CN103052381B - 包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物 - Google Patents

包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103052381B
CN103052381B CN201180034989.2A CN201180034989A CN103052381B CN 103052381 B CN103052381 B CN 103052381B CN 201180034989 A CN201180034989 A CN 201180034989A CN 103052381 B CN103052381 B CN 103052381B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
salt
sodium starch
lac
starch glycollate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180034989.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103052381A (zh
Inventor
丹尼埃尔·吉欧凡诺
卡罗·德安杰利斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gnosis SpA
Original Assignee
Gnosis SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gnosis SpA filed Critical Gnosis SpA
Publication of CN103052381A publication Critical patent/CN103052381A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103052381B publication Critical patent/CN103052381B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Abstract

本发明的目的是包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以及至少一种生理学上可接受的赋形剂的组合物以及用于制备该组合物的方法。

Description

包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物
技术领域
本发明涉及包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以及至少一种生理学上可接受的赋形剂的组合物，及其制备方法。
背景技术
已知在许多情况中，药物、膳食、营养或食品固体口服制剂必须能够完整地穿过胃以便将其内容物释放到胃肠道中。例如，为了使活性成分和/或营养、膳食或食品补充物以例如能够穿过其被释放的区域的限制局部地起作用或获得对所述活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的更好吸收的浓度到达肠；当活性成分和/或营养、膳食或食品补充物被胃液失活或刺激胃壁时情况就是这样。
该目的可通过用耐胃酸(肠溶的)包衣涂覆药物、膳食、营养或食品固体口服制剂获得。
肠溶包衣通常由具有以下性质的材料组成：pH 5和7之间的pH-依赖性的溶解度；在非胃部介质中的快速溶解；对离子力变化的不敏感性；储存稳定性。
在药物产业中，肠溶包衣被广泛使用，且存在大量选择的肠溶性材料，如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物(例如EudragitTM)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。开发所有这些肠溶性材料以提供大范围的可溶于有机溶剂或含水分散体的包衣。
但是，批准这些材料使用在药物产业中需要使用一定量的难以用于食品部门的资源来进行许多应用研究和严格的测试。因此，这些肠溶性材料未被批准用于食品用途且不能够被合法用作包括营养或膳食补充物的非药物固体口服制剂的肠溶包衣。存在极少的可在营养、膳食或食品领域中用作肠溶包衣的材料。
一个实例是玉米蛋白，一种过去用作包衣材料的从玉米获得的醇溶谷蛋白，但是其具有极差的肠溶性质以及与涂覆技术、成本和环境影响有关的许多问题。
可在营养、膳食或食品领域内用作肠溶包衣的材料的另一个实例是紫胶。
紫胶是本质上为酸性、被美国食品和药品管理局(FDA)认为是GRAS或“通常认为安全”的天然物质。这使得其适合用作用于固体口服制剂中的药品、营养品或膳食及用于食品的包衣。
紫胶是虫胶，一种由寄生虫紫胶蚧(Kerria lacca)分泌的具有约1000D的分子量的天然树脂低聚物的纯化产物。其由聚酯，主要是紫胶桐酸、紫胶酸和少量的脂族酸组成，根据昆虫的种类以及寄养它们的树木(原材料从树木获得)而具有多变的组成。归因于其极佳的产膜性质、其发光度以及其对气体和水蒸气的低渗透性，其也是一种已知的成膜剂。
虽然其具有这些优点，但是紫胶作为药物、营养、膳食或食品赋形剂的用途相对于合成或部分合成的聚合物(例如，聚甲基丙烯酸酯和纤维素衍生物)的用途是低的。
这主要是由与紫胶有关的不稳定性问题引起的，紫胶随时间推移往往会降解，改变其物理-化学性质并逐渐丧失或增强耐胃酸的性质。
在醇溶液中制备的常规紫胶膜确实显示出由连续聚合方法引起的渐进且显著的硬化。这还引起包衣膜与包含活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的芯的部分分离、耐胃酸性的丧失和降低的肠液水平下的溶解度，这可引起活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的溶解特征的大的变化。的确，考虑到紫胶在水中差的溶解度以及其在相对高的pH(约7.3)下的溶解，在肠液中的溶解度的进一步降低可导致由药物和/或营养、膳食或食品形态引起的活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的不完全释放。
此外，由紫胶膜的耐胃酸性的丧失引起的增强的对胃液的渗透性可导致酸不稳定性活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的降解。
为了克服这些缺陷，已提出溶于水溶液的替代制剂，其中紫胶与碱金属的氢氧化物，特别是氢氧化钠或氢氧化铵组合。
虽然溶于水溶液的这些膜相对于溶于醇溶液的常规膜显示出更好的稳定性，但是由老化引起的缺点仍保持与所用紫胶的质量(来源、精炼方法)和待涂覆的芯的化学-物理特征强烈相关。
虽然已研究了许多技术和配方作为与基于紫胶的包衣材料有关的问题的可能的解决方案，但是即使通过这些不同技术的组合，也尚未能解决现有问题而不产生新的问题。
US20070071821描述了用于制备完全由批准用于食品用途的材料组成的具有改善的肠溶性质的包衣的紫胶盐和藻酸盐之间的结合。该组合，虽然在功能性方面相对于溶于水溶液的其他紫胶盐是有利的，但是尚未有效地克服基于紫胶的包衣的与产品老化有关的缺陷。
引用US20040103821的同族专利描述了包含碱性氨基酸和/或碱性磷酸盐的溶于水溶液的紫胶包衣材料。然而，在该情况下，所获得的紫胶膜也对pH相对不敏感，并且不管溶液的酸度或碱度如何，在二小时或三小时内崩解，反而表现得像随时间变化溶解的易受腐蚀的膜。特别地，其显示出与包衣的稳定性和功能性有关的缺陷，所述缺陷与所涂覆的材料的化学-物理特征有关。
因此存在提供在药学以及营养学、膳食学或食品领域中被接受的组合物的需要，该组合物具有提高的控制释放能力和改善的随时间推移的稳定性。
发明内容
本发明的目的是包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以及至少一种生理学上可接受的赋形剂的组合物。
根据本发明的所述紫胶和/或其盐可以是含水的或含醇的，优选是含水的。
根据本发明的所述紫胶盐可以是钾盐、铵盐或碱性氨基酸盐和/或其混合物，其中所述碱性氨基酸优选地选自精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和/或其混合物之中。
根据本发明的组合物优选地是用于固体口服制剂，更优选地片剂(根据其中包含的活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的性质，为酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剂、颗粒剂和/或微粒剂的包衣组合物。
根据本发明的所述包衣组合物优选地是耐胃酸包衣组合物(gastroresistant coating composition)。
根据本发明的优选实施方式，所述组合物可构成用于药物、膳食、营养或食品包衣的易于使用的系统。
现已令人惊奇地发现包含与羟基乙酸淀粉钠组合的紫胶的组合物克服了现有技术的缺陷并具有外观、硬度、粘合性和稳定性方面的最佳特性。
根据本发明的术语“紫胶”是指具有热塑性性质的、还以名称E 904公知的天然聚合物。
羟基乙酸淀粉钠是从马铃薯淀粉获得的钠盐，被食品和药品管理局(FDA)批准作为用于药物和食品的崩解剂。因此，其是存在于美国GRAS列表和欧洲可用作食品添加剂的产品列表中的赋形剂。
在文献中了解到淀粉的来源、颗粒的尺寸、粘度、取代度和交联度对羟基乙酸淀粉钠的功能具有影响。
其主要功能是固体口服制剂优选片剂的超级崩解剂。
根据本发明的术语“超级崩解剂”是指以特别有效的活性为特征的第二代崩解剂。
其发挥功能的作用机制是抽吸固体药物、营养、膳食或食品形态内部的水，引起随后的膨胀和前述形态内部崩解力的形成。
溶解或分散羟基乙酸淀粉钠的溶液的pH降低至非常酸性的值降低了羟基乙酸淀粉钠吸收液体的速度和程度且因此降低了其崩解效力。
图1示出了随一些最为熟知的超级崩解剂的pH变化的崩解效力的差异。从图1的分析结果看，很明显，羟基乙酸淀粉钠是所选择的崩解剂中唯一一种在酸性pH下具有低的崩解效力。另一方面，其在中性pH下显示出高的崩解效力。
现已令人惊奇地发现，当向其中加入紫胶和/或其盐时，羟基乙酸淀粉钠形成耐酸(例如，在具有1和5之间的pH的环境中)的组合物，一旦条件变得略微碱性(例如，在具有6和7之间的pH的环境中)该组合物就能够容易地崩解，从而发挥极佳的肠溶性赋形剂的功能。
由于羟基乙酸淀粉钠使紫胶的聚合和硬化降至最低的事实，羟基乙酸淀粉钠的存在还能够使紫胶和/或其盐随时间推移而稳定。这样，紫胶和/或其盐的化学-物理特征随时间推移保持稳定，确保了更均匀的活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的释放特征的属性。
用于食品、营养、膳食或食品用途的其他已知的崩解剂未获得相同的优点。
因此本发明的目的是包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以及至少一种生理学上可接受的赋形剂的组合物。
根据本发明的紫胶和/或其盐可以是含水的或含醇的，优选是含水的。
根据本发明的紫胶盐优选地选自钾盐、铵盐或碱性氨基酸的盐和/或其混合物之中，其中所述碱性氨基酸优选地选自精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和/或其混合物之中。
根据本发明的最优选的碱性氨基酸是精氨酸。
根据本发明的组合物优选地是用于固体口服制剂的包衣组合物，更优选地是耐胃酸的包衣组合物(膜)。
根据本发明的固体口服制剂优选地指片剂(酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剂、颗粒剂或微粒剂。
不管所涂覆的材料的化学-物理特征如何，所述组合物的功能显示出对pH高度敏感，且其保证了耐胃酸性随时间推移的均匀性。
本发明的包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物在酸性环境中很少崩解而在中性/碱性pH下容易崩解。
根据本发明的优选实施方式，所述组合物可构成用于药物、营养、膳食或食品包衣的易于使用的系统。
根据本发明的“易于使用的系统”指的是呈液体(例如，溶液)或半固体(例如，悬浮液或分散体)的混合物，该混合物可被直接应用于待涂覆的固体口服剂型上，而不需要重新配制最终的混合物。
羟基乙酸淀粉钠以其不同的钠含量而不同的A型和B型进行市售。事实上，A型包含按重量计相对于总重量的2.8至4.2％的钠，而B型包含按重量计相对于总重量的2.0至3.4％的钠。根据所使用的类型，包含按重量计3.3％的羟基乙酸淀粉钠的水分散体的pH从3至5或从5.5至7.5变化。
在根据本发明的组合物中，可使用A型和B型的羟基乙酸淀粉钠和/或它们的混合物。
在根据本发明的组合物中，羟基乙酸淀粉钠优选地以具有0.5和200微米之间，更优选地10和50微米之间的粒度测量值的粉末形式使用。
在根据本发明的组合物中，优选地包含按重量计相对于总重量的1和99％之间，更优选地按重量计相对于总重量的50和95％之间的量的紫胶和/或其盐。
在根据本发明的组合物中，优选地包含按重量计相对于总重量的0.05和70％之间，更优选地按重量计相对于总重量的0.1％和50％之间的量的羟基乙酸淀粉钠。
根据本发明优选的实施方式，紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以等量存在。
根据本发明的组合物被优选地配制成溶液和/或悬浮液和/或待在水中重构的粉末的形式，更优选地水悬浮液的形式。
根据本发明的组合物还可被配制成溶液和/或悬浮液和/或待在水中重构的粉末的形式，更优选地喷涂悬浮液(spray suspension)的形式。
根据本发明的组合物可包含一种或多种另外的生理学上可接受的赋形剂，优选地增塑剂、悬浮剂或助流剂和/或稀释剂。
根据本发明的增塑剂优选地选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇、单硬脂酸甘油酯、多元醇、甘油、植物油和/或其混合物之中。
优选地为了优化组合物的柔性，优选地以按重量计相对于总重量的2和50％之间的量加入所述增塑剂。
根据本发明的悬浮剂或助流剂优选地选自二氧化硅、沉淀二氧化硅、滑石和/或其混合物之中。
根据本发明的稀释剂优选地选自滑石、二氧化钛和/或其混合物之中。
本发明的另一个目的是用于制备如上所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
a)制备紫胶和/或其盐的溶液，溶液A；
b)制备羟基乙酸淀粉钠的水悬浮液，悬浮液B；
c)混合溶液A和悬浮液B。
在制备溶液A时，可以使用市场上已知的所有类型的紫胶。
根据本发明，在步骤a)中，将紫胶和/或其盐溶解在极性溶剂，优选地C1-C4醇，更优选地甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇及类似物或水和/或其混合物中，甚至更优选地将其溶解在水中。
在本发明的更优选实施方式中，将紫胶以铵、钾或碱性氨基酸盐的形式溶解在水中。
优选地，在搅拌和/或加热下进行根据本发明的所述步骤a)。
根据本发明的术语“加热”指室温和所使用的溶剂的沸腾温度之间的温度。
根据本发明，在步骤c)中，向羟基乙酸淀粉钠的水悬浮液，悬浮液B中加入紫胶和/或其盐以提供组合物，该组合物被应用于任何类型的固体口服制剂，优选地片剂(酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剂、颗粒剂和/或微粒剂上的情况下，形成在略微碱性条件下(例如，在具有6和7之间的pH的环境中)崩解的包衣。
在本发明的优选实施方式中，在搅拌下，在水中将紫胶加热至50和100℃之间的温度，优选地70和75℃之间的温度。然后加入氨基酸和通过将羟基乙酸淀粉钠分散在水中获得的羟基乙酸淀粉钠的水悬浮液。再次在搅拌下，使温度达到约80℃并再对其搅拌约30分钟。然后冷却由此获得的溶液。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述方法在50和100℃之间的温度，优选地50和80℃的温度下进行。
混合物的pH，或该混合物内的一种组分可被调整和/或选择为使得所述溶液或悬浮液更易于控制。
与根据本发明的一种或多种另外的赋形剂的可能的混合后，紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的溶液可通过现有技术的方法被应用到固体口服制剂。
根据本发明的优选应用形式为在包衣锅(coating pan)中进行膜涂覆和/或在流化床上对丸剂和/或肠溶性微胶囊进行膜涂覆和/或喷涂。
本发明的另一个目的是使用如上所述的包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物用于涂覆药物、营养、膳食或食物固体口服制剂。
根据本发明的术语“胶囊”意在包括硬质胶囊、软质胶囊、锭剂、糖锭和/或药丸。
本发明的另一个目的是涂覆有如上所述的包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物的固体口服制剂。优选地，根据本发明涂覆的固体口服制剂为耐胃酸制剂，其中所述耐胃酸性通过涂覆以上提及的包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物(膜)来提供。
根据本发明的固体口服制剂优选地指片剂(酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剂、颗粒剂和/或微粒剂。
根据本发明的涂覆的药物、营养、膳食或食品固体口服制剂具有随时间推移是稳定的优点且其保证了有效成分和/或营养、膳食或食品补充物的均匀释放。
因此包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物的存在产生增强的稳定性、其所涂覆的固体口服制剂的改善的释放和崩解特征。
本发明的组合物的涂覆的组合物可包含一种或多种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物及至少一种生理学上可接受的佐剂。
可用本发明的组合物涂覆的活性成分和/或营养或膳食补充物的实例为例如，SAMe(S-腺苷甲硫氨酸)和/或其生理学上可接受的盐、兰索拉唑、泮托拉唑、布洛芬、乳酸发酵物(lactic ferment)、NADH或NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、SOD(超氧化物歧化酶)、纳豆激酶，优选SAMe和/或其生理学上可接受的盐。
根据优选的实施方式，本发明的涂覆的组合物包含外部被如上所述的包含紫胶和/或其盐及羟基乙酸淀粉钠的组合物围绕的芯，该芯含有至少一种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物及至少一种生理学上可接受的佐剂。
所述生理学上可接受的佐剂优选地选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、助流剂或润滑剂之中。
所述稀释剂包括例如，乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙和碳酸钙。
所述粘合剂包括例如，PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、明胶、纤维素衍生物(例如，HPMC、CMC、MC)、黄蓍胶、阿拉伯树胶和聚乙二醇。
所述崩解剂包括例如，玉米淀粉、纤维素(例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、交联羧甲基纤维素)、藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯聚吡咯烷酮)。
所述稳定剂包括例如，氧化钙或氧化镁、氢氧化钙或氢氧化镁、氯化钙或氯化镁。
所述助流剂包括，例如滑石、胶态二氧化硅和沉淀二氧化硅。
所述润滑剂包括例如，硬脂酸酯、硬脂酸、滑石、蜡或其他脂肪物质。
从下文提供的实施例的实验数据中，可以看到根据本发明的制剂在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且将样品在40℃下保存6个月后，在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
具体实施方式
下列实施例意在更好地解释本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例
终端产品上的耐胃酸膜的稳定性测试
根据现行版美国药典USP中描述的内容，通过本发明的耐胃酸涂覆对象在pH 1.2和在pH 6.8下的崩解时间的变化来评价实施例的组合物在40℃和75％相对湿度(R.H.)下的稳定性(应力测试)和室温下的长期稳定性(保质期)。
此外，测定水含量(K.F.)、活性成分含量和总的杂质含量以确定片剂未经历例如危害耐胃酸性测试的特定变化。
应力测试
将片剂封装在带盖的且密封的玻璃烧瓶中以重制用于包含这些活性成分的产品的最终封装条件(一般地，铝/铝泡包装)。
将由此制备的样品在40±2℃和75％R.H下的恒温烘箱中保存六个月。
使用来自不同批次的样品用于实施例的片剂，其中在0、1、3和6个月后对每一批次的每个样品进行取样。
保质期
将片剂封装在带盖的且密封的玻璃烧瓶中以重制最终封装条件(一般地，铝/铝泡包装)。
根据关于应力测试所描述的相同方式和量选择样品并将其保存在25±2℃和等于60％R.H的湿度下的恒温环境中。
使用来自一个批次的样品用于这些实施例，其中在0、3、6、12个月后对每个样品进行取样。
所有这些实施例述及标准实验室批次的2.00kg片剂的制备。
实施例1：30mg耐胃酸兰索拉唑片剂
1.混合
工作环境被调节为在25℃的温度和等于约40％R.H的相对湿度值下。然后按以上标出的量将A、B、C、D、E、F、G和H转移到混合器中，将其置于搅拌下约30分钟。在该操作结束时，将所得的混合物转移到干燥的容器中，仍然控制湿度和温度。
2.压缩
对混合物的最终压缩通过配备有具有对于芯的重量合适的形状和尺寸的冲头的旋转器械进行，产生具有至少20KP的硬度的片剂。所产生的片剂具有20和25Kp之间的硬度。
易碎性：≤1,0％；崩解时间：≤15分钟(根据U.S.P.现行版中描述的方法测量)。
3.片剂的膜包衣
在合适尺寸的容器中，在60℃下使紫胶与精氨酸碱(arginine base)一起溶解，加入羟基乙酸淀粉钠并使其达到80℃直到20％p/v的精氨酸紫胶盐的溶液具有悬浮中的4％羟基乙酸淀粉钠。此后，在恒定搅拌下，缓慢加入柠檬酸三乙酯。
此外在配备有搅拌器的另一个钢制容器中，将滑石、二氧化钛、沉淀二氧化硅和姜黄分散在4.0l的去离子水中。将所得的悬浮液倾倒到精氨酸紫胶溶液中，用约1.0l的去离子水洗涤容器，然后用另外的4.0l的去离子水稀释。
在45℃的芯温度下进行肠溶性涂覆，并一旦完成耐胃酸涂覆，仍在45℃下使其静置以再干燥10分钟。最后，必须等待直到温度降至32-33℃以能够开始排空包衣锅，小心地将片剂保持在不渗透湿气的合适的袋中。对其进行质量规范所预见的所有测试。
表1
批次001和014的应力测试-30mg的兰索拉唑片剂(来自实施例1的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表1中的数据表明，在羟基乙酸淀粉钠的存在下，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表2
批次027的保质期-30mg的兰索拉唑片剂(实施例1的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例2：30mg不含羟基乙酸淀粉钠的耐胃酸兰索拉唑片剂
表3
批次002和015的应力测试-30mg的兰索拉唑片剂(实施例2的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表2中的数据表明，在无羟基乙酸淀粉钠存在下，在pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)在时间零处明显更长，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移不是恒定的。
表4
批次028的保质期-30mg不含羟基乙酸淀粉钠的兰索拉唑片剂(实施例2的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例3：40.0mg耐胃酸泮托拉唑钠片剂
使用以上标出的组分和量根据实施例1中描述的方式制备片剂。
由于苹果酸的存在，芯的特征是具有酸性pH以测试膜对于这种类型的表现。
表5
批次003和016的应力测试-40mg的泮托拉唑钠片剂(实施例3的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表5中的数据表明，对于在膜中存在羟基乙酸淀粉钠的具有膜涂覆的酸性芯的片剂，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表6
批次029的保质期-40mg的泮托拉唑钠片剂(实施例3的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例4：40.0mg不含羟基乙酸淀粉钠的耐胃酸泮托拉唑钠片剂
表7
批次004和017的应力测试-40mg不含崩解剂的泮托拉唑钠片剂(实施例4的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表7中的数据表明，对于包衣膜中无羟基乙酸淀粉钠存在的具有酸性膜涂覆的芯的片剂，它们在时间零处具有明显更长的pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH6.8下崩解的变化随时间推移不是恒定的。
表8
批次030的保质期-40mg的泮托拉唑钠片剂(实施例4的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例5：40,0mg具有聚乙烯聚吡咯烷酮的耐胃酸泮托拉唑钠片剂
表9
批次005和018的应力测试-40mg具有聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂的泮托拉唑钠片剂(实施例5的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表9中的数据表明包衣膜中存在聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL)取代羟基乙酸淀粉钠作为另一种超级崩解剂的酸性膜涂覆的片剂未通过根据USP现行版的pH 1.2下的酸性环境中至少一小时的耐酸测试。的确，pH6.8下的崩解测试被取消。
表10
批次031的保质期-40mg的泮托拉唑钠片剂(实施例5的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例6：200mg耐胃酸布洛芬片剂
由于氧化物和碳酸盐的存在，芯的特征是具有碱性pH以测试膜对于这种类型的芯的表现。
表11
批次006和019的应力测试-200mg的布洛芬片剂(实施例6的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表11中的数据表明，在膜中存在羟基乙酸淀粉钠的具有碱性膜涂覆的芯的片剂中，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表12
批次032的保质期-200mg的布洛芬片剂(实施例6的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例7：200mg不含羟基乙酸淀粉钠的耐胃酸布洛芬片剂
表13
批次007和020的应力测试-200mg的布洛芬片剂(实施例7的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表13中的数据表明，包衣膜中无羟基乙酸淀粉钠存在的具有碱性膜涂覆的芯的片剂在时间零处具有明显更长的pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下的变化随时间推移不是恒定的。
表14
批次033的保质期-200mg的布洛芬片剂(实施例7的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例8：1000mg耐胃酸泮乳酸发酵物片剂
表15
批次008和021的应力测试-1000mg的乳酸发酵物片剂(实施例8的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表15中的数据表明，对于膜中存在羟基乙酸淀粉钠的膜涂覆的乳酸发酵物片剂，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表16
批次034的保质期-1000mg的乳酸发酵物片剂(实施例8的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例9：1000mg不含羟基乙酸淀粉钠的耐胃酸乳酸发酵物片剂
表17
批次009和022的应力测试-1000mg不含羟基乙酸淀粉钠的乳酸发酵物片剂(实施例9的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表17中的数据表明，膜中无羟基乙酸淀粉钠存在的膜涂覆的乳酸发酵物片剂在时间零处具有明显更长的pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下的变化随时间推移是恒定的。
表18
批次035的保质期-1000mg的不含羟基乙酸淀粉钠的乳酸发酵物片剂(实施例9的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例10：每片剂11,0mg的NADH片剂
表19
批次010和023的应力测试-11,0mg的NADH片剂(实施例10的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表19中的数据表明，对于在膜中存在羟基乙酸淀粉钠的11mg的膜涂覆的NADH片剂，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表20
批次036的保质期-11,0mg的NADH片剂(实施例10的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例11：5,5mg耐胃酸NADH片剂
表21
批次011和024的应力测试-5,5mg的NADH片剂(实施例11的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表21中的数据表明，对于在膜中存在羟基乙酸淀粉钠的不同剂量至5.5mg的膜涂覆的NADH片剂，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表22
批次037的保质期-5,5mg的NADH片剂(实施例11的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例12：11,0mg/片剂耐胃酸NADH片剂
表23
批次012和025的应力测试-11,0mg不含羟基乙酸淀粉钠的NADH片剂(实施例12的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表23中的数据表明，膜中无羟基乙酸淀粉钠存在的11mg的膜涂覆的NADH片剂在时间零处具有明显更长的pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下的变化随时间推移是恒定的。
表24
批次038的保质期-11,0mg的不含羟基乙酸淀粉钠的NADH片剂(实施例12的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例13：5,5mg耐胃酸NADH片剂
表25
批次013和026的应力测试-5,5mg不含羟基乙酸淀粉钠的NADH片剂(实施例13的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表25中的数据表明，膜中无羟基乙酸淀粉钠存在的5,5mg的膜涂覆的NADH片剂在时间零处具有明显更长的pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下的变化随时间推移是恒定的。
表26
批次039的保质期-5,5mg的不含羟基乙酸淀粉钠的NADH片剂(实施例13的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
从40℃和75％R.H.下的稳定性数据(应力测试)和从25℃和60％R.H.下的稳定性数据(保质期)中可能观察到所测定的包衣膜中具有羟基乙酸淀粉钠的所有批次相对于不含羟基乙酸淀粉钠的批次在时间零处具有明显较短的崩解时间。
六个月后，具有羟基乙酸淀粉钠的样品在以pH 6,8下的崩解时间评价的崩解测试中未经历差异。另一方面，六个月后，不含羟基乙酸淀粉钠的样品在以pH 6,8下的崩解时间评价的崩解测试中经历显著差异。
由于其相对于羟基乙酸淀粉钠具有不同的表现，具有不同超级崩解剂的样品未通过酸性pH下的测试。
此外，从25℃和60％R.H.下的稳定性数据(保质期)可观察到十二个月后，具有羟基乙酸淀粉钠的样品未在以pH 6,8下的崩解时间评价的崩解测试中经历差异，而另一方面，十二个月后，不含羟基乙酸淀粉钠的样品在以pH 6,8下的崩解时间评价的崩解测试中经历显著差异。
由于其相对于羟基乙酸淀粉钠具有不同的表现，具有不同超级崩解剂的样品未通过酸性pH下的测试。
实施例14：200mg耐胃酸0型布洛芬胶囊
表27
批次040和041的应力测试-200mg的布洛芬胶囊(实施例14的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表27中的数据表明，在膜中存在羟基乙酸淀粉钠的具有所述膜的胶囊中，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表28
批次042的保质期-200mg的布洛芬胶囊(实施例14的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例15：200mg不含羟基乙酸淀粉钠的耐胃酸布洛芬胶囊
表29
批次043和044的应力测试-200mg的布洛芬胶囊(实施例15的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表29中的数据表明，包衣膜中无羟基乙酸淀粉钠存在的膜涂覆的胶囊在时间零处具有明显更长的pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下的变化随时间推移不是恒定的。
表30
批次045的保质期-200mg的布洛芬胶囊(实施例15的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例16：400mg IONE SAMe/Cpr耐胃酸片剂
芯的产生：
1.1.混合
工作环境被调节为20℃的温度和等于约20％R.H的相对湿度值。然后按实施例16中标出的量将A、B、C、D和E转移到“Viani”双锥形混合器中，将其置于搅拌下约30分钟。在该操作结束时，将所得的混合物转移到干燥的容器中，仍然控制湿度和温度。
然后是通过将重量调整为1050mg/cpr并将压缩力调整为约35KP的配备有19,0X 8,8mm的长方形冲头的旋转器械对粉末混合物直接压缩。所产生的片剂具有33和37Kp之间的硬度。
易碎性：≤1,0％；崩解时间：≤15分钟(根据U.S.P.现行版中的描述的方法测量)。
根据K.F.的湿度≤1,5％。
仅对在40℃和75％R.H下持续六个月和单一批次的未涂覆的芯进行稳定性测试，因为其并不是制成品。将样品保存在带盖的且密封的玻璃烧瓶中以模拟最终封装(铝/铝泡包装)。
表31
批次001-400mg未涂覆的离子/cpr芯(ion/cpr core)(实施例16)
1温度(℃)/时间(月)；2总杂质；3SAMe对甲苯磺酸硫酸盐(mg/cpr)。
在包衣锅中对从上述处理步骤得到的片剂膜涂覆。
表32
批次002和003的应力测试-400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐片剂(实施例16的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表33
批次004的保质期-400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐片剂(实施例16的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表32和33中的数据表明，在包衣膜中存在羟基乙酸淀粉钠下，进行应力测试的样品和室温保存的样品在pH 6.8下具有根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内的崩解时间，并且再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表32和33中的数据还表明，在用本发明描述的膜涂覆前，进行应力测试和室温保存的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐样品相对于相同实施例的芯具有更高的稳定性。
实施例17：400mg IONE SAMe/Cpr耐胃酸片剂
表34
批次005-400mg未涂覆的离子/cpr芯(实施例17)
1温度(℃)/时间(月)；2总杂质；3SAMe对甲苯磺酸硫酸盐(mg/cpr)。
在包衣锅中对从这些处理步骤得到的片剂膜涂覆。
表35
批次006和007的应力测试-400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐片剂(实施例17的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表36
批次008的保质期-400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐片剂(实施例17的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表35和36中的数据表明，在包衣膜中无羟基乙酸淀粉钠存在下，进行应力测试的样品和室温保存的样品在pH 6.8下具有根据USP现行版中描述的崩解测试的规范之外的崩解时间，并且再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移不是恒定的。
表35和36中的数据还表明，在用本发明描述的膜涂覆前，进行应力测试和室温保存的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐样品相对于相同实施例的芯具有更大的稳定性。
实施例18：200mg IONE SAMe/Cpr耐胃酸片剂
芯的产生：引用实施例16的方法。
表37
批次009-200mg未涂覆的离子/cpr芯(实施例18)
1温度(℃)/时间(月)；2总杂质；3SAMe对甲苯磺酸硫酸盐(mg/cpr)。
在包衣锅中对从上述处理步骤得到的片剂膜涂覆。
表38
批次010和011的应力测试-200mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐片剂(实施例18的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表39
批次012的保质期-200mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐片剂(实施例18的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表38和39中的数据表明，在包衣膜中存在羟基乙酸淀粉钠下，进行应力测试的样品和室温保存的样品在pH 6.8下具有根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内的崩解时间，并且再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表38和39中的数据还表明，在用本发明描述的膜涂覆前，进行应力测试和室温保存的样品上的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐的稳定性相对于相同实施例的芯具有更高的稳定性。
实施例19：30mg耐胃酸兰索拉唑胶囊
1.混合
工作环境被调节为25℃的温度和等于约40％R.H的相对湿度值。然后按以上标示的量将A、B、C、D、E、F、G和H转移到混合器中，将其置于搅拌下约30分钟。在该操作结束时，再次控制湿度和温度，将所得的混合物转移到干燥的容器中。
2.胶囊化
然后是通过配备有预压缩站的Zanasi旋转器械对混合物进行最终包封并产生净重约492mg的胶囊。所产生的胶囊具有470和510ng之间的重量。
3.胶囊的膜涂覆
在具有合适尺寸的容器中，在60℃下溶解紫胶与精氨酸碱，加入羟基乙酸淀粉钠并使其达到80℃直到获得具有20％p/v的精氨酸紫胶盐且具有悬浮中的4％羟基乙酸淀粉钠的溶液。此后，在恒定搅拌下，缓慢加入甘油。
此外在配备有搅拌器的另一个钢制容器中，将滑石、沉淀二氧化硅和姜黄分散在4,0l的去离子水中。将所得的悬浮液倾倒在精氨酸紫胶溶液中，用约1,0l的去离子水洗涤容器，然后用另外的4,0l的去离子水稀释。
在45℃的温度下进行肠溶性涂覆，一旦完成耐胃酸涂覆，使其静置以再次在45℃下干燥另外10分钟。最后，必须等待温度降至32-33℃以能够开始排空包衣锅，小心地将胶囊保存在不渗透湿气的合适的袋中。另外对其进行质量规范所预见的所有测试。
表40
批次046和047的应力测试-30mg的兰索拉唑胶囊(实施例19的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表40中的数据表明，在羟基乙酸淀粉钠的存在下，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表41
批次048的保质期-30mg的兰索拉唑胶囊(来自实施例19的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例20：30mg耐胃酸兰索拉唑胶囊
表42
批次049和050的应力测试-30mg的兰索拉唑胶囊(实施例20的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表42中的数据表明，在无羟基乙酸淀粉钠的存在下，在pH 6.8下的崩解时间(根据USP现行版)在时间零处明显更长，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下的变化随时间推移不是恒定的。
表43
批次051的保质期-30mg不含羟基乙酸淀粉钠的兰索拉唑胶囊(实施例20的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例21：500mg耐胃酸泮乳酸发酵物胶囊
表44
批次052和053的应力测试-500mg的乳酸发酵物胶囊(实施例21的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表44中的数据表明，对于在膜中存在羟基乙酸淀粉钠下的膜涂覆的乳酸发酵物胶囊，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表45
批次054的保质期1000mg的乳酸发酵物片剂(实施例21的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例22：500mg不含羟基乙酸淀粉钠的耐胃酸乳酸发酵物胶囊
表46
批次055和056的应力测试-500mg不含羟基乙酸淀粉钠的乳酸发酵物胶囊(实施例22的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表46中的数据表明，膜中无羟基乙酸淀粉钠的存在下的膜涂覆的乳酸发酵物胶囊在时间零处具有在pH 6.8下明显更长的崩解时间(根据USP现行版)，并且在40℃下保存样品6个月后，其再次在pH 6.8下的变化随时间推移不是恒定的。
表47
批次057的保质期-500mg的不含羟基乙酸淀粉钠的乳酸发酵物胶囊(来自实施例22的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例23：11,0mg NADH/克耐胃酸丸剂
表48
批次058和059的应力测试-11,0mg的NADH丸剂(实施例23的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表48中的数据表明，对于膜中存在羟基乙酸淀粉钠下的11mg的膜涂覆的NADH丸剂，在pH 6.8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且在40℃下保存样品6个月后，再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
表49
批次059的保质期11,0的NADH丸剂(实施例23的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
实施例24：400mg IONE SAMe/克耐胃酸颗粒
批次060和061的应力测试400mg/离子每克SAM-e颗粒在膜包衣中具有羟基乙酸淀粉钠(实施例24的定性/定量组合物)
表50
批次060和061的应力测试-每克颗粒400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐(实施例24的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表51
批次062的保质期每克颗粒400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐(实施例24的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表50和51中的数据表明，在包衣膜中存在羟基乙酸淀粉钠下，进行应力测试的样品和室温保存的样品在pH 6.8下具有根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内的崩解时间，并且再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移是恒定的。
实施例25：400mg IONE SAMe/克耐胃酸颗粒
表52
批次063和064的应力测试-每克颗粒400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐(实施例25的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表53
批次065的保质期每克颗粒400mg的SAMe对甲苯磺酸硫酸盐(实施例25的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月)；2根据USP现行版的崩解测试。
表52和53中的数据表明，在包衣膜中无羟基乙酸淀粉钠存在下，进行应力测试的样品和室温保存的样品在pH 6.8下具有根据USP现行版中描述的崩解测试的规范之外的崩解时间，并且再次在pH 6.8下崩解的变化随时间推移不是恒定的。

Claims (36)

1.一种组合物，包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以及至少一种生理学上可接受的赋形剂，所述组合物为包衣组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐是含水的或含醇的。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐是含水的。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述紫胶盐是钾盐、铵盐、碱性氨基酸盐和/或其混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和/或其混合物之中。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述碱性氨基酸是精氨酸。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠为A型羟基乙酸淀粉钠或B型羟基乙酸淀粉钠和/或其混合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠呈具有包括在0.5和200微米之间的粒度测量值的粉末的形式。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠呈具有包括在10和50微米之间的粒度测量值的粉末的形式。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐按重量计以相对于总重量的1和99%之间的量被包含。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐按重量计以相对于总重量的50和95%之间的量被包含。
12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠按重量计以相对于总重量的0.05和70%之间的量被包含。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠按重量计以相对于总重量的0.1%和50%之间的量被包含。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐和所述羟基乙酸淀粉钠以等量存在。
15.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物呈溶液和/或悬浮液和/或待在水中重构的粉末的形式。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于所述组合物呈水悬浮液的形式。
17.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述至少一种生理学上可接受的赋形剂选自增塑剂、悬浮剂或助流剂和/或稀释剂之中。
18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇、单硬脂酸甘油酯、多元醇、甘油、植物油和/或其混合物之中。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于所述增塑剂按重量计以相对于总重量的2和50%之间的量被包含。
20.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于所述悬浮剂或助流剂选自沉淀二氧化硅、滑石和/或其混合物之中。
21.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于所述稀释剂选自滑石、二氧化钛和/或其混合物之中。
22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物为耐胃酸包衣组合物。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物为用于固体口服制剂的包衣组合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于所述组合物为用于片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂和/或微粒剂的包衣组合物。
25.一种用于制备前述权利要求中任一项所述的组合物的方法，所述方法包含下列步骤：
a)制备紫胶和/或其盐的溶液，溶液A；
b)制备羟基乙酸淀粉钠的水悬浮液，悬浮液B；
c)混合溶液A和悬浮液B。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于在步骤a)中，所述紫胶和/或其盐被溶解在极性溶剂中。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于在步骤a)中，所述紫胶和/或其盐被溶解在C1-C4醇、水和/或其混合物中。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其特征在于所述极性溶剂为水。
29.根据权利要求25所述的方法，其特征在于所述方法在包括在50和100℃之间的温度下进行。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于所述方法在包括在50和80℃之间的温度下进行。
31.一种固体口服制剂，其涂覆有根据权利要求1至24中任一项所述的组合物。
32.根据权利要求31所述的固体口服制剂，包含至少一种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物以及至少一种生理学上可接受的佐剂。
33.根据权利要求32所述的固体口服制剂，其特征在于所述至少一种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物选自SAMe(S-腺苷甲硫氨酸)和/或其生理学上可接受的盐、兰索拉唑、泮托拉唑、布洛芬、乳酸发酵物、NADH、SOD、纳豆激酶之中。
34.根据权利要求33所述的固体口服制剂，其特征在于所述至少一种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物选自SAMe和/或其生理学上可接受的盐。
35.根据权利要求31所述的固体口服制剂，为片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂和/或微粒剂的形式。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的固体口服制剂，其特征在于所述固体口服制剂是耐胃酸的。
CN201180034989.2A 2010-07-26 2011-06-30 包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物 Active CN103052381B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36772010P 2010-07-26 2010-07-26
US61/367,720 2010-07-26
IT2010A001386 2010-07-27
ITMI2010A001386A IT1401146B1 (it) 2010-07-27 2010-07-27 Composizione comprendente shellac e/o un suo sale e sodio amido glicolato
ITMI2010A001386 2010-07-27
PCT/IB2011/052896 WO2012014104A2 (en) 2010-07-26 2011-06-30 Composition comprising shellac and/or a salt thereof and sodium starch glycolate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103052381A CN103052381A (zh) 2013-04-17
CN103052381B true CN103052381B (zh) 2015-04-01

Family

ID=43598463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180034989.2A Active CN103052381B (zh) 2010-07-26 2011-06-30 包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9750815B2 (zh)
EP (1) EP2598122B1 (zh)
JP (1) JP5873868B2 (zh)
KR (1) KR101931638B1 (zh)
CN (1) CN103052381B (zh)
AU (1) AU2011284387B2 (zh)
BR (1) BR112013001962B1 (zh)
CA (1) CA2804715C (zh)
DK (1) DK2598122T3 (zh)
EA (1) EA025644B1 (zh)
ES (1) ES2553604T3 (zh)
GE (1) GEP20156363B (zh)
HR (1) HRP20151125T1 (zh)
HU (1) HUE026267T2 (zh)
IT (1) IT1401146B1 (zh)
MX (1) MX336929B (zh)
NZ (1) NZ606248A (zh)
PL (1) PL2598122T3 (zh)
PT (1) PT2598122E (zh)
RS (1) RS54305B1 (zh)
SG (1) SG186928A1 (zh)
SI (1) SI2598122T1 (zh)
WO (1) WO2012014104A2 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20131906A1 (it) * 2013-11-18 2015-05-19 Gnosis Spa Composizioni solide orali a lento rilascio
US10553327B2 (en) * 2014-05-26 2020-02-04 Furukawa Electric Co., Ltd. Aluminum alloy conductor wire, aluminum alloy stranded wire, coated wire, wire harness and method of manufacturing aluminum alloy conductor wire

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1260172A (zh) * 1998-12-18 2000-07-19 国家医药管理局上海医药工业研究院 右旋酮洛芬制剂

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8603957D0 (en) 1986-02-18 1986-03-26 Ciba Geigy Ag Acylated quinone derivatives
ATE376414T1 (de) * 1999-09-02 2007-11-15 Nostrum Pharmaceuticals Inc Pellet formulierung mit gesteuerter freisetzung
AUPQ672800A0 (en) * 2000-04-06 2000-05-04 Natraherbal Pty Ltd Garlic supplement for deodoriser
IT1318597B1 (it) 2000-06-23 2003-08-27 A C R Applied Coating Res S A Uso di un amido ad alto contenuto di amilosio acetilato epregelatinizzato.
EP1435931A2 (en) * 2001-09-28 2004-07-14 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. Dosage form for treatment of diabetes mellitus
US20040103821A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-03 Freund Industrial Co., Ltd. Aqueous shellac coating agent and production process therefor, and coated food and production process therefor, coated drug and production process therefor, glazing composition for oil-based confectionary, glazing process, and glazed oil-based confectionary using same
US20050031775A1 (en) 2003-08-07 2005-02-10 Charles Signorino High gloss film coating and stable solution therefor
GB0320020D0 (en) * 2003-08-27 2003-10-01 Mw Encap Ltd Improved formulation for providing an enteric coating material
RU2010123692A (ru) * 2007-11-13 2011-12-20 Геркулес Инкорпорейтед (Us) Диспергируемая в воде композиция энтеросолюбильного покрытия для нутрицевтических и фармацевтических лекарственных форм
DE102008063800A1 (de) * 2008-12-19 2010-06-24 Henkel Ag & Co. Kgaa Beschichtete Färbemittel
WO2010075290A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
US20120122889A1 (en) 2008-12-23 2012-05-17 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
US20120003274A1 (en) 2009-01-09 2012-01-05 Cenerx Biopharma, Inc. Oral sustained release antidepressant formulation
WO2010132072A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Neuraxon, Inc Treatment or prevention of migraine by dosing at aura
WO2011026240A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1260172A (zh) * 1998-12-18 2000-07-19 国家医药管理局上海医药工业研究院 右旋酮洛芬制剂

Also Published As

Publication number Publication date
NZ606248A (en) 2015-02-27
AU2011284387A2 (en) 2013-03-07
IT1401146B1 (it) 2013-07-12
KR101931638B1 (ko) 2018-12-24
HRP20151125T1 (hr) 2015-11-20
HUE026267T2 (en) 2016-06-28
EA201370024A1 (ru) 2013-06-28
EP2598122A2 (en) 2013-06-05
WO2012014104A3 (en) 2012-06-07
WO2012014104A2 (en) 2012-02-02
US20130133551A1 (en) 2013-05-30
EP2598122B1 (en) 2015-09-16
AU2011284387B2 (en) 2016-08-04
KR20130041133A (ko) 2013-04-24
CA2804715C (en) 2017-12-19
SI2598122T1 (sl) 2015-12-31
AU2011284387A1 (en) 2013-02-07
EA025644B1 (ru) 2017-01-30
ES2553604T3 (es) 2015-12-10
GEP20156363B (en) 2015-09-10
CN103052381A (zh) 2013-04-17
PL2598122T3 (pl) 2016-02-29
JP5873868B2 (ja) 2016-03-01
MX2013001061A (es) 2013-03-20
SG186928A1 (en) 2013-02-28
CA2804715A1 (en) 2012-02-02
BR112013001962B1 (pt) 2021-07-06
RS54305B1 (en) 2016-02-29
ITMI20101386A1 (it) 2012-01-28
DK2598122T3 (da) 2015-10-19
PT2598122E (pt) 2015-12-07
JP2013532679A (ja) 2013-08-19
BR112013001962A2 (pt) 2016-05-24
MX336929B (es) 2016-02-05
US9750815B2 (en) 2017-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104324015B (zh) 药物组合物
EP2772250B1 (en) Enteric composition for the manufacture of soft capsule wall
CN101987081B (zh) 一种控释制剂
JP2010525082A (ja) 固体投与形
CN101080217B (zh) 含有用防粘剂微粉化的肠溶聚合物的肠溶型包衣组合物
EP2068826A2 (en) Orally dissolvable/disintegrable lyophilized dosage forms containing protected particles
US20070099843A1 (en) Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver
CN103052381B (zh) 包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物
JP5997034B2 (ja) キトサン含有組成物及びキトサンコーティング組成物
JP5940869B2 (ja) 腸内環境改善有核錠製剤及びハードカプセル製剤
HU229569B1 (hu) Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései
US7678817B2 (en) Enteric medicinal composition for oral use
WO2023283226A1 (en) Softgel capsule
CN101043876A (zh) 包含可压性差的活性剂和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)的片剂
JP2864737B2 (ja) 徐放性製剤用基剤並びに徐放性製剤及び該製剤の製造方法
CN102232938A (zh) 美他沙酮胶囊及其制备方法
KR20240012091A (ko) 필름 코팅 기제로서 부분가수분해 구아검을 포함하는 정제 필름 코팅 조성물
IL224086A (en) An ingredient containing slack and / or salt and sodium starch glycolate
CN101637443A (zh) 半胱氨酸的气味被减弱了的固形制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant