CN103637986B

CN103637986B - 一种奥美拉唑纳米乳液及其制备方法

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Publication number: CN103637986B
Application number: CN201310687404.8A
Authority: CN
Inventors: 焦晓军; 程雪娇; 王建; 焦伟丽; 季坤; 王勇; 余贵菊; 朱士江; 甄盼盼; 王猛; 姜淋洁; 李丽琴
Original assignee: Challenge (tianjin) Animal Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY CO., LTD.
Priority date: 2013-12-12
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2016-04-06
Anticipated expiration: 2033-12-12
Also published as: CN103637986A

Abstract

本发明提供了一种奥美拉唑纳米乳液及其制备方法，所述乳液由重量百分比分别为奥美拉唑0.1-1%、表面活性剂16-30%、助表面活性剂0.15-20%、油2-25%、注射用水34-50%的组分组成，所述奥美拉唑纳米乳液热力学稳定性好，在加热至80℃后放置充分振荡完全可以恢复稳定的乳剂状态，贮存稳定性好，久置不分层，既可口服给药又可肌注给药，尤其口服给药纳米乳基质能很好地保护奥美拉唑不受到胃酸的破坏且能够克服肝脏首过效应；其制备方法简单，适合规模化工业生产的需要。

Description

一种奥美拉唑纳米乳液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种奥美拉唑药物制剂及其制备方法，尤其是一种奥美拉唑纳米乳液及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑（Omeprazole），是瑞典Astra公司研发的第一个质子泵抑制剂（PPI），可以抑制胃酸的分泌，主要用于治疗消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统功能紊乱性疾病，具有疗效高、疗程短、耐受性好及复发率低的优点。其作用机理是：奥美拉唑作用于胃黏膜上的壁细胞的H⁺K⁺—ATP酶，而H⁺K⁺—ATP酶参与了胃酸分泌的最后一个环节，从而奥美拉唑可抑制一切刺激物引起的胃酸分泌。美国FDA早在2003年就批准了MerialLimited的奥美拉唑口服糊剂，商品名为GASTROGARD^TM，用于四周龄以及四周龄以上马驹胃溃疡的防治。在国内目前也有较多人将奥美拉唑用于兽医临床，通常用于治疗犬、猫、猪等的胃溃疡、十二指肠溃疡及其他疾病引起的胃肠不适、呕吐不止等症状的缓解，取得了良好的临床效果。

目前兽医临床上常用的奥美拉唑钠粉针剂不便于保存，稀释后必须短时间用完；奥美拉唑片剂或微囊只能口服给药，且不能克服肝脏的首过效应。由于奥美拉唑的水溶性很差（微溶于水），难以有效地被运输至病变部位或细胞内，其水溶液不稳定，并在酸性条件下很快分解，且其钠盐价格昂贵、稳定性较差，进而造成其生物利用度低、用药次数频繁、影响动物福利及生产性能，大大限制其兽医临床的应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种稳定性好的奥美拉唑纳米乳液。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种奥美拉唑纳米乳液，由下列重量百分比的原料组成：

奥美拉唑：0.1-1%

表面活性剂：16-30%

助表面活性剂：0.15-20%

油：2-25%

注射用水：34-50%

其中，所述表面活性剂是吐温-80、司盘-80、蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）或聚氧乙烯醚氢化蓖麻油（RH-40）；所述助表面活性剂是PEG-400、PEG-600、乙酸、乳酸、丙酸、1，2-丙二醇、丙三醇或无水乙醇中的任一种或任两种的混合物；所述油为肉豆蔻异丙酯（IPM）、橄榄油、油酸乙酯、花生油、大豆油、精制麦芽油、霍霍巴油、石蜡油或乙酸乙酯中的任一种或任两种的混合物。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液，是由下述方法制备得到的：

（1）按重量百分比分别称取奥美拉唑0.1-1%、表面活性剂16-30%、助表面活性剂0.15-20%、油2-25%、注射用水34-50%，备用；

（2）将配方量的奥美拉唑作为原料药先溶于助表面活性剂中，并加入配方量的表面活性剂和油，混匀备用；

（3）将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得奥美拉唑纳米乳液。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液，所述乳液为纳米乳药液，其乳滴粒径为10-100纳米。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液，所述乳液为纳米乳药液，其乳滴粒径为40-60纳米。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液，由下列重量百分比的原料组成：

奥美拉唑：0.5%

表面活性剂：25%

助表面活性剂：11%

油：16%

注射用水：47.5%。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液，所述表面活性剂是吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）或聚氧乙烯醚氢化蓖麻油（RH-40）；所述助表面活性剂是PEG-400、PEG-600或1，2-丙二醇；所述油为肉豆蔻异丙酯（IPM）、大豆油或乙酸乙酯。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液，所述表面活性剂是吐温-80；所述助表面活性剂是1，2-丙二醇；所述油为大豆油。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液，所述纳米乳药物加双蒸水大量稀释制成不同浓度的注射液或口服液。

上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按重量百分比分别称取奥美拉唑0.1-1%、表面活性剂16-30%、助表面活性剂0.15-20%、油2-25%、注射用水34-50%，备用,其中，所述表面活性剂是吐温-80、司盘-80、蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）或聚氧乙烯醚氢化蓖麻油（RH-40）；所述助表面活性剂是PEG-400、PEG-600、乙酸、乳酸、丙酸、1，2-丙二醇、丙三醇或无水乙醇中的任一种或任两种的混合物；所述油为肉豆蔻异丙酯（IPM）、橄榄油、油酸乙酯、花生油、大豆油、精制麦芽油、霍霍巴油、石蜡油或乙酸乙酯中的任一种或任两种的混合物；

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法，所得奥美拉唑纳米乳液为水包油型（O/W）乳剂，粒径在10-100nm。

优选的，上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法，所得奥美拉唑纳米乳液加双蒸水大量稀释成不同浓度的注射液或口服液。

本发明的有益效果是：

上述奥美拉唑纳米乳液，热力学稳定性好，在加热至80℃后放置充分振荡完全可以恢复稳定的乳剂状态，贮存稳定性好，久置不分层，甚至在离心加速试验中，12000rpm离心30min也不会分层；防腐性能良好，保质期时间长，便于保存；所述奥美拉唑纳米乳液，既可口服给药又可肌注给药，尤其口服给药纳米乳基质能很好地保护奥美拉唑不受到胃酸的破坏且能够克服肝脏首过效应；具有一定的缓释作用，可减少给药次数，给药方便，能有效治疗单胃动物胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠道疾病，大大提高药效。

所述奥美拉唑纳米乳液经过反向HPLC含量检测，重现性好，含量稳定，主药奥美拉唑无变性、分解等，含量满足临床用药需求；所述奥美拉唑纳米乳液可以过滤灭菌，制备工艺简单，便于操作，且所需原料价格适中，能够被广大消费者所接受。

附图说明

图1是0.5%奥美拉唑纳米乳透射电镜照片；

图2是0.5%奥美拉唑纳米乳粒径分析图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。

实施例1

一种奥美拉唑纳米乳液，由下列原料组成：

奥美拉唑原料药5g

大豆油160g

吐温-80250g

1，2丙二醇110g

注射用水475g

总量1000g

上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法如下：

（1）在室温条件下，按照配方比例称量奥美拉唑原料药先溶于1，2丙二醇中，并加入配方量的吐温-80和大豆油，混匀备用；

（2）将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的奥美拉唑纳米乳液。

实施例2

一种奥美拉唑纳米乳液，由下列原料组成：

奥美拉唑原料药10g

油酸乙酯200g

蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）170g

PEG-400185g

注射用水435g

总量1000g

上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法如下：

（1）在室温条件下，按照配方比例称量奥美拉唑原料药先溶于PEG-400中，并加入配方量的蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）和油酸乙酯，混匀备用；

（2）将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的奥美拉唑纳米乳液。

实施例3

一种奥美拉唑纳米乳液，由下列原料组成：

奥美拉唑原料药1g

肉豆蔻异丙酯（IPM）240g

聚氧乙烯醚氢化蓖麻油（RH-40）280g

PEG-600135g

注射用水344g

总量1000g

上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法如下：

（1）在室温条件下，按照配方比例称量奥美拉唑原料药先溶于PEG-600中，并加入配方量的聚氧乙烯醚氢化蓖麻油（RH-40)和肉豆蔻异丙酯（IPM），混匀备用；

（2）将配方量的注射用水作为水相,在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的奥美拉唑纳米乳液。

实施例4

一种奥美拉唑纳米乳液，由下列原料组成：

奥美拉唑原料药3g

花生油235g

聚氧乙烯醚氢化蓖麻油（RH-40）280g

丙三醇140g

注射用水342g

总量1000g

上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法如下：

（1）在室温条件下，按照配方比例称量奥美拉唑原料药先溶于丙三醇中，并加入配方量的聚氧乙烯醚氢化蓖麻油（RH-40)和花生油，混匀备用；

实施例5

一种奥美拉唑纳米乳液，由下列原料组成：

奥美拉唑原料药7g

石蜡油215g

吐温-80260g

1,2-丙二醇155g

注射用水363g

总量1000g

上述奥美拉唑纳米乳液的制备方法如下：

（1）在室温条件下，按照配方比例称量奥美拉唑原料药先溶于1,2-丙二醇中，并加入配方量的吐温-80和石蜡油，混匀备用；

将实施例1-5之一所述各组分用量按照相同比例增加或减少，所得各组分的用量关系均属于本发明的保护范围。

粒度分析结果

本发明经透射电镜（JEM1200EX）及激光粒度分析仪检测，实施例1所述0.5%奥美拉唑纳米乳外观为淡黄色澄清透明液体，乳滴粒径分布在10—100纳米之间，平均粒径为40纳米。检测相关结果见图1（0.5%奥美拉唑纳米乳透射电镜照片）和图2（0.5%奥美拉唑纳米乳粒径分析图）。

含量测定

将制备好的奥美拉唑纳米乳采用反向高效液相色谱法进行含量测定，日本岛津LC-10ADvp高效液相色谱仪,SPD-10Avp二极管阵列检测器，Class-vp工作站；色谱柱：SJHISEIDOCAPCELLC8(250mm×4.6mm,5μm)；流动相：甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钠水溶液(38：62)(用磷酸调节pH至6.5)；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：302nm；进样量：20μL。

对照品溶液的制备取奥美拉唑对照品精密称定,加流动相制成每mL含0.2mg的溶液,作为对照品储备液。精密吸取上述储备液适量,加流动相制成每mL含奥美拉唑0.02mg的溶液,作为对照品溶液。

供试品溶液制备精密称取实施例1所述奥美拉唑纳米乳适量，置100mL量瓶中，加流动相适量，超声20min使溶解，放冷至室温，加入流动相稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得，作为供试品溶液。

标准曲线和线性范围精密量取对照品储备液，加流动相分别制成每mL含奥美拉唑2、4、10、20、24和30μg的标准溶液，经0.45μm滤膜过滤后，依次进样，测定色谱峰面积，以峰面积(Y)对其质量浓度(X)进行线性回归,得回归方程。Y=49232.21X-3.77，r=0.9999。结果表明，奥美拉唑浓度为2—30μg/mL时有良好的线性关系。

含量测定精密量取已知含量的奥美拉唑纳米乳0.5mL，置于100ml的容量瓶中，用流动相稀释至刻度，超声20min使溶解，放冷至室温，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，进样20μL，记录色谱图，计算峰面积，由标准曲线计算药物含量，结果，其含量为标示量的98—102%，RSD小于1.5%。

安全性评价采用豚鼠和家兔分别进行奥美拉唑纳米乳的全身用药过敏性、肌肉局部刺激性及家兔红细胞体外溶血性试验研究，用改良寇氏法对小鼠的LD₅₀进行了测定。结果显示本品临床给药剂量对豚鼠无全身过敏性、对家兔肌肉注射给药无明显局部刺激性、对家兔红细胞无体外溶血性，表明奥美拉唑纳米乳剂的各项安全性均良好，为实际应用提供了有力的证据。

应用试验例：

奥美拉唑纳米乳液对犬胃溃疡治疗的疗效观察

1药物实施例1所述奥美拉唑纳米乳液。

2试验动物

选自2012年8月至2013年10月期间在天津市南开区某宠物医院患有胃溃疡疾病的宠物犬（68例）。患有胃溃疡疾病的宠物犬的临床症状为：1.呕吐，慢性顽固性食后性呕吐，呕吐物中混有血液。由于胃部疾患而食欲不振；2.血便，因胃出血而使中混有陈旧性呈煤焦油样血液；3.压痛，触诊胃部疼痛；4.贫血，因胃出血而呈慢性贫血。由于慢性营养不良而消瘦；5.钡餐x光摄影，x光钡餐摄影可发现胃粘膜凹凸不平；6.内窥镜检查，可发现胃粘膜的溃疡面，溃疡周围肿胀、充血等。犬胃溃疡急性发作时可表现为顽固性呕吐或恶心（干吐、无物质吐出），腹痛，呕血或黑粪（血便）等。通过以上临床症状和诊断方法来确诊犬的胃溃疡疾病。

3试验方法

将确诊的前20例病犬（2012年8月至11月）作为试验1组，选用阿莫西林片+氢氧化铝凝胶口服给药治疗；将2012年12月至2013年4月间确诊的24例病犬作为试验2组，选用阿莫西林片+氢氧化铝凝胶+西咪替丁片口服给药治疗，肌肉注射止血敏；将2013年5月至2013年10月间确诊的24例病犬作为试验3组，选用阿莫西林片+本发明实施例1药物口服给药治疗，肌肉注射止血敏。具体给药剂量参见下表1。

表1

4疗效判定标准

治愈率：分组治疗试验结束后精神、食欲、呕吐、血便及内窥镜检查完全恢复正常的病犬占该组总病犬数的比例。

有效率：分组治疗试验结束后精神、食欲、呕吐、血便等症状明显好转的病犬占该组总病犬数的比例。

治愈天数：分组治疗试验结束后病犬精神、食欲、呕吐、血便及内窥镜检查完全恢复正常所用的天数。

5试验结果见表2

表2

组别	治愈（只）	有效（只）	治愈率（%）	有效率（%）治愈天数
					试验1组	13	15	65	7512
试验2组	16	20	66.7	83.310
					试验3组	22	23	91.7	95.85

试验3组胃溃疡病犬在服用本发明实施例1药物、阿莫西林片和肌注止血敏后，精神状态明显好转，呕吐减少并消失，食欲逐步好转并恢复正常，褐色或煤焦油样血便用药后1—2天便明显好转，内窥镜检查胃粘膜溃疡基本上消失。可见，本发明药物与治疗药物配合使用，大大提高了治疗药物的治愈率，明显增加了临床有效率，大幅度缩短治愈天数，值得兽医临床的推广应用。

综上，本发明所述奥美拉唑纳米乳液是一种溶解性好、稳定性高、生物利用度高、具有缓释作用、且不受胃酸破坏的奥美拉唑制剂，解决了现有技术水平下奥美拉唑极难溶于水、稳定性差的技术难题，为兽医临床提供了新型的抗胃溃疡药物制剂，起到了对单胃动物胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病的有效治疗和预防作用。

上述参照实施例对该一种奥美拉唑纳米乳液及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种奥美拉唑纳米乳液，其特征在于：由下列重量百分比的原料组成：

奥美拉唑：0.5%

表面活性剂：25%

助表面活性剂：11%

油：16%

注射用水：47.5%

其中，所述表面活性剂是吐温-80；所述助表面活性剂是1，2-丙二醇；所述油为大豆油。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑纳米乳液，其特征在于：是由下述方法制备得到的：

（1）按重量百分比分别称取奥美拉唑0.5%、表面活性剂25%、助表面活性剂11%、油16%、注射用水47.5%，备用；

3.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑纳米乳液，其特征在于：所述乳液为纳米乳药液，其乳滴粒径为10-100纳米。

4.根据权利要求3所述的奥美拉唑纳米乳液，其特征在于：所述纳米乳药液的乳滴粒径为40-60纳米。

5.权利要求1所述的奥美拉唑纳米乳液的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下：

（1）按重量百分比分别称取奥美拉唑0.5%、表面活性剂25%、助表面活性剂11%、油16%、注射用水47.5%，备用，其中，所述表面活性剂是吐温-80；所述助表面活性剂是1，2-丙二醇；所述油为大豆油；

6.根据权利要求5所述的奥美拉唑纳米乳液的制备方法，其特征在于：所得奥美拉唑纳米乳液为水包油型乳剂，粒径在10-100nm。