JP2013514336A - 合成オリゴサッカリドを含有する医薬経口剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
a)製剤の総重量に対して5重量%まで、有利には、製剤の総重量に対して1重量%までの量の合成オリゴサッカリド(A)、
b)製剤の総重量に対して50から80重量%、有利には、製剤の総重量に対して50から70重量%の量の、脂肪酸のトリグリセリドからなる親油性相(B)、
c)製剤の総重量に対して10から30重量%、有利には、製剤の総重量に対して15から30重量%の量の、ポリオールと脂肪酸との部分エステルからなり、HLBが7よりも低い少なくとも1つの親油性界面活性剤(C)、
d)製剤の総重量に対して20重量%まで、有利には、製剤の総重量に対して15重量%までの量の、HLBが7よりも高い少なくとも1つの親水性界面活性剤(D)、
e)所望により含有してもよい(optionally)、製剤の総重量に対して15重量%まで、有利には、製剤の総重量に対して10重量%までの量の、少なくとも1つの親水性溶媒(E)、
f)製剤の総重量に対して0から30重量%、有利には、製剤の総重量に対して0から20重量%の化学的および/または物理的安定化剤(F)、
を含有し、ここで、製剤が、逆相エマルジョン(reverse emulsion)またはマイクロエマルジョンの形態であり、少なくとも1つの親水性溶媒(E)を含有する場合、物理的安定化剤は存在し、それは二酸化ケイ素である。
‐フォンダパリヌクス、特に、以下の式のフォンダパリヌクスのナトリウム塩:
‐化合物675、特に以下の式のそのナトリウム塩の形態:
− リン脂質、特にレシチン、例えばダイズレシチン;
− ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、例えば、ポリオキシエチレン(20)モノラウレート(Tween 20(登録商標)の商品名で市販)、ポリオキシエチレン(20)モノオレエート(Tween 80(登録商標)および/またはCrillet 4(登録商標)の商品名で市販)、またはポリオキシエチレン(20)モノパルミテート(Montanox 40(登録商標)の商品名で市販)など;
− HLB値が10よりも高い、ヒマシ油または硬化ヒマシ油エトキシレート、例えばポリオキシエチレン(35)ヒマシ油(Cremophor EL(登録商標)の商品名で市販)、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油(Cremophor RH40(登録商標)の商品名で市販)、ポリオキシエチレン(40)ヒマシ油(Etocas 40(登録商標)の商品名で市販)、またはポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(Nikkol HCO‐60(登録商標)の商品名で市販)など;
− HLB値が10よりも高い、脂肪酸エトキシレート、例えばポリオキシエチレン(8)ステアレート(Myrj 45(登録商標)の商品名で市販)、ポリオキシエチレン(30)モノラウレート(Tagat L(登録商標)の商品名で市販)、ポリオキシエチレン(20)ステアレート(Marlosol 1820(登録商標)の商品名で市販)、またはポリオキシエチレン(15)オレエート(Marlosol OL15(登録商標)の商品名で市販)など;
− HLB値が10よりも高い、アルコールエトキシレート、例えばポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル(Bril 96(登録商標)の商品名で市販)、ポリオキシエチレン(15)オレイルエーテル(Volpo 015(登録商標)の商品名で市販)、ポリオキシエチレン(30)オレイルエーテル(Marlowet OA30(登録商標)の商品名で市販)、またはポリオキシエチレン(20)C12‐C14脂肪エーテル(Marlowet IMA20(登録商標)の商品名で市販)など;
− HLB値が10よりも高い、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、例えばHLB値=16である商品名Syperonic PE L44(登録商標)で市販されている製品、またはHLB値=22である商品名Syperonic F127(登録商標)で市販されている製品など;
− アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、またはジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなど、または、
− HLB値が10よりも高い、アルキルフェノール界面活性剤、例えばポリオキシエチレン(9‐10)ノニルフェノール(Triton N‐101(登録商標)の商品名で市販)またはポリオキシエチレン(9)ノニルフェノール(Synperonic NP9(登録商標)の商品名で市販)など;
− ビタミンE;
− D‐アルファ‐トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)、または、
− PEG15ヒドロキシステアレート(Solutol HS 15(登録商標)の商品名で市販)、
であってよい。
− 脂肪酸のモノ‐および/またはジ‐グリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、および/または酒石酸エステル、例えば、蒸留アセチル化モノグリセリド(商品名Myvacet 9‐45(登録商標)で市販)、カプリル酸/カプリン酸ジグリセリルスクシネート(商品名Miglyol 829(登録商標)で市販)、モノ/ジ‐スクシニル化モノグリセリド(商品名Myverol SMG(登録商標)で市販)、グリセリルステアレートシトレート(商品名Imwitor 370(登録商標)で市販)、グリセリルモノステアレート/シトレート/ラクテート(商品名Imwitor 375(登録商標)で市販)、またはモノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル(diacetyl tartaric asters of monoglycerides)(商品名Cordatem T22(登録商標)で市販)など;
− エチレンオキシドを脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステルと反応させることで形成される、HLB値が10より低い酸エステルエトキシレート、例えば、ポリオキシエチレン(4)ラウリン酸(商品名Crodet 04(登録商標)で市販)、ポリオキシエチレン(2)ステアリン酸(商品名Cithrol 2MS(登録商標)で市販)、ポリオキシエチレン(3)ステアリン酸(商品名Marlosol 183(登録商標)で市販)、またはグリセリル 12 EO ジオレエート(商品名Marlowet G12DO(登録商標)で市販)など;
− 脂肪酸のソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート(商品名Span 20(登録商標)またはCrill 1(登録商標)で市販)、またはソルビタンモノオレエート(商品名Crill 4(登録商標)で市販)など、
− HLB値が10よりも低い、天然もしくは硬化植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物、例えば、ポリオキシエチル化杏仁油(商品名Labrafl M1944CS(登録商標)で市販)、ポリオキシエチル化トウモロコシ油(商品名Labrafl M2125CS(登録商標)で市販)、またはポリオキシエチル化硬化油(商品名Gelucire 37/06(登録商標)で市販)など、または、
− HLB値が10よりも低いアルコールエトキシレート、例えば、ポリオキシエチル化(3)オレイルエーテル(商品名Volpo N3(登録商標)で市販)、ポリオキシエチル化(2)オレイルエーテル(商品名Brij 93(登録商標)で市販)、またはポリオキシエチル化(4)ラウリルエーテル(商品名Marlowet LA4(登録商標)で市販)など。
− オリゴサッカリドおよび逆相エマルジョンを安定化させるための緩衝剤(クエン酸、リン酸、または酢酸バッファー)および/または、
− 部分硬化油、硬化油、不飽和もしくは飽和脂肪酸のモノエステルなどの逆相エマルジョン安定性を安定化させるための増粘剤、
であってよい。
− エステラーゼおよびリパーゼなどの腸内酵素に対する感受性を有するポリマー(例えば、サロール、シェラック、脂質化合物(ステアリン酸、部分グリセリド)、カルナウバワックス、硬化ヒマシ油)、またはプロテアーゼに対するもの(例えば、ケラチン、グルテン、ゼイン)
− 腸内pHにて可溶性であるポリマー
・ セルロースおよびデンプン誘導体。例えば、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセトヘミスクシネート、デンプンおよびアミロースアセトフタレート
・ ビニル誘導体。例えば、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセトフタレート
・ アクリル誘導体。例えば、Eudragit L
・ マレイン酸コポリマー
ゼラチン調製
必要量のグリセロールおよび精製水をゼラチン溶解槽に加え、混合しながら加熱する。必要量のゼラチンを添加し、加熱および真空下での混合を続け、溶融ゼラチンの、溶融、ブレンド、および脱気を行う。溶融ゼラチンの透明性を確認し、次に加熱した保存容器へ移す。カプセル化の前およびその過程にて、溶融ゼラチンを50〜65℃に維持する。必要量の乳白剤および着色剤を溶融ゼラチンへ添加し、不透明色が均一となるまで混合する。次に色を確認する。7.5オーバルカプセル製造のために適用されるシェル組成は、ゼラチン/グリセロール/精製水(43.85/22.02/34.13)である。
ソフトゼラチンカプセルは、回転ダイスプロセスによって調製される。加熱したゼラチンは、カプセル化装置に供給され、そこでゼラチンは、2つのスプレッダボックスに入り、これがゼラチンを冷却ドラム上へキャストし、それによって2つのゼラチンリボンが形成される。各ゼラチンリボンは、内側は中鎖トリグリセリド(MCT)により、外側は0.3重量/重量%のレシチンを含有するMCTにより潤滑化される。MCTは、ゼラチンが装置に付着することを防ぐ働きをする。レシチンは、製造後、乾燥前のカプセルが互いに付着してしまうことを防ぐ働きをする。次に、リボンは、カプセル化ローラーへと運ばれる。カプセルを形成するように設計されたダイスのキャビティ(この場合は、7.5オーバル)は、回転してゼラチンリボンをその間でプレスする2つの隣接するローラーの外周上に位置する。充填溶液(この場合は、本発明の製剤)がゼラチンリボン間に注入され、それがリボンを押し広げ、ダイスキャビティが充填される。カプセルは、充填されるに従い、カプセル化ローラーによって同時に成形され、シールされ、ゼラチンリボンから切断される。カプセルの充填、シェル重量、およびシール厚についての試験が行われる。
充填されたカプセルは、回転乾燥バスケットへ移される。カプセルは、各バスケット内でタンブル乾燥されて、取り扱い性を改善するのに十分な量の水分が除去される。次にカプセルは、トレイに移され、トレイは重ねられ、重ねられたトレイは乾燥トンネルへ入れられる。硬度試験を行って取り出すタイミングを判断し、乾燥トンネルからカプセルが取り出される。有利には、カプセルは、およそ9.5Nの硬度で取り出される(推奨:8から12N)。カプセル硬度は、ある時間にわたってカプセルを圧縮することによって発生した力である。試験機は、スクリュー機構に取り付けられた可動ステージおよび歪みゲージに取り付けられた上側平表面パンチから構成される。制御されたスクリューの回転により、可動ステージがカプセルへ連続的に増加する力を加える。カプセルは、可動ステージとパンチとの間に配置される。可動ステージは、カプセルがステージおよび上側パンチ表面の両方と接触するまで、手動にて調節される。試験機が作動され、ステージは、1秒あたり0.1mmの速度、合計20秒間にわたるスクリューの回転により、増加する力を加える。得られた力は、パンチに取り付けられた歪みゲージによって測定される。得られた力は、ニュートンの単位にて、±0.1ニュートンの精度で測定され、作動範囲は0から20ニュートンである。
カプセルは、乾燥の完了後、漏れおよび外観不良について検査される。不良カプセルはすべて除去される。乾燥トレイ上で充填溶液が漏れたカプセルにすぐ隣接するカプセルは分離され、廃棄される。次に選別が行われ、包装の前に過大および過小カプセルが確実に除去される。カプセルは、高密度ポリエチレン(HDPE)容器に入れてよい。大きさによる分級の操作を行ってもよい。
ソフトゼラチンカプセルは、ポリエチレン袋(所望により、アルミニウム袋でもよい)にばら包装され、これは次に、段ボール箱に入れられ、オフサイトで行われる場合の腸溶コーティング用として輸送される。
スプレー溶液の調製
必要量のクエン酸トリエチル、タルク、および精製水が、Ultra Turraxミキサーにより少なくとも5分間ホモジナイズされ、次にプロペラ攪拌器で緩やかに攪拌しながらEudragit(登録商標)L30 D‐55分散液中に注ぎ入れられる。最後に、出来上がったスプレー懸濁液は、355μmの篩いを通流される。7.5オーバルソフトゼラチンカプセル製造に適用されるスプレー懸濁液は、Eudragit(登録商標)L30 D‐55、タルク、クエン酸トリエチル、精製水(133.3/10.00/8.00/156.4)である。
コーティングプロセスの間、スプレー懸濁液は連続的に攪拌される。コーティングは、10L IMAコーティングパンを用いて行われる。ソフトゼラチンカプセル床(およそ10,000個のソフトゼラチンカプセル)は、32から24℃に維持され、流入空気温度は61から62℃、空気流量は125〜135m3/時間、パンの回転速度は18rpmである。所望されるコーティングレベルを得るためのスプレー速度は、118から235分間にわたる(ノズルおよび管の詰まりを回避するのに効率的な時間)およそ14から17g/分である。コーティングされたカプセルについては、この生成物の一晩の静置は行われたが、特定の硬化工程は行われなかった。
本発明の製剤の組成を、以下の表2に示す:
コリパーゼの存在下における膵臓リパーゼは、乳化油の脂肪分解(加水分解または脱エステル化とも称される)を触媒し、これは、脂肪酸の生成をもたらすプロセスである。脂肪酸生成の速度、従って脂肪分解速度の測定は、以下で述べるように、pH‐スタットによる連続滴定によって追跡することができる。
− 塩化カルシウム
− 塩化ナトリウム
− 水酸化ナトリウムペレット
− トリス‐マレイン酸バッファー(例:シグマアルドリッチ,フランス、からのTRIZMA MALEATE)
− 水酸化ナトリウム標準溶液(例:VMR,フランス、からの1.0M(N)、AVS TITRINORM滴定液)
− 酵素活性源としてのパンクレアチン(USP規格)
− タウロコール酸ナトリウム(ナトリウム塩、およそ98%)
− 乾燥卵黄からのL‐α‐ホスファチジルコリン(L‐α‐レシチン)タイプ X‐E
− 0.74g CaCl2・H2O
− 8.77g NaCl
− 11.87g トリス‐マレイン酸
− 1.59g NaOH
脂肪分解試験に用いられるパンクレアチン抽出物は、乾燥粉末1ミリグラムあたり約8トリブチリンユニット(TBU)の活性を有するべきである[トリブチリンユニットは、例えば、Patton et al. (Food Microstructure, Vol.4, 1985, p.29-41)によって定義され、その測定方法が記述されている]。しかし、パンクレアチン(USP規格、シグマアルドリッチ,フランス、より)は、通常、8TBU/mg乾燥粉末のリパーゼ活性を有する。
直接十二指腸内注入後の薬物動態研究:
直接十二指腸内注入(DIDI)を、空腹状態の雌Wistar Hanラット(175〜250g)に実施し、本発明の製剤中のオリゴサッカリド化合物の腸バリアを通過する能力について調べた。
合成オリゴサッカリドの血漿中濃度(μg化合物/mL血漿)を、アンチトロンビン(AT)の存在下での化合物の第Xa因子阻害活性に基づくバイオアッセイを用いて測定した。まず、ATを血漿サンプルに過剰に添加し、1/1のオリゴサッカリド/AT複合体を形成させた。次に、第Xa因子を過剰に添加し、残った活性第Xa因子を、基質として発色性試薬を用いた405nmにおける吸光分光分析によって測定した。ラット血漿中の定量すべき各化合物について、用量‐応答曲線を作成した。
オリゴサッカリドの薬物動態パラメータを決定し、DIDI実験後のその生体利用度の算出を可能とするために、研究されたオリゴサッカリドの静脈注射後の薬物動態を調べた。
各化合物の生体利用度を2時間にわたって算出した。t=0からt=2時間までの曲線下面積(AUC0‐2)を、「マイクロソフト エクセル用PK Functions」ソフトウェアを用いて評価した。生体利用度(F)は、以下の式を用いて算出した:
F(%)=100*(AUC0‐2 DIDI投与の場合の血漿中濃度)/(AUC0‐2 静脈内投与の場合の血漿中濃度)
結果を以下の表に示す。
比較製剤の組成を、以下の表に示す。
イヌにおける経口投与後の薬物動態研究
無処置の雄ビーグルイヌ(6.5〜8kg)へ経口投与を行い、本発明の製剤(すなわち、F029およびF032)で送達された場合のオリゴサッカリド化合物の生体利用度を調べた。
経口投与後のその薬物動態パラメータおよび生体利用度の算出のために、研究されたオリゴサッカリドの静脈注射後の薬物動態を調べた。
オリゴサッカリド化合物の血漿中濃度(μg化合物/mL血漿)を、Stachrom HPキット(ダイアグノスティカスタゴ(Diagnostica Stago)を用いてオリゴサッカリドの抗第Xa因子活性を測定することで調べた。手順は、37ページの実施例3に詳細に開示している。
オリゴサッカリド化合物の生体利用度を24時間にわたって算出した。t=0からt=24時間までの曲線下面積(AUC0‐24)を、「マイクロソフト エクセル用PK Functions」ソフトウェアを用いて評価した。生体利用度(F)は、次の式を用いて算出した:
F(%)=100*(AUC0‐24 経口投与の場合の血漿中濃度)/(AUC0‐24 静脈内投与の場合の血漿中濃度)
コロイド状二酸化ケイ素を含む、または含まない、本発明の逆相エマルジョンを含有する7.5オーバルソフトゼラチンカプセル(444mg)のスケールアップした生産を行った。カプセルは、最初フォンダパリヌクスナトリウムを約4mg含有しており、Eudragit(登録商標)L 30D‐55で腸溶コーティングを施した。
二酸化ケイ素および種々の量のフォンダパリヌクスナトリウムを含有する製剤の粒子サイズ分布(PSD)を、Morphology G2の機器を用いて光学顕微鏡によって評価した。これらの製剤の組成を以下の表に示す:
− レンズの選択:×20
− スキャン面積:15mm2
− 閾値:150から160
− フィルター:真円度≦0.5および伸長度≦0.2
本発明の二酸化ケイ素含有製剤の粒子サイズ分布を、エマルジョンに「経時劣化」処理を施した後に評価した。基本的には、ポリエチレンキャップで閉じたガラスビンに製剤を保存し、様々な温度および湿度の条件に付した。この方法により、エマルジョンの実際の「経時劣化」状態を、その不安定化プロセスを促進することでモデル化することができ、従ってその保存安定性を予測することができる。
疎水性二酸化ケイ素以外の安定化剤を用いて製剤を調製した。このような製剤は以下を含有していた:
− 約60% Captex 355;
− 約20% Capmul MCM;
− 約10% Tween 80;および、
− 約10% 物理的安定化剤;
Claims (13)
- 1から18個のモノサッカリド単位を含みかつ治療活性を有する合成オリゴサッカリド、またはその薬理学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物を含有する、経口投与を意図した医薬製剤であって、該製剤は、
a)前記製剤の総重量に対して5重量%まで、有利には、前記製剤の総重量に対して1重量%までの量の合成オリゴサッカリド(A)、
b)前記製剤の総重量に対して50から80重量%、有利には、前記製剤の総重量に対して50から70重量%の量の、脂肪酸のトリグリセリドからなる親油性相(B)、
c)前記製剤の総重量に対して10から30重量%、有利には、前記製剤の総重量に対して15から30重量%の量の、ポリオールと脂肪酸との部分エステルからなり、HLBが7よりも低い、少なくとも1つの親油性界面活性剤(C)、
d)前記製剤の総重量に対して20重量%まで、有利には、前記製剤の総重量に対して15重量%までの量の、HLBが7よりも高い、少なくとも1つの親水性界面活性剤(D)、
e)所望により含有してもよい、前記製剤の総重量に対して15重量%まで、有利には、前記製剤の総重量に対して10重量%までの量の、少なくとも1つの親水性溶媒(E)、
f)前記製剤の総重量に対して0から30重量%、有利には、前記製剤の総重量に対して0から20重量%の化学的および/または物理的安定化剤(F)を含有し、
ここで、前記製剤が、逆相エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態であり、少なくとも1つの親水性溶媒(E)を含有する場合、前記物理的安定化剤は存在しかつ二酸化ケイ素である、医薬製剤。 - 前記親油性相(B)が、中鎖脂肪酸のトリグリセリド、特に、カプリル酸、カプリン酸、またはこれらの混合物のトリグリセリド、より詳細にはカプリン酸のトリグリセリドからなる、請求項1に記載の製剤。
- 前記親水性界面活性剤(D)が、ポリオキシエチレン(20)モノオレエート、PEG8カプリル/カプリン酸グリセリド、PEG6カプリル/カプリン酸グリセリド、ポリ(オキシエチレン)(4)ラウリルエーテル、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記親水性溶媒(E)が、プロピレングリコール、PEG 400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロールトリアセテート、エタノール、グリセロール、ジメチルイソソルビド、N‐メチル‐2‐ピロリドン、ポロキサマー、水、およびこれらの混合物からなる群より選択され、有利には、プロピレングリコール、水、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記親油性界面活性剤(C)が、中鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物からなり、有利には、カプリル酸および/またはカプリン酸のモノおよびジグリセリドの混合物からなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記親水性溶媒(E)を含有し、逆相マイクロエマルジョン、逆相エマルジョン、または油中ミセル溶液の形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 乾燥粉末1ミリグラムあたり約8トリブチリンユニット(TBU)の活性を有するパンクレアチン抽出物を蒸留水中用量250mg/mLで含有するパンクレアチン溶液における37.5℃±0.5℃での60分後の消化度合いが、前記製剤1gあたり少なくとも1mmolの全遊離脂肪酸が放出されるものである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が均質である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記オリゴサッカリドが、ペンタサッカリドであり、有利には、そのナトリウム塩の形態である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ペンタサッカリドが、ヘパリン関連ペンタサッカリドである、請求項9に記載の製剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤を含有する腸溶医薬剤形であって、有利には、前記腸溶剤形はpH依存性である、腸溶医薬剤形。
- 薬物として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤、または請求項11に記載の腸溶医薬剤形。
- 静脈炎、深部静脈血栓症もしくは肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症および/または血液凝固障害に関連する病状の治療および/または予防、ならびに/または、動脈血栓症、特には急性冠症候群、心筋梗塞および脳卒中から選択される動脈血栓症の予防および/または治療のための、請求項10に記載の製剤、または請求項10に記載の製剤を含有する請求項11に記載の腸溶医薬組成物。
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