CN101322688B - 供静脉用氟马西尼的水包油乳剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种供静脉用氟马西尼的水包油乳剂，是含有下述比例组份的水包油乳剂：氟马西尼0.1～1份，注射用油0.5～20份，乳化剂0.1～10份，棕榈酸0～10份，二特丁基羟基甲苯0.1～1份，渗透调节剂0～10份和无水乙醇0.5～5份，注射用水1000～10000ml。还公开了其制备方法。这种乳剂稳定性好，作用时间长，毒副作用小。

Description

供静脉用氟马西尼的水包油乳剂及制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体来说涉及的是一种供静脉用的氟马西尼的水包油乳剂。

背景技术

氟马西尼，化学名为8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并-[1，5-a][1，4]苯并二氮-3-甲酸乙酯，苯二氮类受体拮抗剂，它通过竞争性抑制苯二氮类与其受体反应从而特异性阻断其中枢神经作用。

据文献资料，氟马西尼为一种亲脂性药物，血浆蛋白结合率约为50％，所结合的血浆蛋白中2/3为白蛋白。氟马西尼广泛分布于血管外，稳态时的平均分布容积(Vss)为0.95升/千克。氟马西尼主要在肝脏代谢。在血浆和尿中的主要代谢物为羧酸代谢物，该主要代谢物没有苯二氮类受体激动剂或拮抗剂的活性。氟马西尼几乎完全(99％)通过非肾脏途径消除。药物消除半衰期为50～60分钟。临床上用于逆转苯二氮类药物所致的中枢镇静作用：

1.终止用苯二氮类药物诱导及维持的全身麻醉。

2.作为苯二氮类药物过量时中枢作用的特效逆转剂。

3.用于鉴别诊断苯二氮类、其它药物或脑损伤所致的不明原因的昏迷。

目前，氟马西尼注射液已上市销售，但存在稳定性差，对人体血管刺激性大，生物利用度低的缺点。

静脉给药的乳剂是定向药物载体，属于靶向给药系统的新剂型。这种剂型的特点是：粒子分散，呈脂微球结构，进入人体后可以改变被载药物的体内分布，主要在人的肝、脾、肺和骨髓等组织器官中分布浓度较高，有淋巴系统指向性，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，并可以调节机体的免疫功能。

现有技术CN1682706A公开了将棓丙酯溶于苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂分别溶入大豆油制成油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有甘油的注射用水制得初乳，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌，制成棓丙酯的水包油乳剂。发明人发现其中的缺陷在于苯甲醇毒副作用较大，而且现在的注射液生产都已经禁止使用抑菌剂；用甘油作为等渗调节剂，溶液的粘度较大，给生产带来很大的困难，同时临床应用时刺激性较大，有强烈的疼痛感；大豆油和蛋黄卵磷脂组合乳化助溶，成本较高，大豆油为多不饱和脂肪酸油，长期贮存稳定性较差。

发明内容

针对目的氟马西尼注射液稳定性差的问题，本发明目的在于提供一种氟马西尼的水包油乳剂，以提高其稳定性。

本发明的技术方案为：一种供静脉用氟马西尼的水包油乳剂，是含有下述比例组分的水包油乳剂：

氟马西尼         0.1～1g、

注射用油         0.5～20g、

乳化剂           0.1～10g、

棕榈酸                0～10g、

二特丁基羟基甲苯      0.1～1g、

渗透调节剂            0～10g、

无水乙醇              0.5～5g、

注射用水              1000～10000ml。

本发明还提供了上述供静脉用氟马西尼水包油乳剂的制备方法，为：

(1)将氟马西尼溶于无水乙醇中，加入注射用油、二特丁基羟基甲苯混匀得到油相；

(2)将乳化剂分散于注射用水中得水相；

(3)在高速搅拌水相的情况下，将油相均匀倒入水相以形成初乳剂，然后转移入高速均质机搅拌匀质，用磷酸和磷酸氢二钠溶液调节pH值为3.5～4.2

(4)加入活性炭室温吸附10～30分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，灌封，灭菌，得氟马西尼乳剂。

在所述的步骤(1)中可以根据需要加入所需量的棕榈酸，棕榈酸作为助乳化剂，可以提高形成的水包油乳剂体系的稳定性。

在所述的步骤(2)中还可以根据需要在注射用水中加入渗透调节剂。

所述的注射用油选自玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、亚麻籽油、藏红花油、桐油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、椰子油中的一种或几种，优选玉米油，玉米油所含人体所需脂肪酸高，还含有维生素E，抗氧化，抗衰老。

所述的乳化剂选自大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列中的一种或几种，优选大豆卵磷脂。

所述的渗透调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种，优选葡萄糖。无水乙醇和葡萄糖大大降低了毒副作用，改进了临床使用效果。

本发明提供的氟马西尼水包油乳剂与注射液相比较，它具有一定的缓释性，降低了药品的毒副作用和对血管的刺激性；药物也因包裹于油滴中而提高了药物的稳定性。因此氟马西尼水包油乳剂是一种稳定、高效、低毒副作用、具有良好生物利用度的制剂。

其优势具体表现为：

1、缓释性：乳剂中被包裹的氟马西尼从脂微球中缓慢持续释放，延长了作用时间。

2、高效性：减少了给药次数，发挥了更高的疗效。

3、降低了毒副作用和对血管的刺激性：氟马西尼包裹于脂微球中，因屏障作用而显著降低了血管刺激性和炎性反应，该组合物为生物利用度良好、易降解之物。

4、提高了药物的稳定性：将氟马西尼包裹于脂微球中明显提高了稳定性。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例1氟马西尼水包油乳剂的制备

氟马西尼            0.1g

玉米油              0.5g

大豆卵磷脂          0.1g

棕榈酸              0.5g

二特丁基羟基甲苯    0.1g

葡萄糖              2g

无水乙醇            0.5g

注射用水            1000ml

制备工艺

(1)将0.1g氟马西尼溶于0.5g无水乙醇中，溶解，加入玉米油0.5g、二特丁基羟基甲苯0.1g和棕榈酸0.5g混匀得到油相；

(2)将大豆卵磷脂0.1g和葡萄糖2g分散于注射用水中得水相；

(3)在高速搅拌水相的情况下，将油相均匀倒入水相以形成初乳剂，然后转移入高速均质机搅拌匀质，用磷酸和磷酸氢二钠溶液调节pH值为3.9；

(4)加入活性炭1g室温吸附10分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，灌装1ml/支，灭菌，得氟马西尼乳剂。

实例2氟马西尼水包油乳剂的制备

氟马西尼        0.5g

花生油          10g

氢化大豆卵磷脂       5g

棕榈酸               5g

二特丁基羟基甲苯     0.5g

甘露醇               5g

无水乙醇             2.5g

注射用水             5000ml

制备方法同实例1，用磷酸和磷酸氢二钠溶液调节pH值为4.0，灌装5ml/支。

实施例3氟马西尼水包油乳剂的制备

氟马西尼           1.0g

芝麻油             20g

聚山梨酯80         10g

棕榈酸             10g

二特丁基羟基甲苯   1.0g

山梨醇             10g

无水乙醇           50g

注射用水           10000ml

制备方法同实例1，用磷酸和磷酸氢二钠溶液调节pH值为3.8，灌装10ml/支。

实验例4安全性试验

异常毒性检查依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明实施例1-3中制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查依据2005版药典附录XI D热源法将实施例1-3中的样品进行检查，结果符合规定。

实验例6稳定性试验

将本发明实施例1-3中制备的氟马西尼乳剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验24个月，各项检测指标没有明显变化。数据结果如

表1-3

表1影响因素结果

表2加速试验结果

表3长期试验结果

由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明的制备的样品质量稳定性很好。

将本发明实施例中制备的氟马西尼乳剂和上市销售的氟马西尼注射液，分别与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液进行配伍试验，8小时候后观察，结果本发明制备的乳剂配伍后均为乳白色的澄明液体，pH值几乎没有明显变化；而上市销售的氟马西尼注射液配伍后有不溶性絮状物产生，可见异物不合格，严重影响了用药安全。

Claims (2)

1.一种供静脉用氟马西尼的水包油乳剂，是包含下述比例组分的水包油乳剂：

氟马西尼                0.1g

玉米油                  0.5g

大豆卵磷脂              0.1g

棕榈酸                  0.5g

二特丁基羟基甲苯        0.1g

葡萄糖                  2g

无水乙醇                0.5g

注射用水                1000ml。

2.一种如权利要求1所述的供静脉用氟马西尼的水包油乳剂的制备方法，其过程为：

(1)将0.1g氟马西尼溶于0.5g无水乙醇中，溶解，加入玉米油0.5g、二特丁基羟基甲苯0.1g和棕榈酸0.5g混匀得到油相；

(2)将大豆卵磷脂0.1g和葡萄糖2g分散于注射用水中得水相；

(3)在高速搅拌水相的情况下，将油相均匀倒入水相以形成初乳剂，然后转移入高速均质机搅拌匀质，用磷酸和磷酸氢二钠溶液调节pH值为3.9；

(4)加入活性炭1g室温吸附10分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，灌装1ml/支，灭菌，得氟马西尼乳剂。