CN103479595A

CN103479595A - 一种含有度他雄胺的软胶囊

Info

Publication number: CN103479595A
Application number: CN201210193189.1A
Authority: CN
Inventors: 贾朝宇; 郭礼新
Original assignee: CHENGDU GUOHONG MEDICINE Co Ltd
Current assignee: Sichuan Gowell Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2012-06-13
Filing date: 2012-06-13
Publication date: 2014-01-01
Anticipated expiration: 2032-06-13
Also published as: CN103479595B

Abstract

本发明涉及一种内容物中含有度他雄胺、稀释剂和表面活性剂的软胶囊，其中稀释剂选自大豆油、花生油、玉米油及中链甘油三酸酯中的一种，表面活性剂选自司盘80和司盘85中的一种或两种。优选度他雄胺占内容物的重量百分含量为0.042%~0.143%，稀释剂占内容物的重量百分含量为79.87%~98.46%，表面活性剂占内容物的重量百分含量为1.498%~19.99%。本发明提供的上述处方的度他雄胺软胶囊，其原材料来源广泛，稳定性强，安全性好，溶出度高，生物利用度好。

Description

一种含有度他雄胺的软胶囊

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有度他雄胺的软胶囊。

背景技术

度他雄胺（DUTASTERIDE，17β-Ｎ-（2,5-双（三氟甲基））苯基氨基甲酰基-４-氮杂-５α-雄-１-烯-３-酮）是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2，主要用于治疗男性良性前列腺增生。大量临床试验显示度他雄胺能较非那雄胺更加显著地长期降低人体血液和前列腺中的双氢睾酮的水平，持续、有效地减少前列腺的体积。其结构式如下：

度他雄胺的原研厂家是英国葛兰素史克（GLAXOSMITHKLINE）公司。2002年11月度他雄胺在美国和欧洲上市，商品名为AVODART（适尿通）。2011年4月11日，中国食品药品监督管理局批准度他雄胺软胶囊在中国上市销售，商品名为安福达。

度他雄胺为白色或类白色结晶性粉末，由于其几乎不溶于水，限制了其体内溶出及生物利用度，为了保证度他雄胺具有良好的溶出度及生物利用度，原研公司葛兰素史克将度他雄胺制备成软胶囊。欧洲专利EP 2395975公开了原研公司葛兰素史克生产的度他雄胺软胶囊的处方：每粒胶囊含0.5mg度他雄胺、349.5mg辛酸癸酸单双甘油酯及0.035mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），但是辛酸癸酸单双甘油酯市场销售并不多，尤其是在中国，基本无法获得。

中国专利CN98806379.4公开了一种新的溶液，其含有治疗有效量的度他雄胺、聚乙二醇和丙二醇，将上述溶液填充于明胶制得软胶囊。但在软胶囊内容物中丙二醇的添加，很容易在干燥和储存过程中引起药物活性化合物迁移至胶皮内，从而影响制剂的稳定性及生物利用度。

欧洲专利EP 2395975公开了一种含度他雄胺的处方：由度他雄胺、一种或多种稀释剂、一种或多种表面活性剂/助表面活性剂、可选的抗氧剂及可选的赋形剂组成，使形成的微乳中95%的度他雄胺的粒径小于200nm。本发明申请人通过大量实验发现，要达到上述粒径要求，处方中加入表面活性剂和助表面活性剂的量需≥30%，某些表面活性剂和助表面活性剂对胃肠道黏膜有刺激性，对全身有慢性毒性作用，因此长期大量使用表面活性剂和助表面活性剂，可能对机体产生不良影响。

鉴于上述原因，开发辅料廉价易得，且具有较高生物利用度、稳定性高、安全性高的度他雄胺软胶囊制剂是十分必要的。

发明内容

为了克服现有技术中稀释剂难以获得、以及处方稳定性和安全性等问题，本发明提供了以下技术方案：

一种含有度他雄胺的软胶囊，其软胶囊内容物中含有度他雄胺、稀释剂和表面活性剂；其中所述稀释剂选自大豆油、花生油、玉米油及中链甘油三酸酯中的一种；所述表面活性剂选自司盘80和司盘85中的一种或两种。

所述度他雄胺占内容物的重量百分含量为0.042% ~0.143%；所述稀释剂占内容物的重量百分含量为79.87% ~98.46%；所述表面活性剂占内容物的重量百分含量为1.498% ~19.99%。

本发明所述的稀释剂优选为大豆油、中链甘油三酸酯，最优选为大豆油。

本发明所述的表面活性剂优选为司盘80。

本发明提供了一种含有度他雄胺的软胶囊，特征在于所述大豆油或中链甘油三酸酯占内容物的重量百分含量为84.86%~97.96%，所述司盘80和/或司盘85占内容物的重量百分含量为1.997% ~14.99%。

本发明又提供了一种含有度他雄胺的软胶囊，特征在于所述大豆油占内容物的重量百分含量为93.62%，所述司盘80和/或司盘85占内容物的重量百分含量为6.242%。

本发明还提供了一种含有度他雄胺的软胶囊，其特征在于所述中链甘油三酸酯占内容物的重量百分含量为97.37%，所述司盘80和/或司盘85占内容物的重量百分含量为2.497%。

本发明所述软胶囊内容物中还可以含有小于等于0.02%的抗氧剂，优选为丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素E、培酸丙酯中的一种或多种，最优选为丁羟甲苯。

每粒软胶囊内容物中度他雄胺的量是0.5mg。

本发明提供了一种含有度他雄胺的软胶囊，其内容物中含：

度他雄胺 0.5mg

中链甘油三酸酯 390mg

司盘80 10mg

丁羟甲苯 0.04mg。

本发明还提供了一种含有度他雄胺的软胶囊，其内容物中含：

度他雄胺 0.5mg

大豆油 375mg

司盘80 25mg

丁羟甲苯 0.04mg。

本申请发明人发现在软胶囊内容物中加入内容物总重量的0.02%以下的抗氧剂，优选为丁羟甲苯（BHT）、丁羟茴醚（BHA）、维生素E、培酸丙酯中的一种或多种，能够达到防止氧化的目的，从而延缓产品在储藏时的变质。

部分研究实验结果

为了获得安全、有效的含有度他雄胺的软胶囊，本申请发明人进行大量系统的实验研究，以下仅列举研究过程中的部分实验内容。

一、不同稀释剂对含有度他雄胺的软胶囊溶出度的影响

按表1给出的处方制备含有度他雄胺的软胶囊，选择桨法、转速设定为50r/min，37±0.5℃下，在900ml 2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液（模拟胃液）中测定 45分钟的溶出度，其检测结果见表1。

表1 不同稀释剂对含有度他雄胺的软胶囊溶出度的影响

处方	主药（占内容物的重量百分含量）	稀释剂（占内容物的重量百分含量）	溶出度（45 min）
				1	度他雄胺（0.1%）	大豆油(99.9%)	22.5%
2	度他雄胺(0.06%)	玉米油(99.94%)	17.7%
				3	度他雄胺(0.05%)	花生油(99.95%)	19.8%
4	度他雄胺(0.08%)	橄榄油(99.92%)	15.6%
				5	度他雄胺(0.05%)	芝麻油(99.95%)	33.0%
6	度他雄胺(0.12%)	中链甘油三酸酯（99.88%）	65.4%
				7	度他雄胺（0.07%）	蓖麻油（99.93%）	65.7%
8	度他雄胺（0.04%）	油酸乙酯（99.96%）	69.4%
				9	度他雄胺（0.13%）	矿物油（99.87%）	49.5%

实验研究结果表明，常规稀释剂并不能显著改善含有度他雄胺的软胶囊的溶出度，其在45分钟时溶出度难以达到80%以上。

二、稀释剂和表面活性剂共同对于含有度他雄胺的软胶囊的影响

按表2中处方制备含有度他雄胺的软胶囊，选择桨法、转速设定为50r/min，37±0.5℃下，在900ml 2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液（模拟胃液）中测定 20分钟及45分钟的溶出度，结果见表2。

表2 稀释剂和表面活性剂共同对于含有度他雄胺的软胶囊的影响

Figure 2012101931891100002DEST_PATH_IMAGE003

实验研究结果表明，当占内容物重量百分含量为0.042%~0.143%的度他雄胺，与占内容物总重量1.498% ~19.99%的司盘80和/或司盘85与占内容物总重量79.87% ~98.46%的选自大豆油、花生油、玉米油、中链甘油三酸酯中的任一种稀释剂组合配伍时，获得的含有度他雄胺的软胶囊在20分钟时其溶出度就能达到85%以上。同时由于国内司盘80比司盘85来源更广泛，价格更低廉，在实际生产过程中可优选司盘80。

三、不同pH环境下，含有度他雄胺的软胶囊的溶出度研究

由于人体胃肠道环境具有多样性和复杂性，如胃、小肠及十二指肠的pH环境不同，胃酸分泌量与人体的年龄、胃肠道病理情况有关，因此，如果能在不同pH环境下均快速溶出的药品，对于不同患者能一致具有较高的生物利用度，其适应的人群更为广泛。本申请发明人考察了4种不同pH的溶出介质，其具体如下：（1）2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液、（2）2.0%SDS的PH4.5的溶液、（3）1.0%SDS的PH6.8的溶液、（4）2.0%SDS的水溶液。

按表3中所给处方制备含有度他雄胺的软胶囊，选择桨法、转速设定为50r/min，37±0.5℃下，并将制备的度他雄胺软胶囊在上述4种不同的PH溶出介质中测定溶出度，结果见表3。

表3不同pH环境下，含有度他雄胺的软胶囊的溶出度研究

Figure 2012101931891100002DEST_PATH_IMAGE005

实验结果说明，当大豆油或中链甘油三酸酯与司盘80和/或司盘85进行配伍时，大豆油或中链甘油三酸酯的量在内容物总重量84.86%~97.96%范围内且司盘80和/或司盘85的量为内容物总重量1.997% ~14.99%时，制备的软胶囊可以在不同PH的溶出介质中在20分钟时溶出度就达到85%以上。由于与中链甘油三酸酯相比，大豆油稠度低，不会低温凝固，因此稀释剂优选为大豆油。

本发明根据上述优选范围内制备的软胶囊（具体处方见表4）在上述4种不同PH的溶出介质中测定的溶出度，绘制成溶出曲线，发现当大豆油与司盘80和/或司盘85组合，且大豆油的量为内容物总重量93.62%，司盘80和/或司盘85的量为内容物总重量6.242%时，以及中链甘油三酸酯与司盘和/或司盘85组合，且中链甘油三酸酯的量为内容物总重量97.37%，司盘80和/或司盘85的量为内容物总重量2.497%时，在4种不同溶出介质条件下得到的溶出曲线增长最为平缓，没有明显的突释现象，在获得可靠的治疗效果的同时避免了药物突然释放可能带来的毒副作用；特别是当处方为：度他雄胺0.5mg，中链甘油三酸酯 390mg，司盘80 10mg，丁羟甲苯0.04mg时，以及度他雄胺 0.5mg，大豆油375mg，司盘80 25mg，丁羟甲苯 0.04mg时，制备的软胶囊不仅具有溶出平缓增长的特点，同时便于服用，具有良好的顺应性。具体结果见附图1-8。

表4 不同pH环境下，含有度他雄胺的软胶囊的溶出度研究

Figure 2012101931891100002DEST_PATH_IMAGE007

附图说明

图1 为处方32~34在溶出介质（1），即2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液下绘制的溶出曲线图。

图2为处方32~34在溶出介质（2），即2.0%SDS的PH4.5的溶液下绘制的溶出曲线图。

图3为处方32~34在溶出介质（3），即1.0%SDS的PH6.8的溶液下绘制的溶出曲线图。

图4为处方32~34在溶出介质（4），即2.0%SDS的水溶液下绘制的溶出曲线图。

图5为处方35~37在溶出介质（1），即2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液下绘制的溶出曲线图。

图6为处方35~37在溶出介质（2），即2.0%SDS的PH4.5的溶液下绘制的溶出曲线图。

图7为处方35~37在溶出介质（3），即1.0%SDS的PH6.8的溶液下绘制的溶出曲线图。

图8为处方35-37在溶出介质（4），即2.0%SDS的水溶液下绘制的溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。

实施例1

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.6mg 0.076%

玉米油 750mg 94.86%

司盘80 40mg 5.059%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为86.9%。

实施例2

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.336mg 0.042%

中链甘油三酸酯 787.68mg 98.46%

司盘80 11.984mg 1.498%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为87.7%。

实施例3

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.5mg 0.071%

花生油 650mg 92.79%

司盘80 50mg 7.138%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为88.4%。

实施例4

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 1.144mg 0.143%

中链甘油三酸酯 786.87mg 98.36%

司盘80 11.984mg 1.498%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为88.7%。

实施例5

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.715mg 0.143%

中链甘油三酸酯 399.35mg 79.87%

司盘85 99.85mg 19.97%

丁羟甲苯 0.085mg 0.017%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂及抗氧剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂、抗氧剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为88.1%。

实施例6

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.6mg 0.10%

大豆油 479.34mg 79.89%

司盘85 119.94mg 19.99%

维生素E 0.12mg 0.02%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂及抗氧剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂、抗氧剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为92.1%。

实施例7

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.572mg 0.143%

中链甘油三酸酯 339.44mg 84.86%

司盘80 59.96mg 14.99%

丁羟茴醚 0.028mg 0.007%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂和抗氧剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂、抗氧剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为92.2%， 2.0%SDS的PH4.5的溶液中20分钟溶出度为87.7%，1.0%SDS的PH6.8的溶液中20分钟溶出度为88.9%、2.0%SDS的水溶液中20分钟溶出度为89.4%。

实施例8

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.65mg 0.13%

大豆油 424.3mg 84.86%

司盘85 74.95mg 14.99%

丁羟甲苯 0.1mg 0.02%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂及抗氧剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂、抗氧剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为93.4%， 2.0%SDS的PH4.5的溶液中20分钟溶出度为94.1%，1.0%SDS的PH6.8的溶液中20分钟溶出度为89.4%、2.0%SDS的水溶液中20分钟溶出度为90.0%。

实施例9

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.103mg 0.023%

中链甘油三酸酯 440.82mg 97.96%

司盘80 8.986mg 1.997%

培酸丙酯 0.09mg 0.02%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂及抗氧剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂、抗氧剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为95.7%， 2.0%SDS的PH4.5的溶液中20分钟溶出度为90.1%，1.0%SDS的PH6.8的溶液中20分钟溶出度为89.4%、2.0%SDS的水溶液中20分钟溶出度为92.2%。

实施例10

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.45mg 0.09%

大豆油 452.3mg 90.46%

司盘80 47.15mg 9.43%

丁羟甲苯 0.1mg 0.02%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂及抗氧剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂、抗氧剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用95%乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液中测得其20分钟溶出度为91.5%， 2.0%SDS的PH4.5的溶液中20分钟溶出度为87.6%，1.0%SDS的PH6.8的溶液中20分钟溶出度为92.8%、2.0%SDS的水溶液中20分钟溶出度为90.1%。

实施例11

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.5mg 0.125%

中链甘油三酸酯 390mg 97.37%

司盘80 10mg 2.497%

丁羟甲苯 0.04mg 0.01%

按处方量取度他雄胺、稀释剂、表面活性剂及抗氧剂，先将少量的稀释剂、表面活性剂、抗氧剂及度他雄胺溶解混匀，再以等量递加法加入剩余的稀释剂，混合均匀，得内容物，将内容物与含明胶、水、甘油的胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用95%乙醇进行洗丸、终干，即得度他雄胺软胶囊。在2.0%SDS的0.1mol/L盐酸溶液、 2.0%SDS的PH4.5的溶液、1.0%SDS的PH6.8的溶液、2.0%SDS的水溶液中测定溶出度，其溶出曲线均较为平缓，无明显突释现象。

实施例12

内容物含量（每粒）百分含量 (g/g)

度他雄胺 0.5mg 0.125%

大豆油 375mg 93.62%

司盘80 25mg 6.242%

丁羟甲苯 0.04mg 0.01%

Claims

1.一种含有度他雄胺的软胶囊，其特征在于内容物中含有度他雄胺、稀释剂和表面活性剂；其中所述稀释剂选自大豆油、花生油、玉米油及中链甘油三酸酯中的一种；所述表面活性剂选自司盘80和司盘85中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的含有度他雄胺的软胶囊，其特征在于所述度他雄胺占内容物的重量百分含量为0.042% ~0.143%；所述稀释剂占内容物的重量百分含量为79.87% ~98.46%；所述表面活性剂占内容物的重量百分含量为1.498% ~19.99%。

3.根据权利要求1或2所述的含有度他雄胺的软胶囊，其特征在于所述的稀释剂优选为大豆油、中链甘油三酸酯，最优选为大豆油；所述的表面活性剂优选为司盘80。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的含有度他雄胺的软胶囊，其特征在于所述大豆油或中链甘油三酸酯占内容物的重量百分含量为84.86%~97.96%，所述司盘80和/或司盘85占内容物的重量百分含量为1.997% ~14.99%。

5.根据权利要求4所述的含有度他雄胺的软胶囊，其特征在于所述大豆油占内容物的重量百分含量为93.62%，所述司盘80和/或司盘85占内容物的重量百分含量为6.242%。

6.根据权利要求4所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于所述中链甘油三酸酯占内容物的重量百分含量为97.37%，所述司盘80和/或司盘85占内容物的重量百分含量为2.497%。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的含有度他雄胺的软胶囊，其特征在于所述软胶囊内容物中还可以含有小于等于内容物总重量的0.02%的抗氧剂，优选为丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素E、培酸丙酯中一种或多种，最优选为丁羟甲苯。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于每粒软胶囊内容物中度他雄胺的量是0.5mg。

9.根据权利要求8所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于每粒软胶囊中的内容物中含有以下重量的组分：

度他雄胺 0.5mg

中链甘油三酸酯 390mg

司盘80 10mg

丁羟甲苯 0.04mg。

10.根据权利要求8所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于每粒软胶囊中的内容物中含有以下重量的组分：

度他雄胺 0.5mg

大豆油 375mg

司盘80 25mg

丁羟甲苯 0.04mg。