CN102892411B

CN102892411B - 含有合成的低聚糖的药物口服剂型

Info

Publication number: CN102892411B
Application number: CN201080057013.2A
Authority: CN
Inventors: J·梅索尼耶; N·西克尔; G·萨巴泰; G·迪布勒克; V·南希-波特布瓦; M·佩蒂图
Original assignee: Endotis Pharma S A; Catalent France Beinheim SA
Current assignee: Tarantian Pharmaceutical Solutions Ltd Card; Catalent France Beinheim SA
Priority date: 2009-12-18
Filing date: 2010-12-17
Publication date: 2015-01-21
Anticipated expiration: 2030-12-17
Also published as: US20120316132A1; CA2784529C; EP2512448A2; BR112012015016A2; WO2011073408A3; EP2512448B1; US9259389B2; BR112012015016B8; CN102892411A; JP2013514336A; BR112012015016A8; JP6109574B2; AU2010332797B2; WO2011073408A2; CA2784529A1; JP2016041735A; AR079561A1; AU2010332797A1

Abstract

一种旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其药学上可接受的加成盐或者溶剂化物的药物制剂，所述合成的低聚糖含有1至18个单糖单元并且具有治疗活性，其中所述制剂含有：a）所述合成的低聚糖（A），其含量最高达到所述制剂总重量的5重量%，有利地最高达到所述制剂总重量的1重量%，b）由脂肪酸甘油三酯组成的亲脂相（B），其含量为所述制剂总重量的50至80重量%，有利地为所述制剂总重量的50至70重量%，c）至少一种亲脂性表面活性剂（C），所述亲脂性表面活性剂的HLB低于7，由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯组成，其含量为所述制剂总重量的10至30重量%，有利地为所述制剂总重量的15至30重量%，d）至少一种HLB高于7的亲水性表面活性剂（D），其含量最高达到所述制剂总重量的20重量%，有利地最高达到所述制剂总重量的15重量%，e）任选地，至少一种亲水溶剂（E），其含量最高达到所述制剂总重量的15重量%，有利地最高达到所述制剂总重量的10重量%，f）化学和/或物理稳定剂（F），其含量在所述制剂总重量的0至30重量%之间，有利地在所述制剂总重量的0至20重量%之间，其中当所述制剂为反相乳液或微乳的形式并且含有至少一种亲水溶剂（E）时，存在所述物理稳定剂并且所述物理稳定剂为二氧化硅。

Description

含有合成的低聚糖的药物口服剂型

技术领域

本发明涉及旨在用于口服施用的药学制剂，该药学制剂含有具有治疗活性的合成的低聚糖。

背景技术

合成的低聚糖，特别是与肝素相关的五糖（heparin-related pentasaccharide），是众所周知的具有药学特性（例如抗血栓形成活性）的化合物。但是，因为他们不能绕过肠道屏障，所以他们只可以静脉内注射施用或皮下施用。这相当地限制了他们的临床使用。因此，使所有的这些低聚糖口服可吸收会将是非常明智的。

如US 4656161所述，曾经尝试仅使用非离子表面活性剂来增加肠的吸收。但是过高量的表面活性剂的存在对患者会有毒性。而且，当使用合成的低聚糖代替肝素时，本发明人惊奇地发现表面活性剂的性质有限地利于肠道吸收能力，并且发现不能为了增加大鼠体内的肠道吸收能力并且因此增加口服吸收能力，而单独使用该表面活性剂。

专利US 5714477已经公开了为了提高肝素透过体细胞膜的吸收而使用脂肪酸甘油酯。特别地，当相比于甘油三酯时，特别优选单甘油酯和甘油二酯（3栏25-31行以及实施例1）。

US 5626869公开含有定义的脂质系统的，将肝素口服、直肠或经皮施用的药学组合物，其中至少一种脂质成分是两亲性的和极性的并且一个是非极性的。特别地，极性脂质是卵磷脂并且非极性脂质是单甘油酯。

WO 02/053100公开了低分子量肝素制剂，所述制剂含有至少一种亲水或疏水表面活性剂或其混合物、胆汁盐或胆汁酸以及延时释放的装置。特别地，该组合物光学下澄明并且基本上没有甘油三酯。

但是，本发明人已经惊奇地发现，为了提高对合成的低聚糖的肠道吸收能力以及因此的口服吸收能力，必须存在特定量的甘油三酯，其与多元醇偏酯和脂肪酸偏酯混合。

Kim S.K.等人（2005）已经在小鼠和猴子上开发了用于口服递送的低分子量肝素轭合物的微乳。LMWH与去氧胆酸（DOCA）化学结合以便于肠道吸收，并且将该LMWH与甘油三酯、水以及非离子表面活性剂相混合。但是，本发明人已经发现当存在一定量以上的表面活性剂时，该表面活性剂会对制剂的消化具有不利的影响。另外，本发明人已经发现并不需要大量的合成的低聚糖，这是由于其不利地影响着低聚糖的物理口服生物利用度。

US 6761903公开了特别的药学组合物，该药学组合物能够增加共同施用的治疗剂（例如肝素）的生物吸收的速度和/或程度。该组合物含有载体，该载体包括甘油三酯和至少两种表面活性剂，其中一个为亲水的，另一个为疏水的。该文献中指出了一长串的该表面活性剂，而没有提别地指出特别的混合物。该组合物仅有的其它的重要特征在于其必须是澄明的，即其必须具有特别的吸光度特性。

但是本发明人惊奇地发现吸光度特性对口服递送后的药物吸收程度没有影响，并且为了得到含有良好口服生物利用度的合成的低聚糖的药学组合物，仅可以使用特别量的特别的疏水性表面活性剂。

Lyons K.C.等人（2000）已经开发了反相微乳以提高非肝素低聚糖（GMDP）的口服生物利用度。该微乳含有水相、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸的单甘油酯和甘油二酯、以及聚氧乙烯-脱水山梨醇单油酸酯。但是，该制剂仅能十二指肠内注射施用于大鼠而不能口服施用。另外，GMDP化合物的生物利用度仅被评估为短时间周期（6小时）并且没有评价该时间内微乳的稳定性。令人惊奇地，本发明人已经发现低聚糖加入到这些制剂中影响乳剂的液滴尺寸，其反过来影响乳剂的稳定性并且因此阻碍了低聚糖的适当施用。为了避开这个问题，本发明人已经向根据本发明的乳剂中添加了特别的稳定剂。所述乳剂经过一段时间具有特别高的稳定性，意味着在40℃75%湿度下在聚乙烯顶盖封闭的玻璃瓶中储存最高达三个月之后，这些乳剂的粒径分布并没有增加。

发明内容

总的来说，本发明人已经惊奇地发现对于增加肠道吸收能力来说重要的是使用经过一段时间易消化并且高稳定性的制剂。因此，为了得到经过一段时间易消化并且有高稳定性的合成的低聚糖的制剂，必须特别地选择制剂的材料以及他们的量。另外，本制剂适合于工业化生产。

因此，本发明涉及旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其药学上可接受的加成盐或者溶剂化物的药物制剂，所述合成的低聚糖含有1至18个单糖单元并且具有治疗活性，其中该制剂含有：

a）所述合成的低聚糖（A），其含量最高达到所述制剂总重量的5重量%，有利地最高达到所述制剂总重量的1重量%，

b）由脂肪酸甘油三酯组成的亲脂相（B），其含量为所述制剂总重量的50至80重量%，有利地为所述制剂总重量的50至70重量%，

c）至少一种亲脂性表面活性剂（C），所述亲脂性表面活性剂的HLB低于7，由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯组成，其含量为所述制剂总重量的10至30重量%，有利地为所述制剂总重量的15至30重量%，

d）至少一种HLB高于7的亲水性表面活性剂（D），其含量最高达到所述制剂总重量的20重量%，有利地最高达到所述制剂总重量的15重量%，

e）任选地，至少一种亲水溶剂（E），其含量最高达到所述制剂总重量的15重量%，有利地最高达到所述制剂总重量的10重量%，

f）化学和/或物理稳定剂（F），其含量在所述制剂总重量的0至30重量%之间，有利地在所述制剂总重量的0至20重量%之间，

其中当所述制剂为反相乳剂或微乳的形式并且含有至少一种亲水溶剂（E）时，存在所述物理稳定剂并且所述物理稳定剂为二氧化硅。

从本发明的意义上说，“合成的低聚糖含有1至18个单糖单元”旨在表示任意的低聚糖或低聚糖衍生物，该低聚糖或低聚糖衍生物并不是自然存在的并且含有的1至18个单糖单元，这些单元通过共价键连接在一起。

根据本发明的合成的低聚糖因此并不限于“传统的”低聚糖（有1至10个单糖单元的糖类），但是其也包含最高达18个单糖单元的多聚糖（有至少10个单糖单元的糖类）。

根据本发明的合成的低聚糖有利地含有3至18个单糖单元，更有利地含有3至10个单元，还甚至更加有利地含有3至5个单元。

特别地，连接单糖单元的共价键是糖苷键。其也可以是连接体（linker）以便形成低聚糖二聚体。

适合用于本发明的单糖单元包括天然存在的和合成的单糖，在合成的单糖的条件下所得的低聚糖是合成的低聚糖。特别地，根据本发明的单糖单元含有至少5个碳原子。更加特别地，其含有最多9个碳原子。所述单糖单元含有戊糖（例如核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖以及他们的脱氧的和脱氧氨基的衍生物）；己糖（例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖）；酮糖（例如果糖和山梨糖以及他们的脱氧的和脱氧氨基的衍生物）。在特别有利的实施方案中，所述单糖单元是己糖。

单糖单元可以通过其C₁碳原子（也就是熟知的端基碳原子）连接至其他单糖单元的C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆位置（如上所示）以形成糖苷键和根据本发明的低聚糖。在特别的实施方案中，单糖单元的端基碳通过氧原子结合在另一个单糖单元的C₄位置上。可以用在本发明的低聚糖包括：二糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖、八糖、九糖、十糖、十一糖和十二糖。有利地，根据本发明的低聚糖包括三糖、四糖、五糖、六糖、七糖、八糖、九糖和十糖。甚至更加有利地，根据本发明的低聚糖包括五糖。

可以仅通过端基碳的构型来区分糖类的立体异构体，给出α和β端基差向异构体。参考例子，α-D-吡喃葡萄糖和β-D-吡喃葡萄糖，葡萄糖的两种环状形式如下示出。对于L-糖类，α和β端基差向异构体是相反的。

根据本发明的单糖单元环可以以开放或闭合的形式存在，虽然闭合的形式在此示出，但是开放的形式也包含在本发明中。类似地，也包含例如互变异构体、构象异构体、对映异构体。

“低聚糖衍生物”是指某些天然存在的官能团（羟基、氨基、羧基等）被非天然的取代基所代替，或携带了非天然的取代基的低聚糖。

例如，羟基可以被氢原子代替而生成脱氧糖。羟基也可以被取代以形成酯或醚。在更加复杂的情况中，羟基可以被药理学活性附加物（类似于受体拮抗剂或酶抑制剂（如下面所列出））所取代。

有利地，根据本发明的非天然取代基不包括去氧胆酸（DOCA）。

抵消本发明化合物电荷形式的抗衡离子，是药学上可接受的抗衡离子，例如氢离子或典型地碱离子或碱土金属离子（其包括钠、钙、镁和钾）。该药学上可接受的有机化合物的盐，特别是胺的衍生盐也涵盖在内。药学上可接受盐的清单可以在J.Pharm.Sci.,66,1977,1-19或Int.J.Pharm.,33,1986,201-217中找到。

根据本发明的低聚糖可以与小分子的药物（类似于例如WO 2007/042470中所述的受体拮抗剂，或类似于例如WO01/42262中所述的酶抑制剂）结合，该低聚糖也可以与生物素或生物素的衍生物（特别地通过使用例如EP 1322673或WO2006/067173或WO 2007/042469中所述的连接体）结合。

根据本发明的低聚糖显示了药理学活性，该药理学活性允许他们作为治疗剂来使用。例如，他们可以用在预防和治疗静脉血栓栓塞（静脉炎、深层静脉血栓形成、肺栓塞）中和/或凝血障碍相关的病症中。他们也可以用在预防和预防和处理动脉血栓形成（急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、中风）中。

特别地，根据本发明的低聚糖是与肝素相关的低聚糖（heparin-relatedoligosaccharide），更加特别地是与肝素相关的五糖。

有利地，根据本发明的低聚糖选自：

-在美国专利4,818,816中所描述的磺达肝素（Fondaparinux），特别是以下通式的磺达肝素的钠盐：

（分子通式C31H43N3Na10O49S8；分子重量:1728.0891）以及磺达肝素的苄星青霉素盐（其中上述钠离子被通式为C₆H₅CH₂NHCH₂CH₂NHCH₂C₆H₅的质子化的苄星青霉素所代替，下文称为磺达肝素苄星青霉素）

和低聚糖

-在WO01/42262中所描述的以下通式的化合物675，特别地是其钠盐的形式：

（分子量：2469.19；分子通式：C79H117N7Na8O56S7）

和低聚糖；

-在WO 2006/067173中所描述的以下通式的化合物609，特别地是其钠盐的形式：

（分子量：2823.67；分子通式：C95H143N11Na8O59S8）

和低聚糖

-在WO/2008/041131中所描述的以下通式的化合物122，特别地是其钠盐形式：

（分子量：1734.36；分子通式：C46H71NNa8O45S6）

和以下通式的其生物素化的配对物：

-和以下通式的化合物147，特别地是其钠盐形式：

（分子量：1826.41；分子通式：C48H75NNa8O49S6）

和以下通式的其生物素化的配对物：

和低聚糖。

可以认识到可电离化的基团可以存在于文中上述通式所示出的中性形态中，或可以存在于电荷形态（例如这取决于pH）。因此，羧酸基团（carboxylate group）可以以COOH示出，该COOH仅代表了中性羧酸基团。本发明也涵盖其他的电荷形式（例如COO^-）。

类似地，此处阳离子或阴离子基团的参照应该指在生理条件下存在于基团之上的电荷，例如将硫酸基团O-SO₃H去质子化以得到阴离子O-SO₃ ^-基团，该去质子化发生在生理学的pH下。另外，将羧基基团（carboxyl group）COOH去质子化以得到阴离子COO^-基团，该去质子化可以发生在生理学的pH下。而且，本发明分子的带电荷的盐也涵盖在内。

特别地，所述合成的低聚糖是其钠盐形式。

根据本发明的合成的低聚糖（A）以不超过制剂总重量的5重量%，有利地不超过制剂总重量的1重量%的量存在于根据本发明的制剂中。特别地，合成的低聚糖以制剂总重量的至少0.1重量%的量，更加优选地至少0.5重量%的量，更加特别地当低聚糖为与肝素相关的五糖时，存在于本发明的制剂中。

根据本发明的制剂含有由脂肪酸甘油三酯组成的亲脂相（B），其含量为制剂总重量50至80重量%，有利地为制剂总重量50至70重量%，更加有利地为制剂总重量的55至65重量%，仍然更加有利地为制剂总重量的58至64重量%。为了将制剂消化，必须要存在至少为制剂总重量50重量%的甘油三酯。这意味着甘油酯被GI汁中的胰脂肪酶去酯化为2-单甘油酯和游离脂肪酸。

该制剂不能含有超过80重量%的甘油三酯，因为根据本发明的合成的低聚糖并不易于溶解在甘油三酯中，并且为了得到合成的低聚糖的制剂，该制剂必须包括其他材料。

从本发明的意义上来说，术语“脂肪酸甘油三酯”旨在表示任意药学上和口服可接受的饱和或不饱和的脂肪酸甘油三酯。特别地他们具有以下通式：其中R1、R2和R3各自独立地代表母体脂肪酸的烷基或烯基基团。

脂肪酸可以是饱和或不饱和的脂肪酸。特别地，因为不饱和脂肪酸给出较缓慢的消化动力学和较低的消化百分率，所以脂肪酸是饱和脂肪酸。

最常见的饱和脂肪酸在以下表1中列出：

表1:

常用名称	IUPAC名称	化学结构	缩写	熔点(°C)
					酪酸	丁酸	CH₃(CH₂)₂COOH	C4:0	-8
羊油酸	己酸	CH₃(CH₂)₄COOH	C6:0	-3
					羊脂酸	辛酸	CH₃(CH₂)₆COOH	C8:0	16-17
羊蜡酸	癸酸	CH₃(CH₂)₈COOH	C10:0	31
					月桂酸	正十二烷酸	CH₃(CH₂)₁₀COOH	C12:0	44-46
肉豆蔻酸	十四烷酸	CH₃(CH₂)₁₂COOH	C14:0	58.8
					棕榈酸	十六烷酸	CH₃(CH₂)₁₄COOH	C16:0	63-64
硬脂酸	硬脂酸	CH₃(CH₂)₁₆COOH	C18:0	69.9
					花生酸	二十烷酸	CH₃(CH₂)₁₈COOH	C20:0	75.5
山萮酸	二十二烷酸	CH₃(CH₂)₂₀COOH	C22:0	74-78
					木蜡酸	二十四烷酸	CH₃(CH₂)₂₂COOH	C24:0

因此，有利地R1、R2和R3代表直链或支链，特别地为直链的C₃-C₂₃烷基或烯基，更加有利地为烷基，特别地为C₅-C₁₃烷基或烯基，有利地为烷基，仍然更加有利地为C₇-C₉烷基或烯基，特别地为烷基。

特别地，脂肪酸是饱和脂肪酸和中链脂肪酸。

因此，亲脂相（B）由长链脂肪酸甘油三酯（例如大豆油和鱼油），中链或短链脂肪酸甘油三酯（例如三乙酸甘油酯）组成，特别地由中链脂肪酸甘油三酯组成，更加特别地由辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其混合物(例如商品和特别地为 )组成，仍然更加特别地由癸酸甘油三酯（例如商品）组成。

在所有的甘油三酯中，中链脂肪酸甘油三酯（即C₆-C₁₂脂肪酸）是最易消化的一个，并且特别地为辛酸甘油三酯和/或癸酸甘油三酯，更加特别地为癸酸甘油三酯。但是，本发明人惊奇地发现C₈-C₁₀脂肪酸具有更好的生物处理能力（biodisponibility）。因此，在根据本发明的制剂中，C₈-C₁₀脂肪酸甘油三酯是最有利的甘油三酯。

根据本发明的制剂含有至少一种的亲脂性表面活性剂（C）（或有利的方式的混合物），该亲脂性表面活性剂的HLB值低于7，由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯组成，其含量为制剂总重量的10至30重量%，有利地为制剂总重量的15至30重量%，仍然更加有利地为制剂总重量的15至27重量%，甚至仍然更加有利地为制剂总重量的16至26重量%。

HLB值（亲水亲油平衡）是本领域技术人员常用来描述非离子表面活性剂的相对亲水性和疏水性特征的经验参数。HLB值低于7的表面活性剂是更加疏水的并且在油中有更大的溶解度，相反，HLB值高于7的表面活性剂是更加亲水的并且在水性介质中有更大的溶解度。通过计算分子不同区域的值，使用本领域技术人员所公知的方法以确定表面活性剂的HLB值。

亲脂性（C）表面活性剂参与了增加合成的低聚糖的可消化性。任选地其可以参与到均质系统的形成。

为了得到含有合成的低聚糖（A）和亲脂相（B）的制剂，亲脂性表面活性剂的最少量必须为制剂总重量的10重量%。

有利地，根据本发明的制剂不能含有超过制剂总重量30重量%的根据本发明的亲脂性表面活性剂（C），因为不然的话，制剂的可消化性更低。

从本发明的意义上来说，术语“多元醇偏酯和脂肪酸偏酯”旨在表示通过酯化多元醇饱和或不饱和脂肪酸，特别是饱和脂肪酸，而得到的任意的偏酯，所述偏酯是药学上和口服可接受的。

在上述表1中列出了最常用的饱和脂肪酸。有利地，脂肪酸是中链脂肪酸，例如C₆-C₁₂脂肪酸，特别地为辛酸和/或癸酸，更加特别地为癸酸。

多元醇可以例如选自丙二醇和丙三醇。例如多元醇偏酯和脂肪酸偏酯可以是脂肪酸的丙二醇单酯或二酯（例如以商品名售出的丙二醇单月桂酸酯，以商品名售出的丙二醇肉豆蔻酸单酯或以商品名或售出的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯）和/或脂肪酸聚甘油酯（例如以商品名或Drewpol售出的聚甘油油酸酯或以商品名售出的聚甘油混合脂肪酸）。

特别地，亲脂性表面活性剂（C）可以由丙二醇偏酯和脂肪酸偏酯（例如商品和）组成。有利地，亲脂性表面活性剂由脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物组成，更加有利地由中链脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物组成，仍然更加有利地由辛酸和/或癸酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物（例如商品和）组成，甚至仍然更加有利地由癸酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物（例如商品或）组成。

本发明人惊奇地发现所有的丙二醇偏酯和脂肪酸偏酯中，中链饱和脂肪酸（即C₆-C₁₂脂肪酸）的单甘油酯和甘油二酯的混合物是最易消化的，并且特别地辛酸和/或癸酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物，更加特别地癸酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物。

根据本发明的制剂含有至少一种HLB值高于7的亲水性表面活性剂（或有利的方式的混合物），其含量最高达到制剂总重量的20重量%，有利地最高达到制剂总重量的15重量%，更加有利地为制剂总重量的至少3重量%，仍然更加有利地为制剂总重量的至少5重量%，甚至仍然更加有利地为制剂总重量的至少9重量%，特别地最高达制剂总重量的10重量%。

为了增加合成的低聚糖在根据本发明的亲脂相（B）中的溶解度并且为了提高制剂的可分散性，必须存在亲水性表面活性剂。但是，超过一定程度的亲水性表面活性剂对制剂的可消化性具有不利的影响。因此，该亲水性表面活性剂的含量应该不超过制剂总重量的20重量%。

在本发明的意义上，术语“亲水性表面活性剂”旨在表示HLB值高于7并且有利地高于10的任意亲水性表面活性剂，该亲水性表面活性剂是药学上和口服可接受的。

有利地，亲水性表面活性剂可以是：

-磷脂，特别是卵磷脂，例如大豆卵磷脂；

-聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸衍生物，例如聚氧乙烯(20)单月桂酸酯（以商品名售出）、聚氧乙烯(20)单油酸酯（以商品名和/或售出）或聚氧乙烯(20)甘油单棕榈酸酯（以商品名售出）；

-HLB值高于10的蓖麻油或氢化蓖麻油乙氧基化物，例如聚氧乙烯(35)蓖麻油（以商品名售出）、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油（以商品名售出）、聚氧乙烯(40)蓖麻油（以商品名售出）或聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油（以商品名售出）；

-HLB值高于10的脂肪酸乙氧基化物，例如聚氧乙烯(8)硬脂酸酯（以商品名售出）、聚氧乙烯(30)单月桂酸酯（以商品名售出）、聚氧乙烯(20)硬脂酸酯（以商品名售出）或聚氧乙烯(15)油酸酯（以商品名售出）；

-HLB值高于10的醇乙氧基化物，例如聚乙烯(10)油醇醚（以商品名售出）、聚氧乙烯(15)油醇醚（以商品名售出）、聚乙烯(30)油醇醚（以商品名售出）或聚氧乙烯(20)C₁₂-C₁₄脂肪醚（以商品名售出）；

-HLB值高于10的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如HLB值=16的以商品名售出的产品或HLB值=22的以商品名售出的产品。

-阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、油酸钠或琥珀辛酯磺酸钠或-HLB值高于10的烷基酚表面活性剂，例如聚氧乙烯(9-10)壬基酚（以商品名售出）或聚氧乙烯(9)壬基酚（以商品名售出）；

-维生素E；

-D-α-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）或

-PEG 15羟基硬脂酸酯（以商品名售出）。

有利地，所述亲水性表面活性剂是聚氧乙基化表面活性剂，更加有利地亲水性表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸聚氧乙烯醚（例如甘油和脂肪酸的聚氧乙烯醚）。

有利地，所述脂肪酸是饱和或不饱和脂肪酸。在上述表1中列出了最常用的饱和脂肪酸。有利地，所述脂肪酸是中链脂肪酸，例如C₆-C₁₂脂肪酸，特别地为月桂酸、辛酸和/或癸酸。

有利地，表面活性剂中环氧乙烷基团的数量选自4和20之间。有利地亲水性表面活性剂（D）选自聚氧乙烯(20)单油酸酯（例如商品）、PEG8辛酸/癸酸甘油酯（例如商品）、PEG 6辛酸/癸酸甘油酯（例如商品）、聚(氧乙烯)(4)月桂酸醚（例如商品）及其混合物。

根据本发明的制剂可以任意地含有至少一种亲水溶剂（E）（或以有利的方式的混合物），其含量最高达到制剂总重量的15重量%，有利地最高达到制剂总重量的10重量%。当亲水溶剂存在于根据本发明的制剂中，其最低含量有利地为制剂总重量的1重量%，仍然更有利地为制剂总重量的1.5重量%。

如果所述低聚糖特别地为水溶性的和/或不溶于（B）、（C）和（D）的混合物中，所述亲水溶剂允许对合成的低聚糖进行增溶。

从本发明的意义上来说，术语“亲水溶剂”旨在表示允许对根据本发明的合成的低聚糖进行增溶的任意溶剂。特别地，亲水溶剂选自丙二醇、PEG-400、二乙二醇单乙醚、三醋酸甘油酯、乙醇、甘油、异山梨醇二甲醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、泊洛沙姆、水和其混合物，有利地选自丙二醇、PEG 400、乙醇、水和其混合物。

根据本发明的制剂可以含有在制剂总重量的0至30重量%之间，有利地0至20重量%之间的化学和/或物理稳定剂（F）。

特别地，当所述制剂为反相乳剂或微乳的形式并且含有至少一种亲水溶剂（E）时，存在所述物理稳定剂并且所述物理稳定剂为二氧化硅。

在本发明的意义上，术语“化学和/或物理稳定剂”旨在表示以下任意的药物材料，为了符合2006年6月2日发布的ICH三方协调指南ICH Q3B（新药产品中的杂质）现行第4版的要求，该药物材料将提高制剂中低聚糖的化学稳定性，并且为了得到均质制剂，该药物材料将提高低聚糖制剂的物理稳定性。

特别地，在制剂含有亲水溶剂（E）并且制剂是反相乳剂或微乳的形式时，化学稳定剂可以是亲脂性表面活性剂。例如

-脂肪酸的单甘油酯和/或甘油二酯的醋酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸和/或酒石酸酯例如蒸馏的乙酰化单甘油酯（以商品名售出）、辛酸/癸酸甘油二酯（以商品名售出）、单/二琥珀酰化的单甘油酯（以商品名售出）、甘油硬脂酸酯柠檬酸酯（以商品名售出）、甘油单硬脂酸酯/柠檬酸酯/乳酸酯（以商品名售出）或单甘油酯的二乙醇酒石酸酯（以商品名售出）。

-酸酯的乙氧基化物，其通过环氧乙烷与HLB值低于10的脂肪酸或脂肪酸甘油酸酯反应形成，例如聚氧乙烯(4)月桂酸（以商品名售出）、聚氧乙烯(2)硬脂酸（以商品名售出）、聚氧乙烯(3)硬脂酸（以商品名售出）或甘油12EO二油酸酯（以商品名售出）。

-脂肪酸脱水山梨醇酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯（以商品名售出）或脱水山梨醇单油酸酯（以商品名售出）。

-天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇（polyalkylene polyol）的转酯产物（HLB值低于10），例如聚氧乙基化杏桃仁油（polyoxyethylated apricot kernaloil）（以商品名售出）、聚氧乙基化玉米油（以商品名售出）或聚氧乙基化氢化油（以商品名售出）或

-HLB值低于10的醇乙氧基化物（alcohol ethyoxylate），例如聚氧乙基化(3)油醇醚（以商品名售出）、聚氧乙基化(2)油醇醚（以商品名售出）或聚氧乙基化(4)十二烷基醚（以商品名售出）。

特别地，在制剂含有亲水溶剂（E）并且制剂是反相乳剂或微乳的形式时，物理稳定剂可以是固体基质，例如二氧化硅（以商品名或售出）。

化学稳定剂可以是：

-缓冲剂，其稳定低聚糖和反相乳剂（例如柠檬酸盐、磷酸盐或醋酸盐缓冲液）和/或

-增稠剂，其稳定反相乳剂的稳定性，例如部分氢化油、氢化油、不饱和或饱和脂肪酸单酯。

在特别的实施方案中，根据本发明的制剂是液体并且特别地具有溶液形式。

在另一个特别的实施方案中，在亲水溶剂（E）存在的情况下，根据本发明的制剂是反相微乳（例如油包水）或反相乳剂（例如油包水）或油中的胶束溶液的形式。在这种情况下，合成的低聚糖存在于微乳或乳剂的亲水相中，或存在于胶束溶液的胶束中。可以添加所需的任意的稳定剂（F）以稳定反相乳剂。这包括但不局限于上述的增稠剂、聚合物、在交界面产生空间位阻的颗粒（二氧化硅……）。

在物理试剂（physical agent）是二氧化硅的特别情况下，所述二氧化硅有利地以制剂总重量的5-20重量%的量存在，更加有利地以6-18重量%的量存在，仍然更加有利地以7-16重量%、8-14重量%或9-12重量%的量存在。

根据本制剂的二氧化硅是胶态二氧化硅（colloidal silicon dioxide）。胶态二氧化硅也被称为烟雾二氧化硅（fumed silicon dioxide）、硅粉（silica fume）或热解硅石（pyrogenic silica）。该二氧化硅以商标(Evonik工业)、(Cabot公司)和(Waccker-Chemie GmbH)市售。

根据本制剂的二氧化硅可以是亲水的或疏水的。通过在1800℃使用氢氧火焰水解氯硅烷能够典型地生成亲水的二氧化硅。为了生产疏水的二氧化硅，在冷却后可以立即用有机硅化合物在流化床反应器中对亲水的二氧化硅做进一步处理。那些有机硅化合物包括但不局限于D4（八甲基环四硅氧烷）、DDS（二甲基二氯硅烷）、DMPS（聚二甲硅氧烷）、HMDS（六甲基二硅氮烷）、HMDS和AS（六甲基二硅氮烷和氨基硅烷类）、甲基丙烯酰基硅烷、辛基硅烷和十六烷基硅烷。疏水的二氧化硅中的碳的含量优选为所述二氧化硅总重量的0.5和6.5重量%之间。有利地，碳的含量为所述二氧化硅总重量的0.5和5.5%、0.5和4.5%、0.5和3.5%、0.5和2.5%、0.5和1.5%之间。更加优选地，疏水的二氧化硅中的碳的含量为所述二氧化硅总重量的0.5和1.5%之间。

经过疏水处理，每nm²的硅醇基团的密度从亲水的二氧化硅的大约2SiOH/nm²降低至疏水的二氧化硅的0.75SiOH/nm²。

根据本发明的二氧化硅优选是疏水的二氧化硅，并且更有选是用DDS(二甲基二氯硅烷)处理后的疏水的二氧化硅。有利地，根据本发明的疏水的二氧化硅的硅醇基团密度是0.75SiOH/nm²。特别地，根据本发明的疏水的二氧化硅是以名称市售，并且更加特别地是以名称Pharma市售。

根据本制剂的二氧化硅的平均初始粒径可以包含在7和40nm之间，有利地在7和20nm之间，更加有利地在7和10之间、10和13之间、13和16之间或16和20之间。

当根据BET方法测定时，根据本制剂的二氧化硅的具体表面积可以包含在50和450m²/g之间。优选地，所述具体表面积包含在90和450m²/g之间，有利地在90和400m²/g之间，90和350m²/g之间，90和300m²/g之间，或90和250m²/g之间，90和200m²/g之间，并且甚至更加有利地在90和150m²/g之间。

根据本制剂的二氧化硅的振实密度（tapped density）可以包含在0.04和0.28g/cm³之间（DIN EN ISO 787/11,aug 1983）。有利地，所述密度是大约0.04g/cm³、0.05g/cm³、0.06g/cm³、0.07g/cm³、0.08g/cm³、0.09g/cm³、0.1g/cm³和0.2g/cm³。更加有利地，所述密度是大约0.05g/cm³。

在物理试剂是二氧化硅并且亲水溶剂（E）存在的特别情况下，特别地当所述制剂施用于狗时，二氧化硅的作用是稳定制剂并且减少低聚糖（A）生物利用度的差异性。

有利地，根据本发明的制剂是均质的。特别地，制剂可以是其由反相微乳、反相乳剂或胶束溶液组成的均质制剂，其中低聚糖包括在亲水相中。

在本发明的意义上，“均质药物制剂”旨在表示以下任意单相或多相制剂，该单相或多相制剂，其可以用在松填充制剂（bulk fill formulation）的生产中，该生产符合FDA对工业ANDAS的指导：1999年8月3日记载的混合均匀性，和/或用在可行的最终药物剂型的生产中，该生产符合含量均匀度实验标准（不包括质量变化评价-欧洲药典剂量均匀度单元2.9.40，USP总章<905>和日本药典6.02剂量均匀度单元），和/或其可以符合生产过程抽取的分层样品的稳定药物物质分析结果。

根据本发明的制剂可以按照以下方法制备：

首先，在步骤1中，合成的低聚糖（A）与亲水溶剂（E）混合直到完全溶解。任选地，可以添加亲水性表面活性剂（D）和/或疏水性表面活性剂（B）。直到达到完全溶解来确定溶解的持续时间，通过在时间间隔内进行目测和显微镜观察的过程控制（process control）的方式来达到完全溶解，该时间间隔取决于批次尺寸。混合速度取决于批次尺寸和设备的形状。该方法是在室温下或高于熔点最高材料的熔点5℃下进行。可以通过升高温度来提高溶解动力学。典型地，低聚糖的溶解可以在室温下，在亲水相中使用标准的低剪切混合机5至15分钟内完成。

在步骤2中，将亲脂相（B）、其余的成分和之前步骤1中得到的低聚糖溶液混合以得到根据本发明的制剂。在反相乳剂的情况下，可以在开始时添加或连续添加微乳稳定剂（F）。

在存在亲水溶剂（E）的情况下，可以通过本领域技术人员所熟知的方法来应用高剪切混合或不应用高剪切混合，从而混合带有亲脂相的步骤2，以得到油包水反相乳剂、油包水反相微乳或油中的胶束溶液。

根据本发明的制剂是易消化的。这意味着甘油酯被GI（胃-肠）汁中的胰脂肪酶去酯化为2-单甘油酯和游离的脂肪酸。在辅脂肪酶存在下胰脂肪酶催化乳化油的脂解（也称为水解作用或脱脂作用），这是导致脂肪酸产生的方法。可以通过用如实施例2中所述的pH恒稳器连续滴定来跟踪脂肪酸生成的速率，以及因此测定脂解的速率。

有利地，在胰酶溶液中60分钟后，其消化的程度（因此也就是消化速率）为在37.5℃±0.5℃（根据实施例2所列出的实验）下，在蒸馏水中于250mg/ml的剂量下，每克根据本发明的制剂释放至少1mmol的总游离脂肪酸，更加有利地为每克根据本发明的制剂释放至少1.5mmol的总游离脂肪酸，仍然更加有利地为每克根据本发明的制剂释放至少1.7mmol的总游离脂肪酸，所述胰酶溶液含有胰酶汁（pancreatin extract），所述胰酶汁具有每毫克干粉末大约为8个三丁酸甘油酯单元（TBU）的活性。

在另一个有利的实施方案中，在CPS模型中60分钟后，消化程度（因此也就是消化速率）是每克根据本发明的制剂释放至少0.4mmol的C₁₀游离脂肪酸（即癸酸），更加有利地为每克根据本发明的制剂释放至少0.6mmol的C₁₀游离脂肪酸，仍然更加有利地为每克根据本发明的制剂释放至少0.7mmol的C₁₀游离脂肪酸。

根据本发明的制剂是液体或半固体（即存在高于室温的熔化温度）并且可以本领域技术人员所熟知的药物剂型口服施用于需要其的患者。特别地，该药物剂型可以是硬壳胶囊或软胶囊。该胶囊包括硬胶质胶囊和软胶质胶囊。也可以通过本领域技术人员所熟知的技术方式（例如吸附、热熔造粒/包衣）和/或选择载体、填充剂、附加剂和/或粘合剂的方式，将该制剂转换成传统固体剂型。

合成的低聚糖的吸收位置是在肠道。因此，有利地将制剂（含有（B）、（C）、（D）并且任选地含有（E）和（F））和合成的低聚糖共传递至其吸收位置并且该吸收位置是制剂被消化的位置。在这种情况下，应该避免制剂在胃中的稀释。总的来说，在药物剂型的特别实施方案中的是含有根据本发明的制剂的肠溶剂型。

为了得到肠溶剂型，不同的药物递送系统可以是本领域技术人员所能想象到的。不同的材料能够得到肠溶效果。这些材料可以用于得到基质形式（例如CA2439366中所述）或包衣形式。最好的肠溶和保护结果是使用包衣剂型所得到的。

可以用于生产肠溶剂型的不同类型的材料如下：

-对肠道酶敏感的聚合物，例如酯酶和脂肪酶（例如水杨酸苯酯、虫胶、油脂化合物（硬脂酸、偏甘油酯）、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油）或蛋白酶（例如角蛋白、谷蛋白、玉米蛋白）

-溶于肠道pH的聚合物

该选项最广泛地用于药物工业。这些聚合物可以是：

·纤维素和淀粉衍生物。例如纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯（celluloseacetophtalate）、羟丙基甲基纤维素、纤维素乙酰琥珀酸酯、淀粉和直链淀粉乙酰基邻苯二甲酸酯。

·乙烯基衍生物。例如聚乙烯醋酸酯、聚乙烯乙酰基邻苯二甲酸酯。

·丙酸基衍生物。例如Eudragit L。

·马来酸共聚物。

有利地，肠溶药物剂型是pH依赖的并且因此其使用在肠道pH中可溶的聚合物。有利地，该肠溶药物剂型是肠溶包衣胶囊，特别是肠溶包衣软明胶胶囊，更加特别地是肠溶包衣椭圆形软明胶胶囊，仍然更加有利地是肠溶包衣7.5椭圆形软明胶胶囊。有利地，根据下述实验，该明胶胶囊的硬度在8至12N之间，特别地为9.5N。

肠溶包衣7.5椭圆形软明胶胶囊制剂的生产为本领域技术人员所熟知并且可以如下生产：

软胶质胶囊的生产

明胶的制备

将所需量的甘油和纯净水加入到胶质熔化器中并且加热同时混合。加入所需量的胶质并且在加热和抽真空下不断的混合以熔化、融合熔化的胶质并且将已熔化的胶质除气。检查该熔化的胶质的清晰度，然后转移至加热的储存容器中。在包封之前和包封期间，该熔化的胶质维持在50-65℃。将所需量的遮光剂和着色剂加入到熔化的胶质中并且混合直到不透明的颜色均匀。然后检查颜色。应用于7.5椭圆形胶囊生产的该外壳配方是胶质/甘油/纯净水（43.85/22.02/34.13）。

包封

通过旋转模具方法来制备软胶质胶囊。将加热的胶质填入到包封机器，在这里加热的胶质进入到两个箱形布料机（spreader box）中，该箱形布料机将胶质抛到冷却桶中，因此形成两个胶质带（ribbon）。用中链甘油三酯（MCT）将每个胶质带的内侧润滑并且用含有0.3%w/w卵磷脂的MCT将每个胶质带的外侧润滑。MCT避免胶质粘附在设备上。卵磷脂避免胶囊在生产后干燥之前粘附在一起。该胶质带然后传递至包封滚筒。被设计为形成胶囊的模具腔（在7.5椭圆形的情况下）位于两个毗邻滚筒的周围并且在他们之间旋转和压制胶质带。将填充溶液（在根据本发明制剂的情况下）注入到胶质带之间，迫使他们延伸并且填充模具腔。随着胶囊被填充，同时将他们成型、密封并且通过包封滚筒将他们从胶质带上切下。进行胶囊填充、壳重以及密封厚度实验。

干燥

将填充的胶囊传送至旋转干燥篮。胶囊在每个篮中翻滚以去除足够的水分而用于改良处理。然后将胶囊传送至托盘之上，所述托盘为堆放的并且将该堆放置在干燥箱内。进行硬度测试以确定何时将胶囊从干燥箱移走。有利地，在硬度大约9.5N（推荐：8至12N）已移走胶囊。胶囊的硬度是通过压缩胶囊一段给定时间产生的力。检测器由附着于螺杆装置的可移动的平台和附着于拉力计的上平面冲压机组成。通过控制螺杆的旋转，可移动的平台对胶囊施加连续增加的力。将该胶囊置于可移动的平台和冲压机之间。手动调整可移动的平台直到胶囊与平台和上冲压机表面相接触。激活检测器并且通过以0.1mm每秒的速度旋转螺杆（总计20秒），以使平台施加渐增的力。通过附着于冲压机的拉力计来测定合力。以牛顿为单位测定合力，其精度在±0.1牛顿，操作范围在0至20牛顿之间。

可以用带有乙醇的溶剂冲洗胶囊以去除过量的润滑油并且在干燥后松弛涂层。

检查

在干燥完成后检测胶囊的泄漏和外观缺陷。去除有任何缺陷的胶囊。立即将与干燥托盘上胶囊相毗邻的已泄漏填充液的胶囊隔离并且毁掉。然后在包装之前进行分拣以确保去除高于或低于尺寸的胶囊。胶囊可以放置在高密度聚乙烯（HDPE）箱内。可以进行尺寸分级操作。

批量包装

将软明胶胶囊批量放置在聚乙烯袋（任选地为铝袋）中，然后将聚乙烯袋放置在波纹状纤维板纸箱中而用于输送肠溶包衣（如果是工场外（off-site）肠溶包衣）。

肠溶包衣

喷雾溶液的制备

用Ultra Turrax混合机将所需量的柠檬酸三乙酯、滑石和纯净水均质化至少5分钟并且然后将其倒入L30D-55分散液中，同时用螺旋桨搅拌器轻轻搅拌。最终，将最终喷雾的混悬液倾倒穿过355μm筛网。适用于7.5椭圆形软胶质胶囊的生产的该喷雾混悬液是L30D-55、滑石、柠檬酸三乙酯、纯净水（133,3/10,00/8,00/156,4）。

包衣

在包衣过程中持续搅拌喷雾混悬液。使用10L IMA包衣锅进行包衣。将软胶质胶囊床（大约10,000软胶质胶囊）维持在32至24℃之间，进气温度为61至62℃，空气流速为125-135m3/小时并且锅的旋转速度是18rpm。喷雾速率大约是14至17g/分钟，持续118至235分钟（有效时间排除喷嘴和管道障碍）以达到所需的包衣水平。虽然产品允许放置过夜，但是包衣的胶囊并不经历特殊的固化步骤。

通常通过使用喷雾方法（例如包衣锅包衣或流化床包衣技术）来实施肠溶包衣。

最终的肠溶药物剂型可以是单片的（monolithic）或多颗粒的。这意味着最终剂型（硬壳胶囊、软胶囊）和中间产物（小球（pellet）……）都可以包衣。特别的剂型是多颗粒的形式（将包衣的小球填充到硬壳胶囊中）以减小个体间的变化。

用于与丙烯酸衍生物（例如Eudragit L）相结合的肠溶包衣的增塑剂的例子如下：甘油、丙二醇、山梨醇、山梨醇/脱水山梨醇混合物、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油醋酸酯、乙酰单甘油酯9-45、聚乙二醇……

根据本发明的制剂具有与低聚糖（A）相同的治疗活性，该低聚糖（A）已包含在其中。因此，本发明也涉及根据本发明的制剂或根据本发明的肠溶药物剂型，其用作药物。

在合成的低聚糖（A）是与肝素相关的低聚糖并且特别是与肝素相关的五糖的情况下，本发明也涉及根据本发明的制剂或根据本发明的肠溶药物剂型，其用于预防和/或治疗静脉血栓栓塞（静脉炎、深层静脉血栓形成、肺栓塞）和/或凝血障碍相关的病状，还有用于预防和/或治疗动脉血栓形成（急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、中风）。

本发明也涉及预防和/或治疗静脉血栓栓塞（静脉炎、深层静脉血栓形成、肺栓塞）和/或凝血障碍相关的病状，以及用于预防和/或治疗动脉血栓形成（急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、中风）的方法，该方法包含向需要其的患者口服施用有效量的根据本发明的制剂或有效量的根据本发明的肠溶药物剂型。

最终本发明涉及根据本发明的制剂或根据本发明的肠溶药物剂型在制备以下药物中的用途，该药物旨在用于预防和/或治疗静脉血栓栓塞（静脉炎、深层静脉血栓形成、肺栓塞）和/或凝血障碍相关的病状中），以及用于预防和/或治疗动脉血栓形成（急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、中风）。

此处所用术语“治疗有效量”是指根据本发明的试剂的以下量，其需要治疗、改善或预防目标疾病的病状，或者需要显示出可测量的治疗或预防效果。一般来说，基于人体内非胃肠道施用的产品所得的数据，可以来评估治疗有效剂量。

本发明的化合物的有效剂量可以通过传统方法来确定。任何特定患者所需的具体的剂量水平取决于大量的因素，包括要治疗病状的严重性、患者一般健康状况（即年龄、体重和饮食）、患者的性别、施用时间和频率以及治疗的耐受和反应。但是一般来说，日剂量（无论单剂量或分剂量施用）在每日1至1000mg范围内，并且最通常每天从5至200mg。可选地，剂量可以按照每单位体重施用并且在该情况中典型剂量在0.01μg/kg和50mg/kg之间，特别地在10μg/kg和10mg/kg之间，50μg/kg和2mg/kg之间。

本发明的化合物的优势在于他们允许将施用限制于每周或每月1次、2次、3次或4次。

可以理解为上述与本发明任一方面相关的任何任选特征也可以适用于本发明的任何其他方面。

具体实施方式

实施例1：根据本发明的制剂

根据本发明制剂的组合物存在于以下表2中：

已经将磺达肝素钠按照制剂A、F003、F005、F006、F007、F008、F009、F010、F011、F016、F018、F029和F032进行配制。已经将磺达肝素苄星青霉素按照制剂A进行配制。已经将化合物122的钠盐按照制剂F001、F002、F002bis和F008进行配制。已经将化合物147的钠盐按照制剂F003进行配制。已经将化合物675的钠盐按照制剂F003、F004、F005、F006和F008进行配制。已经将化合物609的钠盐按照制剂F003、F005、F008和F029进行配制。

通过在室温搅拌下将有效成分材料分散酯蒸馏水中（强迫涡旋）来制备该制剂。在完全溶解后，在室温下加入前面混合的制剂的其他成分以得到均质乳剂。在二氧化硅存在于制剂中的情况下，在活性成分加入之前或之后，将所述二氧化硅加入到制剂的其他成分中。然后在强迫涡旋和/或使用均质器下搅拌乳剂5至15分钟。

实施例2:根据本发明的制剂的可消化性。

在辅脂肪酶存在下胰脂肪酶酯催化乳化油的脂解（也称为水解作用或脱脂作用），这是导致脂肪酸产生的方法。可以通过用如下所述的pH恒稳器连续滴定来跟踪脂肪酸生成的速率，以及因此测定脂解的速率。

pH恒稳器应当包含，例如pH计、自动滴定器和自动滴定单元。可以从Mettler-Toledo GmbH;Analytical,苏黎世州;瑞士，产品编号9301;ID 007612;DL50得到这些装置。pH计应该附着于适合于pH恒稳器滴定的电极（例如Mettler-ToledoGmbH;DG 115-SC的甘汞玻璃电极）。另外，需要具有高剪切搅拌器的滴定组件单元，例如装配搅拌器（例如Mettler-toledo GmbH搅拌器编号101229）的MettlerToledo DL50滴定组件。应该根据厂商说明装配并且操作pH恒稳器，并且在使用之前，用有保证的缓冲剂标准品在37.5℃±0.5℃下立即校准pH恒稳器。

应该在维持37.5℃±0.5℃的玻璃恒温容器中进行反应。该容器应该具有大约5cm的内径并且大约9cm的高度。在实验期间，反应容器应该放置在滴定组件单元下面以便pH电极的顶端和搅拌器都在液体水平下至少1cm。也必须确保反应容器的内含物不会在试验期间通过泄漏和飞溅而流失。

为了进行脂解实验，需要以下材料：

-氯化钙

-氯化钠

-氢氧化钠小球

-三羟甲基氨基甲烷马来酸酯缓冲液（例如TRIZMAMALEATE，来自SigmaAldrich,法国）

-标准化的氢氧化钠溶液（例如1.0M (N),AVS TITRINORM标定溶液，来自VWR,法国）

-胰酶（USP规范）作为酶活性的来源

-胆酸钠（钠盐，大约98%）

-L-α-磷酸酰胆碱（L-α-卵磷脂）类型X-E，来自干鸡蛋卵黄

该脂解实验应该在pH6.50的模拟肠液中进行，该肠液的制备如下：

初始制备1L pH大约6.5的缓冲液，该缓冲液含有50mM三羟甲基氨基甲烷马来酸酯、5mMCaCl₂.H₂O和150mM NaCl，通过称重以下成分将其放入1L的容量瓶中并且用蒸馏水填充至标线。

-0.74g的CaCl₂.H₂O

-8.77g的NaCl

-11.87g的三羟甲基氨基甲烷马来酸酯

-1.59g的NaOH

将大约0.42g的胆酸钠添加至100ml的pH6.5的上述缓冲溶液中。温和地搅拌足以确保胆汁盐充分溶解。加热所得溶液至大约50℃（用磁性搅拌/电炉单元）并且连续搅拌下加入大约0.12g的固体卵磷脂。应该维持加热（优选地在37℃下）并且震荡直到卵磷脂完全溶解，典型地大约30分钟。

将制剂放置在pH恒稳器反应容器中并且将50ml的上述模拟肠液添加至pH恒稳器反应容器中。

整个脂解实验，系统的温度应该维持在恒定的37.5℃±0.5℃上。其可以通过例如从具有适当的温度调节器辅助的水池中循环水来完成。

将pH恒稳器反应容器移动至滴定组件下的位置。检查已经达到良好的密封，并且反应混合物不会有机会从容器中流失。

在37.5℃±0.5℃下维持搅拌30分钟。如果在这期间pH改变超过0.1个单位，那么设备或调整程序存在错误，并且不能进行试验直到问题被改正。

如果pH保持如上述稳定，试验程序可以如下继续：

在30分钟时，精确滴定pH直到6.50（例如使用1.0M NaOH使用自动滴定器）。自动滴定器记录滴定液所分配的体积并且将滴定液显示归零。

然后，将0.5ml的胰酶溶液添加到在pH恒稳器反应容器中的制剂和模拟肠液中。（胰酶可以在使用前20分钟制备，细节参见后面）立即激活滴定系统而将终点设置在6.50。计时器归零的同时再次开始计时。

可以调整控制着滴定速度的pH恒稳器的设定（例如滴定速率、比例范围），以便pH值与目标终点（即6.50）的差异从不超过±0.5pH单位。在60分钟时间点（即在加入胰酶溶液并且开始滴定后60分钟），记录滴定液分配的体积。

亲脂相（B）的重量应当是大约0.5g并且应当按照定义的制剂比例，添加其他制剂成分。应该记录添加到pH恒稳器反应容器中的每个成分的确切重量。滴定液的摩尔浓度（例如1.0M NaOH）应该源于初始的标准品。

胰酶溶液的制备：

用于脂解实验的胰酶汁应该具有每毫克干粉末0大约为8个三丁酸甘油酯单元（TBU）的活性[例如Patton等人(Food Microstructure,Vol.4,1985,p.29-41)定义了三丁酸甘油酯单元并且描述了他们的确定方法]。

但是，胰酶（USP规范，来自Sigma Aldrich,法国）典型地具有干粉末的8TBU/mg的脂肪酶活性。

可以通过将干粉末（例如500mg）与蒸馏水（例如2ml）混合，从胰酶中制备脂肪酶溶液以生成250mg/ml溶液。含有不可溶材料的这些溶液应该在小玻璃瓶（例如5ml体积）中制备并且在使用前在37.5℃±0.5℃维持20分钟。当20分钟的培养期过去，该溶液应该简单地再混合并且移走0.5ml并加入到反应混合物中。

该结果在以下表3中列出并且已经得到含有磺达肝素钠盐的制剂的结果。

实施例3:在给大鼠直接十二指肠内灌输（DIDI）施用后，包括在根据本发明施用的制剂内的低聚糖的生物利用度

在直接十二指肠内注射后的药代动力学研究：

已经对禁食的雌性Wistar Han大鼠进行直接十二指肠内灌输（DIDI）以确定根据本发明制剂中的低聚糖化合物的绕过肠道屏障的活性。

在封闭的吸气室内用异氟烷麻醉动物，并且维持在麻醉下（3%异氟烷并且速度为2.4l/分钟）直到实验结束将其处死。在刮毛之后，进行剖腹手术并且曝露十二指肠。使用高温烧灼细尖笔（high temperature cautery fine tip）在胆管上端制造进入十二指肠的小孔。软导管穿过孔插入到十二指肠腔并且用钳子夹牢以闭合十二指肠的上端并且固定导管。含有根据本发明制剂并且按下述所稀释的注射器放置在软导管上并且缓慢压低注射器的活塞来将材料释放至十二指肠中。之后立即注射0.9%NaCl溶液（50μl）以确保化合物完全施用。在该步骤中，使用手术线将大鼠的腹膜腔和皮肤缝合。

根据本发明的低聚糖化合物的施用剂量是体重的2mg/kg或体重的4mg/kg。因此，每个大鼠接受该剂量对应的制剂的量（即对于体重的2mg/kg的剂量，每200g的大鼠接受0.4mg的低聚糖，对应于40mg的制剂，该制剂含有1重量%的低聚糖），在环境温度下在水中临时稀释以使注射施用的总体积为500μl。

有时候，可以有利地首先将制剂在震荡下加热至37℃持续15分钟，以优化制剂的稀释。

在一定时间段（通常0.25；0.5；1；1.5；2；2.5小时）收集血液样品并且如下所述分析血浆。

血浆中化合物的定量：

使用生物鉴定（bioassay）来确定合成的低聚糖的血浆浓度（μg化合物/mL血浆），该生物鉴定是基于抗凝血酶（AT）存在下的化合物的因子Xa抑制活性。首先，将过量AT添加到血浆样品中，允许1/1的低聚糖/AT复合物的形成。然后加入过量的因子Xa，并且使用发色剂作为基质通过分光光度计在405nm下确定残留的活性因子Xa。对大鼠血浆中待定量的每个化合物建立剂量-反应曲线。

静脉内施用后的药代动力学研究：

已经研究了静脉内注射后所研究的低聚糖的药代动力学，以确定低聚糖的药代动力学参数，并且以允许在DIDI试验后计算他们的生物利用度。

使用在颈外静脉插入导管的雌性Wistar Han大鼠（175-200g）。使用21G注射器以快速灌注方式（2mg/kg）注射化合物，随后立即注射0.9%NaCL流（150μl）以确保化合物完全施用。

然后在封闭的吸气室内麻醉大鼠（3%异氟烷，速度为2.4l/分钟）并且维持在麻醉下（1.8%异氟烷，速度为2.4l/分钟）直至实验结束。在各个时间点（0.083；0.25；0.5；1；2；4；8小时）从尾静脉收集血液（200μl），并且储存在3.2%柠檬酸盐管中（0.36%的最终柠檬酸盐浓度）。在离心后得到血浆（3,600g，10分钟，4℃）并且储存在-20℃直到化合物配量。

生物利用度计算：

在2小时时间段，计算每个化合物的生物利用度。使用“PK Functions forMicrosoft Excel”软件计算从t=0至t=2小时的曲线下面积（AUC_0-2）。使用以下方程计算生物利用度（F）：

F(%)=100*(DIDI施用的血浆浓度AUC_0-2)/(静脉内施用的血浆浓度AUC_0-2)

结果：

结果在以下表格中列出。

已经采用各种调整来开发制剂A的主要成分（basis），各种调整主要是减少了制剂中磺达肝素钠的浓度-从500mg制剂中含有5mg磺达肝素钠降低至1250mg制剂中含有5mg磺达肝素钠。这些制剂的变化已经以不同的剂量/kg施用于大鼠。

该结果显示使用根据本发明的制剂，磺达肝素钠的肠道吸收明显地增加（从单纯化合物（plain compound）的3%上升至44%）。而且，增加材料的量超过递送定量活性物质的一定含量，不会增加大鼠模型内的吸收。

制剂	DIDI
		无制剂的磺达肝素苄星青霉素	2±1
A-比例1/1(2mg/kg)	30±15

根据本发明的制剂能够促进磺达肝素的肠道吸收，不依赖于所用的磺达肝素盐，无论是苄星青霉素盐（从单纯化合物的1%上升至30%）或是钠盐（从单纯化合物的3%上升至44%）。

根据本发明的制剂能够促进根据WO/2008/041131的低聚糖的肠道吸收（从单纯化合物的2.5%或1%分别上升至60%或41%）。

制剂	DIDI
		无制剂的675钠盐	1±0
003	15±11
		004	57±38
005	13±5
		006	10±7

根据本发明的制剂能够促进根据WO 01/42262的低聚糖的肠道吸收（从单纯化合物的1%上升至57%）。

制剂	DIDI
		无制剂的609钠盐	0±0
002bis	51±9
		003	28±17

根据本发明的制剂能够促进根据WO 2006/067173的低聚糖的肠道吸收（从单纯化合物的0%上升至51%）。

实施例4:对比实施例和结果

重量%	C	F019	F021	F022
					磺达肝素	1.0	2.1	11.1	22.5
Miglyol 812N	22.3	-	-	-
					Miglyol 810N	-	17.5	-	-
Cremophor RH-40	-	43.4	-	-
					Capmul MCM	4.3	26.6	55.6	-
Capmul MCM C10	-	-	-	-
					Tween 80	59.2	-	-	-
Brij 30	-	-	-	-
					Brij78P	-	-	-	31
Labrasol	-	-	-	-
					丙二醇	-	-	-	-
PEG400	-	3.5	-	12.9
					H2O	2.7	7	33.3	33.6

HCl(0,25N)	10.6	-	-	-
					乙醇	-	-	-	-

根据制剂C、F019、F021和F022配制磺达肝素钠盐。

按照实施例2所列出的程序检测制剂C的可消化性，并且与含有磺达肝素钠盐的根据本发明的制剂A和F008进行对比。

仅根据本发明的制剂是易消化的并且因此可以用于口服。其是通过按照实施例3中列出的程序在大鼠中进行直接十二指肠内灌输（DIDI）后，制剂C的生物利用度评估的结果（其为0）所确定的。

已经在制剂C和F019上进行了吸收实验，并且所得的结果与含有磺达肝素钠盐的根据本发明的制剂A和F008所得的结果进行对比。

该吸收实验已经在室温下，在分光光度计UV-Visible Varian CARY 3E装置上进行。已经在波长λ400nm下测定用蒸馏水稀释100倍或1000倍的空白对照剂的吸收。

结果如下：

制剂F019对应于US6761903的实施例66表格25（第56页30行）。

这些结果显示，由制剂组成的制剂C（该制剂含有与根据本发明制剂类似成分，但成分量不同，以吻合US 6761903制剂的吸收特性）不被消化并且因此并不能用于口服（使用实施例3中列出的方法学在大鼠中进行直接十二指肠内灌输（DIDI）后C的生物利用度是0%）。相反，根据本发明的制剂A和F008（有高可消化性并且在大鼠中进行直接十二指肠内灌输（DIDI）之后具有良好生物利用度）并不吻合US 6761903所列出的必要的吸收特性。

最终制剂F019吻合了US 6761903制剂的吸收特性，同时使用实施例3中列出的方法学在大鼠中（3±1）进行直接十二指肠内灌输（DIDI）之后具有很低的生物利用度。

这些结果清楚地示出了之中两个参数有可能支配了制剂的功效：可分散性（US6761903所评估）和可消化性，单一的参数可消化性在低聚糖的吸收中发挥作用。

已经按照实施例3中列出的程序，在大鼠中进行直接十二指肠内灌输（DIDI）之后评估了制剂F022和F021的生物利用度，并且与根据本发明的制剂F088进行比较。

结果在以下表格中列出：

	单独的磺达肝素钠盐	F008	F022	F021
					DIDI大鼠	3±2	31±19	2±2	2±2

制剂F022对应于根据US 4656161的实施例2h的制剂。已经选择了实施例2，是因为实施例2对应于实施例1d，该实施例1d涉及用分子量3000的肝素（其最接近于磺达肝素的分子量）。选择版本h是因为可以轻易得到其表面活性剂（Brij78P）。

该结果清楚地显示非离子表面活性剂的存在并不足以得到具有良好DIDI生物利用度的，并且因此可以口服施用的制剂。

制剂F021对应于US 5714477的实施例2，其中使用Capmul MCM C10代替纯净的单甘油酯。确实，纯净的单甘油酯并不代表是商业应用的商业可行的选择并且纯净的单甘油酯是不可得到的，并且Capmul MCM C10中仍然报道有部分的甘油二酯和甘油三酯（56.3%单甘油酯-38.2%甘油二酯5.5%甘油三酯）。而且，应用Capmul MCM C10与药物相同的比例。然而，该制剂初期很少用水稀释，但是以每只大鼠施用500μl体积（每只大鼠递送大约0.4mg的活性物（2mg/kg））而完成施用。确实，递送了较低剂量的活性物，这是因为相比于（16至115mg），磺达肝素钠盐在较低剂量下起效。因此，最终的制剂在水中更加稀释为0.8mg/ml，然而专利实施例提到的为50mg/ml。

该结果清楚地显示出，与US 5714477中所建议相反，缺少甘油三酯对制剂的DIDI生物利用度有很大的影响。因此，为了口服施用，该制剂不能仅含有单甘油酯或者单甘油酯和甘油二酯的混合物。

实施例5：口服施用（Per Os）于狗之后，根据本发明的含有二氧化硅的制剂（F029）所包括的低聚糖的生物利用度。

口服施用于狗之后的药代动力学研究：

当递送根据本发明的制剂时（即F029和F032），在首次用于实验的雄性比格犬中进行口服施用（6,5-8kg）以确定低聚糖化合物的生物利用度。

为此，根据第26至29页（中译文第16至17页）中所述程序，用30D-55来制备或肠溶包衣7.5软胶质胶囊（333mg），该胶囊含有根据本发明的反相乳剂以及二氧化硅或无二氧化硅。每个胶囊含有大约3mg±0.5的磺达肝素钠。将上面详细所述的两种胶囊分别施用给一组6条狗，将其放置于动物喉咙的后面。通过给每只动物施用少量的自来水来便于胶囊的吞咽。因此待施用的低聚糖剂量大约为每kg的动物体重施用0.8mg。

在不同的时间点（施用前、施用后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36和48小时）从未麻醉动物的隐静脉或头静脉收集1mL血样，放置于柠檬酸钠管中。样品离心（10分钟，3000g，﹢4℃）后收集血浆并且储藏在﹣20℃直到分析。

静脉内施用后的药代动力学研究：

已经研究在静脉内注射之后所研究的低聚糖的药代动力学，以计算口服施用后其药代动力学参数和生物利用度。

每只狗在每次静脉内施用前禁食14小时，并且给药后6小时喂食（在动力学测量期间）。

对于静脉内施用，将根据本发明的制剂（有或没有二氧化硅）施用于狗，使用在施用之前用等份的低聚糖预清洗过的塑料注射器，以快速灌注方式注射于外周静脉中（隐静脉或头静脉）。

根据施用当日所记录的每只狗的体重特征待施用的低聚糖化合物的剂量，以便每只狗接受每kg动物体重0.712μmol低聚糖（磺达肝素钠）。

在不同的时间点（施用前、施用后0.083、0.166、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时）从未麻醉动物的隐静脉或头静脉收集1mL血样，放置于柠檬酸钠管中。按照上述细节（离心并且储存在-20℃下直到进一步分析）制备血浆样品。

血浆中低聚糖化合物的定量：

通过使用Stachrom HP试剂盒（Diagnostica Stago）测定低聚糖的抗因子Xa活性（anti-factor Xa activity）来确定低聚糖化合物的血浆浓度（μg化合物/mL血浆）。在第37页（中译文第22页）实施例3中完全公开了该程序。

生物利用度计算：

计算24小时时间段的低聚糖化合物的生物利用度。使用“PK Functions forMicrosoft Excel”软件评估从t=0至t=24小时的曲线下面积（AUC_0-24）。根据该方程计算生物利用度（F）：

F(%)=100*(Per Os施用的血浆浓度AUC_0-24)/(静脉内施用的血浆浓度AUC_0-24)

结果：

a-口服施用根据本发明的制剂(无胶态二氧化硅)。

b-口服施用根据本发明的制剂(有胶态二氧化硅)

该结果表明，当将二氧化硅（Pharma）添加到含有亲水溶剂的制剂时，相当大的提高了磺达肝素钠口服生物利用度。确实，当二氧化硅存在于微囊乳胶中时，生物利用度的差异性减少了超过50%（37%±29对比39%±12）。

根据本发明的制剂(有或无胶态二氧化硅)的放大实验。

进行含有根据本发明（有或无二氧化硅）的反相乳剂的7.5椭圆形软胶质胶囊（444mg）的放大生产。该胶囊初始含有大约4mg磺达肝素钠并且用30D-55进行肠溶包衣。

使用反相高效液相色谱联合质谱来确定每个批次的磺达肝素钠的分析。

基于存在于制剂（用于填充胶囊）中的低聚糖初始的量来计算该分析值（4mg低聚糖=100%）。

进行每个批次单胶囊的样品制备，以定量磺达肝素钠在包封初始和包封结束的分析值。为此，将低聚糖提取至水性溶液中。工作液中最终的磺达肝素钠浓度是0.8μg/ml。通过使用浓度在0.2至1.4μg/ml范围内的磺达肝素钠标准溶液的外部校准，来定量样品溶液中磺达肝素钠的浓度。

在150mm长，4.6mm内径和3μm粒径的ODS固定相柱上进行色谱分析。梯度的正戊胺15mM/乙腈用于洗脱磺达肝素钠。在ESI阴离子模式使用FTMSOrbitrap Exactive质谱仪检测磺达肝素。

该结果示出无二氧化硅的制剂（F008）在包封过程中不稳定，而有二氧化硅的制剂（F029）是稳定的。确实，来自批次E09523的胶囊的磺达肝素钠分析值是包封开始时仅为7.6%并且在包封结束时达到0.1%。这些低分析值显示，发生在该制剂中的相的分离更是非常迅速的。另一方面，来自批次E09573胶囊的磺达肝素钠的分析值，在整个包封过程，保持恒定并且接近于100%。

在包封之前，每个制剂储存在环境温度下在与正排量容积泵（positivedisplacement volumetric pump）相连的中间储藏罐中，允许填充胶囊。在包封过程（可以持续最高至72小时）中，通过容积泵将制剂经历剪切速率。在储藏期间不稳定的乳剂将变得不再是均质的，并且然后由于在包装过程中应用剪切速率使该乳剂进一步的不稳定。这解释了批次E09523中观察到的在包封过程的初始和结束时的低分析值。该现象并没有在批次E09573中观察到；确实加入二氧化硅已经阻止了相分离的发生并且因此在整个全部包封过程中稳定了乳剂。

因此需要二氧化硅的存在，以工业化生产根据本发明的均质制剂。

实施例6：根据本发明的含有二氧化硅的制剂(有不同量的合成的低聚糖)的粒径分布。

使用Morphology G2设备通过光学显微镜来评估含有二氧化硅和不同量的磺达肝素钠的制剂的粒径分布（PSD）。这些制剂的组合物存在于下表中：

每个制剂的液滴放置在显微镜载玻片（76×26mm）上铺展成大约30×26mm并且厚度为1mm。使用morphology G2软件（版本6.00，ATA Scientific）通过配置以下参数来进行乳剂液滴的自动分析：

-镜片选择：×20

-观察区域：15mm²

-临界值：150至160

-过滤器：圆形度≤0.5并且延伸率≤0.2

该方法允许测定颗粒的直径（μm单位），以及在样品中的颗粒直径的分布：

测定d(v；0.1)、d(v；0.5)、d(v；0.9)值，其中d=颗粒直径（微米）并且v=样品的体积。8.5μm的d(v；0.9)值是指90%的总样品体积包含的颗粒直径≤8.5μm。

nd表示粒径低于1μm，并且因此是指微乳。

首先，该数据示出在反相微乳水相中加入小比例的磺达肝素钠将微乳转化为乳剂。其次，增加磺达肝素钠浓度造成乳剂粒径分布（PSD）的增加，其经过一段时间后能反过来够影响制剂的稳定性。

确实，PSD越高，乳剂液滴聚集越快，就导致了这些液滴的“凝聚”。该凝聚很快地导致乳剂中的相分离。为了符合USP规范（±10%）以及标准欧洲操作（±5%）而递送精确目标剂量（4mg），所以不需要非均质制剂，这是由于非均质制剂不能均质地填充到最终的剂量中。

正如所证明的二氧化硅在整个全部包封过程中稳定了乳剂（见实施例6），将进一步评估，由于存在磺达肝素钠（实施例7），该试剂是否也能在更长的时间内稳定这些制剂，并且因此能够避免相分离。

实施例7：根据本发明的含有二氧化硅的制剂（F029D）的物理稳定性。

在乳剂经受“老化”处理之后，评估根据本发明含有二氧化硅的制剂的粒径分布。主要地，将该制剂储藏在用聚乙烯顶盖密封的玻璃瓶中并且经受不同的温度和湿度条件。该方法允许通过加速去稳定方法（destabilization process）来模拟乳剂真实的“老化”条件，因此提供对他们储藏期稳定性的预测。

主要地，乳剂在40℃和75%湿度下储藏3个月大约等于6个月的自然老化过程。

类似于F029（F029D）的制剂经历在室温下储藏，在30℃和65%湿度下储存，以及在40℃和75%湿度下储存。该制剂与F029具有相同的含量，但是区别在于在将其他成分（即Captex 355、Capmul MCM、Tween80和Pharma）混合后加入磺达肝素钠（溶解在水中），并且然后在多稳元件（polytron）下搅拌15分钟（10000rpm至25000rpm）。

F029D(室温)	颗粒数	d(v;0.1)	d(v;0.5)	d(v;0.9)
					T=0	5092	13,3	24,2	33,1
t=3天	5589	13,5	26,5	36,6
					t＝17天	4760	13,4	23,8	36,3

经过一段时间后报告说没有粒径分布的改变。确实，在30℃下65%湿度下或在40℃下75%湿度下储存三个月后PSD没有改变。这些结果说明根据本发明的含有胶态二氧化硅的制剂经过一段时间后是物理稳定的。

该稳定制剂因此可以在整个生产过程中均质地填充到最终剂型。

实施例8：含有不同物理稳定剂的制剂的物理稳定性。

使用其他稳定剂而不是疏水的二氧化硅来开发制剂。这些制剂大约含有：

-60%的Captex 355；

-20%的Capmul MCM；

-10%的Tween 80；

-以及10%的物理稳定剂；

考虑到低聚糖的添加影响制剂的粒径分布，并且因此影响其稳定性，所以初始检测的这些制剂中并没有低聚糖存在。其允许直接评估脂质基软胶囊制剂的各种典型增稠剂的物理稳定能力，即（氢化椰子油甘油酯）和II型HVO(氢化植物油)。

那些物理试剂具有高熔融范围，并且在制剂过程中当熔融和冷却时，他们经历了成核和结晶生长阶段，而该成核和结晶生长阶段产生脂质系统中的网状结构。该网状的形成允许颗粒适当的混悬，因此其造成了均质乳剂。

该结果示出这些试剂，除了都不能在现在的制剂中产生网状结构。

然后测定在根据本发明的制剂中和HVO浓度的减少（3%）。该制剂不能形成网状结构，但是有很高的流动性，并且因此并不能口服递送合成的低聚糖（例如肝素或其衍生物）。考虑到该结果，不再进行有或HVO的制剂的进一步开发。

另一方面，含有的制剂形成网状结构。

因此当该制剂经历老化处理时（储存在40℃，75%的湿度），进一步将3%和6%的水加入到该制剂中以评估其稳定性。

该制剂与制剂F029相比显示出更低的稳定性。是亲水胶态二氧化硅，然而在制剂F029中所用的Pharma是疏水的。在根据本发明的制剂中，口服递送合成的低聚糖（例如肝素）的最好稳定剂因此是疏水胶态二氧化硅。

Claims

1.一种旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其药学上可接受的加成盐的药物制剂，所述合成的低聚糖含有3至18个单糖单元并且具有治疗活性，其中所述制剂含有：

a)所述合成的低聚糖(A)，其含量最高达到所述制剂总重量的5重量％，

b)由脂肪酸甘油三酯组成的亲脂相(B)，其含量为所述制剂总重量的50至80重量％，

c)至少一种亲脂性表面活性剂(C)，所述亲脂性表面活性剂的HLB低于7，由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯组成，其含量为所述制剂总重量的10至30重量％，

d)至少一种HLB高于7的亲水性表面活性剂(D)，其含量最高达到所述制剂总重量的20重量％，

e)任选地，至少一种亲水溶剂(E)，其含量最高达到所述制剂总重量的15重量％，

f)化学和/或物理稳定剂(F)，其含量在所述制剂总重量的0至30重量％之间，

其中当所述制剂为反相乳剂或微乳的形式并且含有至少一种亲水溶剂(E)时，存在所述物理稳定剂并且所述物理稳定剂为二氧化硅。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述合成的低聚糖(A)的含量最高达到所述制剂总重量的1重量％。

3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲脂相(B)的含量为所述制剂总重量的50至70重量％。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲脂性表面活性剂(C)的含量为所述制剂总重量的15至30重量％。

5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲水性表面活性剂(D)的含量最高达到所述制剂总重量的15重量％。

6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲水溶剂(E)的含量最高达到所述制剂总重量的10重量％。

7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述化学和/或物理稳定剂(F)的含量在所述制剂总重量的0至20重量％之间。

8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲脂相(B)由中链脂肪酸甘油三酯组成。

9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述亲脂相(B)由辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其混合物组成。

10.根据权利要求8所述的制剂，其中所述亲脂相(B)由癸酸甘油三酯组成。

11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲水性表面活性剂(D)选自聚氧乙烯(20)一油酸、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG6辛酸/癸酸甘油酯、聚(氧乙烯)(4)十二烷基醚及其混合物。

12.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲水溶剂(E)选自丙二醇、PEG400、二乙二醇单乙醚、三醋酸甘油酯、乙醇、甘油、异山梨醇二甲醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、泊洛沙姆、水以及其混合物。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述亲水溶剂(E)选自丙二醇、水及其混合物。

14.根据权利要求1的制剂，其中所述亲脂性表面活性剂(C)由中链脂肪酸单甘油酯和中链脂肪酸甘油二酯的混合物组成。

15.根据权利要求14的制剂，其中所述亲脂性表面活性剂(C)由辛酸和/或癸酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物组成。

16.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂含有亲水溶剂(E)并且所述制剂为在油中的反相微乳、反相乳剂或胶束溶液形式。

17.根据权利要求1所述的制剂，其中在胰酶溶液中60分钟后，所述制剂消化的程度为在37.5℃±0.5℃，在蒸馏水中于250mg/ml的剂量下，每克制剂释放至少1mmol的总游离脂肪酸，所述胰酶溶液含有胰酶汁，所述胰酶汁具有每毫克干粉末大约8个三丁酸甘油酯单元的活性。

18.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂为均质的。

19.根据权利要求1所述的制剂，其中所述低聚糖为五糖。

20.根据权利要求19所述的制剂，其中所述低聚糖为五糖钠盐的形式。

21.根据权利要求19所述的制剂，其中所述五糖为与肝素相关的五糖。

22.肠溶药物剂型，所述肠溶药物剂型含有根据权利要求1-21任意一项所述的制剂。

23.根据权利要求22所述的肠溶药物剂型，其中所述肠溶药物剂型为pH依赖型。