CN113995724B - 一种含有连翘苷元固体分散体的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种含有连翘苷元固体分散体的片剂。所述连翘苷元固体分散体由连翘苷元、聚合物载体、水溶性稀释剂组成。将聚合物载体、连翘苷元、水溶性稀释剂依次溶解在95％的乙醇中，混合均匀后用旋转蒸发仪除去乙醇水溶液，烘干、粉碎，即得连翘苷元固体分散体；再与药学上可接受的辅料混合，压片即得连翘苷元片剂。本发明所制备的连翘苷元片剂，溶出度高、药物分散均匀、加速后溶出和有关物质无明显变化、稳定性高。

Description

一种含有连翘苷元固体分散体的片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有连翘苷元固体分散体的片剂及其制备方法。

背景技术

连翘苷元(phillygenin)为从木犀科植物连翘中提取的木脂素类化合物单体。药理实验研究表明连翘苷元具有多种药理活性。对低密度脂蛋白氧化抑制作用，对人胃癌细胞株SGC7901的生长有一定的抑制作用。其结构式如下：

中国专利申请CN101537046A公开了一种连翘苷元的制备方法，并公开了连翘苷元的降血脂和抗氧化活性。

中国专利申请CN103989668A公开了连翘苷元在制备预防或治疗肝损伤或肝衰竭药物中的应用。

中国专利申请CN105982871B公开了一种连翘苷元片剂，使用溶剂二乙二醇单乙基醚作为溶剂，将连翘苷元溶解后用气相二氧化硅吸附，加入辅料压片得到了能够快速溶出的片剂，但是由于连翘苷元以溶解的形式存在于制剂中，长期放置后，随着溶剂的挥发，连翘苷元会析出，有关物质明显增加；且连翘苷元含量较低，仅为1.3％-2.2％。

连翘苷元本品在乙腈中溶解，在乙醇中略溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶，不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。为了提高连翘苷元的溶出度，一般采用在处方中加入大量表面活性剂，此方法虽然可增加连翘苷元的溶出度，但大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。因而寻求一种无毒的方法来增加连翘苷元的溶出度，并能长时间稳定存放的方法迫在眉睫。

各专利文献均不能全面的克服连翘苷元的缺点。针对现有技术的不足，有必要对连翘苷元的剂型做出更多摸索和试验，找到更佳的组方和制备方法，在保证溶出和药效的同时，力求使含量均匀度控制在更高的水平、有关物质控制在极低的水平。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、溶出度高、能显著提高连翘苷元稳定性和含量均匀度的连翘苷元片剂。发明人首先制备出活性成分以固体形式存在的连翘苷元固体分散体，并在固体分散体中添加水溶性稀释剂，解决固体制备后成块较硬、不易粉碎，使溶出度降低的问题，再与药学上可接受的辅料混合均匀，压片。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种连翘苷元固体分散体，包含活性成分连翘苷元、聚合物载体及水溶性稀释剂；所述聚合物载体可溶于水或乙醇或两者的混合溶剂。

所述连翘苷元与聚合物载体、水溶性稀释剂的重量比为1：0.5～1.2：5～20；优选为1：0.8～1.2：8～14；更优选为1：1：10。

所述聚合物载体选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为羟丙甲基纤维素。

所述水溶性稀释剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种；优选为乳糖或甘露醇。

本发明还提供了一种包含上述连翘苷元固体分散体的片剂，所述片剂包含连翘苷元固体分散体和药学上可接受的辅料。

所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素102、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸富马酸钠和氢化植物油中的一种或多种。所述填充剂、崩解剂和润滑剂的量为药学上可接受的量。

同时，本发明还提供了一种包含连翘苷元固体分散体的片剂的制备方法，包括以下步骤：将聚合物载体用95％乙醇溶解，加入连翘苷元搅拌溶解，再加入水溶性稀释剂，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除乙醇水溶液，烘干、粉碎过筛，即得连翘苷元固体分散体；再与其他药学上可接受的辅料混合，压片即得。

本发明与现有技术相比，药物分散均匀，稳定性高，溶出度高，制备工艺简单，不需要添加表面活性剂，活性成分连翘苷元的含量更高。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙甲基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量乳糖，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，得连翘苷元固体分散体。称取处方量的微晶纤维素102，交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例2

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量甘露醇，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的淀粉，交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例3

处方：

制备工艺：

将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量葡萄糖，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的糊精，交联聚维酮与固体分散体混合均匀，再加入聚乙二醇混合均匀，压片即得。

实施例4

处方：

制备工艺：

将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量甘露醇，搅拌使其分散均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的乳糖T80，羧甲基淀粉钠与固体分散体混合均匀，然后加入氢化植物油混合均匀，压片即得。

实施例5

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙甲基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解再加入处方量甘露醇，搅拌使其分散均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的乳糖T80，交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，然后加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例6

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙甲基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解、再加入处方量蔗糖，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的喷雾干燥甘露醇，低取代羟丙基纤维素与固体分散体混合均匀，然后加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，压片即得。

实施例7

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙甲基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量山梨醇，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的蔗糖，羧甲基纤维素钙与固体分散体混合均匀，再加入滑石粉混合均匀，压片即得。

实施例8

处方：

制备工艺：

将处方量的共聚维酮用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量蔗糖，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的微晶纤维素102，交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例9

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙甲基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量甘露醇，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的微晶纤维素102，交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例10

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量甘露醇，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的喷雾干燥乳糖，羧甲基淀粉钠与固体分散体混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比例1

处方：

制备工艺：

将连翘苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比例2

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙甲基纤维素用95％乙醇溶解，加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，再加入处方量乳糖，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的微晶纤维素102，交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比例3

处方：

制备工艺：

将处方量的羟丙甲基纤维素用95％乙醇溶解中加入处方量的连翘苷元搅拌溶解，混合均匀后使用旋转蒸发仪去除95％的乙醇水溶液，出料、50℃烘干，粉碎过80目筛，即得连翘苷元固体分散体。称取处方量的微晶纤维素102，交联羧甲基纤维素钠与固体分散体混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

验证实施例

溶出度测定。取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以浓盐酸溶液(9mL→1000mL)900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过(弃去至少3mL初滤液)，取续滤液作为供试品溶液；另取连翘苷元对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，用溶出介质定量稀释制成每lmL中约含连翘苷元5.5μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％。

有关物质。取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.2)，流动相B为1％四氢呋喃甲醇溶液，进行线性梯度洗脱，流速为每分钟1.0mL，柱温为25℃，检测波长为230nm。理论板数按连翘苷元峰计算不低于5000，连翘苷元与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。

含量测定。照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.2)-甲醇(45：55)为流动相；流速为每分钟1.0mL；检测波长为230nm。理论板数按连翘苷元峰计算不低于3000。

含量测定法：取本品约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置25mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取连翘苷元对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

将实施例1～10与对比例1～3所得片剂在40℃±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置六个月进行稳定性考察，测试结果如表1所示。

表1测定结果

从表中可知，本发明实施例1-7所制备的片剂溶出度高、药物分散均匀、稳定性好、加速后溶出和有关物质基本无变化。实施例8-10的溶出度虽然相对较低，但其含量均匀度、稳定性均明显优于对比例1。具体地，实施例8所用聚合物载体为共聚维酮，溶出度相对较低；实施例9中聚合物载体和水溶性稀释剂的用量较低，导致溶出较慢；实施例10中聚合物载体和水溶性稀释剂用量均较高，虽没有出现粉碎困难的问题，但其溶出度并没有提高，同时过高的水溶性稀释剂使得片重增加，连翘苷元的含量降低，不易服用。对比例1的溶出度虽然高，但是含量均匀性、稳定性差。对比实施例2的片剂，溶出和稳定性较差，且因羟丙甲基纤维素的含量过高，固体分散体粉碎后颗粒较硬，压片不美观，易粘冲。对比例实施例3固体分散体配方中未加入可溶性稀释剂，所制备的固体分散体坚硬、粘壁、粉碎困难，溶出度低。

Claims (5)

1.一种连翘苷元固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含活性成分连翘苷元、聚合物载体和水溶性稀释剂；所述连翘苷元与聚合物载体、水溶性稀释剂的重量比为1：0.5～1.2：5～20；所述聚合物载体选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基纤维素中的一种或多种；所述水溶性稀释剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种；所述连翘苷元固体分散体的制备方法包括如下步骤：将聚合物载体用95%乙醇溶解，加入连翘苷元搅拌溶解，再加入水溶性稀释剂，搅拌使其混合均匀，使用旋转蒸发仪去除乙醇水溶液，烘干、粉碎过筛，即得连翘苷元固体分散体。

2.根据权利要求1所述的连翘苷元固体分散体，其特征在于，所述连翘苷元与聚合物载体、水溶性稀释剂的重量比为1：0.8～1.2：8～14。

3.一种包含权利要求1所述的连翘苷元固体分散体的片剂，其特征在于，所述片剂包含连翘苷元固体分散体和药学上可接受的其他辅料。

4.根据权利要求3所述的片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素102、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸富马酸钠和氢化植物油中的一种或多种。