CN111388441A

CN111388441A - 度他雄胺软胶囊

Info

Publication number: CN111388441A
Application number: CN201811523111.5A
Authority: CN
Inventors: 李云仙; 刘小龙; 梁兴华; 邓祖媛; 李啸; 张云
Original assignee: Kunming Jida Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Kunming Jida Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-12-13
Filing date: 2018-12-13
Publication date: 2020-07-10

Abstract

本发明涉及一种度他雄胺软胶囊，包含胶囊内容物和胶囊皮，所述胶囊内容物中含有度他雄胺、油性基质和抗氧剂，所述胶囊皮含有明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁及甘氨酸，且所述明胶与所述甘氨酸的重量比为1：0.03～0.05。本发明的度他雄胺软胶囊的活性成分溶出度好、制剂稳定性优异。

Description

度他雄胺软胶囊

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种质量稳定的度他雄胺软胶囊。

背景技术

度他雄胺(DUTASTERIDE)，化学名为17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮，其结构式如下所示。

度他雄胺是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2，主要用于治疗男性良性前列腺增生。大量临床试验证明，与非那雄胺相比度他雄胺能够更加显著地长期降低人体血液和前列腺中的双氢睾酮的水平，持续、有效地减少前列腺的体积。

葛兰素史克公司开发出一种度他雄胺软胶囊(商品名：安福达)，通过该度他雄胺软胶囊的体外溶出试验发现，各批次样品之间的溶出行为差异较为明显，且在加速稳定性过程中，其溶出显著变慢。活性成分的溶出度不稳定，这对于药效的发挥必然产生不利的影响。

软胶囊由内容物及囊壳组成，针对上述不良情况，传统的改良方式一般是通过调整内容物的组成从而提高活性成分的体外溶出。例如，专利CN104069084A中，通过调整软胶囊内容物的组成实现体外溶出的稳定性，即，通过使油性基质为选自聚乙二醇脂肪酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯或中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种，从而使体外溶出良好。传统的改良方式改变了大量的内容物组成，增加了大量的脂肪酸酯，然而，由于前列腺增生需要长期服药，故而长期服用脂肪酸酯对于人体的安全性可能存在担忧。

发明内容

发明所要解决的技术课题

鉴于上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种不需要改变胶囊内容物的组成即可使活性成分溶出度提高、制剂稳定性好的度他雄胺软胶囊的新配方。

用于解决技术课题的技术手段

本发明的度他雄胺软胶囊，包含胶囊内容物和胶囊皮，所述胶囊内容物中含有度他雄胺、油性基质和抗氧剂，所述胶囊皮含有明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁及甘氨酸，且所述明胶与所述甘氨酸的重量比为1：0.03～0.05。

本发明的胶囊皮的处方优选为含有明胶10重量份、甘油5～6重量份、二氧化钛0.05～0.1重量份、黄氧化铁0.005～0.01重量份、甘氨酸0.3～0.5重量份。

另外，优选所述油性基质为选自辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、单硬脂酸甘油酯中的至少一种，所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚或二丁基羟基甲苯。本发明的所述胶囊内容物中优选含有0.5mg度他雄胺、349.5mg辛癸酸单双甘油酯作为油性基质，以及0.035mg二丁基羟基甲苯作为抗氧剂。

另外，本发明还提供一种度他雄胺软胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)将度他雄胺及抗氧剂用油性基质溶解，得到胶囊内容物；

步骤(2)将明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁及甘氨酸配制成胶液，使所述明胶与所述甘氨酸的重量比为1：0.03～0.05；

步骤(3)将胶囊内容物和胶液压制成型。

发明效果

本发明的度他雄胺软胶囊具有如下优点：

(1)本发明的度他雄胺软胶囊不改变胶囊内容物的组成，仅仅通过在胶囊皮中增加微量的甘氨酸作为稳定剂，即可提高体外溶出度。新的胶囊皮处方有效解决胶囊皮中交联反应的发生，制成的软胶囊制剂溶出度不会在稳定性放置过程中变慢，与现有技术制剂相比，溶出度好，稳定性高。活性成分的溶出度稳定，有利于药效的恒定发挥。

(2)作为慢性用药，因为不需要服用大量的脂仿酸酯类高分子材料，故而对人体的安全性高。

(3)制备工艺简单，可操作性强。

具体实施方式

在针对现有的度他雄胺软胶囊进行研究中，发明人发现，现有的度他雄胺软胶囊之所以在各样品间的溶出行为差异大，关键原因在于在溶出过程中胶囊皮在溶解破裂后还会发生交联从而继续将活性成分包裹，导致活性成分在溶出介质中难以溶出。因为发生交联产生包裹的程度不同，使得不同批次的样品溶出度产生了差异。发明人进一步深入研究后发现，造成现有制剂胶囊皮在溶解破裂后发生交联的原因是，胶囊皮中的明胶产生老化，交联反应是两个氨基酸之间很强的化学键反应，胶囊壳膨胀，坚韧，像一个橡胶的不溶薄膜，该现象在软胶囊制剂中较常见。

基于上述发现，发明人通过在胶囊皮中加入甘氨酸从而有效解决胶囊皮交联反应发生，其原因在于：软胶囊在稳定性过程中崩解迟缓主要是由作为囊壳材料的明胶产生交联反应所致。明胶是由胶原蛋白水解而来的多肽片段，明胶蛋白分子中包含数量众多的氨基酸残基，低分子醛类物质以及明胶自氧化过程均易形成醛基，形成的醛基和周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，阻碍了水分子进入明胶内部，使胶囊难以溶解，溶出时间延长，这是软胶囊崩解迟缓的真正原因。明胶由动物的骨和皮经化学处理后得到的一种天然高分子材料，由十八种氨基酸通过肽键联结而成。明胶组成主要包括25.5％甘氨酸，18％脯氨酸，8.5％丙氨酸，8.5％精氨酸，4.1％赖氨酸等。因此在明胶分子中包含了数量众多的氨基酸残基，这些氨基酸残基为明胶发生交联的潜在位点，通过向软胶囊胶液中加入这些氨基酸，从而增加游离氨基酸的含量，从而延缓胶囊皮中交联反应的发生。甘氨酸又名氨基乙酸，其化学式为C₂H₅NO₂。因为甘氨酸为明胶中含量最多的氨基酸，且其是分子量最小，结构最简单的氨基酸，不存在更多的活泼基团，故而与加入相同比例的其他氨基酸相比，在胶囊皮中加入甘氨酸效果最佳。

对于本发明的度他雄胺软胶囊，不需要调整内容物组成，例如，不需要使用特别的油性基质和抗氧剂，也不需要特别地加入表面活性剂，只是使用现有的胶囊内容物，仅仅通过在胶囊皮中加入少量(明胶与甘氨酸的重量比为1：0.03～0.05)对人体无害的甘氨酸作为稳定剂，即能实现体外高效溶出的目的。

作为本发明的胶囊皮的处方，例如可以举出：含有明胶10重量份、甘油5～6重量份、二氧化钛0.05～0.1重量份、黄氧化铁0.005～0.01重量份、甘氨酸0.3～0.5重量份。

针对本发明的度他雄胺软胶囊的内容物，只要含有度他雄胺即可，没有特殊的限定，油性基质可以为选自辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、单硬脂酸甘油酯中的至少一种，抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚或二丁基羟基甲苯。例如，本发明的所述胶囊内容物中可以含有0.5mg度他雄胺、349.5mg辛癸酸单双甘油酯以及0.035mg二丁基羟基甲苯。

以下，通过制备例以及实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。

制备例

处方

1)按照上述处方，取辛癸酸单双甘油酯置配液罐中加热至40℃-50℃，依次加入二丁基羟基甲苯及度他雄胺，使其完全溶解，呈均一透明液体。冷却至25℃～33℃。备用。

2)按照上述处方，取明胶、甘油、稳定剂、二氧化钛、黄氧化铁纯化水，置溶胶罐中加热使熔化，并搅拌均匀，抽真空，测定粘度，出料，备用。

3)将步骤1)制备的胶囊内容物和步骤2)制备的胶液在软胶丸机上压制成型。

溶出度试验方法：

采用美国FDA(美国国家食品药品监督管理总局)批准的度他雄胺软胶囊溶出方法一(即，进口注册标准溶出度方法一)进行溶出度试验。溶出方法：桨法，溶出介质：0.1N盐酸(含2.0％的十二烷基硫酸钠)，转速：50转/min；限度：45分钟，溶出量80％以上。具体操作：分别取各试验对象6粒(分别命名为1#～6#)，按以上溶出条件操作，经45分钟时取样，用高效液相色谱法进行测定每粒中度他雄胺的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

加速稳定性实验条件：采用国家食品药品监督管理总局发布的化学药物稳定性研究技术指导原则中的加速试验条件。即：40℃、相对湿度RH75％，放置1月、2月、3月、6月进行关键质量属性的考察。

针对其常温样品、及加速条件下于40℃、相对湿度RH75％放置1月、2月、3月、6月的样品进行测试。

实施例1以及比较例1～6

按照上述制备方法，作为稳定剂使用下述表2中所示稳定剂，分别制备实施例1以及比较例1～6的度他雄胺软胶囊，并按照上述溶出度试验方法，针对其溶出情况进行测定，具体如表1所示。

表1：

基于上述表1的数据可知，通过在胶囊皮中加入特定的成分即甘氨酸，能够显著提高度他雄胺的溶出度，在加速稳定性试验中放置6个月的样品仍能够获得优异的溶出效果。

实施例2～4以及比较例7

按照表2所示的加入比例加入甘氨酸作为稳定剂，除此之外与实施例1相同地进行制备，得到实施例2～4和比较例7的度他雄胺软胶囊，并按照上述溶出度试验方法，针对其溶出情况进行测定，具体如表2所示。

表2

基于上述表2可知，甘氨酸相对于明胶的重量百分比在特定范围内(3～5％)时，能够显著提高度他雄胺的溶出度，当甘氨酸相对于明胶的重量百分比在低于3％(参见比较例7)时，在加速稳定性试验中放置6个月的样品的溶出度为79.28％，低于80％限度，样品用FDA批准的该溶出方法检测溶出不合格。另外，因为甘氨酸本身是有活性的，当用作辅料时其用量不能无限增加，故而本发明中将其用量上限设定为5.0％。

比较例8～10

使用市售的度他雄胺软胶囊(国内进口原研，厂家：GSK，产地：波兰，进口注册证号：H20140179；批号AF1941)作为比较例8、使用使用市售的度他雄胺软胶囊(国内进口原研，厂家：GSK，产地：波兰，进口注册证号：H20140179；批号AD1290)作为比较例9，使用市售的度他雄胺软胶囊(美国上市原研，厂家：GSK，产地：爱尔兰，美国药品编号：NDC 0173-0712-15；批号7ZP2364)作为比较例10，按照上述溶出度试验方法进行溶出度试验，连同实施例4的试验结果一同示于下述表3。

上述比较例8～10中的三个批号的度他雄胺软胶囊的处方如下：

内容物处方为：0.5mg度他雄胺、349.5mg辛癸酸单双甘油酯以及0.035mg二丁基羟基甲苯。

软胶囊皮处方中含有：明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁(不含甘氨酸)。

表3

上述表3的数据表明，本发明的度他雄胺软胶囊，常温样品45分钟溶出完全，且在稳定性加速过程中溶出不变慢，各粒之间溶出相差不大。

比较例8、9(国内进口原研常温样品)中，度他雄胺软胶囊45分钟溶出度的平均值约为60％，加速条件放置1月后，溶出度的平均值显著变慢，45分钟溶出量仅有约3％几乎为零。而且在试验过程中，常温样品在溶出过程中部分样品软胶囊壳出现交联现象，胶皮难以破裂并包裹部分油滴，溶出不完全。加速样品软胶囊壳均出现鼓泡现象，胶皮难以破裂并包裹部分油滴，溶出不完全。由此可以判定胶皮发生了交联反应，且在加速条件下，交联反应发生更加严重。

比较例10(美国上市原研常温样品)中，度他雄胺软胶囊45分钟溶出度的平均值约为90％，但加速条件放置1月、2月、3月后，溶出度变慢，45分钟溶出度低于80％限度，加速样品用FDA批准的该溶出方法检测溶出不合格。在试验中，加速样品在溶出过程中多数软胶囊壳较常温样品破壳时间延长，部分样品胶皮出现鼓泡现象，难以破裂并包裹部分油滴，溶出不完全。由此可以判定胶皮发生了交联反应。

综上，基于比较例8～10可知，GSK市售的度他雄胺软胶囊的各批次样品之间的溶出行为差异较为明显，且在加速稳定性过程中，其溶出显著变慢，活性成分的溶出度不稳定，这对于药效的发挥必然产生不利的影响。

相对于此，本发明的度他雄胺软胶囊，常温样品45分钟溶出完全，且在稳定性加速过程中溶出不变慢。在溶出过程中，常温样品及加速样品软胶囊壳破壳时间一致。胶皮破裂后，内容物油滴立即释放至介质中，胶皮不出现鼓泡及包裹油滴的现象。由此可以判定未胶皮发生交联反应。

由此可知，本发明的度他雄胺软胶囊溶出更为完全，且在加速稳定性过程中，溶出不变慢。活性成分的溶出度稳定，有利于药效的恒定发挥。

Claims

1.一种度他雄胺软胶囊，包含胶囊内容物和胶囊皮，

所述胶囊内容物含有度他雄胺、油性基质和抗氧剂，

所述胶囊皮含有明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁及甘氨酸，

且所述胶囊皮中，所述明胶与所述甘氨酸的重量比为1：0.03～0.05。

2.如权利要求1所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于，所述胶囊皮中含有10重量份明胶、5～6重量份甘油、0.05～0.1重量份二氧化钛、0.005～0.01重量份黄氧化铁以及0.3～0.5重量份甘氨酸。

3.如权利要求1所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于，

所述油性基质为选自辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

4.如权利要求1所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于，

所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚或二丁基羟基甲苯。

5.如权利要求1所述的度他雄胺软胶囊，其特征在于，

所述胶囊内容物中含有0.5mg度他雄胺、349.5mg辛癸酸单双甘油酯作为油性基质，以及0.035mg二丁基羟基甲苯作为抗氧剂。

6.权利要求1～5中任一项所述的度他雄胺软胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)，将度他雄胺及抗氧剂用油性基质溶解，得到胶囊内容物；

步骤(2)，将明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁及甘氨酸配制成胶液，使所述明胶与所述甘氨酸的重量比为1：0.03～0.05；

步骤(3)，将胶囊内容物和胶液压制成型。