CN107970225B - 一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107970225B CN107970225B CN201711398448.3A CN201711398448A CN107970225B CN 107970225 B CN107970225 B CN 107970225B CN 201711398448 A CN201711398448 A CN 201711398448A CN 107970225 B CN107970225 B CN 107970225B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solid lipid
- dabigatran etexilate
- lipid nanoparticle
- temperature
- solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Abstract
本发明提供一种达比加群酯固体脂质纳米粒,是由达比加群酯或其药学上可接受的盐、固体脂质纳米粒载体材料组成。本发明的固体脂质纳米粒是采用熔融‑匀化法制备的。本发明的固体脂质纳米粒可以显著的提高达比加群酯在水溶液中的溶解度,有效避免药物在胃肠道的降解和泄漏,并能控制药物的释放行为,减少单日给药次数,改善达比加群酯在胃肠道的溶出与吸收,同时有效抑制肠道P‑gp受体外排作用而促进吸收,从而显著地提高药物的生物利用度。本发明的固体脂质纳米粒稳定性好、生物利用度高、常用辅料易得、工艺可行性及重复性好、基本不产生三废。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种达比加群酯的固体脂质纳米粒及其制备方法与应用。
背景技术
达比加群酯甲磺酸盐Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate、结构如式一)是由德国勃林格殷格翰公司开发,于2008年4月在德国和英国上市,2010年在美国上市,2011年在日本上市,用于伴有心律异常(心房纤维性颤动)的患者以预防中风和血液凝结。其为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物,这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物,与华法林相比,此种药物的疗效相当,并没有增加出血的风险和肝脏毒性,同时起效迅速和不需要监测凝血功能,大出血事件显著降低;本品的上市,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展,具有里程碑意义。
式一:
尽管达比加群酯在抗凝治疗领域是一项重大突破,但是较低的口服生物利用度大大制约了其在临床上的应用。达比加群酯为生物药剂学分类系统 (BCS分类)II类药物,水中溶解度极低,其表观溶解度随溶液pH值的增加而减小,但透膜性却反之增加。故而达比加群酯在胃液中虽然溶解度较高却难以被吸收,到达肠中后,随着环境pH升高药物大量析出,从而影响其生物利用度。研究显示达比加群酯为P-gp底物,口服吸收过程中易被肠壁细胞中的P-gp药泵识别而外排从而进一步减少其吸收。
目前唯一的上市剂型为口服速释微丸胶囊,含达比加群酯甲磺酸盐的酒石酸微丸胶囊,一方面通过制成盐类增加其溶解度,以及加入酒石酸提供一个相对较低的pH微环境也能在一定程度上促进其溶出。然而上述方法对药物吸收的改善作用有限,平均仅6.5%的口服生物利用度已经指出了问题。且因为酒石酸的加入,降低胃肠道pH同时使得胃肠道不良反应大大增加,成为口服本品的主要不良反应之一。上市剂型每天需服药2次,稳定性较差,需要采用防潮性能极高的硬双铝泡罩包装,胶囊取出后暴露于环境湿度下非常不稳定,有效成分易降解;且制备过程中需对环境湿度和产品水分控制极严,增加了生产成本和风险。
现有技术中关于达比加群酯制剂的研究,大部分是延续市售制剂仅解决其溶解度低的问题的思路,然而并未研究解决P-gp外排的技术问题。中国专利(公布号CN105997868A)公开了一种达比加群酯纳米混合胶束,采用薄膜分散法制备达比加群酯的soluplus/VitaminE-TPGS纳米混合胶束,虽然同时研究了提高溶解度和解决P-gp外排的问题,但是该剂型的制备工艺目前较难实现工业化生产、且需要使用大量的有机溶剂,严重污染环境,不符合日益严格的环保要求。
故而,开发出适宜工业化生产且符合环保要求的剂型,以减少达比加群酯在胃内的剂量泄露、增加达比加群酯在肠道的溶解与吸收、同时抑制P-gp外排来共同提高其口服生物利用度是相当有必要的。
发明内容
本发明人将达比加群酯和P-gp抑制聚合物辅料包裹于脂质载体材料制成的纳米粒中,可以显著的提高达比加群酯在水溶液中的溶解度,将更好地改善达比加群酯在胃肠道的溶出与吸收,同时抑制P-gp受体外排作用,从而显著地提高药物的生物利用度。
本发明的目的之一,提供一种高生物利用度的达比加群酯的固体脂质纳米粒载药系统。
本发明的目的之二,提供上述达比加群酯的固体脂质纳米粒的制备方法。
在本发明的实施方案中,本发明提供了一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,是由达比加群酯或其药学上可接受的盐、固体脂质纳米粒载体材料组成;这里,所述的固体脂质纳米粒载体材料的组分为脂质材料、乳化剂及P-gp抑制聚合物。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述的脂质材料为固体脂质纳米粒的基质,为生理相容的高熔点可生物降解的天然或合成类脂质,包括甘油酯类如三月桂酸甘油酯 (dynasan112),三棕榈酸甘油酯(dynasan116),三硬脂酸甘油酯, 三肉豆蔻酸甘油酯(dynasan114),单硬脂酸甘油酯(imwitor900),二十二酸单、双、三甘油酯的混合物(compritol888);脂肪酸类有硬脂酸、棕榈酸、癸酸、二十二酸等;类固醇类如胆固醇;蜡质类如鲸蜡醇十六酸酯(dynasan118)等;优选地,为单硬脂酸甘油酯。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述的乳化剂选自磷脂类如大豆磷脂(LS75,LS100)、蛋黄磷脂(LE80)、卵磷脂(epikuron200);非离子表面活性剂类如泊洛沙姆(poloxamer188、182、407、908),泰洛沙姆;胆酸盐类如胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠;短链醇类如丁醇、丁酸等;优选地,为大豆磷脂。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述的P-gp抑制聚合物选自非表面活性剂类如聚氧乙烯类、聚山梨酯类;嵌段共聚物如普朗尼克(Pluronic);PEG-维生素酯类如聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇维生素D3琥珀酸酯(CPGS)等;聚乙二醇[poly(ethylene glycol), PEG];β-环糊精衍生物类 (β-cyclodextrins derivative);壳聚糖硫醇盐等;优选地,为Pluronic P85。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述的固体脂质纳米粒载体材料与达比加群酯或其药学上可接受盐的质量比为5:1~100:1,优选为10:1~50:1。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,脂质材料与乳化剂的质量比为20:1~1:20,优选为20:1~5:1。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述固体脂质纳米粒整体与所述P-gp抑制聚合物的质量比为20:1~1000:1,优选地,为50:1~1000:1。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述的固体脂质纳米粒载体材料的组分为脂质材料、乳化剂、P-gp抑制聚合物及水,这里,所述脂质材料为单硬脂酸甘油酯,所述乳化剂为大豆磷脂,所述P-gp抑制聚合物为Pluronic P85。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述单硬脂酸甘油酯和豆磷脂的质量比20:1~1:20,优选为20:1~5:1。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述固体脂质纳米粒整体与所述Pluronic P85的质量比为20:1~1000:1,优选地,为50:1~1000:1。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,其中,所述的达比加群酯药学上可接受的盐为甲磺酸达比加群酯。
另一方面,本发明提供上述达比加群酯固体脂质纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
(1)取脂质材料和乳化剂,加热熔融并混合均匀;
(2)在通氮气条件下于步骤(1)所得高温脂质熔融液中加入达比加群酯或其药学上可接受的盐,搅拌混合均匀并保持温度;
(3)将步骤(2)得到的含达比加群酯的高温脂质熔融液在搅拌下加入相同温度含P-gp抑制聚合物的水溶液中制成初乳;
(4)将步骤(3)得到的初乳在较高温度下用高压乳匀机反复乳匀,冷却后即得粒径小、分布窄的脂质纳米粒。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒制备方法,其中,所述步骤(1)加热熔融温度为70℃~90℃,优选为75℃±5℃。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒制备方法,其中,所述步骤(2)熔融液温度为70℃~90℃,优选为75℃±5℃。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒制备方法,其中,所述步骤(3)制备初乳的搅拌选用高剪切分散机高速搅拌。
在本发明的实施方案中,本发明提供的一种达比加群酯的固体脂质纳米粒制备方法,其中,所述步骤(4)乳匀温度应保持在75℃±5℃,高压乳匀机乳匀次数优选为3~5次,乳匀压力优选为40 MPa~80 MPa。
本发明中所采用的方法包括但不限于熔融-匀化法,也可采用冷却-匀化法或纳米乳法中的任一种,优选为熔融-匀化法。
本发明步骤(4)所得的固体脂质纳米粒混悬液可进一步通过冷冻干燥的方法得到固体脂质纳米粒固态粉末,然后可采用现有的广泛已知的通用制剂技术手段制备成药学上可以接受的各种适宜口服剂型,包括直接灌装硬胶囊,添加其他适宜辅料制备成干混悬剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等。
本发明的固体脂质纳米粒不含酸化剂,且将主药达比加群酯包裹于疏水的脂溶性纳米粒中,改变了达比加群酯易受酸、湿影响的特性,意外的使其稳定性变得非常良好。
本发明的固体脂质纳米粒可以将达比加群酯和P-gp抑制聚合物辅料包裹于脂质载体材料制成的纳米粒中,可以显著的提高达比加群酯在水溶液中的溶解度,将更好地改善达比加群酯在胃肠道的溶出与吸收,同时有效抑制肠道P-gp受体外排作用而促进吸收,从而显著地提高药物的生物利用度。
本发明的固体脂质纳米粒可以将达比加群酯和P-gp抑制聚合物辅料包裹于脂质载体材料制成的纳米粒中,可以有效避免药物在胃肠道的降解和泄漏,并能控制药物的释放行为,减少单日给药次数。
本发明的固体脂质纳米粒稳定性好、生物利用度高、常用辅料易得、工艺可行性及重复性好、基本不产生三废。
附图说明
图1是本发明试验例1动物体内非临床药动学的达比加群药时曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明和阐述,但本发明的保护内容并不限于下述实施例。
实施例1达比加群酯固体脂质纳米粒的制备
称取50g单硬脂酸甘油酯和2.5g大豆磷脂于三口圆底烧瓶中,75℃±5℃加热至熔融并搅拌混合均匀。迅速加入1.1g达比加群酯后在通氮气条件下搅拌并保持温度至混合均匀,再将其在搅拌下加入相同温度含0.06g Pluronic P85的500g水溶液中,加完后用高剪切分散机高速搅拌15min制成初乳并保持温度。初乳在75℃±5℃温度下用高压乳匀机以40MPa乳匀压力反复乳匀3次,迅速冷却后即得达比加群酯固体脂质纳米粒的混悬液。
实施例2达比加群酯固体脂质纳米粒的制备
称取50g单硬脂酸甘油酯和5g大豆磷脂于三口圆底烧瓶中,75℃±5℃加热至熔融并搅拌混合均匀。迅速加入2.2g达比加群酯后在通氮气条件下搅拌并保持温度至混合均匀,再将其在搅拌下加入相同温度含0.115g Pluronic P85的500g水溶液中,加完后用高剪切分散机高速搅拌15min制成初乳并保持温度。初乳在75℃±5℃温度下用高压乳匀机以50MPa乳匀压力反复乳匀4次,迅速冷却后即得达比加群酯固体脂质纳米粒的混悬液。
实施例3达比加群酯固体脂质纳米粒的制备
称取50g单硬脂酸甘油酯和6g大豆磷脂于三口圆底烧瓶中,75℃±5℃加热至熔融并搅拌混合均匀。迅速加入3.4g达比加群酯后在通氮气条件下搅拌并保持温度至混合均匀,再将其在搅拌下加入相同温度含0.3g Pluronic P85的500g水溶液中,加完后用高剪切分散机高速搅拌15min制成初乳并保持温度。初乳在75℃±5℃温度下用高压乳匀机以60MPa乳匀压力反复乳匀4次,迅速冷却后即得达比加群酯固体脂质纳米粒的混悬液。
实施例4达比加群酯固体脂质纳米粒的制备
称取50g单硬脂酸甘油酯和7.5g大豆磷脂于三口圆底烧瓶中,75℃±5℃加热至熔融并搅拌混合均匀。迅速加入4.65g达比加群酯后在通氮气条件下搅拌并保持温度至混合均匀,再将其在搅拌下加入相同温度含0.63g Pluronic P85的500g水溶液中,加完后用高剪切分散机高速搅拌15min制成初乳并保持温度。初乳在75℃±5℃温度下用高压乳匀机以70 MPa乳匀压力反复乳匀5次,迅速冷却后即得达比加群酯固体脂质纳米粒的混悬液。
实施例5达比加群酯固体脂质纳米粒的制备
称取50g单硬脂酸甘油酯和10g大豆磷脂于三口圆底烧瓶中,75℃±5℃加热至熔融并搅拌混合均匀。迅速加入6g达比加群酯后在通氮气条件下搅拌并保持温度至混合均匀,再将其在搅拌下加入相同温度含1.35g Pluronic P85的500g水溶液中,加完后用高剪切分散机高速搅拌15min制成初乳并保持温度。初乳在75℃±5℃温度下用高压乳匀机以80MPa乳匀压力反复乳匀5次,迅速冷却后即得达比加群酯固体脂质纳米粒的混悬液。
对照例1 不含P-gp抑制聚合物辅料的达比加群酯固体脂质纳米粒的制备
称取50g单硬脂酸甘油酯和6g大豆磷脂于三口圆底烧瓶中,75℃±5℃加热至熔融并搅拌混合均匀。迅速加入3.4g达比加群酯后在通氮气条件下搅拌并保持温度至混合均匀,再将其在搅拌下加入相同温度含1.25g 十二烷基硫酸钠的500g水溶液中,加完后用高剪切分散机高速搅拌15min制成初乳并保持温度。初乳在75℃±5℃温度下用高压乳匀机以60 MPa乳匀压力反复乳匀4次,迅速冷却后即得达比加群酯固体脂质纳米粒的混悬液。
试验例1 动物体内非临床药动学试验
采用实施例3制备的达比加群酯固体脂质纳米粒、对照例1制备的不含P-gp抑制聚合物辅料的达比加群酯固体脂质纳米粒和市售原研达比加群酯胶囊(泰毕全)作为实验样品,对比进行了动物体内实验。具体的:使用15只200~250克雄性SD大鼠,随机分为三组,每组5只,按照14mg/kg的剂量进行灌胃给药。第一组给予上述实施例3制备的达比加群酯固体脂质纳米粒混悬液,第二组给予上述对照例1制备的不含P-gp抑制聚合物辅料的达比加群酯固体脂质纳米粒,第三组给予市售达比加群酯胶囊(泰毕全)的内容物,设计SD大鼠非临床药动学采血时间点为:在给药前0h及给药后0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h,通过大鼠眼眶取血,经相关处理后测定达比加群(达比加群酯吸收后迅速代谢转化为其活性物质达比加群)血浆药物浓度,计算相应的药动学参数,结果见下表
参数 | 单位 | 实施例3 | 对照例1 | 市售品(泰毕全) |
AUC(0-t) | ng /ml·h | 4167.55 | 1427.08 | 588.47 |
AUC(0-∞) | ng /ml·h | 4316.03 | 1500.64 | 603.72 |
C max | ng /ml | 1286.51 | 431.27 | 187.85 |
以上试验数据可看出,实验动物给予相同剂量药物条件下,实施例3制备的达比加群酯固体脂质纳米粒与对照例1制备的不含P-gp抑制聚合物辅料的达比加群酯固体脂质纳米粒和市售原研达比加群酯胶囊(泰毕全)相比较,其AUC与C max均较之提高约3倍和7倍,生物利用度明显高于不含P-gp抑制聚合物辅料的达比加群酯固体脂质纳米粒和市售原研品。本发明意外的发现,达比加群酯固体脂质纳米粒中P-gp抑制聚合物辅料的加入,使其生物利用度得到了预料之外的极大提高。
试验例2 稳定性试验
采用实施例3制备的达比加群酯固体脂质纳米粒、对照例1制备的不含P-gp抑制聚合物辅料的达比加群酯固体脂质纳米粒和市售原研达比加群酯胶囊 (泰毕全)的内容物(除去内包装与胶囊壳)作为实验样品,裸露放置于25℃/RH75%高湿条件下平行考察10天,参照国家食品药品监督管理局批准的达比加群酯胶囊进口药品注册标准(标准号:JX20110125)中有关物质检查项下方法,用HPLC法检测其降解杂质,比较其稳定性变化趋势,结果见下表
实施例3 | 对照例1 | 市售品(泰毕全) | |
0天 降解杂质/% | 0.3 | 0.3 | 0.4 |
10天 降解杂质/% | 2.4 | 2.2 | 35.5 |
降解杂质增量/% | 2.1 | 1.9 | 35.1 |
以上稳定性试验数据可看出,实施例3与对照例1制备的达比加群酯固体脂质纳米粒在25℃/RH75%高湿条件10天下杂质降解量较市售原研达比加群酯胶囊的内容物明显减少。本发明意外的发现,达比加群酯固体脂质纳米粒的稳定性得到了预料之外的极大提高。
Claims (11)
1.一种达比加群酯的固体脂质纳米粒,是由达比加群酯或其药学上可接受的盐、固体脂质纳米粒载体材料组成;所述的固体脂质纳米粒载体材料的组分为脂质材料、乳化剂及P-gp抑制聚合物;其中,所述的脂质材料为单硬脂酸甘油酯;所述的乳化剂为大豆磷脂;所述的P-gp抑制聚合物为Pluronic P85。
2.如权利要求1所述的固体脂质纳米粒,其中,所述的固体脂质纳米粒载体材料与达比加群酯或其药学上可接受盐的质量比为5:1~100:1。
3.如权利要求2所述的固体脂质纳米粒,其中,所述的固体脂质纳米粒载体材料与达比加群酯或其药学上可接受盐的质量比为10:1~50:1。
4.如权利要求1所述的固体脂质纳米粒,其中,脂质材料与乳化剂的质量比为20:1~1:20。
5.如权利要求4所述的固体脂质纳米粒,其中,脂质材料与乳化剂的质量比为20:1~5:1。
6.如权利要求1-5中任一项所述的固体脂质纳米粒,其中,所述固体脂质纳米粒整体与所述P-gp抑制聚合物的质量比为20:1~1000:1。
7.如权利要求6所述的固体脂质纳米粒,其中,所述固体脂质纳米粒整体与所述P-gp抑制聚合物的质量比为50:1~1000:1。
8.权利要求1至7中任一项所述的固体脂质纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
(1)取脂质材料和乳化剂,加热熔融并混合均匀,加热熔融温度为70℃~90℃;
(2)在通氮气条件下于步骤(1)所得高温脂质熔融液中加入达比加群酯或其药学上可接受的盐,搅拌混合均匀并保持温度;
(3)将步骤(2)得到的含达比加群酯的高温脂质熔融液在搅拌下加入相同温度含P-gp抑制聚合物的水溶液中制成初乳;
(4)将步骤(3)得到的初乳在较高温度下用高压乳匀机反复乳匀,乳匀温度保持在75℃±5℃,冷却后即得粒径小、分布窄的脂质纳米粒。
9.如权利要求8所述的制备方法,其中,所述步骤(1)加热熔融温度为75℃±5℃。
10.如权利要求8所述的制备方法,其中,所述步骤(2)熔融液温度为70℃~90℃;或
所述步骤(3)制备初乳的搅拌选用高剪切分散机高速搅拌;或
所述步骤(4)乳匀温度应保持在75℃±5℃,高压乳匀机乳匀次数为3~5次,乳匀压力为40MPa~80MPa。
11.如权利要求10所述的制备方法,其中,所述步骤(2)熔融液温度为75℃±5℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711398448.3A CN107970225B (zh) | 2017-12-22 | 2017-12-22 | 一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711398448.3A CN107970225B (zh) | 2017-12-22 | 2017-12-22 | 一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107970225A CN107970225A (zh) | 2018-05-01 |
CN107970225B true CN107970225B (zh) | 2022-06-03 |
Family
ID=62007359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711398448.3A Active CN107970225B (zh) | 2017-12-22 | 2017-12-22 | 一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107970225B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104706609A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-17 | 中国药科大学 | 一种达比加群酯自乳化分散片及其制备方法 |
KR20150135110A (ko) * | 2014-05-23 | 2015-12-02 | 한미정밀화학주식회사 | p-당단백질의 저해제 및 p-당단백질의 기질 약물을 포함하는 약제학적 조성물 |
CN105708798A (zh) * | 2016-03-08 | 2016-06-29 | 中国药科大学 | 一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法 |
CN105919962A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-09-07 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种达比加群酯片剂及其制备方法 |
CN106880845A (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-23 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种达比加群酯固体分散体肠溶制剂及其制备方法 |
-
2017
- 2017-12-22 CN CN201711398448.3A patent/CN107970225B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150135110A (ko) * | 2014-05-23 | 2015-12-02 | 한미정밀화학주식회사 | p-당단백질의 저해제 및 p-당단백질의 기질 약물을 포함하는 약제학적 조성물 |
CN104706609A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-17 | 中国药科大学 | 一种达比加群酯自乳化分散片及其制备方法 |
CN106880845A (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-23 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种达比加群酯固体分散体肠溶制剂及其制备方法 |
CN105919962A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-09-07 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种达比加群酯片剂及其制备方法 |
CN105708798A (zh) * | 2016-03-08 | 2016-06-29 | 中国药科大学 | 一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
A solid self-nanoemulsifying system of the BCS class IIb drug dabigatran etexilate to improve oral bioavailability;Chai, Fujuan等;《NANOMEDICINE》;20160731;第11卷(第14期);第1801-1816页 * |
达比加群酯纳米乳的制备及体外评价;张雅捷等;《中国药科大学学报》;20161231;第47卷(第6期);第688-693页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107970225A (zh) | 2018-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Gullapalli | Soft gelatin capsules (softgels) | |
EP3110408B1 (en) | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters | |
US9289416B2 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
Severino et al. | Current state-of-art and new trends on lipid nanoparticles (SLN and NLC) for oral drug delivery | |
Kyatanwar et al. | Self micro-emulsifying drug delivery system (SMEDDS) | |
EP3368014B1 (en) | Novel cannabinoid formulations | |
Feeney et al. | ‘Stealth’lipid-based formulations: Poly (ethylene glycol)-mediated digestion inhibition improves oral bioavailability of a model poorly water soluble drug | |
CN102470103B (zh) | 用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物 | |
EP2205219B1 (en) | Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms | |
Li et al. | Formulation, biological and pharmacokinetic studies of sucrose ester-stabilized nanosuspensions of oleanolic acid | |
US20120225118A1 (en) | Compositions for delivery of insoluble agents | |
CN110538150A (zh) | 一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用 | |
CZ64193A3 (en) | Two-phase agent for releasing lipophilic medicaments, and process for preparing thereof | |
WO2010139278A1 (zh) | 制备载药乳剂的方法 | |
Morakul | Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS): An advancement technology for oral drug delivery | |
US20170216224A1 (en) | Solid particulate compositions comprising coenzyme q10 | |
AU2016245984B2 (en) | Self-emulsifying formulations of DIM-related indoles | |
CN101627969B (zh) | 一种姜黄素自乳化给药系统及其制备 | |
CN100536921C (zh) | 过饱和阳离子自乳化给药系统及其制备方法 | |
Guo et al. | High oral bioavailability of 2-methoxyestradiol in PEG-PLGA micelles-microspheres for cancer therapy | |
Patil et al. | Nanostructured lipid carriers: A platform to lipophilic drug for oral bioavailability enhancement | |
Nguyen et al. | Preparation of an oil suspension containing ondansetron hydrochloride as a sustained release parenteral formulation | |
CN107970225B (zh) | 一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
Ali et al. | Repaglinide–Solid Lipid Nanoparticles in Chitosan Patches for Transdermal Application: Box–Behnken Design, Characterization, and In Vivo Evaluation | |
CN108498455B (zh) | 一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing Applicant after: Zhien Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 400039 10th floor, building B3, Erlang International Students Pioneer Park, Jiulongpo District, Chongqing Applicant before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |