CN105878184A - 一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法 - Google Patents

一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法，所述乳液由包括质量份数分别为四烯雌酮0.1‑1份、表面活性剂15‑35份、助表面活性剂1.5‑20份、油2‑30份、注射用水26‑45份的原料制备而成，所述四烯雌酮纳米乳液热力学稳定性好，在加热至80℃后放置充分振荡完全可以恢复稳定的乳剂状态，贮存稳定性好，久置不分层，既可口服饮水给药又可拌料给药，口服给药纳米乳基质能很好地保护四烯雌酮不受到胃酸的破坏且能够克服肝脏首过效应；其制备方法简单，适合规模化工业生产的需要。

Description

一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种四烯雌酮药物制剂及其制备方法，尤其是一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法。
背景技术
四烯雌酮(又称烯丙孕素)是一种孕激素，结构上与兽用药类固醇群勃龙有关，是一种合成的trienic C21甾类孕激素，属于19－去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样，四烯雌酮通过自身脂溶性可以渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作用，其类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，可作为家畜同期发情的药物。
在兽医领域，四烯雌酮用来是母马和母猪同步发情。四烯雌酮可使母猪同期发情，还能增加仔猪的初生体重、仔猪数量，减少木乃伊胎的产生，提高母猪的分娩率，及防止母猪早产、断奶后背膘过厚，但不能提高早期断奶母猪的繁殖率。研究表明，通过给后备母猪饲喂适量的四烯雌酮可使大量的后备母猪达到同期发情。同期发情可使母猪分娩时间集中，便于母猪集中断奶、全进全出、进入下一个繁殖周期，有效地提高母猪的繁殖率，减少病原的传播，利于规模化猪场实行严格的防疫制度和保证生物安全体系。本试验研究了四烯雌酮对后备母猪同期发情影响，以确定后备母猪的同期发情程度、发情高峰期。
目前在我国兽医临床上尚无四烯雌酮制剂，欧洲EMEA和美国FDA已批准了四烯雌酮溶液(油溶液)用于诱导母马和母猪的同步发情。由于四烯雌酮为类固醇类物质且水溶性很差(微溶于水)，其在植物油中有较大溶解度。但传统的油溶液制剂并不能改善类固醇药物四烯雌酮口服给药后在酸性(胃酸)条件下受到破坏、稳定性较差等缺陷，进而造成其生物利用度低、用药量加大、提高用药成本等，大大限制其在兽医临床的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种稳定性好的四烯雌酮纳米乳液。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种四烯雌酮纳米乳液，由包括如下质量份数的原料制成：
其中，所述表面活性剂是泊洛沙姆、司盘-80、单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH50)中的任一种或任两种的混合物；所述助表面活性剂是PEG-400、PEG-600、1，2-丙二醇、丙三醇或乙二醇中的任一种或任两种的混合物；所述油为肉豆蔻异丙酯、橄榄油、油酸乙酯、花生油、霍霍巴油或棉籽油中的任一种或任两种的混合物。
优选地，所述的四烯雌酮纳米乳液，由包括如下质量份数的原料制成：
更优选的，上述四烯雌酮纳米乳液，由下列质量份数的原料组成：
优选地，上述四烯雌酮纳米乳液，所述表面活性剂是泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH-40)；所述助表面活性剂是乙二醇、PEG-600或1，2-丙二醇；所述油为油酸乙酯、花生油或棉籽油。
优选地，上述四烯雌酮纳米乳液，所述表面活性剂是泊洛沙姆；所述助表面活性剂是乙二醇；所述油为花生油。
优选地，上述四烯雌酮纳米乳液，是由包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)按质量份数分别称取四烯雌酮、表面活性剂、助表面活性剂、油、注射用水，备用；
(2)将配方量的四烯雌酮作为原料药先溶于助表面活性剂中，并加入配方量的表面活性剂和油，混匀备用；
(3)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得四烯雌酮纳米乳液。
优选地，上述四烯雌酮纳米乳液，所述乳液为纳米乳药液，其乳滴粒径为10-100纳米。
优选地，上述四烯雌酮纳米乳液，所述乳液为纳米乳药液，其乳滴粒径为40-60纳米。
优选地，上述四烯雌酮纳米乳液，所述纳米乳药物加双蒸水大量稀释制成不同浓度的注射液或口服液。
本发明还提供了上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按质量份数分别称取四烯雌酮、表面活性剂、助表面活性剂、油、注射用水，备用；
(2)将配方量的四烯雌酮作为原料药先溶于助表面活性剂中，并加入配方量的表面活性剂和油，混匀备用；
(3)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得四烯雌酮纳米乳液。
优选的，上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，所得四烯雌酮纳米乳液为水包油型(O/W)乳剂，粒径在10-100nm。
优选的，上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，所得四烯雌酮纳米乳液加双蒸水大量稀释成不同浓度的口服液。
本发明的有益效果是：
本发明四烯雌酮纳米乳液，热力学稳定性好，在加热至80℃后放置充分振荡完全可以恢复稳定的乳剂状态，贮存稳定性好，久置不分层，甚至在离心加速试验中，12000rpm离心30min也不会分层；防腐性能良好，保质期时间长，便于保存；所述四烯雌酮纳米乳液，既可口服饮水给药又可拌料给药，尤其口服给药纳米乳基质能很好地保护四烯雌酮不受到胃酸的破坏且能够克服肝脏首过效应；具有一定的缓释作用，可减少给药次数，给药方便，能诱导母畜(母猪)的同期发情，大大提高劳动效率、降低人工和管理成本。
所述四烯雌酮纳米乳液经过反向HPLC含量检测，重现性好，含量稳定，主药四烯雌酮无变性、分解等，含量满足临床用药需求；所述四烯雌酮纳米乳液可以过滤灭菌，制备工艺简单，便于操作，且所需原料价格适中，能够被广大消费者所接受。
附图说明
图1是0.4％四烯雌酮纳米乳透射电镜照片；
图2是0.4％四烯雌酮纳米乳粒径分析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
实施例1
一种四烯雌酮纳米乳液，由下列原料制备而成：
上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，按照配方比例称量四烯雌酮原料药先溶于乙二醇中，并加入配方量的泊洛沙姆和花生油，混匀备用；
(2)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的四烯雌酮纳米乳液。
实施例2
一种四烯雌酮纳米乳液，由下列原料组成：
上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，按照配方比例称量四烯雌酮原料药先溶于PEG-600中，并加入配方量的单硬脂酸甘油酯和油酸乙酯，混匀备用；
(2)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的四烯雌酮纳米乳液。
实施例3
一种四烯雌酮纳米乳液，由下列原料组成：
上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，按照配方比例称量四烯雌酮原料药先溶于1,2丙二醇中，并加入配方量的聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH-50)和棉籽油，混匀备用；
(2)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的四烯雌酮纳米乳液。
实施例4
一种四烯雌酮纳米乳液，由下列原料组成：
上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，按照配方比例称量四烯雌酮原料药先溶于丙三醇中，并加入配方量的司盘-80和橄榄油，混匀备用；
(2)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的四烯雌酮纳米乳液。
实施例5
一种四烯雌酮纳米乳液，由下列原料组成：
上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，按照配方比例称量四烯雌酮原料药先溶于PEG-400中，并加入配方量的泊洛沙姆和霍霍巴油，混匀备用；
(2)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的四烯雌酮纳米乳液。
实施例6
一种四烯雌酮纳米乳液，由下列原料组成：
上述四烯雌酮纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在室温条件下，按照配方比例称量四烯雌酮原料药先溶于乙二醇中，并加入配方量的泊洛沙姆和花生油，混匀备用；
(2)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径10-100纳米、外观澄明均一的四烯雌酮纳米乳液。
将实施例1-6之一所述各组分用量按照相同比例增加或减少，所得各组分的用量关系均属于本发明的保护范围。
实施例1-6制备的四烯雌酮纳米乳液在加热至80℃后放置充分振荡完全可以恢复稳定的乳剂状态，贮存稳定性好，久置不分层，在离心加速试验中，12000rpm离心30min也不会分层。
粒度分析结果
本发明经透射电镜(JEM 1200EX)及激光粒度分析仪检测，实施例2所述0.4％四烯雌酮纳米乳外观为淡黄色澄清透明液体，乳滴粒径分布在10-100纳米之间，平均粒径为40纳米。检测相关结果见图1(0.4％四烯雌酮纳米乳透射电镜照片)和图2(0.4％四烯雌酮纳米乳粒径分析图)。
含量测定
将制备好的四烯雌酮纳米乳采用高效液相色谱法进行含量测定，日本岛津LC-10ADvp高效液相色谱仪，SPD-10Avp二极管阵列检测器，Class-vp工作站；色谱柱：Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm,5μm)；流动相：乙腈：水(60：40)；流速：1.0mL/min；检测波长：240nm；进样量：20μL。理论塔板数按四烯雌酮计算不低于2000。
对照品溶液的制备取四烯雌酮对照品精密称定，加流动相制成每mL含10mg的溶液，作为对照品储备液。精密吸取上述储备液适量加流动相制成每mL含四烯雌酮0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液制备精密称取实施例2所述0.4％四烯雌酮纳米乳适量，置100mL量瓶中，加流动相适量，超声使溶解；取适量加入流动相稀释至0.5mg/ml，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得，作为供试品溶液。
标准曲线和线性范围精密量取对照品储备液，加流动相分别制成每mL含四烯雌酮0.10、0.25、0.5、0.75、1.00和2.00mg的标准溶液，经0.45μm滤膜过滤后，依次进样，测定色谱峰面积，以峰面积(Y)对其质量浓度(X)进行线性回归，得回归方程。
Y＝49232.21X-3.77，r＝0.9999。结果表明，四烯雌酮浓度为0.10—2.00mg/mL时有良好的线性关系。
含量测定精密量取已知含量的四烯雌酮纳米乳2.5mL，置于100ml的容量瓶中，用流动相稀释至刻度，超声使溶解；精密量取5ml上述溶液置于100ml的容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，进样20μL，记录色谱图，计算峰面积，由标准曲线计算药物含量，结果，其含量为标示量的97—103％，RSD小于1.5％。
安全性评价采用豚鼠和家兔分别进行四烯雌酮纳米乳的全身用药过敏性、肌肉局部刺激性及家兔红细胞体外溶血性试验研究，用改良寇氏法对小鼠的LD50进行了测定。结果显示本品临床给药剂量对豚鼠无全身过敏性、对家兔肌肉注射给药无明显局部刺激性、对家兔红细胞无体外溶血性，表明四烯雌酮纳米乳剂的各项安全性均良好，为实际应用提供了有力的证据。
应用试验例：
四烯雌酮纳米乳液对断奶初产母猪生产性能的疗效观察
1药物实施例2所述0.4％四烯雌酮纳米乳液和实施例6所述0.4％四烯雌酮纳米乳液。
2试验动物
选自2013年5月至2015年10月期间在河北、山东两省多个大型养猪场中的断奶初产母猪，合计985头。母猪场常见的情况是母猪第二胎繁殖性能差，这种情况通常是由于在第一次断奶时体况差等各种因素造成。
3试验方法
将某一养猪场阶段时间内(约7天左右)收集到的断奶初产母猪随机分为三组，一组按照常规饲养管理方式进行，作为对照组；试验组1在出产母猪断奶后(第0天)开始计算，连续14天每天口服实施例2制备的0.4％四烯雌酮纳米乳液5ml；试验组2在出产母猪断奶后(第0天)开始计算，连续14天每天口服实施例6制备的0.4％四烯雌酮纳米乳液5ml。试验期间，所有试验母猪自由采食和饮水。试验结束后以分娩率、总产子数、断奶到第一次配种的饲料消耗量、非生产天数等为研究考察指标，用SPSS软件分析结果。
4试验结果见表1
表1
综上，本发明所述四烯雌酮纳米乳液是一种溶解性好、稳定性高、生物利用度高、具有缓释作用、且不受胃酸破坏的四烯雌酮制剂，解决了现有技术水平下四烯雌酮微溶于水、稳定性差、易受胃酸破坏的技术难题，为兽医临床提供了新型的用于诱导家畜同期发情的药物制剂，起到了提高母猪分娩率、产子数，缩短非生产天数等作用。
上述参照实施例对该一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：由包括如下质量份数的原料制成：
其中，所述表面活性剂是泊洛沙姆、司盘-80、单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH50)中的任一种或任两种的混合物；所述助表面活性剂是PEG-400、PEG-600、1，2-丙二醇、丙三醇或乙二醇中的任一种或任两种的混合物；所述油为肉豆蔻异丙酯、橄榄油、油酸乙酯、花生油、霍霍巴油或棉籽油中的任一种或任两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：所述原料的质量份数为：
3.根据权利要求2所述的一种四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：所述原料的质量份数为：
4.根据权利要求1所述的四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：所述表面活性剂是泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH50)；所述助表面活性剂是乙二醇、PEG-600或1，2-丙二醇；所述油为油酸乙酯、花生油或棉籽油。
5.根据权利要求4所述的四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：所述表面活性剂是泊洛沙姆；所述助表面活性剂是乙二醇；所述油为花生油。
6.根据权利要求1-5任一项所述的四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：是由包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)按质量份数分别称取四烯雌酮、表面活性剂、助表面活性剂、油、注射用水，备用；
(2)将配方量的四烯雌酮作为原料药先溶于助表面活性剂中，并加入配方量的表面活性剂和油，混匀备用；
(3)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得四烯雌酮纳米乳液。
7.根据权利要求1-6任一项所述的四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：所述乳液为纳米乳药液，其乳滴粒径为10-100纳米。
8.根据权利要求7所述的四烯雌酮纳米乳液，其特征在于：所述纳米乳药液的乳滴粒径为40-60纳米。
9.权利要求1-8任一项所述的四烯雌酮纳米乳液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)按质量份数分别称取四烯雌酮、表面活性剂、助表面活性剂、油、注射用水，备用；
(2)将配方量的四烯雌酮作为原料药先溶于助表面活性剂中，并加入配方量的表面活性剂和油，混匀备用；
(3)将配方量的注射用水作为水相，在室温下，一边缓慢加入上述注射用水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得四烯雌酮纳米乳液。
10.根据权利要求9所述的四烯雌酮纳米乳液的制备方法，其特征在于：所得四烯雌酮纳米乳液加双蒸水大量稀释成不同浓度的口服液。
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