CN105106250B

CN105106250B - 一种灵芝总三萜组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105106250B
Application number: CN201510421407.6A
Authority: CN
Inventors: 姚洁; 李维; 何正有; 左宇碧; 刘婧; 邹昆
Original assignee: Chengdu University
Current assignee: Chengdu University
Priority date: 2015-07-17
Filing date: 2015-07-17
Publication date: 2019-07-12
Anticipated expiration: 2035-07-17
Also published as: CN105106250A

Abstract

本发明公布了一种灵芝总三萜组合物，包括：灵芝总三萜浸膏粉和载体材料；载体材料包括聚维酮K30、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、十二烷基磺酸钠、精氨酸、PEG6000、泊洛沙姆188中的一种；灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.05‑3；还包括崩解剂或赋形剂以及药学意义上的任何添加剂。本发明还公布了制备该组合物的方法，包括：方法一：1）取浸膏粉，加入乙醇溶解；2）加入载体材料，溶解、干燥、粉碎，过40‑100目筛。方法二：取浸膏粉，以等量多次方式加入载体材料，研磨、过筛。本发明能显著的提高灵芝总三萜有效成分的溶出度，便于制成药物制剂；可以显著的提高制剂的稳定性；制备工艺简单，易于推广。

Description

一种灵芝总三萜组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及灵芝三萜的利用领域，具体涉及一种灵芝总三萜组合物及其制备方法。

背景技术

灵芝三萜类化合物是灵芝药材中抗肿瘤作用的主要活性成分，它可以抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，促进肿瘤细胞的死亡，改善机体免疫水平等作用。

然而，灵芝三萜在水中的溶解度较小，若直接将其做成口服制剂，三萜成分的溶出将很困难，导致灵芝三萜的应用受限。

目前，针对如何提高灵芝三萜溶出度以及相关灵芝三萜高溶出度制剂稳定性的研究十分有限，关于如何将溶出度提升至90％左右甚至以上没有可以依循的明确指导，对于如何达到如此溶出度并长时间的保持，更是无从得知。

鉴于灵芝三萜在医学上有着巨大应用前景，而相关组合物及制剂的研究却十分滞后，因此亟需开发一种适于做成药剂的灵芝三萜组合物及其制备方法。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种灵芝总三萜组合物，该组合物包括：

灵芝总三萜浸膏粉和载体材料；

所述载体材料包括聚维酮K30、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、PEG6000、十二烷基磺酸钠、精氨酸、泊洛沙姆188中的至少一种；

所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.05-3。

本发明能提高组合物在水中的分散性，由此，不仅显著提高灵芝总三萜成分从组合物到水中的溶出率，还能显著提高灵芝总三萜在水中由组合物溶出一定时间后所达到的溶度。本发明组合物在由口服途径给药时较单用灵芝总三萜口服给药能提高灵芝总三萜的口服吸收度。

如本发明一个实施例所示，本发明组合物中灵芝酸A的溶出度为88.25％以上。

本发明的发明人通过长时间实验摸索验证发现，灵芝总三萜与指定比例的聚维酮K30、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、PEG6000、十二烷基磺酸钠、精氨酸、泊洛沙姆188中的至少一种混合制备药剂时，由于氢键作用或络合作用或黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物，从而提高药物的溶出速率。

迄今为止，已知有许多方法用来掩蔽或减少药物制剂的苦味，例如，包衣或加入矫味掩苦剂，这些方法不但步骤较为复杂而且不足以有效地掩蔽苦味。因此，人们仍然迫切需要提供一种新的更加有效的方法来解决苦味问题适当使药物苦味减少或减少到病人可以接受的程度。本发明在获得优异的药物溶出度的同时，还发现本发明组合物的苦涩味非常弱，无需进行额外的矫味处理，易于制备和服用。

优选的，所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.1-1.5。在此优选方案中，灵芝酸A的溶出度更佳。

优选的，所述组合物还包括崩解剂和/或赋形剂，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、部分预交化淀粉、碳酸氢钠和柠檬酸中的至少一种，所述赋形剂包括蔗糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、木糖醇、D-山梨糖醇、微晶纤维素、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物(RC-591)中的至少一种；崩解剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉和载体材料重量之和的8％，赋形剂的重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料、崩解剂重量之和的60％。

崩解剂的加入能使得药物吸收度更佳，如本发明的一个实施例所示，本发明可以实现非常优秀的崩解效果。赋形剂的加入可以使得所得药剂分散性以及制备过程更易受控制。

优选的，所述组合物还包括润滑剂，所述润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种；润滑剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料和崩解剂重量之和的2％。

优选的，所述组合物还包括任何药学意义上的添加剂，包括粘合剂、甜味剂、香料、润滑剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、着色剂中的至少一种。

如本发明的一个实施例所示，润滑剂的加入能改善本发明所得制剂的润滑性和流动性。

值得指出的是本发明的组合物适合于任何药学意义上口服制剂的制备，包括片剂(分散片和泡腾片口崩片等)、颗粒剂、干混悬剂、胶囊剂和口服液体制剂。

对于片剂而言，将本发明组合物制成崩解片剂更优。

本发明的另一个目的在于提供灵芝总三萜组合物的制备方法，为如下方法中的一种：

方法一，包括如下步骤：

1)取灵芝三萜浸膏粉，加入乙醇适量溶解，灵芝总三萜浸膏粉与乙醇的重量比为1：5-30；

2)加入载体材料，搅拌使其充分溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过40-100目筛，即得；

所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.05-3，优选为1:0.1-2；

方法二，包括如下步骤：

取灵芝三萜浸膏粉，以等量多次方式加入载体材料，研磨或放入粉碎机里粉碎混合，反复多次后过80-120目筛，即得；

所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.05-3，优选为1:0.1-2。

优选的，所述方法一还包括在步骤2)中加入交联聚维酮XL-10，并压制成片；灵芝总三萜浸膏粉与交联聚维酮XL-10的重量比为1:0.1-2，优选为1:0.3-1；所述方法二中，载体材料为十二烷基磺酸钠或精氨酸，通过常规湿法制粒后制成口服制剂。

优选的，所述方法还包括在步骤中加入崩解剂和/或赋形剂，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、部分预交化淀粉、碳酸氢钠和柠檬酸中的至少一种，所述赋形剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、木糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物(RC-591)中的至少一种；崩解剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉和载体材料重量之和的8％，赋形剂的重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料、崩解剂重量之和的60％。

优选的，所述方法还包括加入任何药学意义上的添加剂，所述添加剂包括粘合剂、甜味剂、香料、润滑剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、着色剂中的至少一种；所述润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种；润滑剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料和崩解剂重量之和的2％。

本发明的有益效果：

1)本发明能显著的提高灵芝总三萜有效成分的溶出度，便于制成药物制剂；

2)本发明还可以显著的提高制剂的稳定性；

3)本发明的制备工艺简单，易于产业化推广。

附图说明

图1为实施例14中7组组合物的溶出曲线图；

图2为实施例14中第4组的加速试验溶出曲线图；

图3为实施例14中第7组的加速试验溶出曲线图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

向灵芝总三萜浸膏粉加入乙醇适量溶解，再加入载体材料搅拌溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过80目筛，按常规方法压制成片剂；载体材料为聚维酮K30，灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：1；崩解剂为羧甲基淀粉钠；赋形剂为微晶纤维素。

实施例2

向灵芝总三萜浸膏粉加入乙醇适量溶解，再加入载体材料搅拌溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过60目筛，按常规方法制备成胶囊剂；载体材料为共聚维酮，灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.05；赋形剂为淀粉。

实施例3

向灵芝总三萜浸膏粉以等量多次方式加入载体材料，放入粉碎机里粉碎混合，反复多次后过100目筛，按湿法制粒方法制备颗粒剂。

设置三个实验组，1组中载体材料为十二烷基磺酸钠，灵芝总三萜浸膏粉与十二烷基磺酸钠的重量比为1:0.05；2组中载体材料为精氨酸，灵芝总三萜浸膏粉与精氨酸的重量比为1:3；3组中载体材料为十二烷基磺酸钠与精氨酸的混合物(1:1w/w)，灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1:1；粘合剂：羟丙基甲基纤维素(E3)水溶液；赋形剂为乳糖和微晶纤维素。

实施例4

向灵芝总三萜浸膏粉加入乙醇适量溶解，再加入载体材料搅拌溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过100目筛，按常规方法制备成口崩片；载体材料为羟丙基甲基纤维素，灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.1；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；赋形剂为甘露醇。

实施例5

向灵芝总三萜浸膏粉加入乙醇适量溶解，再加入载体材料搅拌溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过100目筛，按常规方法制备成口服液；载体材料为PEG6000，灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：1.5。助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物(RC-591)，矫味剂：蔗糖和食用香精和矫味剂。

实施例6

向灵芝总三萜浸膏粉加入乙醇适量溶解，再加入载体材料搅拌溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过80目筛，按常规方法制备成干混悬剂；载体材料为泊洛沙姆188，所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：1，赋形剂为木糖醇。

实施例7

向灵芝总三萜浸膏粉加入乙醇适量溶解，再加入载体材料搅拌溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过100目筛，按常规方法制备成泡腾片；载体材料为聚维酮K30，灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：3，崩解剂为碳酸氢钠和柠檬酸，赋形剂为山梨醇。

实施例8

采用本发明方法和物理混合法制备灵芝三萜组合物，灵芝总三萜浸膏粉：PVP K30载体1：0.4～1：1(质量比)，考察30min的灵芝酸A的溶出度。

实验过程：1)方法一：取灵芝总三萜浸膏粉，加入乙醇适量溶解，再加入载体材料，搅拌使其充分溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过80目筛，即得。2)方法二：分别取灵芝三萜原料与载体，分别过80目筛，然后按比例充分混匀，即得。溶出结果见表1。

表1组合物制备方法筛选结果

结果表明方法二的溶出结果相比于方法一的较差，但仍是较为优异的。

实施例9

采用本发明方法么制备灵芝总三萜浸膏粉:载体1:0.1～1:1.5(质量比)的组合物，筛选载体材料聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、PEG6000、泊洛沙姆188分别对溶出度的影响，以指标性成分灵芝酸A 30min的溶出为考察目标。溶出结果见表2。

表2载体筛选结果

结果显示PVP K30、HPMC、PEG6000、泊洛沙姆188制备的组合物溶出度好。

实施例10

采用本发明方法么制备灵芝总三萜浸膏粉：聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、PEG6000、泊洛沙姆188的质量比分别为1:0.1、1:0.25、1:0.4、1:1、1:1.5的固体分散体，考察30min的灵芝酸A的溶出度，结果见表3。

表3载体用量筛选结果

结果表明采用溶剂法制备主药:载体为1:0.1～1:1.5组合物有较好的溶出度。

实施例11

按照《中华人民共和国药典2010版》要求固体口服制剂在3min之内完全崩解，因此选用不同的崩解剂及其它的用量对口服制剂的溶出效果及其崩解至关重要。

表4崩解剂筛选结果

实施例12

广义润滑剂是助流剂、抗粘剂和润滑剂的总称，助流剂能减少颗粒间的摩擦力进而改善颗粒间的流动性，而润滑剂能减少片剂与冲模孔壁间的摩擦力。而灵芝三萜组合物加入崩解剂后流动性差，需要加入润滑剂和助流剂来改善物料的润滑性和流动性。

表5广义润滑剂筛选结果

从上表结果可以看出，硬脂酸镁影响片剂的流动性及其崩解性，而硬脂富马酸钠在这两个方面对片剂的影响作用小于硬脂酸镁。

实施例13

我们继续研究了片剂储存的稳定性，实施例12处方4制备的片剂在40℃下储存较长时间如3～6个月后，组合物溶出度降低，如果向组合物加入一定比例的多孔状交联聚维酮(PolyplasdoneXL-10)，让分散的药物吸附在多空的缝隙中，使其灵芝总三萜无法聚集从而达到40℃下储存一年以上溶出度不会降低。灵芝总三萜与多孔状交联聚维酮(PolyplasdoneXL-10)比例为：1:0.1～1:2，优选1:0.3～1:1，从而确保组合物能够在储存较长时间后也能在水中溶出。

表6实施例处方4加速试验结果

结果表明加入XL-10辅料确保组合物能够在储存较长时间后也能在水中溶出。

实施例14

表7不同成分配比的灵芝总三萜组合物

Claims

1.一种灵芝总三萜组合物，其特征在于，所述组合物包括：灵芝总三萜浸膏粉和载体材料；

所述载体材料为聚维酮K30、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、PEG6000、十二烷基磺酸钠、精氨酸、泊洛沙姆188中的至少一种；所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.05-3；

所述组合物还包括交联聚维酮XL-10；灵芝总三萜浸膏粉与交联聚维酮XL-10的重量比为1:0.1-2。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.1-1.5。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括崩解剂和/或赋形剂，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、部分预交化淀粉、碳酸氢钠和柠檬酸中的至少一种，所述赋形剂为蔗糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物中的至少一种；崩解剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉和载体材料重量之和的8％，赋形剂的重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料、崩解剂重量之和的60％。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括任何药学意义上的添加剂，所述添加剂为粘合剂、甜味剂、香料、润滑剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、着色剂中的至少一种。

5.根据权利要求3所述组合物，其特征在于，所述润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种；润滑剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料和崩解剂重量之和的2％。

6.根据权利要求1-5任一一项所述的组合物，其特征在于，所述灵芝总三萜浸膏粉与交联聚维酮XL-10的重量比为1:0.3-1。

7.根据权利要求1-5任一一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药学意义上任一口服剂型，所述剂型为片剂、颗粒剂、干混悬剂、胶囊剂、口服液体制剂中的一种。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合物为片剂。

9.根据权利要求7或8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为崩解片剂。

10.灵芝总三萜组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

2)加入载体材料和交联聚维酮XL-10，搅拌使其充分溶解，减压浓缩干燥，粉碎，过40-100目筛，然后压制成片，即得；灵芝总三萜浸膏粉与交联聚维酮XL-10的重量比为1:0.1-2；

所述载体材料为聚维酮K30、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、PEG6000、十二烷基磺酸钠、精氨酸、泊洛沙姆188中的至少一种；所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1：0.05-3；灵芝总三萜浸膏粉与交联聚维酮XL-10的重量比为1:0.1-2；

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述灵芝总三萜浸膏粉与载体材料的重量比为1:0.1-2。

12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述灵芝总三萜浸膏粉与交联聚维酮XL-10的重量比为1:0.3-1。

13.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤2)中加入崩解剂和/或赋形剂，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、部分预交化淀粉、碳酸氢钠和柠檬酸中的至少一种，所述赋形剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、木糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物中的至少一种；崩解剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉和载体材料重量之和的8％，赋形剂的重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料、崩解剂、重量之和的60％。

14.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤2)时加入任何药学意义上的添加剂，所述添加剂为粘合剂、甜味剂、香料、润滑剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、着色剂中的至少一种；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种；润滑剂重量不超过灵芝总三萜浸膏粉、载体材料和崩解剂重量之和的2％。