CN101524330B - 一种微乳载药系统及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种微乳载药系统及制备方法，属于制药领域。本发明所要解决的第一个技术问题是：提供一种稀释过程中不会发生相转变的微乳载药系统。本发明微乳载药系统各组分重量配比为：药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水＝1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85。该微乳载药系统处方简单，乳化剂的用量在规定范围之内，能有效防止产生毒性、刺激性和溶血反应的发生；更重要的是该微乳载药系统稳定性好、稀释时不会发生相转变，意义重大。
Description
技术领域
本发明涉及一种微乳载药系统及制备方法，属于制药领域。
背景技术
将水难溶性药物以适当的方式溶解于水溶液，得到适合人类使用的制剂是药物载药系统研究的一大技术难题。早期的研究证明，难溶性药物制备成水溶液后，其毒性不是来自于药物本身，而是来自用于溶解药物的载体。对于难溶药物，药剂学研究的目标是改善药物的溶解度，避免溶剂的毒性，提高药物的安全性。许多疗效显著的药物，由于难溶于水而限制了其在临床上使用。对于这些药物，常制备成水包油(O/W)型乳剂，还可以对处方进行调整，使药物达到所需浓度。例如，目前临床上广泛使用的麻醉药丙泊酚就是一种乳剂，其处方为：大豆油(100mg/ml)、甘油(22.5mg/ml)、蛋黄卵磷脂(12mg/ml)和乙二胺四乙酸钠(0.005％)或偏重亚硫酸钠，用氢氧化钠调节pH为7.0-8.5。该乳剂虽然具有良好的疗效，但是稳定性却较差，放置一段时间后水和油会分层。另外，乳剂在放置过程中液滴会增大，注射时可能会发生血管栓塞。表现在注射部位的疼痛，其中中度疼痛的发生率为32％～52％。
为了开发更加稳定的药物剂型，发展了微乳载药系统。微乳是一种粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，由油相、水相、乳化剂及助乳化剂组成的一种外观澄明、热力学及动力学都很稳定的系统，在一定温度下长时间放置、离心都很稳定。微乳作为药物载体优点如下：(1)为各向同性的透明液体，热力学稳定，且可过滤灭菌，易于制备和保存；(2)水包油型微乳可作为疏水性药物的载体，油包水型微乳可延长水溶性药物的释放时间，起到缓释作用；(3)低粘度，注射时不会引起疼痛；(4)药物分散性好，吸收迅速，可提高生物利用度；(5)对于易水解的药物，采用油包水型微乳可起到保护的作用。但是，目前开发的微乳载药系统也有缺点：(1)乳化剂使用量大，会对机体造成伤害。(2)微乳注射入体内后会被血液稀释，绝大部分微乳在稀释过程中发生相转变和微乳粒径变大的现象。
因此，制备一种乳化剂用量较小，防止产生毒性、刺激性和溶血反应，且稀释时不发生相转变的微乳系统具有重大研究意义。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是：提供一种稀释过程中不会发生相转变的微乳载药系统。
本发明技术方案：
一种微乳载药系统，各组分重量配比为：药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水＝1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85。优选的是：药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水＝2-5∶8-12∶8-11∶16-18∶80-85，更优的是：3∶11∶10∶17∶83。
本发明微乳载药系统的制备方法由以下步骤完成：
a、按药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水＝1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85的重量配比备料；
b、将乳化剂、助乳化剂混合均匀后加入药用油，搅拌均匀得溶液A；
c、将A溶液、氯化钠、水混合搅拌后用生理盐水反复透析至氯化钠含量为0.85-0.9％即得。
与现有技术相比，本发明制备的微乳载药系统处方简单，乳化剂的用量在规定范围之内，能有效防止产生毒性、刺激性和溶血反应的发生；更重要的是该微乳载药系统稳定性好、稀释时不会发生相转变，意义重大。
具体实施方式
本发明微乳载药系统，各组分重量配比为：药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水＝1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85。优选的是：药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水＝2-5∶8-12∶8-11∶16-18∶80-85，更优的是：3∶11∶10∶17∶83。
其中，所述药用油为：油酸乙酯、油酸、大豆油、茶油、玉米油、芝麻油、橄榄油、菜籽油、蓖麻油、鸦胆子油、单油酸甘油酯、维生素E、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸葵酸甘油脂中的至少一种，优选大豆油和鸦胆子油。
所述乳化剂为卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱、吐温-80、泊洛沙姆-188、Solutrol HS 15、聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油中的至少一种，优选多烯磷脂酰胆碱和吐温-80的混合物为乳化剂(混合重量比为3∶8)。
所述助乳化剂为乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇400/600中的至少一种，优选甘油。助乳化剂的作用是和乳化剂形成复合界面膜，降低乳化剂的相互排斥力及电荷斥力从而使复合凝聚膜具有良好的柔顺性，并调节乳化剂的HLB值。
本发明微乳载药系统的制备方法由以下步骤完成：
a、按药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水＝1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85的重量配比备料；
b、将乳化剂、助乳化剂混合均匀后加入药用油，搅拌均匀得溶液A；
c、将A溶液加入氯化钠后加水搅拌为微乳液；或A溶液加入氯化钠水溶液搅拌为微乳液。然后转移到透析袋中，用生理盐水反复透析至氯化钠含量为0.85-0.9％即得。
具体实施中可将脂溶性药物加入到本发明微乳载药系统得到载药微乳液。其载药量为0.01-5％。
本发明的一个具体实施方式是将丙泊酚作为模型药物，加入到等渗微乳载药系统，制备了丙泊酚微乳，并比较了丙泊酚微乳与商品乳剂的麻醉效果。本发明还制备了紫杉醇微乳。
以下通过实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入17％的氯化钠溶液78g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为64nm。
实施例2本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入10g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入17％的氯化钠溶液76g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为71nm。
实施例3本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱3g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入12g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入17％的氯化钠溶液73g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为83nm。
实施例4本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入5％的氯化钠溶液78g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为79nm。
实施例5本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入20％的氯化钠溶液78g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为87nm。
实施例6本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱1g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入4g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油1g，搅拌均匀后，加入15％的氯化钠溶液84g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为68nm。
实施例7本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油20g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入14g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油6g，搅拌均匀后，加入26％的氯化钠溶液68g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为91nm。
实施例8本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱4g，加入甘油20g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入16g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油25g，搅拌均匀后，加入15％的氯化钠溶液80g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为78nm。
实施例9本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入水68g，60℃搅拌4小时，得到白色乳液，加入氯化钠10g，60℃搅拌1小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为86nm。
实施例10本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入水63g，60℃搅拌4小时，得到白色乳液，加入氯化钠15g，60℃搅拌2小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为80nm。
实施例11本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入水58g，60℃搅拌4小时，得到白色乳液，加入氯化钠20g，60℃搅拌2小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为89nm。
实施例12本发明微乳载药系统的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入大豆油2g，搅拌均匀后，加入水77g，60℃搅拌4小时，得到白色乳液，加入氯化钠1g，60℃搅拌3小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为75nm。
实施例13稳定性试验
取实施例1-12的微乳液，用生理盐水稀释到250ml，肉眼观察微乳液的澄明度，并测定各微乳的粒径，结果见表1，结果显示，本发明微乳载药系统在稀释过程中未发生相转变现象。
表1实施例1-12稀释后指标变化
| 项目 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 澄明度 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 | 澄清透明 |
| 粒径(nm) | 92 | 87 | 95 | 90 | 98 | 80 | 95 | 87 | 94 | 89 | 106 | 97 |
实施例14丙泊酚微乳的制备
取实施例13中的项目1、3、5制备的微乳载药系统200ml，分别加入2g丙泊酚，搅拌混匀，得到透明带乳光的微乳液，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定丙泊酚微乳，编号分别为：080804、080805、080806，其平均粒径分别为87nm、92nm和94nm。
参照英国药典2003版中本品原料药的含量测定方法，采用HPLC法测定本品含量。色谱图中，供试品溶液的主峰保留时间应与对照品主峰保留时间一致。供试品和对照品主峰保留时间在11.7分钟。7分钟左右为内标物白里酚，3分钟和4分钟左右为溶剂峰。供试品溶液色谱图中杂质峰除丙泊酚峰外，其他杂质峰的峰面积总和不大于对照溶液色谱图主峰面积的0.3倍(0.3％)。三批样品含量结果见表2。
表2丙泊酚含量测定结果
以上结果表明，微乳中丙泊酚含量为标示量的99.2％～99.7％。
实施例15紫杉醇微乳的制备
称取多烯磷脂酰胆碱2g，加入甘油10g，60℃搅拌使多烯磷脂酰胆碱分散，加入8g吐温-80，搅拌，然后加入鸦胆子油5g，搅拌均匀后，加入17％的氯化钠溶液75g，60℃搅拌4小时，得到带乳光的透明微乳液。将微乳液装入截留分子量5000的透析袋，生理盐水反复透析，用0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为84nm。将20mg紫杉醇溶解于0.4ml乙醇，加入上面的等渗微乳液中，搅拌均匀，得透明带乳光的紫杉醇微乳液，用生理盐水稀释至200ml，0.22μm微孔滤膜过滤，动态光散射测定微乳液平均粒径为94nm。
实施例16丙泊酚微乳稳定性考察
(1)光照试验
取实施例14的微乳20ml，置4500lx注射剂澄明度检测仪下，距光源5cm处试验，在5、10天时取样测定微乳的粒径，结果见表3。
表3
(2)高温试验
取实施例14的微乳20ml，置于40℃的恒温箱中，在5、10天时取样测定微乳的粒径，结果见表4。
表4
(3)加速试验
在市售包装条件下，将样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％的恒温恒湿箱中，分别在1、2、3和6月时取样测定微乳的粒径，结果见表5。
表5
稳定性考察研究结果表明，本发明丙泊酚微乳比较稳定。
实施例17丙泊酚微乳与脂肪乳剂的药效比较
目的：观察相同剂量下丙泊酚微乳制剂与其脂肪乳制剂对家兔的麻醉效果。
材料：丙泊酚脂肪乳制剂，德普里麻(购自阿斯利康公司)，规格200mg/20ml；丙泊酚微乳制剂是按实施例14的方法制备，规格同上。
方法：家兔(雌雄不限)10只随机分为两组，每组5只。体重2.1±0.3kg。从耳缘静脉注射给药，实验组给与丙泊酚微乳制剂5mg/kg；对照组给与相同剂量的德普里麻。观察每组各只动物给药后的麻醉诱导时间、反射情况。
结果：试验组与对照组的麻醉诱导时间分别为32±1.62秒和30±2.31秒，经统计分析两组时间无显著性差异。麻醉维持时间分别为15.74±2.63分和16.02±3.71分，麻醉平稳后两组动物的睫毛反射均消失，肌张力降低，不能俯卧。麻醉效果解除后动物即可自由进食。
结论：两种丙泊酚制剂麻醉效果相等。
Claims (10)
1.一种微乳，其特征在：各组分重量配比为：
药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水=1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85；
所述药用油为：大豆油、鸦胆子油中的至少一种；
所述乳化剂为多烯磷脂酰胆碱、吐温-80中的至少一种；
所述助乳化剂为甘油。
2.根据权利要求1所述微乳，其特征在于：各组分重量配比为：药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水=2-5∶8-12∶8-11∶16-18∶80-85。
3.根据权利要求2所述微乳，其特征在于：各组分重量配比为：药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水=3∶11∶10∶17∶83。
4.根据权利要求1所述微乳，其特征在于：所述药用油为大豆油。
5.根据权利要求1所述微乳，其特征在于：所述乳化剂为多烯磷脂酰胆碱和吐温-80以重量比3：8的比例混合物。
6.根据权利要求1所述微乳，其特征在于：所述助乳化剂为甘油。
7.制备权利要求1所述的微乳的方法，它是由以下步骤完成：
a、按药用油∶乳化剂∶助乳化剂∶氯化钠∶水=1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85的重量配比备料；
b、将乳化剂、助乳化剂混合均匀后加入药用油，搅拌均匀得溶液A；
c、将A溶液、氯化钠、水混合搅拌后用生理盐水反复透析至氯化钠含量为0.85-0.9%即得。
8.等渗微乳的制备方法，其特征在于：所述药用油为：大豆油、鸦胆子油中的至少一种；
所述乳化剂为多烯磷脂酰胆碱、吐温-80中的至少一种；
所述助乳化剂为甘油。
9.载药微乳液，其特征在于：它是将权利要求1-6任一项所述微乳载药系统加入脂溶性药物搅拌均匀得到，其载药量为0.01-5％。
10.根据权利要求9所述载药微乳液，其特征在于：所述脂溶性药物为丙泊酚或紫杉醇。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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