CN105708798A - 一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法。本发明首先将一定比例的达比加群酯与磷脂溶于低沸点的有机溶剂中并置于恒温水浴中搅拌，再将混合液进行减压旋蒸得到达比加群酯磷脂复合物。然后将适量的达比加群酯磷脂复合物与一定比例的乳化剂、助乳化剂混合制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳剂。本发明制备的达比加群酯磷脂复合物纳米乳的粒径在100nm内，外观澄清透明，稳定性好。该纳米乳与口服固体制剂和普通微乳制剂相比，提高了达比加群酯在给药系统中的载药量和稳定性，从而缓解了达比加群酯制剂在胃肠道转换过程中发生的药物泄露和析出问题，使药物充分发挥疗效，提高了体内生物利用度。

Description

一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法。
背景技术
达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发的一种新型合成的直接凝血酶抑制剂，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风，结构式如式I所示。达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全)，于2008年率先在德国和英国上市，于2010年获得FDA批准，于2013年在我国获批，用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防。达比加群酯是继华法林后第一个上市的口服的抗凝血酶药物，口服吸收后在体内能迅速转化成活性成分达比加群，可提供安全的、可预测的、稳定的抗凝效果。
达比加群酯在水中溶解度很小且溶解度随着pH升高而降低，而脂溶性随着pH升高而升高。因此，达比加群酯在胃液中虽然溶解度较高却难以被吸收，到达肠中后，随着环境pH升高药物大量析出，从而影响生物利用度。达比加群酯具有的显著的pH依赖的溶解性和脂溶性大大限制了达比加群酯的应用。
上市的达比加群酯制剂为含有酒石酸的达比加群酯甲磺酸盐微丸胶囊。专利(WO03/074056)公开了这种组合物形式的制剂，是将隔离层包裹在核芯材料上再将达比加群酯甲磺酸盐包覆在隔离材料上，其中核芯材料中包含药学中常见的可接受的有机酸类物质，包括酒石酸、富马酸、柠檬酸和琥珀酸等。该制剂通过将达比加群酯制成盐以及加入有机酸的途径来提高达比加群酯的溶解度，促进药物吸收。然而，研究表明，该市售制剂的生物利用度仅约为6.5％。专利(公开号103638000A)公开了一种含达比加群酯的分散制剂，该制剂中包含了微粉化的原料药，虽然提高了药物的溶解度，但是并不能解决药物在肠道中大量析出的问题，对生物利用度的提高并无显著改善。专利(公开号103536535A)公开了一种达比加群酯脂质体，该脂质体由磷脂和亲脂性化合物组成。虽然该制剂能一定程度上提高药物的吸收利用，延长药物半衰期，但是由于脂质体在体内稳定性不够好，常常发生药物泄露，易产生聚集沉淀，从而影响生物利用度提高。专利(公开号104825391A)和专利(公开号104706609A)分别公开了一种达比加群酯微乳和一种达比加群酯自微乳。这两种制剂将难溶的达比加群酯直接溶解在油相中制备成微乳制剂显著地提高药物的生物利用度。然而，微乳制剂在进入体内后，由于体系中表面活性剂被大量稀释，体系稳定性下降，导致药物容易发生泄露。而且，达比加群酯的显著的pH依赖溶解性也会促使药物更多地游离到胃液中，从而加速药物的泄露，泄露的药物到达小肠中后会析出沉淀，进而影响药物的进一步吸收和生物利用度的提高。因此，提高达比加群酯在给药系统中的稳定性以及减少药物在肠道中的析出成为提高达比加群酯生物利用度的关键。
针对上述问题，本发明提供了一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法，其中，兼备水溶性和脂溶性的达比加群酯磷脂复合物可增加药物在纳米乳体系中的稳定性以及减少药物在胃中的泄露和在肠道的析出，纳米乳则可以增加药物在胃肠道的吸收和淋巴吸收，从而提高达比加群酯的生物利用度。
磷脂复合物是药物与磷脂以一定配比关系在非质子溶剂中通过范德华力或氢键结合而成的复合物。药物与磷脂结合成复合物后，常常表现出与原有化合物显著不同的理化性质，能够显著改善药物的水溶性和脂溶性，从而提高药物的生物利用度。然而，由于磷脂复合物具有较高的粘性和较差的水分散性，在胃肠液中极易成团，大大限制了磷脂复合物的应用。
纳米乳是由油水乳化剂和助乳化剂组成的，粒径多小于100nm，具有各向同性、外观澄清的热力学稳定体系。一方面，纳米乳易透过胃肠道水化层，使包裹在其中的药物直接和胃肠道细胞接触，从而促进药物吸收；另一方面，纳米乳对胃肠道淋巴组织具有良好的亲和性，口服后可经淋巴系统吸收，从而避免了首过效应。
综上所述，本发明结合磷脂复合物和纳米乳的优点并弥补两者在达比加群酯制剂上的不足，制备了一种载药量高、载药稳定、生物利用度高的达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳及其制备方法，其能够解决达比加群酯制剂在体内传递的过程中发生的药物泄露、药物在胃肠道析出的问题，使药物充分发挥药效，从而改善药物的生物利用度。
本发明的第一个技术问题是提供一种达比加群酯磷脂复合物，其技术方案是：将适量磷脂溶于低沸点有机溶剂中，再加入达比加群酯混匀，其中达比加群酯和磷脂的质量比为1∶1～1∶3，按照10mg～40mg达比加群酯加入1ml有机溶剂计算加入有机溶剂，混合液放置于恒温水浴中搅拌1h～3h。将搅拌后的混合液经水浴减压旋蒸除去有机溶剂，收集产物，然后低温真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。
上述的达比加群酯磷脂复合物中，磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺中的一种或多种；有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。
上述达比加群酯磷脂复合物的技术方案中，混合液在恒温水浴搅拌过程中的水浴温度为25℃～40℃，搅拌速率为200r·min-1～400r·min-1；混合液在水浴减压蒸馏过程中的水浴温度为30℃～45℃，减压旋蒸压力为-0.10MPa；产物低温真空干燥的温度为25℃～50℃。
本发明的第二个技术问题是提供一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳，其技术方案是：将适量的达比加群酯磷脂复合物加入到油相中，超声溶解并混匀，再加入乳化剂和助乳化剂，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到去离子水中混合，通过磁力搅拌或者超声乳匀法制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
上述的达比加群酯磷脂复合物纳米乳，其重量百分比如下：
其余量为去离子水，各组分的重量比分比总和为100％。
上述的达比加群酯磷脂复合物纳米乳中，所述的油相为橄榄油、棕榈油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、油酸和中链脂肪酸甘油三酯中的一种以上，优选油酸和中链脂肪酸甘油三酯中的一种或混合物；所述乳化剂为聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基酚聚氧乙烯醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和月桂酸聚乙二醇-32甘油酯中的一种或者几种的混合物，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基酚聚氧乙烯醚、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯中的一种以上；所述助乳化剂为聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚、丙二醇、异丙醇中的一种或几种，优选丙二醇或乙二醇单乙基醚中的一种或混合物。
上述技术方案中，达比加群酯磷脂复合物纳米乳的制备方法可以采用下列方法中的一种或两种结合：磁力搅拌法、超声乳化法。优选磁力搅拌法。
磁力搅拌法：按照处方将达比加群酯磷脂复合物加入到油相中，超声溶解并混匀，再加入乳化剂和助乳化剂，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到去离子水中，在搅拌速率为100rpm～300rpm下进行磁力搅拌5min～10min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
超声乳匀法：按照处方将达比加群酯磷脂复合物加入到油相中，超声溶解并混匀，再加入乳化剂和助乳化剂，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到去离子水中混和，在250w功率下，用探头超声仪超声乳匀1min～2min，得到达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明和阐述，但本发明的保护内容并不限于下述实施例。
实施例1达比加群酯磷脂复合物纳米乳
将1.5g大豆卵磷脂溶于50ml二氯甲烷中，然后加入1g达比加群酯混匀，混合液放置于37℃恒温水浴中搅拌2h。将搅拌后的混合液在30℃水浴中减压旋蒸除去二氯甲烷，收集产物，然后于25℃真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。将得到的达比加群酯磷脂复合物加入到5g油酸和5g中链脂肪酸甘油三酯的混合物(油相)中，超声溶解并混匀，再加入10g聚氧乙烯氢化蓖麻油(乳化剂)和5g乙二醇单乙基醚(助乳化剂)，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到100ml去离子水中，在搅拌速率为200rpm下进行磁力搅拌5min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
实施例2达比加群酯磷脂复合物纳米乳
将2g大豆卵磷脂溶于50ml二氯甲烷中，然后加入1g达比加群酯混匀，混合液放置于37℃恒温水浴中搅拌2h。将搅拌后的混合液在30℃水浴中减压旋蒸除去二氯甲烷，收集产物，然后于25℃真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。将得到的达比加群酯磷脂复合物加入到5g油酸和5g中链脂肪酸甘油三酯的混合物(油相)中，超声溶解并混匀，再加入8g聚氧乙烯氢化蓖麻油(乳化剂)和5g乙二醇单乙基醚(助乳化剂)，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到100ml去离子水中，在搅拌速率为200rpm下进行磁力搅拌5min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
实施例3达比加群酯磷脂复合物纳米乳
将2g大豆卵磷脂溶于50ml二氯甲烷中，然后加入1g达比加群酯混匀，混合液放置于37℃恒温水浴中搅拌2h。将搅拌后的混合液在30℃水浴中减压旋蒸除去二氯甲烷，收集产物，然后于25℃真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。将得到的达比加群酯磷脂复合物加入到5g油酸和5g中链脂肪酸甘油三酯的混合物(油相)中，超声溶解并混匀，再加入8g烷基酚聚氧乙烯醚(乳化剂)和5g乙二醇单乙基醚(助乳化剂)，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到100ml去离子水中，在搅拌速率为200rpm下进行磁力搅拌5min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
实施例4达比加群酯磷脂复合物纳米乳
将1.5g蛋黄卵磷脂溶于40ml二氯甲烷中，然后加入1g达比加群酯混匀，混合液放置于37℃恒温水浴中搅拌2h。将搅拌后的混合液在30℃水浴中减压旋蒸除去二氯甲烷，收集产物，然后于25℃真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。将得到的达比加群酯磷脂复合物加入到5g油酸和5g中链脂肪酸甘油三酯的混合物(油相)中，超声溶解并混匀，再加入10g聚氧乙烯氢化蓖麻油(乳化剂)和5g丙二醇(助乳化剂)，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到100ml去离子水中，在搅拌速率为200rpm下进行磁力搅拌5min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
实施例5达比加群酯磷脂复合物纳米乳
将2g蛋黄卵磷脂溶于40ml二氯甲烷中，然后加入1g达比加群酯混匀，混合液放置于37℃恒温水浴中搅拌2h。将搅拌后的混合液在30℃水浴中减压旋蒸除去二氯甲烷，收集产物，然后于25℃真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。将得到的达比加群酯磷脂复合物加入到5g油酸和5g中链脂肪酸甘油三酯的混合物(油相)中，超声溶解并混匀，再加入8g聚氧乙烯氢化蓖麻油(乳化剂)和5g丙二醇(助乳化剂)，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到100ml去离子水中，在搅拌速率为200rpm下进行磁力搅拌5min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
实施例6达比加群酯磷脂复合物纳米乳
将1.5g磷脂酰胆碱溶于40ml二氯甲烷中，然后加入1g达比加群酯混匀，混合液放置于37℃恒温水浴中搅拌2h。将搅拌后的混合液在30℃水浴中减压旋蒸除去二氯甲烷，收集产物，然后于25℃真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。将得到的达比加群酯磷脂复合物加入到5g油酸和5g中链脂肪酸甘油三酯的混合物(油相)中，超声溶解并混匀，再加入10g聚氧乙烯氢化蓖麻油(乳化剂)和5g乙二醇单乙基醚(助乳化剂)，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到100ml去离子水中，在搅拌速率为200rpm下进行磁力搅拌5min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
实施例7达比加群酯磷脂复合物纳米乳理化性质测定
外观：实例1-7中的达比加群酯磷脂复合物纳米乳的外观均呈澄清半透明状，并带有淡蓝色乳光，流动性好。
形态：取实例1中的达比加群酯磷脂复合物纳米乳，用去离子水稀释后，再用3％磷钼酸染色，于透射电子显微镜下观察纳米乳的具体形态(见附图1)。结果可知，达比加群酯磷脂复合物纳米乳多呈圆球形，粒径分布均匀。
粒径：取实例1中的达比加群酯磷脂复合物纳米乳，用去离子水稀释100倍，用马尔文激光粒度仪测定其粒径，测定结果表明，本发明制备的达比加群酯磷脂复合物纳米乳的平均粒径为79.4±0.2nm，多分散系数为0.162±0.038，说明该纳米乳粒径较窄且均一。
实施例8稀释稳定性实验
取实例1中的达比加群酯磷脂复合物纳米乳适量，加入37℃的去离子水，分别将其稀释10倍、50倍、100倍、200倍、500倍，并用马尔文激光粒度仪测定粒径和多分散系数。由附图2可以看出，稀释10～500倍数时，达比加群酯磷脂复合物纳米乳粒径和多分散系数变化不大。
实施例9包封率测定
称取1g达比加群酯，加入到5g油酸和5g中链脂肪酸甘油三酯的混合物(油相)中，超声溶解并混匀，再加入10g聚氧乙烯氢化蓖麻油(乳化剂)和5g乙二醇单乙基醚(助乳化剂)，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到100ml去离子水中，在搅拌速率为200rpm下进行磁力搅拌5min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
分别取上述的达比加群酯纳米乳和实例1中的达比加群酯磷脂复合物纳米乳适量，分别用37℃的人工胃液、人工肠液和去离子水将其稀释100倍，置于37℃水浴中搅拌2h，然后各取0.2ml加于葡聚糖凝胶微柱上端，然后将微柱放于10ml离心管中以2500r·min-1离心5min，取出，继续加0.2ml蒸馏水，再以2500r·min-1离心5min，收集离心管中微柱洗脱下来的带乳光部分，用乙醇破乳后测定达比加群酯的含量，计算药物在纳米乳中的包封率。测定结果见附图3。结果表明，不同稀释介质条件下，药物在达比加群酯磷脂复合物纳米乳中的包封率均在85％以上，且均高于达比加群酯纳米乳。其中，在人工胃液中，药物在达比加群酯磷脂复合物中的包封率明显高于达比加群酯纳米乳，这说明药物与磷脂结合成磷脂复合物的形式有助于阻止药物在胃肠道的泄露和析出，从而有助于药物的吸和生物利用度提高。
制剂在模拟胃肠液中药物泄露量测定
取实例1中的达比加群酯磷脂复合物纳米乳和实例9中的达比加群酯纳米乳适量，按照《中华人民共和国药典》(2010版)二部附录XD释放度测定法第二法(用于肠溶制剂)，分别加入装有750ml模拟人工胃液的溶出杯中，保持介质温度恒定在37℃±0.5℃，转速设为100rpm，于10min、30min、60min、120min分别取样，每次取样后补充同样体积的介质。2个小时后向上述溶出杯中分别加入250ml的0.2mol/l磷酸钠溶液，将介质pH调至6.8，继续运转2小时，并于130min、150min、180min、240min、300min取样并补液。将上述取样得到的样品经0.45μm滤膜过滤去除泄漏析出的药物，然后将滤液用无水乙醇稀释并测定药物含量，计算药物在模拟胃肠道转换过程中泄漏析出的量。结果见附图4。结果表明，在起初2小时的模拟胃液中，由于达比加群酯的溶解度中较高，药物可能发生泄漏但是不会析出，两种制剂中的药物基本都保持溶解状态。在介质转换成模拟肠液后的2小时中，由于达比加群酯的溶解度急剧下降，从制剂中泄漏出来的游离药物均发生了析出，且达比加群酯纳米乳中泄漏析出的药物量明显高于达比加群酯磷脂复合物纳米乳中的药物泄漏析出量。以上说明达比加群酯与磷脂结合成复合物能够增加药物在纳米乳体系中的稳定性，减少药物在胃肠道的泄露和析出，进一步提高达比加群酯的生物利用度。
附图说明
图1为达比加群酯磷脂复合物纳米乳的透射电镜图；
图2为稀释倍数对达比加群酯磷脂复合物纳米乳的粒径和多分散系数的影响；
图3为达比加群酯纳米乳和达比加群酯磷脂复合物纳米乳在不同介质中的包封率；
图4为达比加群酯纳米乳和达比加群酯磷脂复合物纳米乳在模拟胃肠道中药物泄漏量的测定。

Claims (8)

1.一种达比加群酯磷脂复合物纳米乳，其特征在于按下述步骤得到：
(1)达比加群酯磷脂复合物的制备：称取适量磷脂溶于低沸点有机溶剂中，然后加入适量达比加群酯混匀，其中达比加群酯和磷脂的质量比为1∶1至1∶3，按照10mg至40mg达比加群酯加入1ml有机溶剂计算加入有机溶剂，混合液放置于恒温水浴中搅拌1小时至3小时。将搅拌后的混合液经水浴减压旋蒸除去有机溶剂，收集产物，然后低温真空干燥24h，得到达比加群酯磷脂复合物。
(2)达比加群酯磷脂复合物纳米乳的制备：将适量的达比加群酯磷脂复合物加入到处方量的油相中，超声溶解并混匀，再加入处方量的乳化剂和助乳化剂，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到去离子水中混合，通过磁力搅拌或者超声乳匀法制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯磷脂复合物，其特征在于：所述的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺中的一种或多种；有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。
3.根据权利1所述的达比加群酯磷脂复合物，其特征在于：混合液在恒温水浴搅拌过程中的水浴温度为25℃至40℃，搅拌速率为200转/分钟至400转/分钟；混合液在水浴减压蒸馏过程中的水浴温度为30℃至45℃，减压旋蒸压力为-0.10MPa；产物低温真空干燥的温度为25℃至50℃。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯磷脂复合物纳米乳，其特征在于：由达比加群酯磷脂复合物、油相、乳化剂和助乳化剂剂组成。其重量百分比如下：
其余量为去离子水，各组分的重量比分比总和为100％。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯磷脂复合物纳米乳，其特征在于：达比加群酯的有效剂量为10mg/g-40mg/g，优选剂量为20mg/g-40mg/g。
6.根据权利要求1所述的达比加群酯磷脂复合物纳米乳，其特征在于：所述油相为橄榄油、棕榈油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、油酸和中链脂肪酸甘油三酯中的一种以上，优选油酸和中链脂肪酸甘油三酯中的一种或混合物；所述乳化剂为聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基酚聚氧乙烯醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和月桂酸聚乙二醇-32甘油酯中的一种或者几种的混合物，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基酚聚氧乙烯醚、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯中的一种以上；所述助乳化剂为聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚、丙二醇、异丙醇中的一种或几种，优选丙二醇或乙二醇单乙基醚中的一种或混合物。
7.一种如权利要求1所述的达比加群酯磷脂复合物纳米乳的制备方法，其特征在于：具体制备方法如下：
(1)磁力搅拌法：按照处方将达比加群酯磷脂复合物加入到油相中，超声溶解并混匀，再加入乳化剂和助乳化剂，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到去离子水中，在搅拌速率为100rpm-300rpm下进行磁力搅拌5-10min，制成达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
(2)超声乳匀法：按照处方将达比加群酯磷脂复合物加入到油相中，超声溶解并混匀，再加入乳化剂和助乳化剂，在40℃的恒温水浴中搅拌至外观澄清，将得到的油相部分缓慢滴加到去离子水中混和，在250w功率下，用探头超声仪超声乳匀1-2min，得到达比加群酯磷脂复合物纳米乳。
8.根据权利要求7所述的达比加群酯磷脂复合物纳米乳的制备方法，其特征在于：达比加群酯磷脂复合物纳米乳的粒径在100nm之内。
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