CN109718211A

CN109718211A - 一种连翘苷元制剂

Info

Publication number: CN109718211A
Application number: CN201711048267.8A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 郝贵周; 管圆圆
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2017-10-31
Filing date: 2017-10-31
Publication date: 2019-05-07

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种连翘苷元制剂。该制剂含有连翘苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法为将连翘苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌，通过珠磨机研磨，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥到微晶纤维素丸芯上，最后制成胶囊剂、颗粒剂、片剂或其他药学上可接受的剂型。通过本发明所制得的连翘苷元制剂稳定性良好，溶出迅速，工艺简单。

Description

一种连翘苷元制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种连翘苷元制剂。

背景技术

连翘，又名旱莲子(《药性论》)、大翘子(《新修本草》)，为本犀科植物连翘Forsythia suspense(Thunb.Vah1)的干燥果实。味苦微寒，归肺、心、小肠经，具有清热解毒、消肿散结的功效，主治痈疽、乳痈、丹毒、风热感冒、湿病初起、高热烦渴、神昏法斑、热淋尿闭。连翘的化学成分复杂多样，其中主要是苯乙醇及其苷、C6-C2天然醇、木质素，此外还有黄铜、五环三萜、生物碱等。

连翘苷元(phillygenin)分子式为C₂₁H₂₄O₆，分子结构如下：

连翘苷元(phillygenin)为从木犀科植物连翘中提取的木脂素类化合物单体。药理实验研究表明连翘苷元具有多种药理活性。对低密度脂蛋白氧化抑制作用，对人胃癌细胞株SGC7901的生长有一定的抑制作用。

中国专利申请CN101537046A公开了一种连翘苷元的制备方法，并公开了连翘苷元的降血脂和抗氧化活性。

中国专利申请CN103989668A公开了连翘苷元在制备预防或治疗肝损伤和肝衰竭药物中的应用。

连翘苷元为脂溶性药物，不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。为了提高连翘苷元的溶解度，一般采用在处方中加入大量表面活性剂的方法，此方法虽然可增加连翘苷元的溶出度，但大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。因而寻找一种无毒的方法来增加连翘苷元的溶出度，提高连翘苷元的方法迫在眉睫。

发明内容

对于难溶性药物，一般通过增加比表面积来提高药物溶出度。连翘苷元水溶性差，可以尝试采用微粉化处理，但发明人发现，粉碎至5μm左右时，连翘苷元溶解度仅略有增加，不符合预期要求。

发明人考虑到可以采用湿法研磨技术，将药物粒度减小至200nm左右，经过试验，溶解度增加较为明显。湿法研磨需要用到表面活性剂十二烷基硫酸钠、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵等，作为电荷保护剂，均具有一定毒性。另外还需要选用立体保护剂如羟丙基纤维素、聚维酮、吐温等。试验中如不添加电荷保护剂，药物粒度只能研磨至600nm左右，主要是研磨后，药物聚集引起。因此使用湿法研磨技术虽然能够增加药物溶解度，但需要使用具有毒性的电荷保护剂以及其他立体保护剂等。

为了提高药物服用的安全性，发明人尝试采用湿法研磨技术，但不添加电荷保护剂。在经过大量探索性实验后，意外发现，选用安全性好的羧甲基纤维素钠作为增稠剂，不但起到了立体保护剂的作用，同时由于钠离子的存在，也起到了电荷保护剂的作用。实验表明，药物粒子可以研磨至170nm，溶出度也大幅度提高，但是在进一步加工成片剂或胶囊后，进行溶出度测试时，药物溶出缓慢，原因可能是羧甲基纤维素钠作为强效粘合剂，延缓了药物释放。

解决药物溶出缓慢问题，一般需要加入崩解剂，但对于本发明效果不明显。经过大量试验，发明人意外发现，羟丙基β环糊精与羧甲基纤维素钠合用，改善药物溶出效果最好；试验表明，药物溶出迅速。

本发明的具体内容如下：

一种连翘苷元制剂，其特征在于，制剂中含有连翘苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法包括如下步骤：

(1)将适量的连翘苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；

(2)将步骤(1)的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；

(3)将步骤(2)的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。

所述的步骤(1)连翘苷元粉碎过100-120目筛。

所述的连翘苷元制剂，连翘苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.03-0.1。

所述的连翘苷元制剂，连翘苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-10。

以上技术方案，药物溶出度达到97.6％以上。

所述的连翘苷元制剂，连翘苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.01-0.05，优选1:0.03。

所述的连翘苷元制剂，连翘苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-4，优选1:2。

以上技术方案，药物溶出度达到98.4％以上。

所述的制剂可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。

一种制备所述胶囊剂的方法：将所述微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。

一种制备所述颗粒剂的方法：将所述微晶纤维素丸芯，分装即得。

一种制备所述的片剂的方法：将所述微晶纤维素丸芯，加入填充剂、崩解剂、润滑剂混匀，压片。

本发明提供的连翘苷元制剂具有以下的优势：

1、将连翘苷元结合羧甲基纤维素钠和羟丙基β环糊精，采用湿法研磨技术，增加药物溶出度。

2、湿法研磨未采用具有一定毒性的表面活性剂，安全性更高。

3、该制作方法操作简单，适合于工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也含在本发明范围内。

实施例1

制备工艺：

连翘苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝225nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

实施例2

制备工艺：

连翘苷元粉碎过120目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝220nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

实施例3

制备工艺：

连翘苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝180nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

实施例4

制备工艺：

连翘苷元粉碎过120目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝320nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

对比实施例1

制备工艺：

连翘苷元粉碎过100目筛，加入到十二烷基硫酸钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝540nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

对比实施例2

制备工艺：

连翘苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝240nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

对比实施例3

制备工艺：

连翘苷元粉碎过100目筛，加入到十六烷基三甲基溴化铵、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝450nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

对比实施例4

制备工艺：

连翘苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例5

制备工艺：

连翘苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝3.6微米，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。

验证实施例

连翘苷元制剂的溶出度测定实验:

采用高效液相色谱法对制剂的溶出度进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以乙腈-水-冰醋酸(体积比为20:80：0.25)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为325nm。溶出度测定方法参照中国药典2010年版二部附录XC第二法。溶出介质为自定。取各实施例制备的制剂，以水(900ml)为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5min时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取连翘苷元对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含5.5μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品溶液中连翘苷元的溶出度。

表1各实施例测定结果

本发明实施例1-4，药物混悬液粒径小，药物溶出快；实施例4药物粒子可研磨至320nm，比较实施例1-3，溶出度略低。对比实施例1，用十二烷基硫酸钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，药物溶出慢，并且加速考察后，溶出下降明显，原因是十二烷基硫酸钠用量少，药物在混悬液中容易聚集，且制成的制剂放置后，药物同样聚集引起溶出变慢；对比实施例2，用羟丙基纤维素代替羟丙基β环糊精，混悬液粒径差不多，但溶出慢；对比实施例3，用十六烷基三甲基溴化铵代替羧甲基纤维素钠，效果与十二烷基硫酸钠差不多；对比实施例4，采用现有技术，尽管溶出迅速，但加速考察，溶出变慢，原因可能是药物因溶剂挥发而析出；对比实施例5，用羧甲基淀粉钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，原因可能是羧甲基淀粉钠不具有助悬剂作用，另外药物溶出偏慢。

Claims

1.一种连翘苷元制剂，其特征在于，制剂中含有连翘苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。

2.根据权利要求1所述的连翘苷元制剂，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

(2)将步骤(1)的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；

3.根据权利要求1所述的连翘苷元制剂，其特征在于，连翘苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.01-0.1。

4.根据权利要求1所述的连翘苷元制剂，其特征在于，连翘苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-10。

5.根据权利要求1所述的连翘苷元制剂，其特征在于，连翘苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.01-0.05。

6.根据权利要求1所述的连翘苷元制剂，其特征在于，连翘苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-4。

7.根据权利要求1所述的连翘苷元制剂，其特征在于，所述步骤(1)连翘苷元粉碎过100-120目筛。

8.根据权利要求1-7任一项所述的连翘苷元制剂，其特征在于，所述的制剂可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。

9.一种制备权利要求8所述的胶囊剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。

10.一种制备权利要求8所述的颗粒剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯分装，即得。