KR20130041133A - 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트 및 적어도 하나의 생리적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물 및 이를 제조하는 방법이다.

Description

셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 조성물{Composition comprising shellac and/or a salt thereof and sodium starch glycolate}
본 발명의 목적은 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트 및 적어도 하나의 생리적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따른 상기 셸락 및/또는 그의 염은 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 수성일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 셸락 염은 포타슘 염, 암모늄 염 또는 염기성 아미노산의 염 및/또는 그의 혼합물일 수 있으며, 여기서 상기 염기성 아미노산은 바람직하게는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 및/또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 고체 경구 제형용 피복 조성물, 더욱 바람직하게는 정제 (그 내부에 함유된 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제), 캡슐, 펠렛, 과립 또는 미세과립이다.
본 발명에 따른 상기 피복 조성물은 바람직하게는 위내성 피복 조성물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 조성물은 약학적, 식이요법, 기능성 식품 또는 식품 피복물에 사용가능한 시스템을 구성할 수 있다.
많은 경우에 위장관에서 그의 내용물을 방출하기 위하여 약학적, 식이요법, 기능성 식품 또는 식품 고체 경구 제형이 무손상의 위를 통과할 수 있을 필요가 있는 것으로 알려져 있다. 이것은 예를 들면 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제가 위액에 의해 비활성으로 되거나 또는 위관을 자극하는 경우이다. 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제는 방출되는 영역을 제한시킴으로써 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품첨가제의 더 큰 흡수를 얻거나 또는 국부적으로 작용할 수 있을 정도의 농도로 장에 도달한다.
이러한 목적은 위내성 (장용) 피복물로 약학적, 식이요법, 기능성 식품 또는 식품 고체 경구 제형을 피복함으로써 달성할 수 있다.
장용 피복물은 통상 pH 5 내지7의 pH-의존 용해성, 비-위 매개체에서 신속한 용해, 이온력 변화에 대한 비감수성, 저장 안정성와 같은 특성들을 갖는 물질로 이루어진다.
약학적 산업에서, 장용 피복물(enteric coating)이 널리 사용되며, 크게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트 (HPMCP), 아크릴 또는 메타크릴산의 중합체 또는 공중합체 (예를 들면 EudragitTM), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)와 같은 장용 물질이 선택된다. 이들 장용 물질의 모두는 유기 용매 중에 또는 수성 분산액에 가용성인 막대한 범위의 피복물을 제공하기 위하여 개발되었다.
그러나, 약학적 산업에서 이들 물질을 사용하기 위한 승인은 식품 부문에서 실현 불가능한 상당량의 자원들을 사용하여 다수의 적용 연구 및 정확한 시험을 요구하였다. 따라서 이들 장용 물질은 식품 용도로 승인되지 않고 있으며 또한 기능성 식품 또는 식이용법 첨가제를 포함하는 비-약학적 고체 경구 제형을 위한 장용 피복물로서 법적으로 사용될 수 없다. 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 분야에서 장용 피복물로 사용될 수 있는 매우 적은 물질들이 있다.
일예는 제인(Zein), 즉 피복 물질로서 과거에 사용된 옥수수로부터 얻어진 프롤아민이며, 이것은 매우 열악한 장용 특성은 물론 피복 기술, 가격 및 환경적 충격과 연결된 다수의 문제점을 가지고 있다.
기능성 식품, 식이요법 또는 식품 분야에서 장용 피복물로서 사용될 수 있는 물질의 또 다른 예는 셸락(shellac)이다.
셸락은 미국 식품의약품국(FDA)에 의해 GRAS 또는 "일반적으로 안전한 것으로 인정"으로 인정된 원래 산성인 천연물질이다. 이것은 고체 경구 제형은 물론 식품 제품에서 의약품, 기능성 식품 또는 식이요법으로서 사용하기에 적합하게 한다.
셸락은 젖의 정제된 생성물, 즉 기생충 Kerria lacca에 의해 분비된 약 1000 D의 분자량을 갖는 천연 수지상 올리고머이다. 이것은 원료를 대상으로 하는 나무 숙주는 물론 곤충의 종에 따라 가변성 조성을 갖는 폴리에스테르, 주로 알로이리틴산, 셸롤산, 및 소량의 지방족 산으로 만든다. 이것은 또한 그의 우수한 막 형성 특성(filmgenous property), 그의 광택, 및 그의 기체 및 수증기 투과성 때문에 공지된 막 형성제로 알려져 있다.
이것은 이들 이점을 갖지만, 약학적, 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 부형제로서 셸락의 사용은 합성 또는 부분 합성 중합체 (예를 들면 폴리메타크릴레이트 및 셀룰로오즈 유도체)의 것에 비하여 낮다.
이것은 주로 그의 물리 화학적 성질을 변형하고 또한 위내성(gastroresistance)의 특성을 점차적으로 상실하거나 증가하는 등, 시간에 따라 변질하는 경향이 있는 셸락 관련 불안정성의 문제에 기인한다.
알코올 용액 중에서 제조된 통상적인 셸락 막은 연속적 중합법에 의해 유도된 진행성 및 두드러진 경화를 당연히 나타낸다. 이것은 게다가 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제를 함유하는 코어(core)로부터 피복 막의 부분적 분리 형태로, 위 내성의 손실로 또한 위 액의 수준에서 감소된 용해성으로 번역하며, 이것은 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제의 용해 프로파일의 큰 변화의 원인이 될 수 있다. 실제로, 셸락의 물 중에 낮은 용해성 및 비교적 높은 pH (약 7.3)에서 그의 용해하는 것을 고려하면, 장의 유체에서 용해성의 추가 감소는 약학적 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 형태에 의해 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제의 불완전한 방출의 원인이 될 수 있다.
더욱이, 셸락 막의 위내성의 손실에 의해 원인이 된 위액에 대한 증가된 투과성은 산에 불안정한 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품첨가제의 변성의 원인이 될 수 있다.
이러한 제한요소들을 극복하기 위하여, 수성용액 중에 대체 제형이 제안되었으며, 여기에서 셸락은 알칼리성 금속의 수산화물, 특히 수산화 나트륨 또는 수산화 알루미늄과 결합된다.
수성 용액중의 이들 막이 알코올 용액 중의 통상적인 막에 대하여 양호한 안정성을 나타내지만, 노화로 인한 결점은 사용된 셸락의 품질 (기원, 정제 공정) 및 피복하고자 하는 코어의 물리화학적 특성과 강하게 연관되어 있다.
다수의 기술 및 제형은 셸락 기본 피복제와 관련된 문제점에 대한 가능한 해결책으로 연구되었지만, 이들 상이한 기술의 조합을 통하여, 새로운 것을 생산하지 않고는 현재의 문제점을 해결하는 것이 아직은 가능하지 않았다.
미국특허문헌 US20070071821호는, 전적으로 식품 용도로 인정된 물질들로 구성된, 개선된 장용 특성을 갖는 피복물의 제형을 위해 셸락과 알기네이스 간의 회합을 기술하고 있다. 이러한 결합은 수성 용액 중에 다른 셸락 염에 대하여 기능성 면에서 이점이 있는 반면, 생성물의 노화와 관련된 셸락 기본 피복물의 제한요소들을 효과적으로 극복하지는 못하고 있다.
미국특허문헌 US20040103821호를 인용하는 특허 패미리는 염기성 아미노산 및/또는 염기성 인산염을 포함하는 수성 용액의 셸락 피복물을 기술하고 있다. 그러나 이러한 경우에도 얻어진 셸락 막은 또한 pH에 비교적 민감하지 않으며 또한 용액의 산성 또는 알카리성에도 불구하고 2 또는 3 시간 내에 분해하며, 대신에 시간의 관수로서 용해하는 침식가능한 막처럼 거동한다. 특히, 이것은 피복된 물질의 물리 화학적 특성에 대하여 피복물의 안정성 및 작용성과 관련된 한계를 나타냈다.
따라서 시간에 따라 방출을 조절할 수 있는 개선된 능력 및 개선된 안정성을 갖는 의약품은 물론 기능성 식품, 식이요법 또는 식품의 분야에서 허용되는 조성물을 제공할 필요가 있다.
놀랍게도, 소듐 전분 글리콜레이트와 함께 셸락을 함유하는 조성물이 본 기술분야의 한계를 극복하고 또한 외관, 경도, 접착성 및 안정성 면에서 최적 특성을 갖는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 있어서 용어 "셸락"(shellac)은 열가소성 특성들을 구비하는 천연 고분자를 언급하며, 이것은 또한 E 904란 이름으로 알려져 있다.
소듐 전분 글리콜레이트는 의약품 및 식품에서 사용되는 붕괴제로서 미국 식품의약품국(FDA)에 의해 승인된 감자 전분으로부터 얻어진 나트륨 염이다. 따라서 이것은 유럽에서 식품 첨가물로서 사용될 수 있는 제품의 목록에서 및 미국의 GRAS 목록에서 나타낸 부형제이다.
전분의 근원, 입자의 크기, 점도, 치환도 및 가교결합도는 나트륨 전분 글리콜레이트의 작용성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
그의 주요한 작용은 고체 경구 제형, 바람직하게는 정제의 슈퍼 붕괴제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "슈퍼 붕괴제"(superdisintegrant)는 특히 효과적인 활성을 특징으로 하는 제2 세대의 붕괴제를 언급한다.
이것이 작동하는 작용 메카니즘은 고체 의약품, 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 형태 내부에 물을 뽑아내며, 이것은 전술한 형태 내부에 붕괴력(disintegration force)의 후속 팽윤 및 발전 원인이 된다.
매우 산성 값으로 용해되거나 분산되는 용액의 pH를 저하시키면 나트륨 전분 글리콜레이트에 의한 액체의 흡수 속도 및 정도 및 그 결과 그의 붕괴력을 감소시킨다.
도 1은 가장 잘 알려진 슈퍼 붕괴제의 일부의 pH의 관수로서 붕괴력의 차이를 나타낸다. 도 1의 분석으로부터, 나트륨 전분 글리콜레이트는 산성 pH에서 낮은 붕괴력을 갖는 선택된 붕괴제의 단지 하나이다. 다른 한편, 이것은 중성 pH에서 높은 붕괴력을 나타낸다.
놀랍게도, 셸락 및/또는 그의 염이 그것에 첨가되는 경우, 나트륨 전분 글리콜레이트는 조건이 (예를 들면 6 내지 7의 pH를 갖는 환경에서) 약한 알칼리성이 되어 우수한 장용 부형제의 작용을 수행하자 마자 용이하게 붕괴할 수 있는 (예를 들면 1 내지 5의 pH를 갖는 환경에서) 산에 내성이 있는 조성물을 형성한다는 것이 밝혀졌다.
나트륨 전분 글리콜레이트의 존재는 또한 이것이 그의 중합 및 경화를 최소화한다는 사실 때문에 시간에 따라 셸락 및/또는 그의 염을 안정화할 수 있게 한다. 이러한 방식으로, 셸락 및/또는 그의 염의 물리화학적 특성은 시간에 따라 안정하게 유지하여 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품첨가제의 방출 특성의 더욱 균질한 프로파일을 보장한다. 식품, 기능성 식품, 식이요법 또는 식품용도를 위한 다른 공지된 붕괴제는 동일한 이점들을 얻을 수 있게 하지 않는다.
따라서 본 발명의 목적은 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트 및 적어도 하나의 생리적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따른 셸락 및/또는 그의 염은 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 수성일 수 있다.
본 발명에 따른 셸락 염은 바람직하게는 포타슘 염, 암모늄 염 또는 염기성 아미노산의 염 및/또는 그의 혼합물 중에서 선택되며, 여기서 상기 염기성 아미노산은 바람직하게는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 및/또는 그의 혼합물중에서 선택된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 염기성 아미노산은 아르기닌이다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 고체 경구 제형을 위한 피복 조성물, 더욱 바람직하게는 위내성 피복 조성물 (막)이다.
본 발명에 따른 고체 경구 제형은 바람직하게는 정제 (산성, 중성, 염기성), 캡슐, 펠렛, 과립 및/또는 미세 과립을 언급한다.
상기 조성물은 피복된 물질의 물리화학적 특성과 상관없이 pH에 고도로 민감한 작용성을 나타내며 또한 이것은 시간 경과시 위내성의 균질성을 보장한다.
본 발명의 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 조성물은 산성 환경에서 및 용이하게는 중성/알칼리성 pH에서 조금 붕괴한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 조성물은 의약품, 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 피복물을 위해 사용 가능한 시스템을 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 "사용 가능한 시스템"(system ready for use)은 최종 혼합물을 다시 제형화할 필요 없이 피복하고자 하는 고체 경구 형태로 직접 적용할 수 있는 액체 (예를 들면 용액) 또는 반고체 (예를 들면 현탁액 또는 분산액)인 혼합물을 언급한다.
나트륨 전분 글리콜레이트는 이들의 상이한 소듐 함량이 상이한 타입 A 및 타입 B로서 상업적으로 입수 가능하다. 실제로, 타입 A는 총 중량에 대하여 2.8 내지 4.2 중량%의 나트륨을 함유하는 반면, 타입 B는 총 중량에 대하여 2.0 내지 3.4 중량%의 나트륨을 함유한다. 3.3 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 수성 분산액의 pH는 사용된 타입에 따라 3 내지 5 또는 5.5 내지 7.5 로 변화한다.
본 발명에 따른 조성물에서, 타입 A 및/또는 타입 B의 나트륨 전분 글리콜레이트 및 그의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에서, 나트륨 전분 글리콜레이트는 바람직하게는 0.5 내지 200 마이크론, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 마이크론의 그래뉼로메트리(granulometry)를 갖는 분말 형태로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물에서, 셸락 및/또는 그의 염은 바람직하게는 총 중량에 대하여 1 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 총 중량에 대하여 50 내지 95 중량%의 량으로 함유한다.
본 발명에 따른 조성물에서, 나트륨 전분 글리콜레이트는 바람직하게는 총 중량에 대하여 0.05 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 50 중량%의 량으로 함유한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트는 동일한 량으로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 물 중에 재구성될 용액 및/또는 현탁액 및/또는 분말 형태로, 더욱 바람직하게는 수성 현탁액 형태로 제형화 된다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 물 중에 재구성될 용액 및/또는 현탁액 및/또는 분말 형태로, 더욱 바람직하게는 스프레이 현탁액 형태로 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 추가로 생리적으로 허용 가능한 부형제, 바람직하게는 가소제, 현탁제 또는 활제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 가소제는 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일 및/또는 그의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
상기 가소제는 바람직하게는 총 중량에 대하여 2 내지 50 중량%의 량으로 첨가하여, 바람직하게는 조성물의 유연성을 최적화한다.
본 발명에 따른 현탁제 또는 활제는 바람직하게는 실리카, 침전 실리카, 활석 및/또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 희석제는 바람직하게는 활석, 이산화 티타늄 및/또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 추가 목적은
a) 셸락 및/또는 그의 염의 용액, 즉 용액 A를 제조하는 단계;
b) 나트륨 전분 글리콜레이트의 수성 현탁액, 즉 현탁액 B를 제조하는 단계;
c) 용액 A 및 현탁액 B를 혼합하는 단계
를 포함하는 상술한 바와 같은 조성물의 제조방법이다.
용액 A의 제조에 있어서, 시장에 알려진 모든 유형의 셸락을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 단계 a)에서 셸락 및/또는 그의 염은 극성 용매, 바람직하게는 C1-C4 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등 또는 물 중에 및/또는 그의 혼합물 중에 용해되며, 특히 바람직하게는 이것은 물 중에 용해된다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 셸락은 암모늄, 칼륨 또는 염기성 아미노산 염 형태로 물 중에 용해된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 단계 a)는 교반 및/또는 가열 하에 수행한다.
본 발명에 따른 용어 "가열"은 사용된 용매의 실온 내지 비등 온도 사이의 온도를 언급한다.
본 발명에 따르면, 단계 c)에서 셸락 및/또는 그의 염은 나트륨 전분 글리콜레이트의 수성 현탁액, 즉 현탁액 B에 첨가하여, 모든 유형의 고체 경구 제형, 바람직하게는 정제 (산성, 중성, 염기성), 캡슐, 펠렛, 과립 및/또는 미세 과립에 적용시, 약간의 알칼리성 조건에서 (예를 들면 pH 6 내지 7의 환경에서) 분해하는 피복물을 형성하는 조성물을 제공한다
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 셸락은 물속에서 교반 하에 50 내지 100 ℃, 바람직하게는 70 내지 75℃의 온도로 가열한다. 이어서 물 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 분산시켜 얻어진 나트륨 전분 글리콜레이트 및 아미노산을 첨가한다. 다시 교반하면서, 온도를 약 80 ℃로 하고 약 30분 동안 다시 교반한다. 이어서 이렇게 하여 얻어진 용액을 냉각한다.
본 발명의 추가 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 50 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
혼합물의 pH, 또는 상기 혼합물 내의 성분중의 하나는 상기 용액 또는 현탁액을 더욱 처리 가능하게 만들기 위하여 조절 및/또는 선택할 수 있다.
셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 용액은, 본 발명에 따른 하나 이상의 추가 부형제와 혼합한 후에, 선행기술의 방법을 통하여 고체 경구 제형에 적용시킬 수 있다.
본 발명에 따른 적용의 바람직한 형태는 유동상 및/또는 분무 상에서 펠렛 및/또는 장용 마이크로팹슐화의 막-피복 및/또는 코팅 팬에서 막-피복물이다.
본 발명의 추가 목적은 약학적, 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 고체 경구 제형을 피복하기 위해 상술한 바와 같은 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 조성물의 사용이다.
본 발명에 따른 용어 "캡슐"은 경질 캡슐, 연질 캡슐, 향정, 로젠지 및/또는 알약을 포함하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 상술한 바와 같이 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 조성물로 피복된 고체 경구 제형이다. 바람직하게, 본 발명에 따라 피복된 고체 경구 제형은 위내성 제형이며, 여기서 상기 위 내성은 상기 언급된 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 피복 조성물(막)에 의해 제공된다.
본 발명에 따른 고체 경구 제형은 바람직하게는 정제 (산성, 중성, 염기성), 캡슐, 펠렛, 과립 및/또는 미세 과립을 언급한다.
본 발명에 따른 피복된 약학적, 식이요법 또는 식품 고체 경구 제형은 시간에 따라 안정하다는 이점을 가지며 또한 이것은 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품첨가제의 균질한 방출을 보장한다.
따라서 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 조성물의 존재는 그것에 의해 피복된 고체 경구 제형의 방출 및 분해의 개선된 특성, 개선된 안정성을 유도한다.
본 발명의 피복된 조성물은 하나 이상의 활성 성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제 및 적어도 하나의 생리적으로 허용 가능한 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물로 피복될 수 있는 활성성분 및/또는 기능성 식품 또는 식이요법 보충제의 예는 예를 들면 SAMe (S-아데노실 메티오닌) 및/또는 그의 생리적으로 허용가능한 염, 란소프라졸, 판토프라졸, 이부프로펜, 락트산 발효소, NADH 또는 NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드), SOD (슈퍼옥사이드 디스부타제), 나토키나제, 바람직하게는 SAMe 및/또는 그의 생리적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 피복 조성물은 상술한 바와 같은 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하는 조성물에 의해 외부로 둘러싸이는 적어도 하나의 활성 성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품첨가제를 함유하는 코어를 포함한다.
상기 생리적으로 허용가능한 보조제는 바람직하게는 희석제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 활제 또는 윤활제로부터 선택된다.
상기 희석제는 예를 들면 락토오스, 전분, 미세 결정성 셀룰로오스, 인산 칼슘 및 탄산 칼슘을 포함한다.
상기 결합제는 예를 들면 PVP (폴리비닐 피롤리돈), 젤라틴, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 HPMC, CMC, MC), 트라칸트, 검 아라비아 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
상기 붕괴제는 예를 들면 옥수수 전분, 셀룰로오스 (예를 들면 미세 결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 크로스마멜로스), 알기네이트 및 폴리비닐 피롤리돈 (예를 들면 크로스포비돈)을 포함한다.
상기 안정제는 예를 들면 산화 칼슘 또는 마그네슘, 수산화 칼슘 또는 마그네슘, 염화 칼슘 또는 마그네슘을 포함한다.
상기 활제는 예를 들면 활석, 콜로이드 실리카 및 침전 실리카를 포함한다.
상기 윤활제는 예를 들면 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 왁스 및 다른 지방 기질을 포함한다.
이후에 제공되는 실시예의 실험데이터로부터, pH 6.8에서 본 발명에 따른 제형의 분괴시간은 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따는 규격 내에 있으며 또한 pH 6.8에서 붕괴의 변화는 시료가 40℃에서 6개월 동안 보존된 후에 시간에 따라 일정하다는 것을 알 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이지, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예
최종 제품에 대한 위내성 막의 안정성 시험
실시예들의 조성물의 장기간 (저장수명) 실온에서 및 40℃ 및 75% 상대 습도(R.H.)(응력 시험)에서 안정성은 미국 약전, 최신 간행본에 기술되어 있는 바에 따라 pH 1.2 및 pH 6.8에서 본 발명의 위내성 피복 대상의 붕괴시간의 변화를 통하여 평가하였다.
더욱이, 물 함유량(K.F.), 활성성분 함유량 및 총 불순물 함유량을 측정하여 정제가 위내성 시험을 방해하는 등의 특별한 변화를 당하지 않았다는 것을 확인하였다.
응력시험( stress test )
정제는 이들 활성성분을 함유하는 제품 (일반적으로 알루미늄/알루미늄 블리스터 팩)을 위한 최종 포장 조건을 재생하도록 캡형 및 밀봉형 유리 플라스크 중에 포장하였다.
이렇게 하여 제조된 시료는 40±2℃의 온도 및 75% 상대습도에서 온도조절 오븐 속에 6 개월 동안 보관하였다.
상이한 배치로부터 나오는 시료는 각 배치에서 각각의 시료를 0, 1, 3 및 6 개월 후에 샘플링한 실시예의 정제에 대해 사용하였다.
저장수명
정제는 최종 포장 조건을 재생하도록 캡형 및 밀봉형 유리 플라스크 (일반적으로 알루미늄/알루미늄 블리스터 팩)에 포장하였다.
시료들은 응력 시험에 대해 기술된 것과 동일한 방식 및 량에 따라 선택하고, 25±2℃의 온도 및 60% R.H.와 동일한 습도에서 온도 조절 환경에서 보관하였다.
하나의 배치로부터 나오는 시료들은 각각의 시료를 0, 3, 6, 12 개월 후에 샘플링한 실시예에 대해 사용하였다.
모든 실시예는 정제 2.00 kg의 표준 실험실 배치의 제조를 언급한다.
실시예 1: 30 mg 위 내성 란소프라졸 정제
Figure pct00001
1. 혼합
작업 환경은 약 40% R.H.와 동일한 상대 습도 값에서 및 25℃의 온도에서 컨디셔닝 하였다. 이어서 A, B, C, D, E, F, G 및 H는 상기 지시된 량으로 혼합기에 옮기고, 이들을 약 30분 동안 교반하면서 유지시켰다. 이러한 조작의 종료시에, 얻어진 혼합물은 건조 수용 부위(dry recipient)에 옮기고, 습도 및 온도를 더 조절하였다.
2. 압축
혼합물의 최종 압축은 코어의 중량에 적합한 형태 및 크기의 펀치(punch)가 장착된 회전식 기계를 통하여 수행하여, 적어도 20 KP의 경도를 갖는 정제를 생산한다. 생산된 정제는 20 내지 25 Kp의 경도를 갖는다.
파괴성 (friability): ≤ 1,0%; 붕괴시간: ≤ 15 분 (USP 최신 간행본에 기술된 방법에 따라 측정).
3. 정제의 막 피복
적절한 크기의 수용 부위에서, 셸락은 아르기닌 염기로 60℃에서 용해하고, 나트륨 전분 글리콜레이트를 첨가하고 현탁액 중에 4% 나트륨 전분 글리콜레이트와 20 % p/v의 아르기닌 셸락 염에서 용액까지 80℃로 조절한다. 그 후에, 일정한 교반하에, 트리에틸 시트레이트를 서서히 첨가한다.
교반기가 장착된 또 다른 강철 수용 부위에서, 활석, 이산화 티타늄, 침전 실리카 및 커큐민은 4.0 l의 탈이온수 중에 분산시킨다. 수득된 현탁액은 아르기닌 셸락 용액 중에 붓고, 수용 부위를 약 1.0 l의 탈이온수로 세척한 다음, 또 다른 4.0 l의 탈이온수로 희석한다.
장용 피복은 45℃의 코어의 온도에서 수행한다. 위 내성 피복이 끝나면, 45℃에서 10분 동안 더 건조시킨다. 최종적으로, 피복 팬을 배출하기 시작할 수 있도록 온도가 32-33℃로 낮아질 때까지 기다릴 필요가 있고, 습도에 불투과성이 있는 적절한 백 속에 상기 정제를 보관하는 것에 주의한다. 이들에 대해 품질 규격에 의해 예견되는 모든 시험을 수행한다.
배치 001 및 014-30 mg 란소프라졸 정제의 응력 시험 (실시예 1로부터 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
001(20/0) 0,55 0,12 30,4 60,00 27,00
001A(40/1)
001B(40/3)
001C(40/6)		 0,45
0,65
0,44		 0,18
0,16
0,19		 30,2
30,0
30,1		 60,00
60,00
60,00		 28,00
30,00
29,00
014(20/0) 0,48 0,23 29,9 60,00 25,00
014A(40/1)
014B(40/3)
014C(40/6)		 0,43
0,56
0,51		 0,22
0,32
0,28		 30,1
29,8
29,7		 60,00
60,00
60,00		 26,00
27,00
28,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 1에서 데이터는 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하는 pH 6.8에서 붕괴시간은 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 USP 규격 범위내에 있고 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변화가 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 027-30 mg 란소프라졸 정제의 저장 수명 (실시예 1의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
027(20/0) 0,33 0,25 30,23 60,00 27,00
027A(25/3)
027B(25/6)
027C(25/12)		 0,35
0,44
0,54		 0,33
0,38
0,31		 31,21
29,83
29,79		 60,00
60,00
60,00		 27,00
29,00
31,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 2.나트륨 전분 글리콜레이트 없는 30 mg 위내성 란소프라졸 정제
Figure pct00002
배치 002 및 015-30 mg 란소프라졸 정제의 응력 시험 (실시예 2로부터 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
002(20/0) 0,59 0,23 30,32 60,00 44,00
002A(40/1)
002B(40/3)
002C(40/6)		 0,55
0,61
0,74		 0,18
0,26
0,27		 30,64
30,15
29,71		 60,00
60,00
60,00		 53,00
63,00
69,00
015(20/0) 0,66 0,28 30,56 60,00 47,00
015A(40/1)
015B(40/3)
015C(40/6)		 0,61
0,67
0,73		 0,23
0,29
0,37		 30,99
30,43
30,03		 60,00
60,00
60,00		 58,00
65,00
79,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 2에서 데이터는 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하지 않는 pH 6.8에서 붕괴시간 (USP 최신 간행본에 따름)이 제로 시간에서 현저하게 더 길며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변화가 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존된다는 것을 나타낸다.
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 028-30 mg 란소프라졸 정제의 저장 수명 (실시예 2의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
0.28(20/0) 0,54 0,38 31,34 60,00 46,00
028A(25/3)
028B(25/6)
028C(25/12)		 0,51
0,56
0,69		 0,29
0,34
0,39		 31,23
30,21
29,67		 60,00
60,00
60,00		 50,00
55,00
69,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 3. 40.0 mg 위내성 나트륨 판토프라졸 정제
Figure pct00003
정제는 상기 지시된 성분 및 량을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
코어는, 말산의 존재로 인하여, 이러한 유형의 막의 거동을 시험하기 위하여 산성 pH를 갖는 것을 특징으로 한다.
배치 003 및 016-40mg 나트륨 판토프라졸 정제의 응력 시험(실시예 3으로부터 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성 (분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
003(20/0) 0,67 0,42 41,53 60,00 25,00
003A(40/1)
003B(40/3)
003C(40/6)		 0,85
0,65
0,84		 0,38
0,46
0,59		 41,25
40,04
40,11		 60,00
60,00
60,00		 26,00
31,00
28,00
016(20/0) 0,76 0,51 40,59 60,00 26,00
016A(40/1)
016B(40/3)
016C(40/6)		 0,88
0,79
0,83		 0,45
0,48
0,62		 41,02
40,34
40,22		 60,00
60,00
60,00		 28,00
32,00
30,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 5에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하는 막 피복 산성 코어를 갖는 정제의 경우, pH 6.8에서 붕괴시간은 USP 최근 간행본에 기술된 붕괴 시험에 따른 규격 범위내에 있고 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변화가 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
029-40 mg 나트륨 판토프라졸 정제의 저장수명 (실시예 3의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
029(20/0) 0,45 0,65 40,00 60,00 24,00
029A(25/3)
029B(25/6)
029C(25/12)		 0,67
0,72
0,88		 0,44
0,58
0,68		 40,42
39,94
39,72		 60,00
60,00
60,00		 25,00
28,00
28,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 4. 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 40.0 mg 위내성 나트륨 판토프라졸 정제
Figure pct00004
붕괴제가 없은 배치 004 및 017-40 mg 나트륨 판토프라졸 정제의 응력 시험(실시예 4의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
004(20/0) 0,44 0,54 40,63 60,00 45,00
004A(40/1)
004B(40/3)
004C(40/6)		 0,65
0,59
0,76		 0,32
0,56
0,63		 39,35
41,04
39,71		 60,00
60,00
60,00		 56,00
65,00
68,00
017(20/0) 0,39 0,65 41,33 60,00 50,00
017A(40/1)
017B(40/3)
017C(40/6)		 0,58
0,53
0,64		 0,55
0,62
0,68		 40,00
40,24
39,00		 60,00
60,00
60,00		 62,00
68,00
76,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 7에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하지 않은 산성 막 피복 코어를 갖는 정제의 경우, 이들이 제로 시간에서 (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 현저하게 더 긴 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변화가 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
배치 030-40 mg 나트륨 판토프라졸 정제의 저장수명 (실시예 4의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
030(20/0) 0,46 0,52 41,09 60,00 52,00
030A(25/3)
030B(25/6)
030C(25/12)		 0,44
0,65
0,69		 0,44
0,61
0,63		 40,75
40,74
39,69		 60,00
60,00
60,00		 57,00
58,00
69,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 5. 크로스포비돈(콜리돈 CL)을 갖는 40.0mg 위내성 나트륨 판토프라졸 정제
Figure pct00005
붕괴제로서 크로스포비돈을 갖는 배치 005 및 018-40 mg 나트륨 판토프라졸 정제의 응력 시험 (실시예 5의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
005(20/0) 0,65 0,49 41,54 34,00 ---
005A(40/1)
005B(40/3)
005C(40/6)		 0,55
0,53
0,69		 0,37
0,46
0,58		 40,76
40,14
40,51		 45,00
37,00
29,00		 ---
---
---
018(20/0) 0,58 0,52 40,43 42,00 ---
018A(40/1)
018B(40/3)
018C(40/6)		 0,53
0,69
0,71		 0,67
0,61
0,64		 40,78
39,98
40,11		 55,00
47,00
49,00		 ---
---
---
1 온도(℃)/시간 (개월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 9에서 데이터는 또 다른 슈퍼 붕괴제로서 나트륨 전분 글리콜레이트를 대체하는 피복 막 중에 크로스포비돈(콜리돈 CL)이 존재하는 산성 막 피복 정제가 USP 최신 간행본에 따라 pH 1.2에서 산성 환경에서 적어도 한 시간의 내산성 시험을 통과하지 않는다 것을 나타낸다. 실제로, pH 6.8에서 붕괴 시험이 취소된다.
배치 031-40 mg 나트륨 판토프라졸 정제의 저장수명 (실시예 5의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
0.31(20/0) 0,34 0,44 39,87 32,00 ---
031A(25/3)
031B(25/6)
031C(25/12)		 0,45
0,53
0,67		 0,66
0,72
0,66		 40,32
39,99
39,71		 43,00
45,00
41,00		 ---
---
---
1 온도(℃)/시간 (개월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 6. 200 mg 위내성 이부포르펜 정제
Figure pct00006
산화물 및 탄화물의 존재로 인하여 코어는 이러한 유형의 코어에 대한 막의 거동을 시험하기 위하여 염기성 pH를 갖는 것을 특징으로 한다.
배치 006 및 019-200mg 이부프로펜 정제의 응력 시험 (실시예 6의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
006(20/0) 0,78 0,76 210,24 60,00 25,00
006A(40/1)
006B(40/3)
006C(40/6)		 0,87
0,98
0,99		 0,87
0,96
0,88		 211,22
209,21
208,99		 60,00
60,00
60,00		 24,00
27,00
24,00
019(20/0) 0,67 0,88 208,09 60,00 24,00
019A(40/1)
019B(40/3)
019C(40/6)		 0,76
0,86
0,87		 1,09
0,96
1,08		 207,34
206,71
207,12		 60,00
60,00
60,00		 24,00
26,00
27,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 11에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트이 존재하는 염기 막 피복 코어를 갖는 정제의 경우, pH 6.8에서 붕괴 시간이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴 시간에 따른 규격에 포함되며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 032-200 mg 이부프로펜 정제의 저장 수명 (실시예 6의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
032(20/0) 0,54 0,76 209,19 60,00 25,00
032A(25/3)
032B(25/6)
032C(25/12)		 0,66
0,73
0,79		 1,00
0,94
1,12		 208,36
207,95
206,42		 60,00
60,00
60,00		 29,00
29,00
34,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 7. 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 200 mg 위내성 이부포르펜 정제
Figure pct00007
배치 007 및 020-200mg 이부프로펜 정제의 응력 시험 (실시예 7의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
007(20/0) 0,65 0,54 211,34 60,00 48,00
007A(40/1)
007B(40/3)
007C(40/6)		 0,85
0,89
0,88		 0,78
0,87
0,78		 209,54
208,27
209,19		 60,00
60,00
60,00		 57,00
66,00
73,00
020(20/0) 0,54 0,65 208,34 60,00 52,00
020A(40/1)
020B(40/3)
020C(40/6)		 0,76
0,79
0,82		 0,68
0,78
0,82		 207,11
207,00
206,02		 60,00
60,00
60,00		 62,00
73,00
78,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 13에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하지 않는 염기 막 피복 코어를 갖는 정제가 제로 시간에서 (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 현저하기 더 긴 붕괴 시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
배치 033-200 mg 이부프로펜 정제의 저장수명 (실시예 7의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
033(20/0) 0,79 0,59 208,00 60,00 50,00
033A(25/3)
033B(25/6)
033C(25/12)		 0,72
0,89
0,98		 0,76
0,72
0,89		 207,87
207,32
206,99		 60,00
60,00
60,00		 54,00
63,00
68,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 8. 1000 mg 위내성 락트산 발효소 정제
Figure pct00008
배치 008 및 021-1000mg 락트산 발효소 정제의 응력 시험 (실시예 8의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
008(20/0) 0,35 3,54 5,00 ml 60,00 28,00
008A(40/1)
008B(40/3)
008C(40/6)		 0,23
0,19
0,18		 12,78
24,87
35,78		 2,00 ml
0,5 ml
0,1 ml		 60,00
60,00
60,00		 27,00
26,00
29,00
021(20/0) 0,40 3,21 5,60 ml 60,00 30,00
021A(40/1)
021B(40/3)
021C(40/6)		 0,37
0,39
0,42		 14,09
25,98
37,45		 2,30 ml
0,73 ml
0,23 ml		 60,00
60,00
60,00		 24,00
27,00
32,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 15에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하는 막 피복 락트산 발효소 정제의 경우, pH 6.8에서 붕괴 시간이 USP 최신 간행본에 기술된 붕해 시험에 따른 규격 범위내에 있으며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 034-1000 mg 락트산 발효소 정제의 저장수명 (실시예 8의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
034(20/0) 0,36 4,67 5,80 ml 60,00 29,00
034A(25/3)
034B(25/6)
034C(25/12)		 0,65
0,46
0,59		 6,45
7,76
13,03		 4,80 ml
3,90 ml
3,60 ml		 60,00
60,00
60,00		 28,00
32,00
33,00
1 온도(℃)/시간 (개월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 9. 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 1000 mg 위내성 락트산 발효소 정제
Figure pct00009
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 009 및 022-1000 mg 락트산 발효소 정제의 응력 시험 (실시예 9의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
009(20/0) 0,43 3,78 5,00 ml 60,00 38,00
009A(40/1)
009B(40/3)
009C(40/6)		 0,33
0,34
0,22		 15,78
27,17
37,79		 2,30 ml
0,6 ml
0,2 ml		 60,00
60,00
60,00		 48,00
56,00
69,00
022(20/0) 0,56 4,89 5,50 ml 60,00 45,00
022A(40/1)
022B(40/3)
022C(40/6)		 0,49
0,52
0,44		 15,81
30,56
40,52		 2,98 ml
0,78 ml
0,45 ml		 60,00
60,00
60,00		 58,00
69,00
76,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 17에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 존재하지 않는 막 피복 락트산 발효소 정제가 제로 시간에서 (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 현저하게 더 긴 붕괴 시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 035-1000 mg 락트산 발효소 정제의 저장수명 (실시예 9의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
035(20/0) 0,45 4,34 5,50 ml 60,00 46,00
035A(25/3)
035B(25/6)
035C(25/12)		 0,43
0,62
0,63		 7,23
9,45
14,23		 4,98 ml
4,29 ml
3,75 ml		 60,00
60,00
60,00		 48,00
59,00
64,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 10. 11.0 mg /정제, 위내성 NADH 정제
Figure pct00010
배치 010 및 023-11.0 mg NADH 정제의 응력 시험 (실시예 10의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
010(20/0) 3,40 1,41 10,43 60,00 28,00
010A(40/1)
010B(40/3)
010C(40/6)		 3,19
3,44
2,93		 2,03
2,43
3,61		 10,98
9,21
9,21		 60,00
60,00
60,00		 28,00
26,00
29,00
023(20/0) 3,89 1,09 10,87 60,00 23,00
023A(40/1)
023B(40/3)
023C(40/6)		 4,19
3,87
3,91		 1,93
2,04
3,32		 9,98
9,00
8,95		 60,00
60,00
60,00		 25,00
29,00
28,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 19에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 존재하는 막 피복 NADH 정제의 경우, pH 6.8에서 붕괴시간이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴 시험에 따른 규격 범위내에 있으며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 036-11,0 mg NADH 정제의 저장수명 (실시예 10의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
036(20/0) 3,65 1,65 10,47 60,00 26,00
036A(25/3)
036B(25/6)
036C(25/12)		 4,57
4,77
4,21		 2,09
2,14
2,67		 10,08
9,89
8,56		 60,00
60,00
60,00		 29,00
29,00
30,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 11: 5.5 mg 위내성 NADH 정제
Figure pct00011
배치 011 및 024-5,5 mg NADH 정제의 응력 시험 (실시예 11의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
011(20/0) 3,77 2,11 5,43 60,00 32,00
011A(40/1)
011B(40/3)
011C(40/6)		 4,19
4,34
3,99		 2,53
2,99
3,91		 5,18
4,56
4,06		 60,00
60,00
60,00		 34,00
29,00
31,00
024(20/0) 3,43 2,43 5,32 60,00 30,00
024A(40/1)
024B(40/3)
024C(40/6)		 4,78
6,09
5,32		 2,87
3,43
3,76		 4,98
4,32
4,26		 60,00
60,00
60,00		 31,00
27,00
32,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 21에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 존재하는 5.5 mg으로 상이한 투약량의 막 피복 NADH 정제의 경우, pH 6.8에서 붕괴시간이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴 시험에 따른 규격 범위내에 있으며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 037 5,5 mg NADH 정제의 저장수명 (실시예 11의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
037(20/0) 3,87 2,09 5,12 60,00 31,00
037A(25/3)
037B(25/6)
037C(25/12)		 3,99
4,11
4,89		 2,03
2,67
2,98		 5,00
4,78
4,66		 60,00
60,00
60,00		 35,00
29,00
33,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 12: 11.0 mg /정제 위내성 NADH 정제
Figure pct00012
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 012 및 025-11,0 mg NADH 정제의 응력 시험 (실시예 12의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1.22에서
위액 내성(분)		 pH 6.82에서 붕괴시간(분)
012(20/0) 3,89 1,71 10,78 60,00 43,00
012A(40/1)
012B(40/3)
012C(40/6)		 3,90
4,21
3,93		 2,53
2,87
3,89		 10,12
9,45
9,09		 60,00
60,00
60,00		 47,00
59,00
67,00
025(20/0) 4,42 1,21 10,28 60,00 49,00
025A(40/1)
025B(40/3)
025C(40/6)		 4,23
4,76
4,02		 2,98
3,56
4,82		 10,00
9,21
9,00		 60,00
60,00
60,00		 53,00
66,00
72,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 23에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 존재하지 않는 11 mg 막 피복 NADH 정제가 제로시간에 (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 상당하게 더 긴 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 038 11,0 mg NADH 정제의 저장수명 (실시예 12의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
038(20/0) 3,93 1,11 10,13 60,00 45,00
038A(25/3)
038B(25/6)
038C(25/12)		 4,03
4,45
4,92		 2,18
2,53
2,84		 10,01
9,71
9,54		 60,00
60,00
60,00		 49,00
56,00
62,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 13: 5,5 mg 위내성 NADH 정제
Figure pct00013
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 013 및 026-5,5 mg NADH 정제의 응력 시험 (실시예 13의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
013(20/0) 3,97 2,00 5,13 60,00 42,00
013A(40/1)
013B(40/3)
013C(40/6)		 4,01
4,24
3,66		 2,33
2,59
3,81		 5,48
4,34
4,16		 60,00
60,00
60,00		 54,00
69,00
71,00
026(20/0) 4,54 2,54 5,32 60,00 51,00
026A(40/1)
026B(40/3)
026C(40/6)		 4,32
4,67
5,17		 3,65
3,09
3,41		 4,99
4,54
4,08		 60,00
60,00
60,00		 62,00
71,00
78,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 25에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 존재하지 않는 5.5 mg 막 피복 NADH 정제가 제로시간에 (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 상당하게 더 긴 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 039-5,5 mg NADH 정제의 저장수명 (실시예 13의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 NAD2(%) NADH pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
0.39(20/0) 3,98 1,94 5,19 60,00 50,00
039A(25/3)
039B(25/6)
039C(25/12)		 4,62
4,27
4,89		 2,45
2,89
3,05		 5,34
4,84
4,68		 60,00
60,00
60,00		 57,00
60,00
64,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
40℃ 및 75% 상대습도 (응력시험)에서 안정성 데이터 및 25℃ 및 60% 상대습도 (저장수명)에서 안정성 데이터로부터, 피복 막에서 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 검사된 배치의 모두가 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 것에 비하여 제로 시간에서 현저하게 더 짧은 붕괴시간을 갖는다는 것을 관찰할 수 있다. 6개월 후에, 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 시료는 pH 6.8에서 붕괴시간으로 평가된 붕괴 시험에서 차이를 나타나지 않았다. 다른 한편, 6개월 후에, 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 시료는 pH 6.8에서 붕괴시간으로 평가된 붕괴 시험에서 실질적인 차이를 나타냈다.
상이한 슈퍼 붕괴제를 갖는 시료는 나트륨 전분 글리콜레이트에 대하여 갖는 상이한 거동 때문에 산성 pH에서 시험을 통과하지 않는다.
더욱이, 25℃ 및 60% 상대습도 (저장수명)에서 안정성으로부터, 12개월 후에 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 시료는 pH 6.8에서 붕괴시간으로 평가된 붕괴 시험에서 차이를 나타내지 않은 것으로 관찰할 수 있다. 다른 한편, 12개월 후에 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 시료는 pH 6.8에서 붕괴시간으로 평가된 붕괴 시험에서 실질적인 차이를 나타냈다.
상이한 슈퍼 붕괴제를 갖는 시료는 나트륨 전분 글리콜레이트에 대해서 갖는 상이한 거동으로 인하여 산성 pH에서 시험에 통과하지 않는다.
실시예 14: 200 mg 위내성 이부프로펜 타입 0 캡슐
Figure pct00014
배치 040 및 041-200 mg 이부프로펜 캡슐의 응력 시험 (실시예 14의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
040(20/0) 0,34 0,88 209,56 60,00 29,00
040A(40/1)
040B(40/3)
040C(40/6)		 0,43
0,54
0,65		 0,98
0,93
0,76		 209,00
208,92
208,69		 60,00
60,00
60,00		 27,00
28,00
28,00
041(20/0) 0,44 0,70 208,99 60,00 29,00
041A(40/1)
041B(40/3)
041C(40/6)		 0,55
0,51
0,49		 0,99
0,95
0,88		 208,94
209,32
208,82		 60,00
60,00
60,00		 28,00
29,00
30,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 27에서 데이터는 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 존재하는 막을 갖는 캡슐에서 pH 6.8에서 붕괴시간은 USP 최신 간행본에 기술된 규격 범위내에 있으며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 042-200 mg 이부프로펜 캡슐의 저장수명 (실시예 14의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
042(20/0) 0,66 0,88 208,68 60,00 29,00
042A(25/3)
042B(25/6)
042C(25/12)		 0,73
0,62
0,59		 1,12
0,98
1,09		 208,96
208,21
207,92		 60,00
60,00
60,00		 24,00
26,00
32,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 15: 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 200 mg 위내성 이부프로펜 캡슐
Figure pct00015
배치 043 및 044-200 mg 이부프로펜 캡슐의 응력 시험 (실시예 15의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
043(20/0) 0,49 0,34 210,54 60,00 49,00
043A(40/1)
043B(40/3)
043C(40/6)		 0,43
0,55
0,36		 0,33
0,45
0,68		 209,98
209,87
208,87		 60,00
60,00
60,00		 58,00
73,00
83,00
044(20/0) 0,65 0,43 209,67 60,00 59,00
044A(40/1)
044B(40/3)
044C(40/6)		 0,43
0,34
0,23		 0,44
0,54
0,62		 209,13
209,07
208,32		 60,00
60,00
60,00		 72,00
78,00
88,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 29에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트를 존재하지 않는 막 피복 캡슐이 제로 시간에 (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 현저하게 더 긴 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
배치 045-200 mg 이부프로펜 캡슐의 저장수명 (실시예 15의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
045(20/0) 0,45 0,69 209,34 60,00 54,00
045A(25/3)
045B(25/6)
045C(25/12)		 0,44
0,36
0,28		 0,56
0,62
0,78		 209,02
208,90
208,99		 60,00
60,00
60,00		 57,00
73,00
88,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 16: 400 mg IONE SAMe / Cpr 위내성 정제
Figure pct00016
코어의 제조:
1.1. 혼합
작업 환경은 20℃의 온도 및 약 20% R.H.와 동일한 상대 습도로 조절한다. 이어서 A, B, C, D, 및 E는 실시예 16에 나타낸 량으로 "비아니"(Viani) 이중 원추 혼합기에 옮기고 이를 약 30분 동안 교반하면서 유지시킨다. 이러한 조작의 종료시에, 수득된 혼합물은 건조 수용 부위에 옮기고, 습도 및 온도를 더 조절한다.
이어서 19,0 X 8,8 mm의 장방형 펀치가 장착된 회전 기계를 통하여 분말 혼합물을 직접 압축하고, 중량을 1050 mg/cpr로 또한 압축력을 약 35 KP로 조절한다. 생산된 정제는 33 내지 37 Kp의 경도를 갖는다.
파괴성: ≤1,0%; 붕괴시간: ≤15 분 (USP 최신 간행본에 기술된 방법에 따라 측정).
K.F.≤ 1,5%에 따른 습도
미피복 코어에 대한 안정성 시험은 이들이 완성품이 아니기 때문에 단일 배치를 위해 및 6개월 동안 40℃ 및 75 % R.H.에서 수행하였다. 시료들은 최종 포장 (alu/alu 블리스터 팩)을 자극하기 위하여 캡핑 및 밀봉 유리 플라스크 속에 보관하였다.
배치 001-400 mg 미피복 이온/cpr 코어 (실시예 16)
배치(T/t)1 습도 %
(K.Fischer)		 총 불순물2
(%)		 SAMe3 S,S%
001 (20/0) 1,17 0,54 408,45 82,03
001A (40/1)
001B (40/3)
001C (40/6)		 1,28
1,29
1,33		 0,67
1,49
2,58		 406,97
400,22
399,54		 78,12
70,84
66,12
1 온도(℃)/시간 (월); 2총 불순물; 3SAMe 설페이트-p-톨루엔설포네이트 (mg/cpr)
이전의 처리 단계로부터 수득한 정제는 피복 팬에서 막 피복하였다.
배치 002 및 003-400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트 정제의 응력 시험 (실시예 16의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 S,S% 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
002 (20/0) 1,24 0,62 83,14 408,45 60,00 27,00
002A (40/1)
002B (40/3)
002C (40/6)		 1,25
1,13
1,12		 0,59
0,99
1,69		 80,21
75,23
70,21		 406,40
404,12
403,00		 60,00
60,00
60,00		 26,00
29,00
29,00
003 (20/0) 1,22 0,63 82,23 409,23 60,00 27,00
003A (40/1)
003B (40/3)
003C (40/6)		 1,13
1,11
1,22		 0,92
1,22
1,88		 79,21
76,32
69,25		 407,67
406,32
404,56		 60,00
60,00
60,00		 28,00
29,00
30,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
배치 004-400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트 정제의 저장수명 (실시예 16의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 S,S% 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
004 (20/0) 1,21 0,53 82,16 408,37 60,00 30,00
004A (25/3)
004B (25/6)
004C (25/12)		 1,23
1,46
1,34		 0,64
0,62
0,87		 81,92
81,63
81,20		 408,14
407,12
406,22		 60,00
60,00
60,00		 30,00
29,00
29,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 32 및 표 33에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트의 존재하에, 응력 시험 대상 시료들 및 실온에서 저장된 시료들이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따른 규격 범위 내의 pH 6.8에서 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
표 32 및 33에서 데이터는 응력 시험 및 실온 보관된 SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트의 시료가 본 발명에서 기술된 막으로 피복하기 전에 동일한 실시예의 코어에 비하여 더 큰 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 17: 400 mg IONE SAMe / Cpr 위내성 정제
Figure pct00017
배치 005-400 mg 미피복 이온/cpr 코어 (실시예 17)
배치(T/t)1 습도 %
(K.Fischer)		 총 불순물2
(%)		 SAMe3 S,S%
005 (20/0) 1,37 0,46 408,45 82,33
005A (40/1)
005B (40/3)
005C (40/6)		 1,24
1,41
1,39		 0,57
1,75
2,79		 406,47
404,25
402,74		 72,42
67,11
60,15
1 온도(℃)/시간 (월); 2총 불순물; 3SAMe 설페이트-톨루엔설포네이트 (mg/cpr)
실시예 17에서와 같은 이전의 처리 단계로부터 수득한 정제는 피복 팬에서 막 피복하였다.
배치 006 및 007-400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트 정제의 응력 시험 (실시예 17의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 S,S% 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
006 (20/0) 1,43 0,55 83,34 408,90 60,00 29,00
006A (40/1)
006B (40/3)
006C (40/6)		 1,35
1,33
1,32		 0,79
0,89
1,89		 80,00
72,53
68,21		 407,12
403,89
402,45		 60,00
60,00
60,00		 37,00
40,00
71,00
007 (20/0) 1,42 0,53 82,11 408,54 60,00 39,00
007A (40/1)
007B (40/3)
007C (40/6)		 1,33
1,43
1,37		 0,82
1,02
2,12		 78,11
74,92
69,00		 406,89
405,21
402,23		 60,00
60,00
60,00		 49,00
59,00
62,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
배치 008-400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트 정제의 저장수명 (실시예 17의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 S,S% 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
008 (20/0) 1,34 0,63 82,16 408,37 60,00 41,00
008A (25/3)
008B (25/6)
008C (25/12)		 1,54
1,40
1,34		 0,60
0,89
0,97		 80,92
80,63
78,67		 407,56
405,76
405,98		 60,00
60,00
60,00		 51,00
60,00
71,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 35 및 표 36에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트의 존재하에, 응력 시험 대상 시료들 및 실온에서 저장된 시료들이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따른 규격 범위 외의 pH 6.8에서 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
표 35 및 36에서 데이터는 응력 시험 및 실온 보관된 SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트의 시료가 본 발명에서 기술된 막으로 피복하기 전에 동일한 실시예의 코어에 비하여 더 큰 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 18: 200 mg IONE SAMe / Cpr 위내성 캡슐
Figure pct00018
코어의 제조 방법은 실시예 16을 참조한다.
배치 009-200 mg 미피복 이온/cpr 코어 (실시예 18)
배치(T/t)1 습도 %
(K.Fischer)		 총 불순물2
(%)		 SAMe3 S,S%
009 (20/0) 1,32 0,45 204,21 84,55
009A (40/1)
009B (40/3)
009C (40/6)		 1,29
1,35
1,36		 0,70
1,51
1,91		 204,01
202,32
201,00		 82,21
78,32
72,43
1 온도(℃)/시간 (월); 2총 불순물; 3SAMe 설페이트-p-톨루엔설포네이트 (mg/cpr)
이전의 처리 단계로부터 수득한 정제는 피복 팬에서 막 피복하였다.
배치 010 및 011-200 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트 정제의 응력 시험 (실시예 18의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 S,S% 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
010 (20/0) 1,11 0,54 83,22 206,76 60,00 30,00
010A (40/1)
010B (40/3)
010C (40/6)		 1,33
1,22
1,54		 0,78
0,98
1,23		 81,19
79,42
77,34		 205,64
204,82
203,99		 60,00
60,00
60,00		 29,00
28,00
29,00
011 (20/0) 1,22 0,53 82,33 207,71 60,00 27,00
011A (40/1)
011B (40/3)
011C (40/6)		 1,23
1,25
1,12		 0,69
0,88
1,28		 81,67
78,34
77,24		 206,19
205,92
204,98		 60,00
60,00
60,00		 29,00
30,00
29,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
배치 012-200 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트 정제의 저장수명 (실시예 18의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 S,S% 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
012 (20/0) 1,39 0,57 83,00 206,89 60,00 30,00
012A (25/3)
012B (25/6)
012C (25/12)		 1,32
1,28
1,35		 0,65
0,82
0,23		 82,21
78,39
76,14		 205,76
204,00
203,92		 60,00
60,00
60,00		 30,00
27,00
29,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 38 및 표 39에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트의 존재하에, 응력 시험 대상 시료들 및 실온에서 저장된 시료들이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따른 규격 범위 내의 pH 6.8에서 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
표 38 및 39에서 데이터는 응력 시험 및 실온 보관된 SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트의 시료가 본 발명에서 기술된 막으로 피복하기 전에 동일한 실시예의 코어에 비하여 더 큰 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 19: 30 mg 위내성 란소프라졸 캡슐
Figure pct00019
1. 혼합
작업 환경은 25℃의 온도 및 약 40% R.H.와 동일한 상대 습도로 조절한다. 이어서 A, B, C, D, E, F, G, 및 H는 혼합기 중에 상기 지시된 량으로 옮기고 이를 약 30분 동안 교반하면서 유지시킨다. 이러한 조작의 종료시에, 수득된 혼합물은 건조 수용 부위에 옮기고, 습도 및 온도를 더 조절한다.
2. 캡슐화
이어서 예비 압축 스테이션이 장착된 Zanasi 회전기를 통하여 혼합물을 최종 캡슐화한 다음 캡슐을 약 492 mg의 순수 중량으로 제조한다. 제조된 캡슐은 470 내지 510 mg의 중량을 갖는다.
3. 캡슐의 막 피복
적절한 치수를 갖는 수용 부위에서, 아르기닌 염기를 갖는 셸락은 60℃에서 용해하고, 나트륨 전분 글리콜레이트를 첨가하고, 용액이 현탁액 중에 4% 나트륨 전분 글리콜레이트와 20% p/v의 아르기닌 셸락 염이 얻어질 때까지 80 ℃로 조절한다. 그 후에, 일정한 교반 하에, 상기 글리세롤을 서서히 첨가한다.
교반기가 장착된 또 다른 강철 수용 부위에서, 이산화 티탄, 침전 실리카 및 커큐민은 4,01의 탈이온수 중에 분산시킨다. 수득된 현탁액은 아르기닌 셸락 용액에 붓고, 수용부위를 약 1,0 l의 탈이온수로 세척한 다음, 또 다른 4,0 l의 탈이온수로 희석한다.
장용 피복은 45℃의 온도에서 수행하며, 위 내성 피복이 끝나면, 45℃에서 다시 10분 더 건조시킨다. 마지막으로, 피복 캔을 배출하기 시작할 수 있도록 온도를 32-33℃로 저하되게 기다라고, 습도에 불투과성인 적절한 백에 캡슐을 저장되도록 주의한다. 품질 규격에 의해 예상되는 시험의 모두는 또한 이들에 대해 수행한다.
배치 046 및 047-30 mg 란소프라졸 캡슐의 응력 시험 (실시예 19의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
046(20/0) 0,45 0,21 30,6 60,00 22,00
046A(40/1)
046B(40/3)
046C(40/6)		 0,44
0,65
0,55		 0,22
0,23
0,21		 30,5
30,3
30,2 		60,00
60,00
60,00		 22,00
19,00
19,00
047(20/0) 0,65 0,22 30,4 60,00 20,00
047A(40/1)
047B(40/3)
047C(40/6)		 0,66
0,76
0,68		 0,26
0,31
0,32		 30,2
29,9
29,8 		60,00
60,00
60,00		 20,00
22,00
22,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 40에서 데이터는, 나트륨 전분 글리콜레이트의 존재하에, pH 6.8에서 붕괴시간이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따른 규격 범위내에 있으며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 048-30 mg 란소프라졸 캡슐의 저장수명 (실시예 19의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
048(20/0) 0,23 0,34 30,33 60,00 20,00
048A(25/3)
048B(25/6)
048C(25/12)		 0,32
0,33
0,34		 0,30
0,32
0,30		 30,12
30,11
29,99		 60,00
60,00
60,00		 22,00
20,00
21,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 20: 30 mg 위내성 란소프라졸 캡슐
Figure pct00020
배치 049 및 050-30 mg 란소프라졸 캡슐의 응력 시험 (실시예 20의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cps		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
049(20/0) 0,43 0,32 30,3 60,00 33,00
049A(40/1)
049B(40/3)
049C(40/6)		 0,45
0,56
0,73		 0,30
0,28
0,34		 30,2
30,3
29,5		 60,00
60,00
60,00		 50,00
60,00
64,00
050(20/0) 0,73 0,27 30,5 60,00 37,00
050A(40/1)
050B(40/3)
050C(40/6)		 0,76
0,87
0,88		 0,29
0,33
0,37		 30,3
30,7
29,9		 60,00
60,00
60,00		 48,00
53,00
68,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 42에서 데이터는, 나트륨 전분 글리콜레이트의 부재하에, (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 붕괴시간이 제로 시간에서 현저하게 더 길며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 051-30 mg 란소프라졸 캡슐의 저장수명 (실시예 20의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cps		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
051(20/0) 0,44 0,36 31,03 60,00 33,00
051A(25/3)
051B(25/6)
051C(25/12)		 0,55
0,63
0,65		 0,55
0,43
0,35		 31,00
30,11
29,89		 60,00
60,00
60,00		 44,00
51,00
64,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 21: 500 mg 위내성 락트산 발효소 캡슐
Figure pct00021
배치 052 및 053-500 mg 락트산 발효소 캡슐의 응력 시험 (실시예 21의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cps		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
052(20/0) 0,32 3,33 2,50 ml 60,00 20,00
052A(40/1)
052B(40/3)
052C(40/6)		 0,28
0,39
0,38		 11,45
23,84
38,48		 1,10 ml
0,34 ml
0,02 ml		 60,00
60,00
60,00		 20,00
21,00
21,00
053(20/0) 0,30 4,45 2,56 ml 60,00 20,00
053A(40/1)
053B(40/3)
053C(40/6)		 0,57
0,39
0,45		 13,45
26,74
36,75		 1,20 ml
0,43 ml
0,03 ml		 60,00
60,00
60,00		 20,00
22,00
22,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 44에서 데이터는, 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하는 막 피복 락트산 발효소 캡슐의 경우, pH 6.8에서 붕괴시간이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따른 규격 범위내에 있으며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 054 1000 mg 락트산 발효소 캡슐의 저장수명 (실시예 21의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
054(20/0) 0,33 3,67 2,80 ml 60,00 20,00
054A(25/3)
054B(25/6)
054C(25/12)		 0,62
0,41
0,53		 5,47
4,76
14,03		 1,20 ml
0.90 ml
0,06 ml		 60,00
60,00
60,00		 28,00
22,00
23,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 22: 나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 500 mg 위내성 락트산 발효소 캡슐
Figure pct00022
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 055 및 056-500 mg 락트산 발효소 캡슐의 응력 시험 (실시예 22의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 카운트
mg/cpr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
055(20/0) 0,34 5,78 2,30 ml 60,00 32,00
055A(40/1)
055B(40/3)
055C(40/6)		 0,36
0,34
0,56		 18,38
29,47
38,99		 1,30 ml
0,99 ml
0,02 ml		 60,00
60,00
60,00		 38,00
46,00
66,00
056(20/0) 0,66 4,99 2,60 ml 60,00 35,00
056A(40/1)
056B(40/3)
056C(40/6)		 0,40
0,56
0,54		 16,86
33,54
42,32		 1,68 ml
0,88 ml
0,08 ml		 60,00
60,00
60,00		 48,00
59,00
66,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 46에서 데이터는, 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하지 않는 막 피복 락트산 발효소 캡슐이 제로 시간에서 (USP 최신 간행본에 따라) pH 6.8에서 현저하게 더 긴 붕괴 시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 그의 변형이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.
나트륨 전분 글리콜레이트가 없는 배치 057 500 mg 락트산 발효소 캡슐의 저장수명 (실시예 22의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 총 불순물 카운트
mg/cps		 pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
057(20/0) 0,34 6,00 2,30 ml 60,00 36,00
057A(25/3)
057B(25/6)
057C(25/12)		 0,46
0,68
0,65		 8,83
10,35
18,83		 2,00 ml
1,89 ml
1,55 ml		 60,00
60,00
60,00		 48,00
49,00
62,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 23: 11,0 mg NADH /그람 위내성 펠렛
Figure pct00023

배치 058 및 059 11,0 mg NADH 펠렛의 응력 시험 (실시예 23의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 NAD2
(%)		 NADH pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서 붕괴시간(분)
058(20/0) 3,44 1,76 10,93 60,00 22,00
058A(40/1)
058B(40/3)
058C(40/6)		 3,67
3,94
3,56		 2,43
2,67
3,98		 10,68
10,22
9,91		 60,00
60,00
60,00		 23,00
22,00
23,00
058(20/0) 3,34 1,59 10,89 60,00 27,00
058A(40/1)
058B(40/3)
058C(40/6)		 4,56
3,97
3,78		 1,73
2,54
3,22		 10,45
10,311
9,65		 60,00
60,00
60,00		 25,00
23,00
24,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 48에서 데이터는, 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하는 11 mg 막 피복 NADH 펠렛의 경우, pH 6.8에서 붕괴시간이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시간에 따른 규격 범위내이며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변동이 샘플을 40℃에서 6개월 동안 보존한 후에 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
배치 059 11,0 mg NADH 펠렛의 저장수명 (실시예 23의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도 %
(K.F.)		 NAD2
(%)		 NADH pH 1,22에서 위액 내성(분) pH 6,82에서 붕괴시간(분)
059(20/0) 3,23 1,78 10,88 60,00 24,00
059A(25/3)
059B(25/6)
059C(25/12)		 5,44
5,97
6,89		 2,89
2,99
3,78		 10,11
10,22
9,99		 60,00
60,00
6000		 23.00
22,00
20,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
실시예 24: 400 mg IONE SAMe /그람 위내성 과립
Figure pct00024
막 피복에서 나트륨 전분 글리콜레이트를 갖는 SAM-e 과립의 그람 당 배치 060 및 061 400 mg/이온의 응력 시험 (실시예 24의 정성적/정량적 조성)
배치 060 및 061-400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트/그람 과립의 응력 시험 (실시예 24의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총 불순물 S,S% 카운트
mg/gr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
060 (20/0) 1,00 0,34 82,84 405,85 60.00 20.00
060A (40/1)
060B (40/3)
060C (40/6)		 1,05
1,10
1,02		 0,43
0,56
1,23		 80,00
74,73
72,91		 404,40
402,12
400,40		 60.00
60.00
60.00		 20.00
20.00
19.00
061 (20/0) 1,02 0,67 82,93 408,33 60.00 27.00
061A (40/1)
061B (40/3)
061C (40/6)		 1,32
1,21
1,25		 0,87
1,43
1,99		 79,21
77,92
70,65		 404,77
402,52
399,56		 60.00
60.00
60.00		 23.00
22.00
21.00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
배치 062 400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트/그람 과립의 저장수명 (실시예 24의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 S,S% 카운트
mg/gr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
062 (20/0) 1,43 0,64 82,36 408,98 60,00 20,00
062A (25/3)
062B (25/6)
062C (25/12)		 1,33
1,36
1,23		 0,32
0,56
0,65		 80,53
77,53
74,20		 407,67
406,42
405,62		 60,00
60,00
60,00		 23,00
22,00
24,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 50 및 표 51에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트의 존재하에, 응력 시험 대상 시료들 및 실온에서 저장된 시료들이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따른 규격 범위 내의 pH 6.8에서 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 시간 경과시 일정하다는 것을 나타낸다.
실시예 25: 400 mg IONE SAMe /그람 위내성 과립
Figure pct00025
배치 063 및 064-400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트/그람 과립의 응력 시험 (실시예 25의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 S,S% 카운트
mg/gr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
063 (20/0) 1,23 0,59 82,45 407,56 60,00 29,00
063A (40/1)
063B (40/3)
063C (40/6)		 1,21
1,32
1,22		 0,89
0,99
1,69		 79,00
74,33
70,31		 406,51
404,89
403,85		 60,00
60,00
60,00		 39,00
50,00
61,00
064 (20/0) 1,33 0,55 83,45 406,99 60,00 39,00
064A (40/1)
064B (40/3)
064C (40/6)		 1,17
1,29
1,17		 0,32
1,32
2,78		 79,56
76,32
72,40		 406,19
405,00
403,53		 60,00
60,00
60,00		 48,00
59,00
62,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
배치 065 400 mg SAMe 설페이트 p-톨루엔설포네이트/그람 과립의 저장수명 (실시예 25의 정성적/정량적 조성)
배치(T/t)1 습도%
(K.F.)		 총
불순물		 S,S% 카운트
mg/gr		 pH 1,22에서
위액 내성(분)		 pH 6,82에서
붕괴시간(분)
065 (20/0) 1,22 0,53 82,34 408,45 60,00 41,00
065A (25/3)
065B (25/6)
065C (25/12)		 1,22
1,34
1,56		 0,68
0,89
0,98		 80,54
78,45
76,87		 406,89
405,72
403,58		 60,00
60,00
60,00		 51,00
60,00
71,00
1 온도(℃)/시간 (월); 2USP 최신 간행본에 따른 붕괴시험
표 52 및 표 53에서 데이터는 피복 막 중에 나트륨 전분 글리콜레이트의 부재하에, 응력 시험 대상 시료들 및 실온에서 저장된 시료들이 USP 최신 간행본에 기술된 붕괴시험에 따른 규격 범위 외의 pH 6.8에서 붕괴시간을 가지며 또한 pH 6.8에서 다시 붕괴의 변형이 시간 경과시 일정하지 않다는 것을 나타낸다.

Claims (28)

  1. 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트 및 적어도 하나의 생리적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 셸락 및/또는 그의 염이 수성 또는 알코올성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 셸락 및/또는 그의 염이 수성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 셸락 염이 포타슘 염, 암모늄 염 또는 염기성 아미노산의 염 및/또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 염기성 아미노산이 아르기닌, 라이신, 오르니틴 및/또는 그의 혼합물중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 염기성 아미노산이 아르기닌인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 나트륨 전분 글리콜레이트가 타입 A 또는 타입 B의 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 나트륨 전분 글리콜레이트가 0.5 내지 200 마이크론, 바람직하게는 10 내지 50 마이크론의 그래뉼로메트리(granulometry)를 갖는 분말 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 셸락 및/또는 그의 염이 총 중량에 대하여 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 총 중량에 대하여 50 내지 95 중량%의 량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 나트륨 전분 글리콜레이트가 총 중량에 대하여 0.05 내지 70 중량%, 바람직하게는 0.1% 내지 50 중량%의 량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 셸락 및/또는 그의 염 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 동일한 량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 물 중에 재구성될 용액 및/또는 현탁액 및/또는 분말 형태로, 바람직하게는 수성 현탁액 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생리적으로 허용 가능한 부형제가 가소제, 현탁제 또는 활제 및/또는 희석제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 가소제가 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일 및/또는 그의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 가소제가 총 중량에 대하여 2 내지 50 중량%의 량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 현탁제 또는 활제가 침전 실리카, 활석 및/또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 희석제가 활석, 이산화 티타늄 및/또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 피복 조성물, 바람직하게는 위내성 피복 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 고체 경구 제형용 피복조성물, 바람직하게는 정제, 캡슐, 펠렛, 과립 및/또는 미세 과립인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. a) 셸락 및/또는 그의 염의 용액, 즉 용액 A를 제조하는 단계;
    b) 나트륨 전분 글리콜레이트의 수성 현탁액, 즉 현탁액 B를 제조하는 단계;
    c) 용액 A 및 현탁액 B를 혼합하는 단계
    를 포함하는 제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 따른 피복 조성물의 제조방법.
  21. 제 20항에 있어서, 단계 a)에서 상기 셸락 및/또는 그의 염이 극성 용매, 바람직하게는 C1-C4 알코올, 물 중에 및/또는 그의 혼합물 중에 용해되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 극성 용매가 물인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 50 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물로 피복된 고체 경구 제형.
  25. 제 24항에 있어서, 적어도 하나의 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품 첨가제 및 적어도 하나의 생리적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피복 고체 제형.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성성분 및/또는 기능성 식품, 식이요법 또는 식품첨가제가 SAMe (S-아데노실 메티오닌) 및/또는 그의 생리적으로 허용가능한 염, 란소프라졸, 판토프라졸, 이부프로펜, 락트산 발효소, NADH, SOD, 나토키나제, 바람직하게는 SAMe 및/또는 그의 생리적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 피복 고체 제형.
  27. 제 24항에 있어서, 정제, 캡슐, 펠렛, 과립 및/또는 미세 과립 형태인 피복 고체 경구 제형.
  28. 제 24항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 위내성인 피복 고체 경구 제형.
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