CN103381142A - 一种人参皂苷Rh1自微乳组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含人参皂苷Rh₁自微乳组合物及其制备方法，以及该自微乳组合物在药物制剂工艺中的应用。其中所述自微乳组合物包括以下质量百分比的各组分：人参稀有皂苷Rh₁ 0.5％～10％，油相20％～55％，乳化剂30％～60％，助乳化剂10％～35％。所述人参皂苷Rh₁自微乳组合物可用于制备微乳、固体胶囊、液体胶囊、肠溶胶囊、口服液、透皮凝胶或固体自乳化片剂。该自微乳组合物稀释后经轻微搅动即可自发形成粒径在30nm左右的微乳。所述自微乳组合物增加了药物在胃肠道中的分散性和稳定性，可显著提高难溶性药物的生物利用度。

Description

一种人参皂苷Rh1自微乳组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物及其制备方法，以及该自微乳组合物在药物制剂工艺中的应用。

背景技术

人参皂苷为现有市售产品血塞通、血栓通等系列药品中的主要有效成分，它对心脑血管疾病的预防与治疗作用疗效确切，现已成为国内医院心内科、神经内科的基础药物。人参皂苷主要存在于人参属药材中，被视为是人参中的活性成分，人参皂苷Rh₁是一种固醇类化合物，其结构式如下所示：

体代谢实验表明，口服后的人参皂苷在胃液、胆汁的作用下仅发生了轻微的氧化作用，不能被降解，只有在肠道菌群的代谢作用下，糖苷键才发生断裂，从而形成一系列活性产物。最新的药理学研究表明：被吸收入血并发挥活性的不是人参皂苷本身，而是经肠道菌群代谢后的活性产物(Tawab MA，et al：Drug Metab Dispos，2003，31(8)，1065-1071)。人参皂苷Rb₁、Rb2、Rd、Rc、Rg3、Rg₁、Re和R₁等是天然前体药物，目前普遍认为人参稀有皂苷C-K和Rh₁分别是天然二醇组和三醇组人参皂苷在人体内代谢后的主要活性产物，是真正被吸收入血液，并发挥作用的成分。由于人体肠道菌群代谢作用存在显著的个体差异，不同的种族、身体状况、饮食方式、压力和习惯等因素直接影响肠道菌群代谢活力，导致不同人群服用人参皂苷等天然药物后的功效差异。人参稀有皂苷Rh₁难溶于水，不易在胃肠道内分散和吸收，口服生物利用度低，临床疗效较差。因此，开发和应用天然药物在人体内代谢后的活性产物，对于天然药物的功效标准化和价值提升具有重要意义。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对人参稀有皂苷Rh₁难溶于水，在胃肠道内的分散和吸收困难，口服生物利用度低的问题，提供一种人参皂苷Rh₁药物自微乳组合物及其制备方法，以及该组合物在药物制剂工艺中的应用。

本发明人经过反复大量实验发现通过针对自微乳组合物中不同油相、乳化剂和助乳化剂的选择以及三者比例的精确调控，可以有效提高自微乳组合物中疏水性难溶药物人参稀有皂苷Rh₁的生物利用度，从而完成了本发明。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

本发明采取的技术方案之一是：一种人参皂苷Rh₁自微乳组合物，其包括以下质量百分比的各组分：

人参稀有皂苷Rh₁        0.5％～10％

油相                   20％～55％

乳化剂                 30％～60％

助乳化剂               10％～35％。

优选的，所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物包括以下质量百分比的各组分：

人参稀有皂苷Rh₁         1.7％～8.8％

油相                 8.9％～39％

乳化剂               35.3％～48％

助乳化剂             19％～53.6％。

本发明所述自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油、乳化剂和助乳化剂及少量水组成的均一透明溶液，可作为疏水性、难吸收或易水解药物的载体。通过将药物包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型微乳。该系统可通过提高药物的溶解度，降低表面张力，形成易通过胃、肠壁的水化层，增加对肠道上皮细胞的穿透性等优势显著提高药物生物利用度。

其中所述的油相选自本领域常规使用的油相，所选用的油相相对于药物溶解性较高，低温下不析出药物，遇水易被处方中的乳化剂乳化。本发明所述油相较佳地包括碳链上的碳原子数在6～12的脂类化合物。更佳地选自：油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、橄榄油、薄荷油、花生油、氢化玉米油、中链脂肪酸甘油三酯、单辛酸甘油酯、油酸山梨醇酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇单辛酸酯、三丁酸甘油酯、亚油酸甘油酯和乙酰化单甘油酯中的一种或几种。所述油相较佳的选自肉豆蔻酸异丙酯、油酸、薄荷油、氢化玉米油、油酸乙酯、油酸山梨醇酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇单辛酸酯和亚油酸甘油酯中的一种或几种。所述的油相最佳地选自油酸、薄荷油和丙二醇单辛酸酯中的一种或几种。

其中所述乳化剂是一类表面活性剂，其作用在于当它分散在分散质的表面时，形成薄膜或双电层，可使分散相带有电荷，这样就能阻止分散相的小液滴互相凝结，使形成的乳浊液比较稳定。其中所述的乳化剂选用本领域常规的HLB值＞10(亲水亲油平衡值＞10)的乳化剂。所述乳化剂较佳地选自：聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、40氢化篦麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、吐温80、吐温20、聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯中的一种或几种。所述乳化剂更佳的选自Tween80、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、氢化蓖麻油40、山梨醇油酸酯和聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。所述的乳化剂最佳地选自吐温80、聚氧乙烯蓖麻油和40氢化篦麻油中的一种或几种。

其中所述助乳化剂可促进溶解药物，调节HLB值，并和乳化剂共同形成复合界面膜，降低界面张力及电荷斥力，增加界面柔顺性，促进微乳形成并增加其稳定性。本领域常用的助乳化剂为中、短链的一元或二元醇，如乙醇，丙二醇等。本发明所述助乳化剂较佳地选自：甘油、丙二醇、乙醇、PEG400、乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯和丙烯基乙二醇月桂酸酯中的一种或几种。所述助乳化剂更佳的选自丙二醇、乙醇、PEG400、乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯和丙烯基乙二醇月桂酸酯中的一种或几种。本发明所述助乳化剂最佳地为丙二醇。

本发明的一个较佳实例是：一种人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物，包括以下质量百分比的各组分：

人参稀有皂苷Rh₁          1.7％～8.8％

油相                     8.9％～39％

乳化剂                   35.3％～48％

助乳化剂                 19％～53.6％。

其中，所述的油相选自油酸、薄荷油和丙二醇单辛酸酯中的一种或几种；所述的乳化剂选自吐温80、聚氧乙烯蓖麻油和40氢化篦麻油中的一种或几种；所述助乳化剂为丙二醇。

本发明采取的技术方案之二是：本发明所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物的制备方法，其中包括以下步骤：

(1)按本发明所述质量百分比取人参皂苷Rh₁、油相和助乳化剂，在40～75℃水浴温热条件下混合均匀；

(2)将步骤(1)所得混合物在60～70℃恒温水浴条件下，加入乳化剂，混合均匀，冷却即得人参皂苷Rh₁自微乳组合物。

其中步骤(1)所述的混合，水浴温热均为本领域常规技术，其中混合搅拌速度较佳地是20～100rpm，搅拌时间较佳地是15～30min。混合温度可以是40～75℃，较佳的是60～75℃。

其中步骤(2)所述的恒温水浴为本领域常规技术，可以通过本领域常规搅拌技术将该混合物混合均匀，所述搅拌时间较佳地为1～3小时。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案之三是：本发明所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物在药剂制造工艺中的用途。

本发明所述人参皂苷Rh₁自微乳组合物较佳地用于制备微乳、固体胶囊、液体胶囊、肠溶胶囊、口服液、透皮凝胶或固体自乳化片剂。

本发明还提供一种人参皂苷Rh₁微乳组合物，包括水性介质和分散于该水性介质中的权利要求1所述的自微乳组合物。

其中，所述的水性介质优选水、磷酸缓冲液、盐酸或者生理盐水。其中所述的水性介质的含量优选所述自微乳组合物量的4～500倍(V/V)。

所述的人参皂苷Rh₁微乳组合物的制备方法为本领域常规制备方法，包括将所述人参皂苷Rh₁自微乳组合物在25～40℃条件下溶于水、0.1M～2M的HCl溶液或经PBS(pH4～8)缓冲液稀释4倍(V/V)以上，较佳的4～500倍，轻微搅拌后自发形成平均粒径在30nm左右，分布均匀的水包油微乳。

本发明还提供一种人参皂苷Rh₁微乳胶囊，包括软/或硬胶囊和封装于软/或硬胶囊内的所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物。将所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物封装于软/或硬胶囊内即得。

本发明还提供一种人参皂苷Rh₁自微乳凝胶，包括所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物、卡波姆和碱性调节剂。其中所述碱性调节剂是本领域碱性的调节pH值常用的试剂，较佳的可选自3～5mol/L的NaOH溶液和氨基三乙醇，最佳的碱性调节剂为5mol/L的NaOH溶液。

将所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物与溶胀好的卡波姆混合，并用碱性调节剂调节pH值至获得凝胶状态即得。所述自微乳凝胶可应用于外用透皮制剂的制备。

本发明的一较佳实例为，一种人参皂苷Rh₁的自微乳凝胶，含有以下组分：油酸2～3％，薄荷油0.3～0.5％，Cremophor RH40 15～20％，丙二醇15～20％，卡波姆1～3％，人参皂苷Rh₁1～3％和碱性调节剂3～6％，余量为水。以上百分比均为质量百分比。最佳的，人参皂苷Rh₁的自微乳凝胶含有以下组分：油酸2％，薄荷油0.4％，Cremophor RH40 16％，丙二醇16％，卡波姆2％，人参皂苷Rh₁1.6％和碱性调节剂2％，余量为水，以上百分比均为质量百分比。

本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

相比于现有技术，本发明的有益效果如下：本发明制成的含药自微乳组合物，稀释后经轻微搅动即可自发形成粒径在30nm左右O/W型微乳，不用经过高压乳匀等过程，制备简便，无需特殊的工艺设备，可有效降低生产成本，利于工业化生产。同时药物增溶在自发形成的微小乳滴中增加了药物在胃肠道中的分散性和稳定性，显著提高了疏水性药物的生物利用度。

附图说明

以下结合附图说明本发明的特征和有益效果。

图1为实施例1中Rh₁自微乳水稀释后的微乳粒径分布图，其中REL.为相对强度，下图中相同。

图2为实施例2中Rh₁自微乳水稀释后的微乳粒径分布图。

图3为实施例3中Rh₁自微乳水稀释后的微乳粒径分布图。

图4为实施例3中Rh₁自微乳水稀释后的微乳电镜照片图。

图5为实施例3中Rh₁自微乳pH6.8缓冲液稀释后的微乳粒径分布图。

图6为实施例3中Rh₁自微乳pH1盐酸溶液稀释后的微乳粒径分布图。

图7为实施例4中Rh₁自微乳水稀释后的微乳粒径分布图。

图8为实施例3中Rh₁自微乳，混悬剂和注射剂大鼠给药后血药浓度曲线图(n＝4)。

具体实施方式

本发明人经过反复大量实验发现通过针对自微乳组合物中不同油相、乳化剂和助乳化剂的选择以及三者比例的精确调控，可以有效提高自微乳组合物中疏水性难溶药物人参稀有皂苷Rh₁的生物利用度，从而完成了本发明。

本发明人通过以下方法对人参稀有皂苷Rh₁的自微乳组合物进行优化：

发明人对人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物的油相、乳化剂和助乳化剂成分及含量首先做单因素试验，观察这些因素对该自微乳组合物的影响，分别筛选出较稳定，能够自发分散形成O/W型微乳的油相、乳化剂和助乳化剂种类。然后又进行双因素交互试验以及多因素试验。本发明采用“正交试验设计”数学方法来确定人参稀有皂苷Rh₁的自微乳的组分和浓度，并通过方差分析，确定影响较大的因素。结果发现，当人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物中的油相选自油酸、薄荷油和丙二醇单辛酸酯中的一种或几种；乳化剂选择Tween 80、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和氢化蓖麻油40中的一种或几种；助乳化剂选择丙二醇的时候，本发明制成的人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物，稀释后经轻微搅动即可自发形成粒径在30nm左右O/W型微乳，药物分散性好，稳定性高。上述成分可用本领域技术人员熟知的其他成分替代，且本领域的技术人员通过有限实验不难确定其含量。发明人在此基础又进一步上对其他组分及含量，以及这些组分之间的组合进行了优化，终于得到人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物生产配方，从而完成本发明。所述配方中的组分种类及含量和它们的优选方式如前文技术方案中所述。

本发明还提供了所述人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物及微乳的制备方法，包括以下步骤：首先将人参稀有皂苷Rh₁在水浴条件下，溶解在本发明所述处方量的油相和助乳化剂中；再加入本发明所述乳化剂，水浴加热条件下混合均匀，即得人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物，将所得人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物加入适量水性介质，在水浴加热条件下进行稀释，搅拌，即得微乳。较佳地，所述的水性介质的含量为所述人参稀有皂苷Rh₁自微乳组合物含量的4～500倍以上(V/V)。

本发明还提供了一种人参皂苷Rh₁自微乳凝胶透皮制剂，包括所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物、卡波姆和碱性调节剂。将所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物与溶胀好的卡波姆混合，并用碱性调节剂调节pH值至获得凝胶状态即得。所述透皮制剂中的组分种类及含量和它们的优选方式如前文技术方案中所述。

实施例1 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 0.2g，油酸1g，Tween 80 4g，Transcutol HP(二乙二醇单乙基醚)6g。

自微乳配制方法：将上述质量配比的药物置于油酸中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(100rpm，15min)，至药物全部溶解。加入Tween80和Transcutol HP，水浴60℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀100rpm，10min，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水4ml得最大浓度微乳，并在此浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(20rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布在30nm左右，如图1所示。

微乳粒径分布测量方法：使用Nicomp-380激光粒度测定仪(美国PSS公司)。取加水稀释后的微乳溶液3.5ml，放入测量杯中，调节激光强度为300Hz左右，开始测定，测定结果经高斯分布拟合，即得。

实施例2 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 1.6g，薄荷油4g，Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)16g，丙二醇16g。

自微乳配制方法：药物置于处方比例的薄荷油和丙二醇中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(100rpm，15min)，至药物全部溶解。加入Cremophor EL，水浴65℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(20rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布在30nm左右，如图2所示。

实施例3 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 1.5g，丙二醇辛酸酯20g，Cremophor RH40(聚氧乙烯氢化蓖麻油40)20g，丙二醇10g。

自微乳配制方法：药物置于丙二醇辛酸酯中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(100rpm，15min)，至药物全部溶解。加入Cremophor RH40和丙二醇，水浴60℃加热并高速剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1.03g，加水4ml得最大浓度微乳，并在此浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布在30nm左右，如图3所示，所述微乳电镜照片如图4所示。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1.03g，加pH6.8的PBS缓冲液4ml得最大浓度微乳，并在此浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的PBS缓冲液，并不停搅拌，直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布在30nm左右，如图5所示。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1.03g，加pH1的HCL4ml得最大浓度微乳，并在此浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的盐酸，并不停搅拌，直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布在30nm左右，如图6所示。

实施例4 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 1.6g，薄荷油2g，油酸2g，Cremophor RH40 16g，丙二醇16g。

自微乳配制方法：药物置于薄荷油和油酸中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(100rpm，15min)，至药物全部溶解。加入Cremophor RH40和丙二醇，水浴60℃加热并高速剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。加水时需37℃水浴，并缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(20rpm，25min)，直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布在30nm左右，如图7所示。

实施例5 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 2.0g，油酸乙酯4.5g，聚乙二醇甘油酯13.5g，乙醇12g。

自微乳配制方法：药物置于处方比例的油酸乙酯和乙醇中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(100rpm，15min)，至药物全部溶解。加入聚乙二醇甘油酯，水浴65℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(30rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布为150～190nm。

实施例6 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 2.3g，氢化玉米油5.0g，40氢化篦麻油13.5g，乙二醇单乙基醚10g。

自微乳配制方法：药物置于处方比例的油酸乙酯氢化玉米油和乙二醇单乙基醚中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(80rpm，15min)，至药物全部溶解。加入40氢化篦麻油，水浴65℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(40rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布为：90～120nm。

实施例7 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 1.4g，肉豆蔻酸异丙酯4g，山梨醇油酸酯16g，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯12g。

自微乳配制方法：药物置于处方比例的肉豆蔻酸异丙酯和山梨醇油酸酯中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(80rpm，15min)，至药物全部溶解。加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，水浴65℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(40rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布为：微乳粒径：110～140nm。

实施例8 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 2.5g，乙酰化单甘油酯3.0g，聚乙二醇甘油酯14g，丙烯基乙二醇月桂酸酯15g。

自微乳配制方法：药物置于处方比例的乙酰化单甘油酯和聚乙二醇甘油酯，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(80rpm，15min)，至药物全部溶解。加入丙烯基乙二醇月桂酸酯，水浴65℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(40rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布为：70～150nm。

实施例9 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 2.0g，亚油酸甘油酯4.4g，聚乙二醇月桂酸甘油酯13.5g，丙二醇15g。

自微乳配制方法：药物置于处方比例的亚油酸甘油酯和丙二醇中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(80rpm，15min)，至药物全部溶解。加入聚乙二醇月桂酸甘油酯，水浴65℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(40rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布为：50～70nm。

实施例10 制备Rh₁自微乳及微乳

配方及配比：Rh₁ 3.0g，油酸山梨醇酯5g，Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)12g，PEG400 14g。

自微乳配制方法：药物置于处方比例的油酸山梨醇酯和PEG400中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化机分散药物(80rpm，15min)，至药物全部溶解。加入聚氧乙烯蓖麻油，水浴65℃加热并高剪切分散乳化机搅拌均匀，即得。

微乳配制方法：取上述制备的自微乳浓缩液1g，加水3.5ml得最大浓度微乳，并在上述浓度基础上进行稀释。37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(40rpm，25min)，目测直至形成蓝色透明带有乳光的微乳溶液，所述微乳粒径分布为：90～120nm

实施例11 制备Rh₁微乳凝胶

配方及配比：每250g凝胶剂中分别含：油酸5g，薄荷油1g，CremophorRH40 40g，丙二醇40g，卡波姆981 5g，Rh₁ 4g。

上述处方量的卡波姆981加50g水溶胀备用。处方量的油酸，薄荷油和丙二醇混合均匀，加入药物使药物在60～70℃溶解，加入Cremophor RH40，搅拌均匀60～70℃。上述混合物在37℃水浴条件下，加水100ml后搅拌均匀。所得溶液与溶胀好的卡波姆混合，并加5ml浓度为5mol/L的NaOH溶解，搅拌即得。

实施例12 制备Rh₁自微乳胶囊

将实施例1所得的自微乳组合物灌装入硬胶囊或软胶囊中即得固体胶囊或液体胶囊。

实施例13 制备Rh₁自微乳口服液

取实施例2制备的自微乳浓缩液1g，37℃水浴条件下，缓慢加入37℃的水，并不停搅拌(20rpm，25min)，加水6ml得最大浓度微乳，并在此浓度基础上进行稀释15倍，装入西林瓶中，即得Rh₁自微乳口服液口服液。

效果实施例1

12只SD雄性大鼠，随机分成三组，每组4只，实验前禁食一夜，自由饮水。静脉注射组，于尾静脉注射浓度为1mg/ml的Rh₁溶液，给药剂量为2mg/kg。其余两组分别灌胃给予Rh₁混悬液(5mg/ml)和由实施例3制备的Rh₁自微乳稀释成的微乳溶液(5mg/ml)，给药剂量20mg/kg。于给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、240min、360min、480min眼眶取血约0.2ml，全血置于涂有肝素钠的干燥离心管中，离心10min(3000r/min)分离血浆，零下20℃保存至分析测定。血样经处理后通过LC-MS进行血药浓度测定，绘制药时曲线图，结果如图8所示。

应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种人参皂苷Rh₁自微乳组合物，其特征在于，其包括以下质量百分比的各组分：

人参稀有皂苷Rh₁       0.5％～10％

油相                  20％～55％

乳化剂                30％～60％

助乳化剂              10％～35％。

2.如权利要求1所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物，其特征在于，其包括以下质量百分比的各组分：

人参稀有皂苷Rh₁       1.7％～8.8％

油相                  8.9％～39％

乳化剂                35.3％～48％

助乳化剂              19％～53.6％。

3.如权利要求1所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物，其特征在于，所述的乳化剂为HLB值大于10的乳化剂，所述的油相为碳链上的碳原子数在6～12的脂类化合物，所述的助乳化剂是醇。

4.如权利要求1所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物，其特征在于，所述油相选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸、薄荷油、氢化玉米油、油酸山梨醇酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇单辛酸酯、油酸乙酯和亚油酸甘油酯中的一种或几种；所述乳化剂选自：Tween 80、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、氢化蓖麻油40、山梨醇油酸酯和聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；所述助乳化剂选自：丙二醇、乙醇、PEG400、乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯和丙烯基乙二醇月桂酸酯中的一种或几种。

5.一种如权利要求1所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按照权利要求1所述质量百分比取人参皂苷Rh₁、油相和助乳化剂，在40～75℃水浴温热条件下混合均匀；

(2)将步骤(1)所得混合物在60～70℃恒温水浴条件下，加入乳化剂，混合均匀，冷却即得人参皂苷Rh₁自微乳组合物。

6.如权利要求1所述的人参皂苷Rh₁自微乳组合物在药剂制造工艺中的用途。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述人参皂苷Rh₁自微乳组合物在制备微乳、固体胶囊、液体胶囊、肠溶胶囊、口服液、透皮凝胶和固体自乳化片剂中应用。

8.一种人参皂苷Rh₁微乳组合物，其特征在于，包括水性介质和分散于该水性介质中的权利要求1所述的自微乳组合物。

9.一种人参皂苷Rh₁微乳胶囊，其特征在于，其包括软/或硬胶囊和封装于软/或硬胶囊内的权利要求1所述的自微乳组合物。

10.一种人参皂苷Rh₁自微乳凝胶，其特征在于，包括权利要求1所述的人参皂苷Rh₁微乳组合物、卡波姆和碱性调节剂。

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