KR20010014079A

KR20010014079A - 아자스테로이드를 함유하는 용액

Info

Publication number: KR20010014079A
Application number: KR19997012115A
Authority: KR
Inventors: 알란 프랭크 파르; 마이클 캐더린 리졸리오
Original assignee: 그레이엄 브레레톤; 글락소 그룹 리미티드; 레슬리 에드워즈
Priority date: 1997-08-19
Filing date: 1998-08-17
Publication date: 2001-02-26
Also published as: EP1005346A2; CN1263466A; WO1999008684A3; AU8979698A; TR199903211T2; BR9810285A; WO1999008684A2; CA2295023A1; GB9717444D0; JP2002511100A

Abstract

본 발명은 치료학적 유효량의 제약학적 활성 아자 스테로이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 신규한 용액을 개시한다. 본 발명의 다른 면으로 상기 본 발명의 용액을 포함하는 제약학적 조성물이 개시한다. 또 다른 면으로, 상기 본 발명의 조성물이 충전된 젤라틴 캡슐을 개시한다.

Description

아자스테로이드를 함유하는 용액 {Solutions Containing Azasteroids}

본 발명은 4-아자 스테로이드 및(또는) 6-아자 스테로이드를 포함하는 특정한 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 스테로이드 5-α 환원효소 억제제를 포함하는 용액에 관한 것이다.

제약학적 활성 화합물은 다양한 형태, 예를 들면 연질 젤라틴 캡슐 등으로 전달될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 공지되어 있다 (스탠리 (J.P. Stanley) 저, Soft Gelatin Capsule, Ch. 13-Part 2: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 라흐만 (L. Lachman) 등 편집, 제3판, pp. 398-412 (1986) 및 에버트 (W.R. Ebert) 저, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage form", Pharmaceutical Technology, Vol. 1, No. 5 참조).

제약학적 활성 화합물의 우수한 가용성과 생체이용성을 얻기 위해서는 부형제의 선택이 중요하다 (마스토 (A. Masto), Novel Drug Formulation Systems and Delivery Devices International Seminar, pp. 76-81 (1991), 허키슨 (K. Hutchison), Encapsulation in Softgels for Pharmaceutical Advantage, Spec. Pub.-R. Soc. Chem., Vol. 138, pp. 86-97 (1993), 파텔 (M.S. Patel) 등, Advances in Softgel Formulation Technology, Manufacturing Chemist, 1989.8 및 베리 (I.R. Berry), Improving Bioavailability with Soft Gelatin Capsules, Drug & Cosmetic Industry, pp. 32, 102-108 (1983.9) 참조). 소수성의 제약학적 활성 화합물의 제형화에 있어서 구체적인 문제들이 여러 문헌에 개시되어 있다 (허키슨 (K. Hutchison), Formulation of Softgels For Improved Oral Delivery of Hydrophobic Drugs, Spc. Pub.-R. Soc. Chem., Vol. 161, pp. 133-147 (1995) 참조).

액체 충전된 경질 젤라틴 캡슐이 또한 사용되고 있다 (케이드 (D. Cade) 등, Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules, Drug Development and Industrial Pharmacy, 12(11-13): 2289-2300 (1986) 참조).

아자 스테로이드계는 중요한 제약학적 활성 화합물 중 하나이다. 그 중 특히 4-아자 스테로이드 및 6-아자 스테로이드는 효소 테스토스테론 5-α 환원효소의 억제제 (이하, "5AR 억제제"로 칭함)로 알려져 있다. 이들 화합물은 양성 전립선 비대증, 전립선 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 것으로 고려되고 있다 (미국 특허 제 4,377,584호 (라스무손 (Rasmusson) 등), 동제 4,220,775호 (라스무손 등), 동제 4,732,897호 (카이넬리 (Cainelli) 등), 동제 4,760,071호 (라스무손), 동제 4,845,104 (칼린 (Carlin) 등), 동제 4,859,681 (라스무손), 동제 5,302,589호(프라이예 (Frye) 등), 동제 5,438,061호 (베르그만 (Bergman) 등), 동제 5,543,406 (앤드류스 (Andrews) 등), 동제 5,565,467호 (바첼러 (Batchelor) 등) 및 국제 특허 출원 공개 WO 95/07926 (바첼러 등) 참조). 5AR 억제제 중 하나인, 피나스테라이드 (finasteride)는 머크 앤 캄파니 (Merck & Co.)로부터 PROSCAR (상표명)로 시판되고 있다. 이들 제약학적 활성 화합물은 쉽게 용해되지 않는다. 이러한 용해도 문제가 생체이용성에 영향을 미칠 수 있으며, 그 결과 생체이용성이 감소되거나 예견될 수 없게 될 수 있다.

간략히, 본 발명은 한 관점으로 치료학적 유효량의 제약학적 활성 아자 스테로이드, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 프로필렌 글리콜 (PG)을 포함하는 신규한 용액을 개시한다.

본 발명은 다른 관점에서 상기 본 발명의 용액을 포함하는 제약 조성물을 개시한다. 본 발명의 제약 조성물은 특히 젤라틴 캡슐의 충전 제형으로서 사용하기에 적합하다.

본 발명은 또 다른 관점에서 상기 본 발명의 조성물로 충전된 젤라틴 캡슐을 개시한다.

본 발명의 조성물은 표준 정제 또는 현탁액제에 비해 개선된 생체이용성을 갖는다.

본 발명에 유용한 스테로이드 중 몇몇은 잠재적인 기형발생인자이다. 초기 제조 과정에서 스테로이드를 유리 분말에서 용액으로 전환시키는 것이 보다 안전한 공정이다. 유리 고체 보다는 용액으로 작업하는 것이 덜 위험하다.

또한, 상기 스테로이드는 산화되기 쉽다. 젤라틴 캡슐 제형은 전형적인 젤라틴 외피의 산소 투과율이 낮기 때문에 산화에 대한 내성이 보다 클 수 있다 (홈 (F.S. Hom) 등, Soft Gelatin Capsules II: Oxygen Permeability Study of Capsule Shells, J. Pharm. Sci., Vol. 64 (No. 5), pp. 851-887 (1975) 참조).

본 발명 조성물의 주어진 PEG 함량에서, 본 발명의 조성물은 놀랍게도 단축된 건조 시간을 갖는다. 이러한 놀라운 단축된 건조 시간은 제조로부터 포장 및 선적에 이르는 시간을 단축하여 제조 비용을 절감할 수 있으므로 제조 공정에 이롭다.

본 발명에 유용한 아자 스테로이드는 임의의 제약학적 활성 아자 스테로이드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물일 수 있다. 바람직한 아자 스테로이드계로는 5-α 환원효소 억제제 (5AR 억제제)의 4-아자스테로이드계 및 6-아자스테로이드계이다. 예를 들면, 상기 특허들에 5AR 억제제가 모두 개시되어 있다. 특히 바람직한 아자 스테로이드는 4-아자 스테로이드이다. 4-아자 스테로이드 중 특히 바람직한 것은 피나스테라이드인, 미국 특허 제 5,565,467호 (바첼러 등)에 개시된 스테로이드인 17-β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 및 WO 95/07926 (바첼러 등)에 개시된 17-β-N-(1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로헥실카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 및 17-β-N-(1-(p-클로로페닐)시클로펜틸카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온이다. 이들 스테로이드는 널리 공지된 방법들, 예를 들면, 상기 특허 문헌들에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.

아자 스테로이드는 본 발명의 용액 중량을 기준으로 바람직하게는 0.00075 내지 0.4 중량%, 더욱 바람직하게는 0.0075 내지 0.3 중량% 범위로 존재한다.

본 발명에 유용한 PEG는 액상으로 200 내지 600의 평균 분자량을 갖는다. 특히 바람직하게는, 약 400의 평균 분자량을 갖는 것 (PEG 400)이 바람직하다. 바람직하게는 PEG의 함량은 본 발명의 용액 중량을 기준으로 90 중량% 이상이다.

PG의 함량은 본 발명의 용액 중량을 기준으로 1 내지 7.5 중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 중량%이다.

일반적으로, 본 조성물에 계면활성제를 포함시키는 것이 바람직하다. 적합한 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌(20)솔비탄 모노올레이트 (폴리솔베이트 80), 나트륨 도데실 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트 나트륨염 (도쿠세이트 나트륨)이 포함된다. 계면활성제는 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 계면활성제는 폴리솔베이트 80이다. 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물의 함량은 본 발명의 조성물의 중량 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 1.0 중량%이다.

또한, 본 발명의 조성물 내에 산화방지제를 포함시키는 것이 유용할 수 있다. 적합한 산화방지제로는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 및 아스코르브산이 있다. 특히 바람직한 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔이다. 산화방지제는 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 산화방지제 또는 산화방지제의 혼합물은 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.5 중량%인 것이 바람직하다.

본 발명의 제약 조성물은 젤라틴 캡슐의 충전 제형으로서 특히 유용하며, 연질 젤라틴 캡슐에 가장 바람직하다.

실험

하기 실험에서, 제약학적 활성인 4-아자 스테로이드를 각종 용해도 연구에 이용하였다. 이용된 제약학적 활성인 스테로이드는 17-베타-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5-알파-안드로스트-1-엔-3-온이었다. 본 스테로이드는 특허 '467에 개시되어 있으며, 특허 '467에 기재된 방법을 포함하여 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

상기 스테로이드의 용해도는 각종 수성 및 유기 매질 약 1 ml 중에 과량의 스테로이를 현탁하여 측정하였다. 생성된 현탁액을 25 ℃로 유지되고, 빛이 차단된 Vanker (등록상표) 회전 수조에서 요동하였다. 평형시간의 종료시, 일반적으로 1 내지 12일 쯤 과량의 고형물을 0.22 ㎛ 필터를 통한 여과원심분리법에 의하여 제거하였다. 그 결과의 상층액에서 외부 표준물에 대한 스테로이드 농도를 분석하였다. 상층액에서의 스테로이드의 농도는 DOS 켐 스테이션이 구비된 휴렛 펙커드 1090 시리즈 II/M을 사용하여 HPLC 분석을 사용하여 측정하였다. HPLC 조건은 하기 표 1에 요약하였다. 각종 수성 매질에서의 용해도 결과는 표 2에 요약하였으며, 각종 유기 매질에서의 결과는 표 3에 요약하였다. 표 4에는 착화제 (2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린)을 함유하는 각종 조성물에서의 용해도를 요약하였다. 표 5에는 각종 오일에서의 용해도를 요약하였다. 하기 표 및 실험에서, Mili Q (등록상표) 플러스 물은 역삼투압수이고, THF는 테트라히드로푸란이며, DMSO는 디메틸술폭시드이고, Labrafil (등록상표)는 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 옥수수유 또는 아프리코트 케넬유의 부분 알콜분해에 의하여 수득된 불포화 폴리당분해된 글리세라이드의 혼합물이며, SDS는 나트륨 도데실 술페이트이고, "십이지장 담즙 염 모델"은 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 글리코케노데속시콜레이트, 나트륨 글리코데속시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 타우로케노데속시콜레이트, 나트륨 타우로데속시콜레이트, 염화나트륨, 레시틴, 및 인산 완충액의 혼합물이고, 트윈 80은 폴리옥시에틸렌(20)솔비탄 모노올레이트이고, PEG 400은 유니온 카바이드로 부터 구입한 것이고, Molescusol (등록상표)은 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이며, Intralipid (등록상표)는 대두유, 인지질류, 글리세린 USP 및 주사용 물의 혼합물이다. 다르게 지시되지 않는 한, 모든 백분율은 중량비로, 예를 들면, "v/v"는 부피%를 의미한다.

HPLC 조건

컬럼	250 × 4.6 mm Zorbax Rx C18
이동상	A. 0.1%v/v TFAB. 아세토니트릴 중의 0.05%v/v TFA
조성%	20 분 동안 40% B - 95% B (10분 유지)
유속	1.0 ml/분
검출 파장	210/240
오븐 온도	35℃

수성 매질에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
Milli Q (등록상표) 플러스 물0.1 N HCl0.5% 카르복시 메틸셀룰로오스1% Labrafil (등록상표)0.02% SDS0.01% 도쿠세이트 나트륨0.1% 트윈 800.1% 트윈 80, 0.02 % SDS십이지장 담즙 염 모델	< 0.0039< 0.0039< 0.0039고 변성< 0.0039< 0.0039< 0.0039< 0.00390.0386

유기 매질에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
프로필렌 글리콜폴리에틸렌 글리콜 400PEG 400, 0.1% 트윈 400프로필렌 카르보네이트에틸 아세테이트THF아세토니트릴아세톤DMSO벤질 알콜에탄올70 % 수성 에탄올이소프로판올	6.213.273.916.2414.49225.447.4446.97130.40> 3445.592.7329.98

2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 용액에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
10% Molecusol (등록상표)	0.03
20% Molecusol (등록상표)	0.12
40% Molecusol (등록상표)	0.79
40% Molecusol (등록상표)/25% PEG400/5% PG	0.08
40% Molecusol (등록상표)/50% 수성 PEG400	0.56

각종 오일 기재 계에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
참깨유	0.52
잇꽃유	0.39
대두유	0.44
면실유	0.53
옥수수유	0.56
카스터유	2.01
올리브유	0.44
땅콩유	0.46
광유	0.007
1% Span 20/면실유	0.62
10% 벤질 알콜/면실유	2.77
Intralipid (등록상표) 20%	0.009

상기 용해도 자료는 이들 유형의 스테로이드가 용해하기 매우 어렵다는 것을 보여준다. 또한, 용해된 스테로이드가 젤라틴 캡슐로 사용되는 것이라면, 젤라틴 캡슐 시스템과 함께 사용하기에 허용되는 부형제를 선택할 필요가 있다. 따라서, 이들 제형용으로 사용될 수 있는 성분으로 하기 부형제가 고려되었다.

에탄올

프로필렌 글리콜

폴리솔베이트 80

폴리에틸렌 글리콜 400

가장 우수한 제형을 발견하기 위하여, 이들 부형제를 더 평가하였다. 실험은 해당 백분율의 하기 성분들의 혼합물을 사용하여 수행되었다.

에탄올 0%, 5%, 및 10%

프로필렌 글리콜 5%, 6.25%, 및 7.5%

폴리솔베이트 80 (트윈 80) 0%, 0.05% 및 0.1%

폴리에틸렌 글리콜 400 잔량

실험은 하기 표 6에 요약된 실험 고안으로 수행하였다.

실험 변수

실험번호	에탄올(%)	PG(%)	트윈 80(%)	PEG 400 (%)
1234567891011121314	10101051010001005000	57.557.57.557.57.57.56.256.2556.255	0.10.100.05000.100.10.050.10.10.050	84.982.48587.4582.58592.492.582.493.788.6594.993.795

상기 고안된 실험은 14개의 실험을 포함하며, 이들은 모두 완전 이차방정식 및 오차 검정을 초래하였다. JMP (등록상표)를 사용하여 자료를 맞추었다. 고안된 실험의 각종 조성물에서의 스테로이드의 용해도는 상기 설명한 것처럼 평가하였다. 그 결과를 표 7에 요약하였다.

실험 번호	용해도 (mg/ml)
1234567891011121314	5.955.824.844.214.573.263.653.975.423.923.803.900.873.14

상기 고안된 실험으로부터의 데이터는 에탄올 및 폴리솔베이트 80의 농도가 증가하면 스테로이드의 용해도가 증가한다는 것을 보여준다. 또한, 프로필렌 글리콜이 연구된 농도에서 용해도에 중요한 영향을 미치지 않는 것을 가리킨다.

바람직한 조성물을 사용하여 젤라틴 캡슐용으로 적합한 충전 제형을 제조하였다. 0.1, 0.5 및 2.5 mg의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여 프로필렌 글리콜 USP를 35 내지 50℃로 가열하였다. 그후, 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다. 그 생성된 용액에 폴리에틸렌 글리콜 400 NF를 첨가하고 혼합하였다. 그 후, 폴리솔베이트 80 NF를 첨가하고, 혼합하였다. 그 후, 스테로이드를 첨가하고 혼합한 후 필요하다면 용해될 때까지 40 내지 45 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 탈기한 후 캡슐화하였다.

젤라틴 NF, 글리세린 USP 및 정제수 USP를 블렌딩하여 젤라틴을 제조하였다. 그 생성된 혼합물을 가압 반응기에서 가열하여 젤라틴을 용융시켰다. 그 후, 젤라틴을 용융 상태로 유지시킨 후 캡슐화에 사용하였다.

캡슐화는 회전 다이 공정을 사용하여 수행하였다. 가열된 젤라틴을 캡슐화 기기에 공급하고, 여기서 젤라틴은 두개의 확산기 박스에 들어가서 냉각 드럼상에서 주형되어 두개의 젤라틴 리본을 형성한다. 각 젤라틴 리본은 내부 측의 분획 코코넛유 및 외부 측의 0.1 % 레시틴 NF가 함유된 분획 코코넛유로 윤활된다. 분획 코코넛유는 젤라틴이 장비에 점착되는 것을 방지하며, 레시틴 NF는 캡슐이 건조에 앞서 제작된 후 함께 접착되는 것을 방지한다. 그 후, 상기 리본은 캡슐화 롤러로 운송된다. 캡슐을 형성하기 위한 다이 구멍은 두개의 인접한 롤러의 외주 상에 위치하고, 그 둘 사이에서 젤라틴 리본을 회전시키고 밀어낸다. 충전 용액은 계량된 포지티브 치환 펌프에 의하여 젤라틴 리본 사이에 주입되어 그 둘을 밀어내어 다이 구멍을 확장시키고 충전시킨다. 캡슐이 충전되면서, 그들은 동시에 성형되고, 밀봉된 후, 캡슐화 롤러에 의해 젤라틴 리본으로부터 절단된다. 그 후 캡슐은 회전 바스킷 건조기로 운송된다.

캡슐은 회전 바스킷 건조기에서 요동하면서 건조되어 취급이 용이하도록 충분한 수분이 제거된다. 이들을 트레이에 옮기고, 충전 용액의 수분 수준이 8 %(w/w) 이하가 될 때까지 건조하였다. 건조 시간은 8% 수분 수준에 도달하는 데 필요한 시간이다.

캡슐당 0.1, 0.5 및 2.5 mg을 함유하는 배치를 제조하였다. 상기 조성물을 표 8에 요약하였다.

0.1, 0.5 및 2.5 mg의 조성물

성분	배치당 양 (kg)
캡슐 농도 (스테로이드 mg)	0.1	0.5	2.5
스테로이드	0.0006	0.003	0.015
폴리에틸렌 글리콜 400 NF	7.420082	7.39842	7.38642
프로필렌 글리콜 USP	0.390	0.390	0.390
폴리솔베이트 80 NF	0.0078	0.0078	0.0078
부틸화 히드록시톨루엔 NF	0.00078	0.00078	0.00078
배치당 총 충전 용액 (kg)	7.8	7.8	7.8

상기 배치들의 건조 시간을 평가하였다. 실험한 PEG 기재 조성물 모두의 건조 시간은 단지 1일이었다. 당업자들은 오일 기재 (소수성) 충전 재료를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 약 3일의 건조 시간을 가지며, PEG 기재 충전 재료는 통상 오일 기재 조성물에 비하여 증가된 건조 시간을 가질 것으로 예상할 것이다. 따라서, 스테로이드의 PEG 기재 제형의 더 짧은 건조 시간은 통상적인 PEG 기재 제형뿐만 아니라 통상적인 오일 기재 제형 이상의 이점을 제공한다.

당업계의 숙련인들은 또한 제형에서 프로필렌 글리콜을 포함시키면 통상적으로 충전 물질로의 물의 이동이 감소됨에도 불구하고, 프로필렌 글리콜이 통상적으로 건조 시간에 중요한 영향을 미치지 않는다는 것을 인식할 것이다. 그러나, 우리의 경우에서, 프로필렌 글리콜은 건조 시간에서 기대된 것보다 더 큰 감소를 초래한다.

또한, 이들 조성물을 표준 방법을 사용하여 상대적인 생체이용성에 대하여 평가하였다. 본 발명의 경구 용액, 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐, 또는 표준 정제로 지원자에게 의약을 무작위적으로 주입하였다. 혈장 시료를 모아, 약물 동역학적 기준 (AUC, C_최대, T_최대)들을 각 처리군에서 비교하였다. 정제에서의 동일한 양의 스테로이드의 경우 10 내지 20 %인데 비하여 본 발명의 용액 및 연질 젤라틴 캡슐로부터의 상대 생체이용성은 80 내지 90%이었다.

본 출원의 일부를 이루는 상기 설명 및 청구범위는 모든 후속 출원에 관한 우선권의 기초로 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구범위는 본원에 설명된 요지의 모든 신규한 기술 사상 또는 그의 조합에 관한 것일 수 있으며, 예로서 어떠한 제한도 없이 하나 이상의 하기 청구범위를 포함할 수 있다.

Claims

치료학적 유효량의 제약학적 활성 아자스테로이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 용액.
제1항에 있어서, 상기 스테로이드가 4-아자 또는 6-아자 스테로이드인 용액.
제2항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-치환된 카르보닐-4-아자안드로스트-1-엔-3-온 또는 17-β-치환된 카르보닐-6-아자안드로스트-4-엔-3-온인 용액.
제3항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-치환된 카르보닐-4-아자안드로스트-1-엔-3-온인 용액.
제4항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-N-(t-부틸)카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온, 17-β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온, 17-β-N-(1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로헥실카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 또는 17-β-N-(1-(p-클로로페닐)시클로펜틸카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온인 용액.
제5항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온인 용액.
제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드의 함량이 상기 용액의 중량을 기준으로 0.00075 내지 0.4 중량%인 용액.
제7항에 있어서, 상기 스테로이드의 함량이 상기 용액의 중량을 기준으로 0.0075 내지 0.3 중량%인 용액.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 함량이 상기 용액의 중량을 기준으로 90 중량% 이상인 용액.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 200 내지 600인 용액.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로필렌 글리콜의 함량이 상기 용액의 중량을 기준으로 1 내지 7.5 중량%인 용액.
제11항에 있어서, 상기 프로필렌 글리콜의 함량이 상기 용액의 중량을 기준으로 4 내지 6 중량%인 용액.
제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 따른 용액을 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 제약 조성물.
제14항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리솔베이트 80, 나트륨 도데실 술페이트, 도쿠세이트 나트륨 또는 이들의 혼합물인 제약 조성물.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량이 상기 조성물의 중량 기준으로 0.05 내지 1.0 중량%인 제약 조성물.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 산화방지제를 더 포함하는 제약 조성물.
제17항에 있어서, 상기 산화방지제가 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르브산 또는 이들의 혼합물인 제약 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 산화방지제의 함량이 상기 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.5 중량%인 제약 조성물.
제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 액체 충전 젤라틴 캡슐.
제20항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐인 젤라틴 캡슐.