CN101896170A

CN101896170A - 用于营养品和药物剂型的水分散性肠溶衣配制物

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Publication number: CN101896170A
Application number: CN2008801202291A
Authority: CN
Inventors: T·迪里希; D·R·马隆; 宗育达
Original assignee: Hercules LLC
Current assignee: Hercules LLC
Priority date: 2007-11-13
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2010-11-24
Also published as: BRPI0820528A2; US20090252767A1; MX2010005159A; CA2705518A1; JP2011504171A; EP2229152A1; RU2010123692A; WO2009064429A1

Abstract

本发明涉及用作肠溶衣的配制物。更特别是，本发明涉及一种包括食品级成分干混物的配制物，该配制物可容易地分散在水中。该分散体具有较低的粘度，并且可容易地通过喷涂等被包覆到固体剂型上，以便提供在固体剂型上的肠溶衣。

Description

用于营养品和药物剂型的水分散性肠溶衣配制物

技术领域

本发明涉及用作肠溶衣的配制物。更特别是，本发明涉及一种包括食品级成分干混物的配制物，该配制物可容易分散在水中，并且可容易地被包覆到固体剂型上，以提供在固体剂型上的肠溶衣。

背景技术

肠的薄膜包衣适于内服剂型，以延迟活性成分的释放，直到该剂型通过胃的酸性环境并到达最接近小肠的近中性环境。胃的实际化学环境和胃的生理机能是非常易变的，其受多因素的影响，例如疾病状态、药物、年龄、和食物。例如在禁食状态的胃中，健康的个人中pH小于2，并且约每30分钟发生胃排空。然而，在进食状态(刚刚用餐后)，胃排空推迟2到4个小时，并且胃的pH可以高达pH 4。

因此，可见理想的肠溶衣体系毫无疑问应该是灵活的。大多数肠溶衣剂型推荐为空腹吸收。因此，这样的包衣将需要对酸性胃环境具有相对短暂的耐受力，并且预计在胃里不会受到强烈的机械摩擦。另一方面，考虑到在进食状态中可能的摄食，或在不打算后来从肠中直接释放的情况下，该包衣就需要是足够坚固的，以抵挡胃里延长的摩擦，或者以在碱性环境中通常更缓慢地释放。

在制药工业中在药片和较小的多微粒剂型上使用肠溶衣具有悠久的历史。通常选择具有酸性官能基的聚合物用于肠的包衣。在胃的酸性环境中，聚合物的这些酸基是非离子化的，因此使该聚合物不溶于水。然而在肠的更中性和碱性的pH(pH 6.8-7.2)中，该官能团电离，并且该高分子膜包衣变成水溶性的。

肠的薄膜包衣的例子包括甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸phtallate、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酰琥珀酸羟丙基甲基纤维素。传统上自有机溶剂基包衣溶液来涂覆这些水溶性的包衣。然而，由于环境和安全的考虑以及与有机溶剂包衣相关的成本，愈加优选一些上述聚合物的水基分散体和假乳液体系。然而，上述名称的聚合物中没有一种被批准用于食物用途，包括营养增补剂，例如营养品。在食物化学药典(Food Chemicals Codex)(FCC)中没有发现上述聚合物中的一种，并且上述聚合物不具有直接的食品添加剂状态，或不具有通常认为安全(GRAS)的状态。

现已发展了若干策略，以提供用于营养品和其它食品级物品的食品级肠溶衣。

基于含水的乙基纤维素(EC)的假乳液已经与海藻酸钠结合使用。该产品由Westpoint，PA的Colorcon Inc.以Nutrateric^TM营养肠溶衣体系销售。该包衣作为二组分体系以具有25％固体的含水氨化EC分散体和粉末形式的海藻酸钠的分离外壳的形式提供。为了制备最终的包衣溶液，首先将该海藻酸钠分散并将其在水中溶解60分钟，然后将EC分散体添加到该海藻酸盐溶液中，以确保使用的水量适于获得最终推荐的10重量％的分散固体浓度。推荐该相对低的固体浓度以确保足够均匀的包衣。因为该溶液内在具有高的粘度，因此推荐该相对低的固体浓度。在10％的固体浓度下，当以布氏LVT型粘度计使用#1转子在100rpm下测量时，该包衣体系在22℃下具有430cp的粘度。对于典型的用于水膜包衣的泵送和喷涂设备来说，这是很高的粘度，并且较高的固含量一般难以加工。这样高的粘度(200cp以上)也对液滴尺寸和包衣的铺展性有重大影响，因此也不利地影响薄膜的均匀性。对于大规模的软胶囊包衣，该低的固体浓度(10重量％)是尤其成问题的，与高用量水和热的延长接触可能导致有害的影响，例如该胶囊壁的软化。而且，由于该包衣相对较高的粘度，该包衣的铺展性不够好，从而导致鼓泡和不均匀性的效果。

一个可供选择的方法是在它自身之上使用虫胶，或与其它的添加剂组合使用虫胶。

虫胶是从昆虫紫胶虫(Karria lacca)的分泌物获得的天然的、食品许可的树脂类材料。它是材料的复杂混合物。具有肠道性质的两个主要组分是壳脑酸和紫胶桐酸。虽然虫胶作为具有类似肠道性质的材料为大家所熟知，但是它具有许多缺点。由于不溶于水，传统上虫胶以有机溶剂基溶液的形式使用。另外，在它的自然状态中，在7.5到8.0的pH以下虫胶通常是不可溶解的。相反，虫胶薄膜在水中浸渍多个小时后，就会简单软化并分解。因为肠溶衣在pH约6.8下通常是可溶解的或可破裂的，因此这是有问题的。近来，已经报道使虫胶包衣在老化期间进行酯化反应，以使得甚至在碱性pH下该薄膜也完全不溶于水。

为了避免使用溶剂，中和的含水虫胶溶液是市场上可买到的。EP 1579771A1描述了水基虫胶分散体，其包括虫胶、碱性氨基酸、碱性的磷酸盐和水。该碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。

若干形态的含水氨化虫胶分散体也是市场上可买到的，例如由Mantrose Haeuser，RPM公司的子公司制造的FC 300A薄膜包衣产品。因为虫胶与氨或质子化的氨基酸形成盐，因此在这些体系中虫胶的酯化也被限制了。

然而，这些体系都没有直接涉及对在pH 6.8下可溶解或可破裂的肠道食品级包衣的需要。

在US 2007/0071821A中，公开了喷涂溶液或悬浮液形式的肠溶衣配制物。该体系包括含水盐形式的虫胶和海藻酸钠，优选以同样的浓度。虫胶的碱性盐水溶液是通过首先将该虫胶溶解于55℃的热水中，然后添加10％的碳酸氢铵，并加热到60℃和搅拌30分钟而制备的。单独制备海藻酸钠溶液，然后将这两个溶液混合在一起。当将其涂覆在剂型上时，要求该体系是耐酸的，但在pH 6.8的缓冲液中迅速分解。然而，如US2007/0071821A中所描述的，虫胶和海藻酸钠的混合物在20％的固体浓度下通常将具有超过400cp的粘度。为了适应这些相对较高的粘度，因此将不得不使用相对稀的涂料溶液(6-10％固含量)，以便能够在市场上买得到的包覆设备中进行喷涂和泵送。

上述各种方法描述了由食品许可的成分组成的肠溶衣，就其延迟释放的机理而言，它们是pH敏感的，或者是更依赖时间的。然而，所有这些体系都要求多重的、耗费时间的制备步骤，并常常需要在额外的稀释条件和潜在的失误下制备两个分离的溶液。或者，该体系要求使用EC或虫胶的预先制备的分散体，然后需要进一步的溶解步骤和混合，从而增加了制造工艺的成本和/或时间。

在预先制备分散体的情况下，由于需要存储和运输添加体积的水，因此进一步增加了成本。另外，这些预先制得的含水体系需要预防微生物污染及物理和化学的不稳定性。而且，通常肠溶衣以比较高的量涂覆。在包覆步骤期间5到10重量％的增加是典型的。在典型的行业标准涂覆速度下，这些重量的增加需要相对较长的2到4个小时的包覆操作。作为参考点，在增加3％的重量下，涂覆美观的、非功能性包衣通常需要约一小时。

总之，需要干燥形态的pH敏感的、食品级肠溶衣配制物，其在单一、简单的制备步骤中仅在使用前1小时就能够容易地分散在水中。而且，有利的是能够以比较高的固含量(15-20％)喷涂上述体系，并可容易地调整浓度，无需更多的包覆量，这将使得得到有更有效率的包覆操作。此外，存在对干燥形式的虫胶的需求，其可以容易地分散在水中，以制备在各种基质上的包括虫胶的包衣。

发明内容

本发明涉及一种可用于制备可喷涂的分散体肠溶衣的干粉配制物。该干粉配制物包括食品级虫胶、铵盐如碳酸铵或碳酸氢铵、和阴离子聚合物。当将其分散在水中时，该干粉配制物能够制得可喷涂的分散体肠溶衣。当用布氏LTV粘度计使用#1转子在100rpm下测量时，在水中15％固含量下该肠溶衣在约22℃下具有100cp以下的粘度。

本发明公开了一种食品级成分干掺混物的配制物，其可以容易地分散在水中，该分散体可以被包覆在固体剂型上以提供肠溶衣。当将其分散在热水中时，在将该干掺混物分散于水中约60分钟后就能立即将该混合物包覆在固体剂型上，如药片、胶囊和小微粒上。所产生的包衣是pH敏感性的。当在酸性的人工胃液中进行分解实验时，包覆有本发明水分散性粉剂混合物的剂型能够耐受破裂约60分钟，但是在随后中性(pH 6.8)人工肠液中浸渍之后在约90分钟内分解。该水分散性粉剂混合物包括虫胶、碳酸铵、和阴离子聚合物如羧甲基纤维素钠盐(CMC)、海藻酸钠或果胶。任选地，该水分散性粉剂混合物还包括一种或多种选自以下的增塑剂：甘油、矿物油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、单乙酰化的甘油三酸酯和聚山梨酸酯。任选地，该水分散性粉剂混合物可以包括颜料、和防粘剂，如二氧化钛、滑石、铁氧化物、和天然着色剂。由于料想不到地能够容纳超过40％的颜料负载量而同时保持pH灵敏性，因此能够在固体剂型上获得具有高遮盖力和优良“手感”的不透明包衣。如果在本发明的水分散性粉剂混合物中不包括颜料，则所产生的包衣是清澈半透明的金色色调，其特别可用于包覆软的凝胶胶囊，尤其是含诸如鱼油的油的软凝胶胶囊。在这种情况中，由该水分散性粉剂混合物制得的肠溶衣有助于预防鱼油在胃里的提前释放，由此减少了在食用之后逆流和鱼腥味的机会。当将本发明的水分散性粉剂混合物配制物以20％的固形物浓度分散到约50到70℃的热水中时，其具有粘度小于200cp的特征。

本发明还涉及虫胶、阴离子聚合物和碳酸铵的干剂，其可以容易地分散在水中，以制得在各种基质上的虫胶包衣。

本发明还涉及一种制备该可喷涂的分散体肠溶衣的方法，其包括以下步骤：干掺混食品级虫胶、碳酸铵、阴离子聚合物、和一种或多种选自以下的增塑剂：甘油、矿物油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯和聚山梨酸酯、和任选存在的颜料和防粘剂如二氧化钛、滑石、铁氧化物和天然着色剂，一起形成干粉配制物。然后将该干粉配制物分散在约50到70℃的热水中。将该分散体搅拌足够长的时间段，以便制得低粘度的可喷涂分散体，其中当用带有#1转子的布氏LTV粘度计在100rpm下测量时，在约22℃下该低粘度的可喷涂分散体在水中15％固含量下具有100cp以下的粘度。

本发明还涉及制备具有肠溶衣的固体剂型的方法，和包覆有所制得的肠溶衣的营养品或药物，其中将上述可喷涂分散体肠溶衣以低粘度的可喷涂分散体喷涂在固体剂型的营养品或药物活性成分上，以制备在该固体剂型的营养品或药物活性成分上的肠溶衣。

具体实施方式

现已发现，食品级虫胶可以与其它的食品级成分干掺混形成水分散性粉剂混合物，该混合物可容易地分散，并可用于制备适合于包覆到营养品和药物固体剂型如药片、胶囊和小微粒上的肠溶衣。除虫胶之外，该水分散性粉剂混合物包括碳酸铵、和阴离子聚合物如羧甲基纤维素钠盐(CMC)、海藻酸钠或果胶。任选该水分散性粉剂混合物包括一种或多种选自甘油、矿物油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯和聚山梨酸酯的增塑剂。任选该水分散性粉剂混合物还包括颜料、和防粘剂如二氧化钛、滑石、铁氧化物。另外的组分如天然着色剂、各种的碳水化合物衍生物如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉、角叉菜胶和黄原胶也可用于本发明的水分散性粉剂混合物中。

虽然不排除其它等级的虫胶，但是优选的类型是符合USP和FCC专论的橙色脱蜡紫胶片(Orange Dewaxed Shellac)。为了最优化掺混和水分散性，在与该水分散性粉剂混合物和所产生的包衣的其它成分混合之前，将该虫胶薄片磨碎。可使用冲击研磨机如Fitzpatrick型锤磨机来获得适合的磨碎和粉碎。优选99％的粒子体积粒度分布小于1000微米。在本发明的水分散性粉剂混合物内虫胶的用量在该混合物和包衣的约20％至约75重量％的范围内，更优选该混合物和包衣重量的约30％至约70％。

优选的可用于该水分散性粉剂混合物的阴离子聚合物包括羧甲基纤维素钠盐(CMC)。优选的CMC是低粘度的等级，如由Aqualon，Hercules公司的商业单位销售的

CMC 7L2P。已经发现各种等级的海藻酸钠都适合用于本发明的水分散性粉剂混合物的阴离子聚合物。在本发明水分散性粉剂混合物和所生成的肠溶衣中，阴离子聚合物的用量在该混合物和包衣的约1％至约18重量％的范围内，更优选在该混合物和包衣的约2％至约12重量％的范围内。

该水分散性粉剂混合物和生成的肠溶衣还包括适量的碳酸铵。在本发明水分散性粉剂混合物和生成的肠溶衣中铵盐如碳酸铵或碳酸氢铵的用量在该混合物和包衣的约1.5％至约9重量％的范围之内，更优选在该混合物和包衣重量的约1.5％至约8％的范围内。

如果该水分散性粉剂混合物还任选包括增塑剂，则其选自甘油、矿物油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、单乙酰化的甘油三酸酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨酸酯。如果甘油是增塑剂，则它的用量可以是该混合物重量的约3％至约10％、更优选是该混合物重量的约5％至约10％。如果矿物油是增塑剂，则它的用量可以是该混合物重量的约3％至约9％、更优选是约5％至约7％。如果单硬脂酸甘油酯是增塑剂，则它的用量可以是约3％至约12重量％、更优选是约5％至约10重量％。如果聚山梨酸酯80是增塑剂，则它的用量可以是约3％至约12重量％、更优选是约5％至约10重量％。如果单乙酰化的甘油三酸酯是增塑剂，则它的用量可以是约3％至约12重量％、更优选是约5％至约10重量％。

该干剂食品级肠道体系的独特和惊奇的特征在于，其可以容纳至多约70重量％的无机颜料如滑石或二氧化钛(TiO₂)，而同时由该干形态的食品级肠道体系制得的肠溶衣能够保持pH灵敏性及机械强度和光滑的表面纹理。在典型的药物薄膜包衣中，如这些颜料的较高用量通常是40重量％，而在这些较高用量下会产生拙劣的机械性能和白垩。令人惊讶地，尽管具有高的颜料含量、尽管具有20重量％的高固含量，本发明的水分散性粉剂混合物在水中的分散体当用布氏LTV粘度计使用100rpm下的#1转子在约室温(22℃)下测量时，具有显著小于100cp的低粘度，且往往低于30cp。因此，所得的肠溶衣液体是可以在很高的速度下喷涂的，从而导致快速的加工、优秀的铺展性、薄膜的均匀性和平滑度。通过重新构成25重量％固含量的肠溶衣液体，可以进一步增加处理时间，而同时仍然保持粘度低于300cp。低粘度也是无颜料的、透明包衣的一个惊奇特征，该粘度在15-20％固含量下一般为20-100cp。

其它的食品级肠道体系如含水的EC假乳液体系是指先前的具有较高粘度(在10重量％的固含量下430cp)的体系。其它的功能肠溶衣体系如甲基丙烯酸共聚物假乳液体系可以低粘度分散体获得。然而这些低粘度肠道分散体都不能在使用之前容易地使用简单的搅拌设备、通过将粉剂组合物于水中分散60分钟而形成，同时满足营养品包衣体系的要求，其中该营养品包衣体系的成分要求是许可直接作为食品添加剂的，并且可以在FCC、FDA的直接食品添加剂目录或FDA GRAS目录中找到。本发明的食品级肠道体系的分散体的低粘度会在剂型基质上产生优良的液滴扩展能力，原因是其能够填充表面缺陷和毛管孔隙，因此产生平滑的包衣和高的粘附力。

典型的这些着色体系的组合范围如下：

虫胶75-20重量％、碳酸铵9-1.5重量％、CMC 18-1重量％、如果包括海藻酸钠，其为7-1重量％、如果包括甘油，其为10-3重量％、如果包括矿物油，其为9-3重量％、如果包括单硬脂酸甘油酯，其为12-3重量％、如果包括聚山梨酸酯80，其为12-3重量％、如果包括滑石，其为60-2重量％、如果包括二氧化钛，其为60-2重量％。更优选的范围是：虫胶70％-30重量％、碳酸铵8％-1.5重量％、CMC 12-2重量％、如果包括海藻酸钠，其为6-2重量％、如果包括甘油，其为10-5重量％、如果包括矿物油，其为7-5重量％、如果包括单硬脂酸甘油酯，其为10-5重量％、如果包括聚山梨酸酯80，其为10-5重量％、如果包括滑石，其为24-2重量％、如果包括二氧化钛，其为24-2重量％。

在本发明使用的增塑剂之中，由于作为增塑剂的通用状态，因此甘油是最优选的。此外，虽然在本发明中具有效用，但是令人惊讶地发现，其它的增塑剂如甘油三醋酸酯在老化时有时具有引起变色的潜在性。甘油则没有发现这点。对于将要涂覆到软凝胶胶囊的包衣来说，增塑剂的组合是最优选的，例如，甘油与矿物油的组合、或聚山梨酸酯80与单硬脂酸甘油酯的组合。

如果在本发明的食品级肠道体系内不包括颜料，则所制得的肠溶衣是半透明的、稍微黄金色的清澈包衣体系，该体系尤其可用于包覆软的凝胶胶囊。

在以下实施例中研究了各种有效的组合，以突出该体系的多用性。

本发明的干剂型食品级肠道体系可以通过任何适合的粉末掺混技术来制造。较小的批量可以容易地在Cuisinart型食品处理机或Hobart型行星混合器内来制备。较多的数量也可以在高或中剪切搅拌器内来制造，例如Colette-Gral混合器、带式混合器和V-混合器。已经确定搅拌器没有特殊的后果，因此预期能够在许多其它的混合器设备中制备本发明的干剂型食品级肠道体系。

典型的制备包括任何适合的粉末混合技术，其适于将虫胶、阴离子聚合物、颜料如滑石或二氧化钛混合例如约5到10分钟，随后在约3到5分钟内添加增塑剂，此后继续混合另外约3分钟。所得混合物触摸时是干的，并且可以将其存储在适合的容器内直到使用，如衬塑的纤维制圆筒或箱内。

在搅拌下将该水分散性粉剂混合物分散于约55℃到70℃的热水中，在搅拌60分钟之后，就可以将所得的分散体用于包覆在药物固体剂型如药片、胶囊和小微粒上。所生成的肠溶衣是pH敏感的。当在无圆盘的酸性人工胃液中经受标准USP分解试验时，包覆有本发明肠溶衣的药片能够耐破裂达60分钟，但是在随后的具有圆盘的中性(pH 6.8)人工肠液中的分解试验之后，其能够在90分钟内分解。当使包有本发明肠溶衣的软凝胶胶囊在无圆盘的酸性人工胃液中经受标准USP分解试验时，该胶囊能耐分裂60分钟，但是在随后的无圆盘人工肠液(pH 6.8)中的分解试验之后能在60分钟内分解。然而如以下说明的，还可以配制本发明的肠溶衣以满足许多不同的性能目标。例如，可以将其配制成更耐用的，由此使其能够在带有圆盘的USP分解试验中耐酸性1个小时，随后在pH 6.8缓冲液中在60分钟或90分钟内分解。如以前所指出的，如果以进餐状体摄取肠道剂型，它们将在胃里存在数小时。因此该药片会暴露在酸性环境下遭受延长期限的机械摩擦。这可以通过在分解仪器内包括圆盘来模拟，在该分解仪器的每个振动期间其与该片碰撞。

使用带有#1转子的布氏LTV粘度计，在100rpm下测量该分散体的粘度，除非另有陈述。

以下给出实施例以说明本发明，其中的份数和百分数均以重量计，除非另有陈述。

实施例

实施例1(比较)

可喷涂的水分散体形式的包衣配制物通过以下方式来生产：称出正确数量的聚合物和成分，然后在搅拌的同时将虫胶和碳酸铵于60℃的热水中预先溶解60分钟。单独的CMC(

CMC 7L2P)水溶液是在搅拌的同时通过将CMC于冷水中分散60分钟直至溶解来制备的。然后将这两种溶液掺混在一起，并且将滑石、钛和甘油三醋酸酯添加到最终的包衣组合物内。将该最终的包衣分散体搅拌30分钟，以确保均一性。

无水的固态组合物的重量如下：

橙色脱蜡紫胶 34.5

碳酸铵 2.5

CMC 7L2P 3

二氧化钛 41

滑石 14

甘油三醋酸酯 5

使用带有1号转子的布氏粘度计在100rpm下测量该最终的包衣组合物在20％固含量下的粘度，为20cp。在72小时内该粘度保持相似。当以25重量％固含量的组合物制备该最终的包衣组合物时，该最终的包衣组合物的粘度是75cp，对于典型的聚合物完全溶于溶剂内的薄膜包衣溶液来说，以上粘度仍然是显著较低的。这使得在用于营养品和制药工业中典型的包衣中间罐和喷枪时，可以采用高的喷涂速度和快速的加工。

当将该最终的包衣组合物在具有1kg药片容量的Vector HS糖衣机上涂覆到圆的、凹形的多种维生素片剂(200mg的最初药片重量)上，至增重4％时，该药片在具有圆盘的0.1N HCl(pH 1.2)溶液中耐分解试验达一个小时，并且当在具有圆盘的pH 6.8的磷酸盐缓冲液中进行分解试验时，该药片在不到90分钟内分解。

实施例2

通过将虫胶、碳酸铵、CMC、滑石和钛在食品处理机中干掺混3分钟，而将与实施例1(比较)所示相同的固体组成进行干掺混。然后在2分钟内逐步添加甘油三醋酸酯，同时继续混合。然后将最终的干掺混物进一步混合3分钟。

然后将干粉配制物分散在60℃的热水中，同时进行搅拌。在60分钟内得到了均匀的可喷涂分散体。当使用布氏LTV粘度计使用#1转子在100rpm下测试时，20％固含量的该分散体具有20cp的粘度。相似的粘度保持了72个小时。此外，该包衣溶液在25％的固形物下也是可喷涂的，其粘度是75cp。

当在相同批次的多维生素剂上包覆至增重4％时，包覆有实施例2的干包衣分散体的药片在pH 1.2中可耐分解达1小时(具有圆盘)，当随后在具有圆盘的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行分解时，其在不到90分钟内完全分解。

这说明了该干粉配制物作为肠溶衣配送体系的优点，其可以被预先制备，并且存储延长的时间期限，不用忧虑稳定性就可进行运输，没有增加成本及运输水的体积，并且其可以在仅仅60分钟内一步制备成包衣，还具有良好的效果。

实施例3

为了调整该包衣，以便使它在不使用圆盘的分解仪器的酸性介质中耐分解达1小时，但能在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中快速分解，如在实施例2中描述的粉末掺混，制备以下的干粉配制物：

橙色脱蜡紫胶 23％

CMC 7L2P 3％

碳酸铵 2.5％

二氧化钛 28％

滑石 43.5％

能够看出，该组合物具有71.5重量％的无机颜料负载量。然后将该干粉配制物在55℃的热水中分散1小时，同时进行搅拌。20％固含量的分散体的粘度是19-25cp，并且保持相似72个小时。将可喷涂的分散体喷涂在与实施例1(比较)所述相同的药片批量的多维生素药片上。还使用了相同的包覆设备。

包覆该药片至增重4、5、6和7％。发现增重7％的药片能够满足在无圆盘的pH 1.2(0.1N HCl)下耐分解1小时、随后在pH 6.8(磷酸盐缓冲液，具有圆盘)下1小时内分解的双重的顺序条件。

实施例4(比较)

制备如下的与实施例3所示相同的组合物，但是没有CMC：

橙色脱蜡紫胶 23％

碳酸铵 2.5％

二氧化钛 31％

滑石 43.5％

如先前在实施例2中描述的方式制备干粉配制物。通过将该混合物加入到55℃的热水中，同时搅拌60分钟来制备20％固含量的分散体。经测量，该20％固含量的分散体具有19cp的粘度。

使用与实施例1(比较)所述相同批次的药片和相同的包覆设备，将该药片包覆至增重4、5、6和7％。发现没有一个包衣能够满足在pH1.2(0.1N HCl)下耐分解1小时、随后在pH 6.8(磷酸盐缓冲液)下能在1小时内分解的双重顺序条件。所有的包覆值都是耐酸的，而且在最低值的增重4％下该包衣在分解期间也未能完全溶于pH 6.8的磷酸盐缓冲液中。由于包覆不均匀，使用较低的包覆值会导致产生部分药片通过检测、部分则损坏的非常易变的结果。因此，实施例4(比较)表明必须包括阴离子聚合物如CMC，以便能够制得先后地在pH 1.2下耐分解达60分钟、然后当转换到pH 6.8下、并经受进一步分解时在另一个90分钟内完全分解的干燥的水分散性包衣体系。

实施例5(比较)

为了进一步改善该包衣体系的分解性能，制备以下不同于实施例3的变化例：

橙色脱蜡紫胶 23％

CMC 7L2P 2％

碳酸铵 2.5％

海藻酸钠 3％

二氧化钛 28％

滑石 41.5％

如先前在实施例2中描述的制备干粉配制物。通过将该混合物加入到55℃的热水中，同时搅拌60分钟来制备20％固含量的分散体。经测量，该20％固含量的分散体具有144cp的粘度。

使用与实施例1(比较)所述相同批次的药片和相同的包覆设备，将该药片包覆至增重4、5、6和7％。

发现增重5、6和7％的包衣试验全部通过了在pH 1.2(0.1N HCl)下在无圆盘情况下耐分解达1小时、随后在试验另一个90分钟时在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中(具有圆盘)完全分解的两阶段分解试验。

肠溶衣体系的其它实施例如下。

实施例6

制备如下的干粉配制物：

橙色脱蜡紫胶 23％

碳酸铵 3％

CMC 7L2P 2％

海藻酸钠 3％

二氧化钛 28％

滑石 37％

甘油 4％

将20％固含量的混合物分散在55℃的热水中，同时搅拌1小时。在具有1kg容积的Vector HS涂料盘中将该包衣分散体喷涂在胶囊形大蒜药片上(最初的药片重量～1克)。然后使该包衣的大蒜药片在无圆盘的pH1.2(0.1N HCl)溶液中经受分解试验60分钟，随后在具有圆盘的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行分解试验。发现当包覆至7％的增重时，该药片在pH1.2的介质中可耐受分解60分钟，但是在随后的磷酸盐缓冲液阶段(pH 6.8)却能够在不到90分钟内分解。

实施例7

如实施例6，但是用甘油三醋酸酯代替甘油。结果相似。

实施例8

如先前在实施例2中描述的制备具有以下组分的干粉配制物：

橙色脱蜡紫胶 35％

碳酸铵 3.5％

CMC 7L2P 2％

海藻酸钠 6％

二氧化钛 22％

滑石 22.5％

甘油 9％

将20％固含量的混合物分散在65℃的热水中，同时搅拌1小时。在15英寸的Ohara Labcoat IIX涂料盘中将该包衣分散体喷涂在2kg的胶囊形大蒜药片上(最初的药片重量～1克)。然后使该包衣的大蒜药片在无圆盘的pH 1.2(0.1N HCl)溶液中经受分解试验一小时，随后在具有圆盘的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行分解试验。发现当包覆至4％的增重时，该药片在pH 1.2的介质中耐分解达一小时，但是在随后的磷酸盐缓冲液阶段(pH 6.8)却能够在不到90分钟内分解。

实施例9

如先前在实施例2中描述的制备具有以下组分的干粉配制物：

橙色脱蜡紫胶 35％

碳酸铵 3％

CMC 7L2P 2％

海藻酸钠 3％

二氧化钛 24％

滑石 20％

甘油 8％

矿物油 5％

将15％固含量的混合物分散在65℃的热水中，同时搅拌1小时。用布氏LVT粘度计使用#1转子在100rpm下测量，该分散体的粘度是17.5cp。在15英寸的Ohara Labcoat IIX涂料盘中，将该包衣分散体喷涂在2kg的含鱼油的软凝胶胶囊上(最初的胶囊重量～1.7克)。然后使该软凝胶胶囊在无圆盘的pH 1.2(0.1N HCl)溶液中经受分解试验一小时，随后在无圆盘的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行分解试验。发现当包覆至4％的增重时，该胶囊在pH 1.5的介质中耐分解达一小时之久，但是在随后的磷酸盐缓冲液阶段(pH 6.8)却能在30分钟内破裂并且漏油。以5和6％增重包覆的胶囊的结果基本上相似。

实施例10

如先前在实施例2中描述的制备具有以下组分的干粉配制物：

橙色脱蜡紫胶 65％

碳酸铵 5％

CMC 7L2P 11％

滑石 4％

甘油 8％

矿物油 7％

将15％固含量的混合物分散在65℃的热水中，同时搅拌1小时。用布氏LVT粘度计使用#1转子在100rpm下测量，该分散体的粘度低于15cp。在15英寸的Ohara Labcoat IIX涂料盘中将该包衣分散体喷涂在2kg的含鱼油的软凝胶胶囊上(最初的胶囊重量～1.7克)。然后使该软凝胶胶囊在无圆盘的pH 1.2(0.1N HCl)溶液中经受分解试验一小时，随后在无圆盘的pH6.8磷酸盐缓冲液中进行分解试验。发现当包覆至4％的增重时，该胶囊在pH 1.2的介质中耐分解达一小时之久，但是在随后的磷酸盐缓冲液阶段(pH 6.8)却可以在30分钟内破裂并且漏油。

实施例11

如先前在实施例2中描述的制备具有以下组分的干粉配制物：

橙色脱蜡紫胶 70％

碳酸铵 7.5％

CMC 7L2P 5.5％

聚山梨酸酯80 8.5％

单硬脂酸甘油酯 8.5％

将15％固含量的混合物分散在65℃的热水中，同时搅拌1小时。用布氏LVT粘度计使用#1转子在100rpm下测量，该分散体的粘度是20.4cp。在20％固形物下粘度是75cp。在15英寸的Ohara Labcoat IIX涂料盘中将该15％的包衣分散体喷涂在2kg的含鱼油的软凝胶胶囊上(最初的胶囊重量～1.7克)。然后使该软凝胶胶囊在无圆盘的pH 1.2(0.1N HCl)溶液中经受分解试验一小时，随后在无圆盘的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行分解试验。发现当包覆至5％的增重时，该胶囊在pH 1.2的介质中耐分解达一小时，但是在随后的磷酸盐缓冲液阶段(pH 6.8)却能够在40分钟内破裂并且漏油。

实施例12

如先前在实施例2中描述的制备具有以下组分的干粉配制物：

橙色脱蜡紫胶 66重量份

碳酸铵 7重量份

CMC 7L2P 11重量份

滑石 10重量份

矿物油 7重量份

甘油 9重量份

将15％固含量的混合物分散在65℃的热水中，同时搅拌1小时。用布氏LVT粘度计使用#1转子在100rpm下测量，该分散体的粘度是19cp。在15英寸的Ohara Labcoat IIX涂料盘中将该15％的包衣分散体喷涂在2kg的S-腺苷甲硫氨酸(SAM-e)药片上。然后使该药片在无圆盘的pH 1.2(0.1N HCl)溶液中经受分解试验一小时，随后在具有圆盘的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行分解试验。人们发现，当包覆至2％的增重时，该药片在pH 1.5的介质中耐受分解达一小时，但是在随后的磷酸盐缓冲液阶段(pH6.8)却能够在90分钟内破裂并且漏油。

阐述这些实施例仅仅用于说明目的。所有份数和百分数均是以重量计，除非另有陈述。应该理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，所属领域中的技术人员能够对本发明进行其它的修改。

Claims

1.一种用于制备可喷涂分散体肠溶衣的干粉配制物，其包括：

食品级虫胶，

铵盐，和

阴离子聚合物，

其中，当用带有#1转子的布氏LVT粘度计在100rpm下测量时，可喷涂分散体肠溶衣在约22℃下在水中15％固含量下的粘度为低于100cp。

2.权利要求1的干粉配制物，其中阴离子聚合物选自羧甲基纤维素钠(CMC)、海藻酸钠和果胶。

3.权利要求2的干粉配制物，其中阴离子聚合物包括量为干粉配制物的约1至约18重量％的羧甲基纤维素钠(CMC)。

4.权利要求3的干粉配制物，其中阴离子聚合物还包括量为干粉配制物的约1至约7重量％的海藻酸钠。

5.权利要求1的干粉配制物，其中食品级虫胶是橙色脱蜡紫胶片，其量为干粉配制物的约20至约75重量％。

6.权利要求1的干粉配制物，其中在干粉配制物中使用的铵盐包括碳酸铵，其量为干粉配制物的约1.5至约9重量％。

7.权利要求1的干粉配制物，其还包括一种或多种选自以下的增塑剂：甘油、矿物油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、单乙酰化的三甘油酯和聚山梨酸酯。

8.权利要求1的干粉配制物，其还包括量至多为干粉配制物的约70重量％的无机颜料。

9.权利要求8的干粉配制物，其中无机颜料选自二氧化钛、滑石和铁氧化物。

10.权利要求6的干粉配制物，其中干粉配制物包括量为约30至约70重量％的食品级虫胶、量为约1.5至约8重量％的碳酸铵、量为约2至约12重量％的CMC、量为约5至约10重量％的甘油、量为约4至约24重量％的滑石和量为约4至约24重量％的TiO₂。

11.一种包有肠溶衣的营养品或药物，其包括营养品或药物的活性成分和肠溶衣，其中肠溶衣包括：

食品级虫胶，

铵盐，和

阴离子聚合物。

12.权利要求11的包有肠溶衣的营养品或药物，其中阴离子聚合物选自羧甲基纤维素钠(CMC)、海藻酸钠和果胶。

13.权利要求12的包有肠溶衣的营养品或药物，其中阴离子聚合物包括量为肠溶衣的约1至约18重量％的羧甲基纤维素钠(CMC)。

14.权利要求11的包有肠溶衣的营养品或药物，其中食品级虫胶是橙色脱蜡紫胶片，其量为肠溶衣的约20％至约75重量％。

15.权利要求11的包有肠溶衣的营养品或药物，其中肠溶衣还包括一种或多种选自以下的增塑剂：甘油、矿物油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、单乙酰化的三甘油酯和聚山梨酸酯。

16.权利要求11的包有肠溶衣的营养品或药物，其中肠溶衣还包括量至多为肠溶衣重量的约70重量％的无机颜料。

17.一种制备可喷涂分散体肠溶衣的方法，其包括以下步骤：

干掺混食品级虫胶、铵盐、阴离子聚合物、一种或多种选自以下的增塑剂：甘油、矿物油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、单乙酰化的三甘油酯和聚山梨酸酯，以及任选存在的颜料和防粘剂，如二氧化钛、滑石、铁氧化物和天然着色剂，一起形成干粉配制物；

将该干粉配制物分散在约50到70℃的热水中，并将该分散的干粉配制物搅拌足够长的一段时间，以便制得低粘度的可喷涂分散体，其中当用带有#1转子的布氏LTV粘度计在100rpm下测量时，在约22℃下该低粘度的可喷涂分散体在水中15％固含量下的粘度为低于100cp。

18.一种制备具有肠溶衣的固体剂型的方法，其包括以下步骤：

获得固体剂型的营养品或药物活性成分；

将干粉配制物分散在约50到70℃的热水中，

将分散的干粉配制物搅拌足够长的一段时间，以便制得低粘度的可喷涂分散体，其中当用带有#1转子的布氏LTV粘度计在100rpm下测量时，在约22℃下该低粘度的可喷涂分散体在水中15％固含量下的粘度为低于100cp；以及

将该低粘度的可喷涂分散体喷涂在固体剂型的营养品或药物活性成分上，以便制得在固体剂型的营养品或药物活性成分上的肠溶衣。