 칼슘과 발사르탄 정제의 용출율을 저하시켜, 위에서부터 흡수되어야 하는 피타바스타틴 칼슘의 생체이용률을 낮아지게 하며, 발사르탄의 생체이용률에도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 나트륨(Na)을 포함하지 않는 활택제 또는 안정화제로 메타규산알루민산마그네슘(Magnesium aluminometasilicate), 규산알루민산마그네슘(Magnesium aluminosilicate), 알루민산마그네슘 (Magnesium aluminate), 건조 수산화알루미늄(Dried aluminum hydroxide), 합성 히드로탈시트(Synthetic hydrotalcite), 합성 규산알루미늄(Synthetic aluminumsilicate), 탄산마그네슘(Magnesium carbonate), 침전탄산칼슘(Precipitated calcium carbonate), 산화마그네슘(Magnesium oxide), 수산화알루미늄(Aluminum hydroxide), L-아르기닌(L-arginine), 인산칼륨(Potassium phosphate), 제이인산칼륨(Dipotassium hydrogenphosphate), 인산이수소칼륨(Potassium dihydrogenphosphate), 염화암모늄(Ammonium chloride), 염화알루미늄(Aluminum chloride) 등이 있으며, 상술한 활택제 또는 안정화제 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
또한 바람직하게는 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 과립은 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상, 결합제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 활택제 또는 안정화제로 메타규산알루민산마그네슘을 추가로 포함할 수 있으며, 더 바람직하게는 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 20 mg 내지 200mg으로, 상기 유당 수화물은 2 mg 내지 20 mg으로 포함되고, 상기 메타규산알루민산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함되며, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함될 수 있다.
일례로, 상기 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물은 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 20 mg 내지 200 mg으로, 상기 유당 수화물은 30 mg 내지 300 mg으로 포함될 수 있다.
다른 일례로, 본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 및 활택제로 스테아르산마그네슘 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 크로스카멜로오스나트륨은 5 mg 내지 50 mg으로, 스테아르산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 심혈관계 질환 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 상기 제시한 종류 외에도 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 과립부 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 각각 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜, 메타규산알루민산마그네슘 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트. 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스. 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 염, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다. 또한, 안정화제로 나트륨(Na)이 포함되지 않은 안정화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 메타규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminometasilicate), 규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminosilicate), 알루민산마그네슘 (Magnesium aluminate), 건조 수산화알루미늄 (Dried aluminum hydroxide), 합성 히드로탈시트 (Synthetic hydrotalcite), 합성 규산알루미늄 (Synthetic aluminumsilicate), 탄산마그네슘 (Magnesium carbonate), 침전탄산칼슘 (Precipitated calcium carbonate), 산화마그네슘 (Magnesium oxide), 수산화알루미늄 (Aluminum hydroxide), L-아르기닌 (L-arginine), 인산칼륨 (Potassium phosphate), 제이인산칼륨 (Dipotassium hydrogenphosphate), 인산이수소칼륨 (Potassium dihydrogenphosphate), 염화암모늄 (Ammonium chloride), 염화알루미늄 (Aluminum chloride) 등이 있으며, 상술한 안정화제 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 외부 필름 코팅을 가질 수 있고, 상기 외부 필름 코팅의 코팅기제는 폴리비닐알콜 (Polyvinylalcohol), 산화티타늄 (TiO2), 폴리에틸렌글리콜 3350 (PEG 3350) 또는 탈크 (Talc) 중 하나 이상의 성분으로 구성될 수 있으며, 상기에 나열한 네 가지를 모두 포함하는 것이 바람직하다.
상기 외부 필름 코팅을 위해 통상의 코팅제를 사용할 수 있는데, 구체적으로 오파드라이™ (Opadry™), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓 씨리즈 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 하기의 경구 투여, 직장 내 투여, 질 내 투여, 비강 내 투여, 안구 내 투여, 구강 내 투여, 설하 투여 또는 비경구적으로 피하 내 투여, 근육 내 투여, 정맥 내 투여, 척수강 내 투여, 피내 투여, 경막 외 투여 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 정제, 캡슐, 분말(powder), 드롭 알약(dropping pill), 산제(pulvis), 볼루스, 틴크제, 또는 습포제의 제형일 수 있다. 바람직한 정제는 통상적인 정제, 코팅정, 분산성 정제, 발포성 정제 등일 수 있고, 이중정, 유핵정, 다층정 등의 다중압축정일 수 있다. 바람직한 캡슐은 통상적인 캡슐, 장-코팅된 캡슐 등이다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물에 포함된 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
일반적으로는 성인에게 스타틴과 발사르탄의 합계량으로 1일 1 mg 내지 640 mg 투여하며, 바람직하게는 1일 2 mg 내지 350 mg을 투여하여 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방 또는 치료작용을 발휘하도록 할 수 있다.
또한 본 발명은 심혈관계 질환 및 이상지질혈증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하는데, 상기 제조 방법은 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제와 함께 과립화하는 제 1단계; 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 제 1단계의 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 과립에 혼합하는 제 2단계; 를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 제 1단계의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제는 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상, 활택제 또는 안정화제로 메타규산알루민산마그네슘, 결합제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.5 mg 내지 8 mg으로, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 는 20 mg 내지 200 mg으로, 상기 유당 수화물은 2 mg 내지 20 mg으로, 상기 메타규산알루민산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg으로, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 제 2단계의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제는 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 발사르탄은 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 20 mg 내지 240 mg으로, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 20 mg 내지 200 mg으로, 상기 유당 수화물은 30 mg 내지 300 mg으로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 제 2단계의 혼합물에 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 및 활택제로 스테아르산마그네슘 중 하나 이상을 더 첨가하여 혼합물을 생성하는 제 3단계를 더 포함하는 것이 바람직하고, 상기 제 3단계의 혼합물을 로터리타정기를 이용하여 타정하는 제 4단계를 더 포함하는 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 4단계 이후에 코팅기와 코팅 기제를 이용하여 외부 필름 코팅을 하는 제 5단계를 더 포함하는 것이 바람직하고, 상기 외부 필름 코팅의 코팅기제는 폴리비닐알콜 (Polyvinylalcohol), 산화티타늄(TiO2), 폴리에틸렌글리콜 3350(PEG 3350) 또는 탈크 (Talc) 중 하나 이상의 성분으로 구성될 수 있다. 상기 코팅기제는 상기에 나열된 네 가지를 모두 포함하는 것이 바람직하다.
상기 외부 필름 코팅을 위해 통상의 코팅제를 사용할 수 있는데, 구체적으로 오파드라이™ (Opadry™), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓 씨리즈 등을 사용할 수 있다.
상기 크로스카멜로오스나트륨은 5 mg 내지 50 mg으로, 상기 스테아르산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 1정 당 함량을 나타낸다.
<단계 1> 피타바스타틴 칼슘염 과립의 제조
피타바스타틴 칼슘염을 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, LH B1), 유당수화물(Lactose 200 mesh), 메타규산알루민산마그네슘과 혼합기에(V-mixer) 넣고 혼합한 후 믹서(P-Mixer)에 넣고 5% 히드록시프로필메칠셀룰로오스 용액을 결합액으로 하여 연합 후 제립하고(20 mesh) 50℃에서 8시간 동안 건조하여 LOD 3 % - 5 %로 한다. 이 건조물을 정립하여(Osilator, 0.4 mm screen) 피타바스타틴 칼슘염 과립을 제조한다.
<단계 2> 발사르탄 혼합물 제조
발사르탄을 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, LH B1), 유당수화물(Flowlac 100)과 혼합기(V-mixer)에 넣고 혼합한다.
<단계 3> 피타바스타틴 칼슘염/발사르탄 복합 제제의 제조
상기 <단계 1>의 피타바스타틴 과립과 <단계 2>의 발사르탄 혼합물, 크로스카멜로오스나트륨을 혼합기(V-mixer)에서 혼합 후 스테아르산마그네슘을 추가하여 넣고 혼합하여 최종 혼합물을 얻는다. 로터리타정기를 사용해 타정 후 코팅기에 넣고 코팅기제 오파드라이™(Opadry™)를 사용하여 필름 코팅한다.
배합목적 성분 분량(mg) 규격
피타바스타틴부 주성분 피타바스타틴 칼슘염 4.00 별규
부형제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 26.00 NF
부형제 유당수화물 9.18 KP
결합제 히드록시프로필메칠
셀룰로오스 		2.60 KP
발사르탄부 주성분 발사르탄 160.00 USP
부형제 유당수화물 146.60 KP
부형제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 72.00 NF
붕해제 크로스카르멜로오스나트륨 22.60 NF
활택제/
안정화제		 메타규산알루민산마그네슘 5.30 NF
활택제 스테아르산 마그네슘 3.60 KP
제피제 오파드라이™ II 흰색 22.56 별규
실시예 2. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminosilicate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 3. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 탄산마그네슘 (Magnesium carbonate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 수산화알루미늄 (Aluminum hydroxide) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 인산이수소칼륨 (Potassuim dihydrogenphosphate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 6. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 염화알루미늄 (Aluminum chloride) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 1. 피타바스타틴 칼슘염 단일 제제의 준비
피타바스타틴 칼슘염 단일 제제로서 피타바스타틴 칼슘염 2 mg을 함유하는 리바로®정 (JW중외제악(주)) 2정을 사용하였다.
비교예 2. 발사르탄 단일 제제의 준비
발사르탄 단일제제로서 발사르탄 160 mg을 함유하는 디오반 160®정 (한국노바티스(주))을 사용하였다.
비교예 3. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 인산나트륨 (Sodium phosphate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 4. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 벤조산나트륨 (Sodium benzoate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 5. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 인산이수소나트륨 (Sodium dihydrogenphosphate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 6. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 제이인산나트륨 (Disodium hydrogenphosphate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 7. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 숙신산나트륨 (Sodium succinate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 8. 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄을 함유하는 복합 제제의 제조
메타규산알루민산마그네슘 대신 탄산수소나트륨 (Sodium hydrogencarbonate) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
시험예 1. 피타바스타틴의 용출 시험
실시예 1에서 제조한 복합제제와 비교예 1의 단일제제의 피타바스타틴 칼슘염 성분을 대상으로, 용출기를 이용하여, 하기의 조건 하에서 비교용출시험을 수행하였다.
<용출조건>
시험방법: 대한약전 용출시험 제 2법(패들법)
용출액량 : 900 mL
장치 : USP 패들법, 50 rpm
상기 용출시험 결과는 하기 표 2(실시예 1) 및 표 3(비교예 1)과 같다.
시간(분) pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 DW
5 88.4 75.2 96.3 82.8
10 90.8 89.5 101.8 91.5
15 92.3 92.4 102.3 93.1
표 2는 실시예 1의 피타바스타틴 칼슘염 성분의 pH 별 용출율을 나타낸다.
시간(분) pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 DW
5 58.9 63.7 55.6 71.5
10 95.2 80.2 90.5 90.4
15 100.2 87.3 97.1 93.6
표 3은 비교예 1의 pH 별 용출율을 나타낸다.
시험예 2. 발사르탄의 용출 시험
실시예 1에서 제조한 복합제제와 비교예 2의 단일제제의 발사르탄 성분을 대상으로, 용출기를 이용하여, 시험예 1과 동일한 조건 하에서 비교용출시험을 수행하였다.
상기 용출시험 결과는 하기 표 4(실시예 1) 및 표 5(비교예 2)와 같다.
시간 pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 DW
5 9.0 22.5 92.6 27.0
10 15.0 38.6 102.9 43.0
15 19.5 48.4 103.6 52.9
30 27.6 65.8 - 68.5
45 33.0 74.7 - 76.2
60 37.0 80.0 - 81.1
90 42.2 86.3 - 86.4
120 45.5 89.3 - 89.1
180 - 91.6 - 92.3
240 - - - 93.4
표 4는 실시예 1의 발사르탄 성분의 pH 별 용출율을 나타낸다.
시간 pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 DW
5 6.0 18.8 89.9 23.5
10 10.8 31.9 101.6 34.6
15 14.7 40.5 - 41.8
30 23.0 55.2 - 54.3
45 28.5 64.1 - 61.4
60 32.5 69.9 - 65.9
90 37.8 78.0 - 72.8
120 42.2 83.9 - 76.8
180 - 90.3 - 82.8
240 - - - 86.6
표 5는 비교예 2의 발사르탄 성분의 pH 별 용출율을 나타낸다.
시험예 3. 의약품 동등성 평가
(1) 임상시험용 의약품 투여
상기 실시예 1의 복합제제와 비교예 1과 비교예 2의 단일제제에 대하여 약물동력학적 시험을 수행하여 실시예 1의 복합제제와 비교예 1, 비교예 2의 단일 제제와의 의약품 동등성을 평가하였다. 즉 본 임상시험은 공개, 2 치료군, 3 순서군, 3기 교차 설계로 진행하였다. (하기 표 6 참고)
순서군 대상자수 1기 2기 3기
A(RTR) 18 R T R
B(TRR) 18 T R R
C(RRT) 18 R R T
표 6은 임상시험용 의약품 기별 투여 순서를 나타낸다. R(Reference): 비교예 1(리바로® 정: 피타바스타틴 2 mg x 2정), 비교예 2(디오반 160® 정: 발사르탄 160 mg)의 단회, 단회 병용투여. T(Test): 실시예 1(피타바스타틴 4 mg/ 발사르탄 160 mg)의 단회 단독투여를 의미한다.
1기는 1일 오전 0시에 투여하였으며, 2기는 15일 오전 0시에 투여하였고, 3기는 29일 오전 0시에 투여하였다. 순서군 별 투여 용량에 따라 오전 8시경에 물 240 mL와 함께 경구로 투여하였다. 각 기 별로 입원일 오후 10시 이후 금식하였다. (단, 물은 투여 한 시간 전까지 섭취 가능하게 하였다.) 투여 후 4시간 동안은 금식하였으며, 투여 후 2시간 이후부터 물은 자유롭게 마실 수 있도록 하였다. 투약 후 4시간까지 45도 이상의 자세로 앉아 있도록 하였다. 임상시험용 의약품은 시험자인 의사가 직접 투여하였다.
(2) 약동학적 평가
각 시험 대상자로부터 채취된 혈장 시료에서 피타바스타틴 칼슘염 성분과 발사르탄 성분의 농도를 측정하였다. 본 임상시험에 참여한 시험대상자는 시험대상자 번호를 부여 받은 54명을 대상으로 하였고, 이들의 평균 연령은 23.1 ± 1.9 세, 신장은 174.5 ± 5.7 cm, 체중은 68.3 ± 6.0 kg이었다.
<단계 1> 약동학 분석
약동학 분석 시 채혈 시각은 각 시험대상자에 따라 실제 채혈시각을 사용하여 분석하였다. 측정된 농도가 최소정량한계(LLOQ) 미만이거나, 실제 채혈을 시행하지 않았거나(Not applicable), 또는 검체에서 농도가 검출되지 않았을 경우(Not detected)에는 혈중 약물농도 자료에 각각 "BQL", "NA", "ND"로 기입하였다. 혈중 농도시간 양상은 각 지원자에서 선형(linear) 또는 로그/선형(log/linear) 형태의 그래프로 나타내었다. 얻어진 자료로부터 적절하고 검증된 약물동력학 소프트웨어(Phoenix WinNonlin® Version 6.3 이상 Pharsight, CA, USA))를 사용하여, 비구획 분석법(noncompartmental method)로 하기 약동학 파라미터를 계산하였다.
약물 농도-시간 곡선 하 전체 또는 마지막 채혈시간까지의 면적(AUC0 -∞, AUCt(t=48)): 혈중 농도 상승 기간은 선형 사다리꼴 공식(linear trapezoidal summation)에 의해 계산하고, 혈중 농도 감소 기간은 로그/선형 사다리꼴 공식(log/linear trapezoidal summation)에 의하여 계산하였다.
최고 혈중농도(Cmax)는 투여 후 최고 혈중농도를 의미하고, 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)은 투여 후 최고 혈중 농도 도달시간을 의미한다. 혈중 소실 반감기(t1 /2β)는 투여 후 혈중 농도 시간 양상의 말단기(terminal phase)에서 회귀(regression)에 의하여 얻은 소실속도상수(λz)와 ln(2)/λz의 계산으로부터 얻은 반감기를 의미한다.
약동학 변수는 투약군별, 임상시험용 의약품별로 기술통계적 분석(평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값)을 시행하였다. Tmax는 평균차 검정을 하였다.
약동학 변수 중 AUCt, Cmax는 로그변환한 후 sequence와 period에 따른 효과를 고려한 분산분석(ANOVA)를 시행하여 비(Test/Reference)의 점추정치를 구하고 이의 90 % 신뢰구간을 구하여 평가하였다. 의약품의 동등성 평가 범위는 두 의약품의 로그변환 평균치 차의 90 % 신뢰 구간이 log 0.8에서 log 1.25로 하였다. 다만 3기 또는 4기 반복교차시험 결과 비교예 1, 2의 Cmax의 시험대상자 개체 내 변동계수가 30 % 이상인 경우, 다음 각 호를 모두 만족하는 경우에 동등으로 판정하였다. (단, 피타바스타틴 칼슘염 성분은 개체 내 변동계수에 따른 동등성 평가 확장 기준을 적용하지 않음)
AUCt는 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90 % 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다.
Cmax는 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치 차가 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 하고, 로그변환한 평균치 차의 90 % 신뢰구간은 다음의 식에 따라 계산되는 범위를 만족해야 한다. 다만, 변동계수 값이 5 0% 이상일 때에는 log 0.6984에서 log 1.4319 이내이어야 한다.
변동계수(%) 90 % 신뢰구간(실측치의 비)
30 0.8000~1.2500
35 0.7723-1.2948
40 0.7462-1.3402
45 0.7215-1.3859
50 0.6984-1.4319
표 7은 변동계수가 30 % 이상일 때 Cmax의 로그변환한 평균치 차의 90 % 신뢰구간 범위를 나타낸다. [상한치, 하한치] = exp [±0.760 x (로그변환된 비교예 1 또는 비교예 2의 단일 제제 투여 시 Cmax값의 개체 내 표준편차)], 개체 내 변동계수(%) = exp [(로그변환한 비교예 1 또는 비교예 2의 단일 제제 투여 시 Cmax의 개체 내 표준편차)2]-1의 루트값임.
만일 AUCt 가 로그변환 및 통계처리 후 평균치 차의 90% 신뢰 구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내의 조건을 만족하지 않는 경우, 이후 제형 연구 및 시험대상자수 산출의 근거를 위한 참고 목적으로 scaled bioequivalence의 기준을 적용할 수 있도록 하였다.
<단계 2> 통계분석
안전성, 약동학 평가 결과에 대하여 시험의 성격상 반드시 통계적 가설을 검증하여야 하는 것은 아니지만, 필요에 따라 유의수준 0.05에서 다음과 같은 통계분석을 시도하였다. 연속형 변수는 기술통계량(평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값 등)을 제시하였으며, 범주형 변수에 대해서는 각 범주 별 빈도 및 비를 제시하였다. 인구 정보는 시험대상자 번호를 부여 받은 시험대상자를 대상으로 분석하였고, 안전성 평가는 임상시험용 의약품을 1회 이상 투여 받은 시험대상자를 대상으로 하였으며, 약동학 평가는 임상시험을 완료한 시험대상자만을 대상으로 하였다.
임상시험에 참여한 시험대상자의 연령, 신장, 체중에 대하여 순서군별로 기술 통계학적 분석을 시행하였다.
안전성 평가는 이상반응 발생에 대해서 그 양상을 단일 제제 병용 투여군과 복합제제 단독 투여군 별로 비모수적 방법을 적용하여 비교하였다. 이상반응 발생에 대해서 발생건수, 발생한 시험대상자수, 중증도(severity), 중대성(seriousness), 실시예 1의 복합 제제와의 인과관계를 치료군별로 기술통계학적으로 분석하였다. 활력징후, 심전도검사, 임상검사실검사 등의 검사 결과를 총괄적으로 검토하여 연구자에 의해 임상적으로 유의성을 개별적으로 판단하였다.
상기 시험으로부터 얻어진 약동학 평가는 하기에 구체적으로 설명한다.
비교예 1과 비교예 2의 단일 제제의 병용 투여시와 실시예 1의 복합제제 투여 시 피타바스타틴 칼슘염 성분의 약동학 평가
비교예 1의 단일 제제(피타바스타틴 칼슘염 4 mg(2 mg x 2정))과 비교예 2의 단일 제제(발사르탄 160 mg)를 단회 병용투여한 군과 실시예 1의 복합제제(피타바스타틴 칼슘염 4 mg / 발사르탄 160 mg)를 단회 단독 투여하였을 때, 실시예 1의 복합제제를 투여한 군의 피타바스타틴의 혈중농도는 중앙값 0.76 시간(최소 0.5 시간 ~ 최대 2.0 시간)에 Cmax에 도달하였다. Cmax의 산술평균과 표준편차는 97.2 ± 40.0 ng/mL였다. Tmax 이후, 농도가 서서히 감소하였고, AUCt의 산술평균과 표준편차는 279.0 ± 86.0 hr·ng/mL 이었다.
실시예 1의 복합제제를 투여한 군의 피타바스타틴 칼슘염 성분의 혈중농도는 중앙값 0.5시간(최소 0.25시간~최대 1.5 시간)에 Cmax에 도달하였다. Cmax의 산술평균과 표준편차는 99.3 ± 34.4 ng/mL 였다. Tmax 이후, 농도가 서서히 감소하였고, AUCt의 산술평균과 표준편차는 275.9 ± 79.7 hr·ng/mL 였다.
파라미터 비교예 1과 비교예 2
병용투여		 실시예 1 단독투여 비율(90 % CI)
Cmax (ng/mL) 97.2±40.0 99.3±34.4 1.052↓
(0.958~1.154)
AUCt (hr·ng/mL) 279.0±86.0 275.9±79.7 0.996↓
(0.953~1.040)
Tmax (hr) 0.76↓[0.5~2.0] 0.5↓ [0.25-1.5] -
표 8은 비교예 1과 비교예 2를 병용투여한 경우 피타바스타틴 칼슘염 성분의 실시예 1의 단독 투여 시의 피타바스타틴 칼슘염 성분에 대한 초기 표적 파라미터에 대한 최소-자승 평균(least-squares means)의 비율, 90% CI(Confidence intervals)를 나타냄. Cmax 값과 AUCt값은 산술평균 ± 표준편차로 나타내었으며, Tmax 값은 중간값[최소값~최대값]으로 나타내었다. 90% CI값은 비교예 1에 대한 실시예 1의 기하학적 평균 비로, 로그 변환 이후의 평균 간 차이의 지수값으로 나타내었다.
AUCinf, Tmax, t1 /2을 각각 치료군 간 비모수적 방법으로 비교하였을 때, 통계적인 차이를 보이지 않았다. 피타바스타틴 칼슘염 성분의 약동학 변수의 기술통계와 치료군간 비교 평가를 표 9에 정리하였다.
처리 Tmax (hr) Cmax
(ng/mL)		 AUCt
(hr·ng/mL)		 AUC∞
(hr·ng/mL)		 t1 /2
(hr)
비교예 1과
비교예 2의
병용투여		 0.76
[0.5-2.0]		 평균 97.2 279.0 303.4 13.3
표준편차 40.0 86.0 85.9 6.1
CV (%) 41.1 30.8 28.3 46.1
실시예 1의
단독 투여		 0.50
[0.25-1.5]		 평균 99.3 275.9 302.0 13.9
표준편차 34.4 79.7 83.8 6.0
CV (%) 34.6 28.9 27.7 43.6
표 9는 피타바스타틴 칼슘염 성분의 약동학 변수의 기술 통계와 비교평가 결과를 나타낸다. Tmax값은 중간값[최소값-최대값]으로 나타내었다.
비교예 1(피타바스타틴 4 mg)과 비교예 2(발사르탄 160 mg)을 단회 병용투여 대하여 실시예 1(피타바스타틴 4 mg/발사르탄 160 mg)을 단회 단독투여시 피타바스타틴 칼슘염 성분의 Cmax와 AUCt의 기하평균비의 점 추정값과 90% 신뢰구간을 구하였을 때, 각각 1.052 (0.958 - 1.154), 0.996 (0.953 - 1.040)였다.
피타바스타틴 칼슘염의 경우 약동학 평가변수인 Cmax 의 산술평균값은 실시예 1의 복합제제 단독투여군(Test)인 경우 99.3 ng/mL, 비교예 1 및 비교예 2의 단일제제 병용투여군(Reference)인 경우 97.2 ng/mL이었으며, AUCt (t=48) 의 산술평균값은 단독투여군(Test)인 경우 275.9 hr·ng/mL, 병용투여군(Reference)의 경우 279.0 hr·ng/mL 이었다. 인체에 대한 약물노출 정도를 나타내는 약동학 파라미터(Cmax, AUCt (t=48))로 의약품 동등성을 평가하였을 때(WinNonlin®Pharsight, v. 6.3, CA, USA) SAS 9.1 프로그램 사용), 병용투여군(Reference)에 대한 단독투여군(Test) 단회 투여시의 Cmax의 기하평균의 비(90% CI)는 0.958 ~ 1.154, AUCt (t=48) 의 기하평균의 비(90% CI)는 0.953 ~ 1.040으로 나타났다. Cmax, AUCt 평균치 차이의 90% 신뢰구간은 0.80 ~ 1.25 범위에 포함되었기 때문에 두 의약품은 의약품동등성시험기준을 만족하였다.
비교예 2와 실시예 1에 포함된 발사르탄의 약동학적 평가
비교예 1(피타바스타틴 칼슘염 4 mg (2 mg x 2정))과 비교예 2(발사르탄 160 mg)를 단회 병용투여한 군과 실시예 1(피타바스타틴 4 mg / 발사르탄 160 mg)을 단회 단독 투여하였을 때, 병용투여한 군의 발사르탄의 혈중농도는 중앙값 2.5시간(최소 1.0시간~최대 6.0시간)에 Cmax에 도달하였다. Cmax의 산술평균과 표준편차는 4.4 ± 2.0 ㎍/mL였다. Tmax 이후, 농도가 서서히 감소하였고, AUCt의 산술평균과 표준편차는 27.4 ± 11.4 hr·㎍/mL 이었다.
실시예 1을 단회 단독투여한 군의 발사르탄의 혈중농도는 중앙값 2.5시간(최소 1.0시간 ~ 최대 4.0시간)에 Cmax에 도달하였다. Cmax의 산술평균과 표준편차는 4.8 ± 1.9 ㎍/mL 였다. Tmax 이후, 농도가 서서히 감소하였고, AUCt의 산술평균과 표준편차는 28.4 ± 9.9 hr·㎍/mL 였다. (표 10)
파라미터 비교예 1과 비교예 2의 병용 투여 실시예 1의 단독 투여 비율(90% CI)
Cmax(ng/mL) 4.4±2.0 4.8±1.9 1.153(1.065~1.249)
AUCt(hr·ng/mL) 27.4±11.4 28.4±9.9 1.062(0.987~1.143)
Tmax(hr) 2.5[1.0~6.0] 2.5[1.0~4.0] -
표 10은 비교예 1과 비교예 2를 병용투여하였을 때와 실시예 1을 단독투여한 경우의 발사르탄 성분에 대한 초기 표적 파라미터에 대한 최소-자승 평균(least-squares means)의 비율, 90% CI(Confidence intervals)를 나타내었다. Cmax 값과 AUCt값은 산술평균 ± 표준편차로 나타내었으며, Tmax 값은 중간값[최소값~최대값]으로 나타내었다. 90% CI값은 비교예 1과 비교예 2의 단일 제제 병용 투여 시 값에 대한 실시예 1의 복합 제제 단독 투여 시 값의 기하학적 평균 비로, 로그 변환 이후의 평균 간 차이의 지수값으로 나타내었다.
비교예 1과 비교예 2를 병용투여한 경우와 실시예 1을 단독투여한 경우의 AUCinf, Tmax, t1 /2을 비모수적 방법으로 비교하였을 때, 통계적인 차이를 보이지 않았다. 발사르탄 약동학 변수의 기술통계와 치료군간 비교 평가를 표 11에 정리하였다.
처리 Tmax(hr) Cmax
(ng/mL)		 AUCt
(hr·ng/mL)		 AUC∞
(hr·ng/mL)		 t1 /2
(hr)
비교예 1과
비교예 2의
병용 투여		 2.5
[1.0-6.0]		 평균 4.4 27.4 29.4 6.4
표준편차 2.0 11.4 13.0 3.8
CV (%) 44.9 41.8 44.1 60.1
실시예 1의
단독 투여		 2.5
[1.0-4.0]		 평균 4.8 28.4 30.4 6.5
표준편차 1.9 9.9 10.5 3.4
CV (%) 39.2 34.7 34.6 53.2
표 11은 비교예 1과 비교예 2를 병용투여한 경우와 실시예 1을 단독투여한 경우의 발사르탄 약동학 변수의 기술 통계와 비교평가 결과를 나타낸다. Tmax값은 중간값[최소값-최대값]으로 나타내었다.
피타바스타틴 4 mg (2 mg x 2정)과 발사르탄 160 mg을 단회 병용투여한 군과 리바로 복합정 (피타바스타틴 4 mg / 발사르탄 160 mg)를 단회 단독투여한 군간의 발사르탄 의 Cmax와 AUCt의 기하평균비의 점추정값 과 90% 신뢰구간을 구하였을 때, 각각 1.153 (1.065 ~ 1.249), 1.062 (0.987 ~ 1.143)였다.
발사르탄의 경우 약동학 평가변수인 Cmax 의 산술평균값은 실시예 1 단독투여군(Test)인 경우 4.8 ㎍/mL, 비교예 1과 비교예 2를 병용투여한 군(Reference)의 경우 4.4 ㎍/mL이었으며, AUCt 의 산술평균값은 실시예 1 단독투여군(Test)인 경우 28.4 hr·ng/mL, 비교예 1과 비교예 2를 병용투여한 군(Reference)의 경우 27.3 hr·ng/mL 이었다. 인체에 대한 약물노출 정도를 나타내는 약동학 파라미터(Cmax, AUCt (t=48))로 의약품 동등성을 평가하였을 때(WinNonlin®Pharsight, v. 6.3, CA, USA) SAS 9.1 프로그램 사용), 비교예 1과 비교예 2를 병용투여한 군(Reference)에 대한 실시예 1의 단독투여군(Test) 단회 투여시의 Cmax의 기하평균의 비(90% CI)는 1.065 ~ 1.249, AUCt (t=48) 의 기하평균의 비(90% CI)는 0.987 ~ 1.143으로 나타났다. Cmax, AUCt 평균치 차이의 90% 신뢰구간은 0.80 ~ 1.25 범위에 포함되었기 때문에 두 의약품은 의약품동등성시험기준을 만족하였다.
비교예 1(피타바스타틴 칼슘염 4 mg)과 비교예 2(발사르탄 160 mg) 단회 병용투여에 대하여 실시예 1(피타바스타틴 4 mg/발사르탄 160 mg)을 단회 단독 투여시 피타바스타틴 칼슘염의 로그변환한 AUCt, Cmax 평균치 차이의 90% 신뢰구간은 0.80 - 1.25 를 모두 만족했고, 발사르탄의 로그변환한 AUCt, Cmax 평균치 차이의 90% 신뢰구간은 0.80 - 1.25 를 모두 만족했다. 따라서 두 의약품은 의약품동등성시험기준을 만족하였다.
시험예 4. 안전성 실험
안전성 평가는 임상시험용의약품을 한번이라도 투여 받은 54명의 시험대상자를 대상으로 실시하였다. 본 임상시험의 안전성 평가는 무작위배정 받은 후 한번이라도 임상시험용의약품을 복용한 54명의 피험자를 대상으로 실시하였다.
이상약물 반응 (adverse drug reaction ADR)의 중등도는 모든 이상반응이 경증 및 중등증이었고, 모든 시험대상자가 후유증 없이 회복되었다.
임상시험용의약품과의 인과관계에 대하여 "관련 가능성을 배제할 수 없음(Possibly related)", "관련이 있을 가능성이 큼(Probably related)", "명확히 관련 있음(Definitely related)" 으로 평가된 경우는 이상약물 반응(adverse drug reaction ADR) 으로 정의하였다.
시험예 5. 첨가제 변화에 따른 용출율 시험
실시예 1 내지 6 및 비교예 3 내지 8에 의해 제조한 복합 제제와 비교예 1 및 2의 단일 제제에 대하여 용출시험을 진행하였다. 실시예 1 내지 6 에 의해 제조한 복합 제제와 비교예 1및 2의 단일 제제에 대한 피타바스타틴의 용출 시험 결과는 하기 표 12에 나타내었으며 발사르탄 성분에 대한 용출 시험 결과는 하기 표 13에 나타내었다. 비교예 3 내지 8 에 의해 제조한 복합 제제와 비교예 1 및 2의 단일 제제에 대한 피타바스타틴 성분의 용출 시험 결과는 하기 표 14 에 나타내었으며 발사르탄 성분에 대한 용출 시험 결과는 하기 표 15에 나타내었다.
<용출조건>
시험방법: 대한약전 용출시험 제 2법(패들법)
용출액량 : 900 mL
장치: USP 패들법, 50 rpm
pH: 6.8
시간(분) 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
5 62.2 74.2 66.8 64.9 78.9 43.4 49.4
10 102.4 88.8 86.6 93.8 87.2 82.8 87.3
15 104.5 88.4 88.1 94.9 89.3 86.3 89.5
표 12는 피타바스타틴 성분에 대한 용출 시험 결과를 나타낸다.
시간(분) 비교예 2 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
5 49.7 69.9 64.2 60.3 78.4 40.6 45.6
10 93.0 92.3 87.4 94.0 90.4 86.5 89.2
15 96.2 91.9 89.4 95.7 92.5 93.7 95.2
표 13은 발사르탄 성분에 대한 용출시험 결과를 나타낸다.
시간(분) 비교예 1 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
5 62.2 17.9 14.7 21.4 23.5 25.9 30.9
10 102.4 33.3 29.7 35.3 45.8 52.3 56.1
15 104.5 46.9 44.6 46.5 63.9 75.0 75.6
표 14는 피타바스타틴 성분에 대한 용출 시험 결과를 나타낸다.
시간(분) 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
5 49.7 17.1 12.9 22.1 26.6 25.2 29.9
10 93.0 33.7 28.0 39.3 52.2 52.6 55.7
15 96.2 48.1 43.3 52.5 74.1 76.2 75.6
표 15는 피타바스타틴 성분에 대한 용출 시험 결과를 나타낸다.
상기 결과를 통해 확인할 수 있듯이, 실시예 1내지 6에 의해 제조한 피타바스타틴 칼슘염 및 발사르탄 복합 제제는 나트륨(Na)을 포함하지 않은 활택제 또는 안정화제를 포함하고, 약 1분 이내에 붕해되는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 나트륨(Na)을 포함한 안정화제(stabilizer having no sodium residue) 또는 활택제를 사용하여 제조한 비교예 3 내지 7에 의해 제조한 복합 제제의 경우 5분이 경과한 후에야 붕해되는 것이 관찰되었다.
즉, 나트륨(Na)을 포함하지 않은 활택제 또는 안정화제를 사용함으로써, 산성 조건에서의 안정성이 확보되고, 피타바스타틴 및 발사르탄의 적절한 용출률을 얻을 수 있음을 알 수 있다. 다시 말해서, 산성 조건에서 피타바스타틴의 안정성을 향상시킴으로써 피타바스타틴 및 발사르탄의 용출률이 모두 향상되고, 피타바스타틴 및 발사르탄의 생체이용률 또한 증가되는 결과를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 심혈관계 질환 및 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 분리된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨(Na)이 포함되지 않은 활택제 또는 안정화제와 혼합된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 과립에 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 혼합된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 과립 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 과립은 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상, 활택제 또는 안정화제로 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 인산이수소칼륨 및 염화알루미늄 중 하나 이상, 결합제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 부형제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 유당 수화물 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 및 활택제로 스테아르산마그네슘 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 외부 필름 코팅을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 외부 필름 코팅의 코팅기제는 폴리비닐알콜(Polyvinylalcohol), 산화티타늄(TiO2), 폴리에틸렌글리콜 3350(PEG 3350) 및 탈크(Talc) 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.5 mg 내지 8 mg으로 포함되는 약제학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 20 mg 내지 240 mg으로 포함되는 약제학적 조성물.
  13. 청구항 6에 있어서, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 20 mg 내지 200 mg으로, 상기 유당 수화물은 2 mg 내지 20 mg으로, 상기 메타규산알루민산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg으로, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 청구항 7에 있어서, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 20 mg 내지 200 mg으로, 상기 유당 수화물은 30 mg 내지 300 mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 청구항 8에 있어서, 상기 크로스카멜로오스나트륨은 5 mg 내지 50 mg으로, 상기 스테아르산마그네슘은 0.5 mg 내지 10 mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080039303A (ko) 2006-10-30 2008-05-07 한올제약주식회사 방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제의 복합 조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090114190A (ko) * 2008-04-29 2009-11-03 한올제약주식회사 방출성이 제어된 ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제와안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 복합 조성물
AU2014230304B2 (en) * 2013-03-12 2018-07-05 Lg Chem, Ltd. Complex preparation including valsartan and rosuvastatin calcium and manufacturing method therefor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080039303A (ko) 2006-10-30 2008-05-07 한올제약주식회사 방출성이 제어된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제의 복합 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210079003A (ko) * 2019-12-19 2021-06-29 대원제약주식회사 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

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