CN1263466A - 含有氮杂甾类化合物的溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的溶液,其中含有治疗有效量的药学活性氮杂甾类化合物、聚乙二醇和丙二醇。在另一方面,本发明公开了含有本发明溶液的药物组合物。再一方面,本发明公开了填充有本发明所述药物组合物的明胶胶囊。
Description
本发明涉及某些含有4-氮杂甾类化合物和/或6-氮杂甾类化合物的药物组合物。本发明具体涉及含有甾类5-α还原酶抑制剂的溶液。
药学活性化合物可以以多种形式给药,例如弹性软明胶胶囊。制备软明胶胶囊的方法为所属领域技术人员熟知。参见,例如J.P.Stanley的《软明胶胶囊》第13章-第2部分:工业化制药的原理和实践。L.Lachman等人编辑,第3版,398-412页,1986;和,W.R.Ebert的《弹性软明胶胶囊:一种独特的剂型,制药技术》,第1卷,第5期。
就确保药学活性化合物的良好溶解度和生物利用度来说,对赋形剂的选择是至关重要的。参见,例如A.Matso的“软明胶胶囊常用的赋形剂其分析和使用”,《新的药剂体系和给药装置国际讨论会》第76-81页(1991);K.Hutchison,“包封在软凝胶囊内的药学优越性”Spec.Pub.-R.Soc.Chem.,138卷,第86-97页(1993)。M.S.Patel等,软凝胶制剂技术的发展,“制造化学家”,1989年8月和I.R.Berry,软明胶胶囊改善的生物利用率,“药物与化妆品工业”,pp 32,102-108,(1983年9月)。例如在K.Hutchison的“改进疏水性药物口服给药的软凝胶制剂”,Spc.Pub.-R.Soc.Chem.,161卷,133-147(1995)中已经对疏水性药学活性化合物的制剂作了描述。
迄今已采用液体填充的硬明胶胶囊。参见,例如D.Cade等人的“液体填充且封口的硬明胶胶囊”,药物开发和制药工业,12(11-13):2289-2300,(1986)。
氮杂甾类化合物是一类重要的药学活性化合物。现已具体了解到4-氮杂甾类化合物和6-氮杂甾类化合物是睾酮5-α-还原酶的抑制剂(此后称“5AR抑制剂”)。此类化合物被认为可有效治疗良性前列腺肥大、前列腺癌和其他疾病。参见,例如美国专利4377584(Rasmusson等人)、4220775(Rasmusson等人)、4732897(Cainelli等人)、4760071(Rasmusson)、4845104(Carlin等人)、4859681(Rasmusson)、5302589(Frye等人)、5438061(Bergman等人)、5543406(Andrews等人)、5565467(Batchelor等人)和WO 95/07926(Batchelor等人)。此类5AR抑制剂中的一种,非那甾胺已由Merck & Co.,Inc.以产品“保列治”(PROSCARTM)出售。这些药学活性化合物不易溶解。这样的溶解度问题对生物利用度产生影响,可导致生物利用度降低或无法预料。
简单说来,一方面,本发明公开了一种含有治疗有效量的药学活性氮杂甾类化合物、聚乙二醇(PEG)和丙二醇(PG)的新溶液。
另一方面,本发明公开了一种含有本发明溶液的药物组合物。本发明的组合物特别适合作为明胶胶囊的填充制剂。
再一方面,本发明公开了用本发明组合物填充的明胶胶囊。
对于标准的片剂或悬浮剂,本发明的组合物具有改进的生物利用度。
一些适用于本发明的甾类化合物是强效致畸形药。在制造过程中先将游离粉末的甾类化合物转化为溶液可以使制备过程更安全。处理溶液的危险性要比游离固体更小。
另外,一些此类甾类化合物有氧化倾向。明胶胶囊制剂更能够耐受氧化作用,这是因为渗透过常规明胶壳的氧很少。参见,例如F.S.Hom等人“软明胶胶囊II:胶囊壳的氧渗透试验”,药物科学杂质(J.Pham.Sci.),64卷,(第5号),851-887页(1975)。
给定本发明组合物中PEG的含量,该组合物具有极其短的干燥时间。这种极短的干燥时间有利于制药,因为从制造到包装和运输的时间愈短,生产成本愈低。
适用于本发明的氮杂甾类化合物可以是任何药学活性的氮杂甾类化合物或其可药用溶剂化物。优选类型的氮杂甾类化合物是作为5α-还原酶抑制剂(5AR抑制剂)的4-氮杂类和6-氮杂类甾类化合物。例如,上述专利文献所公开的任一5AR抑制剂。更优选的氮杂甾类化合物是4-氮杂甾类化合物。具体优选的4-氮杂甾类化合物包括:非那甾胺、17-β-N-(2,5-双(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(Batchelor等人在美国专利5565467中公开的甾类化合物)以及17-β-N-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯3-酮和17-β-N-1-(对-氯代苯基)-环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(均由Batchelor等人公开在WO 95/07926中)。这些甾类化合物是利用所属领域技术人员已知的方法制备,例如上述专利文献中公开的方法。
以本发明溶液的重量计,氮杂甾类化合物的含量优选为0.00075-0.4%(重量),更优选0.0075-0.3%(重量)。
适用于本发明的PEG适合具有200-600的平均分子量,此时PEG为液态。更优选PEG的平均分子量约为400(PEG 400)。PEG在本发明所述溶液中的含量优选至少为90%(重量)。
以本发明溶液的重量计,PG含量优选为1-7.5%(重量),更优选4-6%(重量)。
通常,所述组合物中优选含有表面活性剂。适用的表面活性剂包括:聚氧化乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠盐(琥珀辛酯钠(Docusate Sodium))。表面活性剂可以单独使用或合用。特别优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80。一种表面活性剂或其混合物优选占本发明组合物重量的0.05-1.0%(重量)。
所述组合物中还可以含有抗氧剂。适用的抗氧剂包括:丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和抗坏血酸。更优选的抗氧剂是丁基化羟基甲苯。抗氧剂可以单独使用或合用。抗氧剂或抗氧剂混合物优选是本发明组合物的0.001-0.5%(重量)。
本发明的药物组合物特别适合作为明胶胶囊的填充制剂,首选软明胶胶囊。
实验
在下列实验中,在多个溶解度试验中采用药学活性4-氮杂甾类化合物。用17-β-N-(2,5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮作为药学活性甾类化合物。此甾类化合物公开在专利’467中,并且可以根据已知方法(包括专利’467所述的方法)制备。
通过将过量的甾类化合物悬浮在约1mL不同的含水和有机介质中可以测出甾类化合物的溶解度。所得悬浮液在25℃的Vankel旋转式水浴中转动且使其不受光照。在平衡期(通常在1-12天内)结束时,用0.22μ滤膜、经离心过滤除去多余的固体。随后取所得上清液相对于外标物测出甾类化合物的浓度。上清液中甾类化合物的浓度是通过HPLC测定法、采用带有DOS Chem工作站的Hewlett Packard1090系列II/M测定的。HPLC条件概括在下表1中。在不同含水介质中的溶解度结果概括在下表2中,在不同有机介质中的溶解度结果概括在表3中。表4概括了在不同含有络合剂(2-羟丙基-β-环糊精)的组合物内的溶解度。表5概括了在不同油类中的溶解度。在下表和试验中,Mili QTM+水是反渗透水,THF是四氢呋喃,DMSO是二甲基亚砜,LabrafilTM是不饱和聚糖酵解化甘油酯的混合物(得自玉米油或杏仁油部分醇解),其由甘油酯和聚乙二醇酯组成,SDS是十二烷基硫酸钠,“模型十二指肠胆汁盐”是甘氨胆酸钠、鹅去氧甘氨胆酸钠(sodiumglycochenodesoxycholate)、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺鹅去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钠(sodium taurodesoxycholate)、氯化钠、卵磷脂和磷酸盐缓冲液的混合物。吐温80是聚氧化乙烯(20)山梨醇单油酸酯。PEG 400购自Union Carbide,MolescusolTM是2-羟丙基-β-环糊精,和IntralipidTM是大豆油、磷脂、甘油USP和注射用水的混合物。除非另有说明,所有%均为重量百分比,例如“v/v”是指体积百分比。表1HPLC条件
表2在含水介质中的溶解度
表3.在有机介质中的溶解度
表4在2-羟丙基-β-环糊精溶液中的溶解度
表5.在不同油性基质体系中的溶解度
色谱柱 | 250×4.6mm Zorbax RxC18 |
流动相 | A.0.1%v/vTFAB.0.05%v/vTFA,溶于乙腈中 |
百分组成 | 在20分钟内由40%B至95%B(置留10分钟) |
流速 | 1.0ml/min |
检测光波长 | 210/240 |
炉温 | 35℃ |
介质 | 浓度(mg/ml) |
Milli Q+水 | <0.0039 |
0.1N HCl | <0.0039 |
0.5%羧甲基纤维素 | <0.0039 |
1%Labrafil | 高度降解 |
0.02%SDS | <0.0039 |
0.01%琥珀辛酯钠 | <0.0039 |
0.1%吐温80 | <0.0039 |
0.1%吐温80,0.02%SDS | <0.0039 |
模型十二指肠胆酸盐 | 0.0386 |
介质 | 浓度(mg/ml) |
丙二醇 | 6.21 |
聚乙二醇400 | 3.27 |
PEG 400,0.1%吐温80 | 3.91 |
碳酸丙烯酯 | 6.24 |
乙酸乙酯 | 14.49 |
THF | 225.44 |
乙腈 | 7.44 |
丙酮 | 46.97 |
DMSO | 130.40 |
苄醇 | >34 |
乙醇 | 45.59 |
70%乙醇水溶液 | 2.73 |
异丙醇 | 29.98 |
介质 | 浓度(mg/ml) |
10%Molecusol | 0.03 |
20%Molecusol | 0.12 |
40%Molecusol | 0.79 |
40%Molecusol/25%PEG 400/5%PG | 0.08 |
40%Molecusol/50%PEG 400水溶液 | 0.56 |
介质 | 浓度(mg/ml) |
芝麻油 | 0.52 |
红花油 | 0.39 |
豆油 | 0.44 |
棉子油 | 0.53 |
玉米油 | 0.56 |
蓖麻子油 | 2.01 |
橄榄油 | 0.44 |
花生油 | 0.46 |
矿物油 | 0.007 |
1%司盘20/棉籽油 | 0.62 |
10%苄醇/棉籽油 | 2.77 |
Intralipid20% | 0.009 |
溶解度数据显示,上述类型的甾类化合物极难溶解。此外,若将已溶解的甾类化合物用在明胶胶囊内,所选的赋形剂必须是适用于明胶胶囊体系的赋形剂。所以,下列赋形剂被认为是符合此类制剂的适用组分:
乙醇
丙二醇
聚山梨醇酯80
聚乙二醇400
为了发现最佳的剂型,我们对上述赋形剂作了进一步的评估。试验采用的是以下组分的混合物,它们分别具有相应百分比:
乙醇 0%,5%和10%
丙二醇 5%,6.25%和7.5%
聚山梨醇酯80(吐温80) 0%,0.05%和0.1%
聚乙二醇400 适量
试验设计按照表6的内容进行。表6试验参数
运行号# | 乙醇(%) | PG(%) | Tween80(%) | PEG 400(%) |
1234567891011121314 | 10101051010001005000 | 57.557.57.557.57.57.56.256.2556.255 | 0.10.100.05000.100.10.050.10.10.050 | 84.982.48587.4582.58592.492.582.493.788.6594.993.795 |
试验设计包括运行14次,由此进行二次方程运算和误差检测。用JMP处理数据。按照上述方法对甾类化合物在不同组成的设计试验中的溶解度进行评估。结果概括在表7中。表7溶解度结果
运行号# | 溶解度(mg/mL) |
1234567891011121314 | 5.955.824.844.214.573.263.653.975.423.923.803.900.873.14 |
上述试验的数据显示,增加乙醇和聚山梨醇酯80的浓度将使甾类化合物的溶解度增高。结果还表明,被测浓度下的丙二醇对甾类化合物无显著影响。
随后,用优选的组合物制备适合在明胶胶囊内使用的填充制剂。为了制备0.1、0.5和2.5mg软明胶胶囊,将丙二醇USP加热至35-50℃。随后加入丁基化羟基甲苯NF,将混合物搅拌直至溶解。向所得溶液内加入聚乙二醇400NF并且混合。此后加入聚山梨醇酯80NF并且混合。再加入甾类化合物并混合,如果必要可加热至40-45℃,直至溶解。在装入胶囊内之前将溶液脱气。
通过将明胶NF、甘油USP和纯水USP混合可以制备明胶。将所得混合物在加压反应器内加热至明胶熔融。随后将明胶维持在熔融态直至用于包囊。
采用旋转式模法进行包囊。将热明胶投料到包囊机内,该机器带有两个涂布器储料盒,它们将明胶浇铸在冷却鼓上,由此形成两个明胶条。用分馏椰油将明胶条内侧润滑,并且用含有0.1%卵磷脂NF的分馏椰油润滑外侧。分馏椰油防止明胶粘着在设备上,卵磷脂NF防止胶囊在制造后、干燥前发生粘连。随后将明胶条运输到包囊滚轴机上。构成胶囊的模腔位于相邻两个辊轴机的周缘,两个辊轴机旋转并拉伸其间的明胶条。通过计数容积泵将填充溶液注射到两个明胶胶囊条内,并且使它们扩散且填充到模腔内。当胶囊被填满后,由包囊辊轴机同时将其成形、封口并从明胶条上切割下来。此后将胶囊运输到旋转篮式干燥机内。
通过在旋转蓝式干燥机内转动可以充分除去胶囊中的水分以便处理。随后将其转移到托盘内并使其干燥,直至填充溶液的水分含量不超过8%(w/w)。干燥时间是指水分含量达到8%时所需的时间。
制备得到含有0.1、0.5和2.5mg/粒胶囊的多个批次。其组成概括在表8中。表8. 0.1、0.5和2.5mg的组合物
组分 | 每批的含量(kg) | ||
胶囊强度(甾类化合物mg) | 0.1 | 0.5 | 2.5 |
甾类化合物 | 0.0006 | 0.003 | 0.015 |
聚乙二醇400 NF | 7.420082 | 7.39842 | 7.38642 |
丙二醇 USP | 0.390 | 0.390 | 0.390 |
聚山梨醇酯80 NF | 0.0078 | 0.0078 | 0.0078 |
丁基化羟基甲苯 NF | 0.00078 | 0.00078 | 0.00078 |
每批次的填充液的总量(kg) | 7.8 | 7.8 | 7.8 |
随后评估各批次的干燥时间。所有以PEG为基的组合物的干燥时间测试下来都只有1天。所属领域技术人员一般可以预料到含有以油为基(疏水性)的填充材料的软明胶胶囊的干燥时间达到约3天,与以油为基的组合物相比,以PEG为基的填充材料加快了干燥时间。所以,甾类化合物的以PEG为基的制剂缩短了干燥时间,由此优于常规以PEG为基的制剂或常规以油为基的制剂。
所属领域技术人员还可以理解,虽然在制剂中加入丙二醇一般可以减少水分进入到填充物中,但丙二醇通常对干燥时间不产生显著影响。但在我们的情况中,丙二醇对缩短干燥时间所作的贡献比预料的大。
再利用标准方法对上述组合物的相对生物利用度进行评估。志愿者随机地接受本发明的口服溶液,本发明的软明胶胶囊或标准片剂。收集血样并且对比治疗组之间的药物动力学参数(AUC,Cmax,Tmax)。与片剂内相同含量甾类化合物的10-20%的生物利用度相比,本发明的溶液和软明胶胶囊的相对生物利用度是80%至90%。
由本说明书和权利要求构成的本申请可以用作任何后继相关申请的优先权基础。后继申请的权利要求书可以涉及在此所述技术特征的新特征或其结合特征,并且可以以举例和不受限定方式包括一个或多个以下的权利要求。
Claims (21)
1.一种溶液,其中含有治疗有效量的药学活性氮杂甾类化合物、聚乙二醇和丙二醇。
2.权利要求1所述的溶液,其中所述甾类化合物是4-氮杂或6-氮杂甾类化合物。
3.权利要求2所述的溶液,其中所述甾类化合物是17-β-取代羰基-4-氮杂雄甾-1-烯-3-酮或17-β-取代羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮。
4.权利要求3所述的溶液,其中所述甾类化合物是17-β-取代羰基-4-氮杂雄甾-1-烯-3-酮。
5.权利要求4所述的溶液,其中所述甾类化合物是17-β-N-(叔-丁基)-氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮、17-β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮、17-β-N-1-(3,4-亚甲二氧基-苯基)-环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮或17-β-N-(1-(对-氯代苯基))-环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮。
6.权利要求5所述的溶液,其中所述甾类化合物是17-β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮。
7.权利要求1-6任一项所述的溶液,其中所述甾类化合物是溶液重量的0.00075%-0.4%(重量)。
8.权利要求7所述的溶液,其中所述甾类化合物是该溶液的0.0075%-0.3%(重量)。
9.权利要求1-8任一项所述的溶液,其中所述聚乙二醇至少是该溶液的90%(重量)。
10.权利要求1-9任一项所述的溶液,其中所述聚乙二醇具有200-600的平均分子量。
11.权利要求1-10任一项所述的溶液,其中所述丙二醇是该溶液的1%-7.5%(重量)。
12权利要求11所述的溶液,其中所述丙二醇是该溶液的4%-6%(重量)
13.一种药物组合物,其中含有上述权利要求任一项所述的溶液。
14.权利要求13所述的组合物,其中还含有表面活性剂。
15.权利要求14所述的组合物,其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸钠、琥珀辛酯钠或其混合物。
16.权利要求14或15所述的组合物,其中所述表面活性剂占该组合物重量的0.05%-1.0%(重量)。
17.权利要求13-16任一项所述的组合物,其中还含有抗氧剂。
18.权利要求17所述的组合物,其中所述抗氧剂是丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸或其混合物。
19.权利要求17或18的组合物,其中所述抗氧剂占该组合物重量的0.001%-0.5%(重量)。
20.一种液体填充的明胶胶囊,其中含有权利要求13-19任一项所述的组合物。
21.权利要求20所述的明胶胶囊,其中所述胶囊是软明胶胶囊。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103169712A (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-26 | 重庆华邦制药有限公司 | 提高生物利用度的度他雄胺制剂及其制备方法 |
CN103479595A (zh) * | 2012-06-13 | 2014-01-01 | 成都国弘医药有限公司 | 一种含有度他雄胺的软胶囊 |
CN103830201A (zh) * | 2012-11-20 | 2014-06-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种度他雄胺液体软胶囊 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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IS6633A (is) * | 2002-11-22 | 2004-05-23 | Omega Farma Ehf. | Samsetningar af fínasteríð töflum |
CZ300438B6 (cs) * | 2003-11-25 | 2009-05-20 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Zpusob prípravy orální pevné lékové formy s okamžitým uvolnováním úcinné látky obsahující jako úcinnou látku polymorfní formu finasteridu |
WO2005066195A1 (de) * | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Pharmacon Forschung Und Beratung Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1,2-ungesättigten azasteroiden |
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KR101055412B1 (ko) * | 2010-11-19 | 2011-08-08 | (주)비씨월드제약 | 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 |
SG10201609364QA (en) * | 2012-05-18 | 2017-01-27 | Luoda Pharma Pty Ltd | Liquid formulation |
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TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
AU7078296A (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-17 | Merck & Co., Inc. | Method of preventing androgenetic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors |
WO1998025463A1 (en) * | 1996-12-09 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for preventing and treating bone loss |
-
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103169712A (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-26 | 重庆华邦制药有限公司 | 提高生物利用度的度他雄胺制剂及其制备方法 |
CN103479595A (zh) * | 2012-06-13 | 2014-01-01 | 成都国弘医药有限公司 | 一种含有度他雄胺的软胶囊 |
CN103479595B (zh) * | 2012-06-13 | 2015-08-26 | 成都国弘医药有限公司 | 一种含有度他雄胺的软胶囊 |
CN103830201A (zh) * | 2012-11-20 | 2014-06-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种度他雄胺液体软胶囊 |
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