CN101147727A - 莪术醇亚微乳及其制备方法和制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种莪术醇活性成分的亚微乳及其制备方法和制剂。将莪术醇与乳化剂溶于油相，加入助乳化剂、稳定剂、其他添加剂和水相，经剪切分散和高压均质乳化工艺，制成平均粒径在500nm以下、载药量在0.02mg/ml－30mg/ml的水包油(O/W)亚微乳，通过静脉滴注或粘膜给药，可用于细菌或病毒引起的呼吸道感染，还可用于肿瘤等疾病的治疗。亚微乳不含吐温－80和有机溶剂等增溶剂，与葡萄糖注射液、生理盐水或蒸馏水可按任意比例混合，贮存、使用或配伍时不易产生不溶性微粒，安全性高，稳定性好。本发明还公开了含有莪术醇亚微乳的制剂。

Description

莪术醇亚微乳及其制备方法和制剂

技术领域

本发明涉及一种莪术醇的水包油(O/W)亚微乳及其制备方法。将难溶于水的莪术醇活性成分溶于油相，加入水相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂及其他添加剂，经高速剪切和高压均质乳化，制成粒径在500nm以下的亚微乳，改善药物溶解度和稳定性，提高制剂载药量和安全性，突破溶解度低对溶液型制剂制备的限制，满足注射或粘膜给药的要求。本发明也涉及含有莪术醇的水包油(O/W)亚微乳的制剂。

背景技术

莪术醇(Curcumol)又名姜黄环奥醇、姜黄醇，属萜类化合物，是莪术挥发油中的重要成分。其性状为无色针状结晶，易溶于乙醚、氯仿，溶于乙醇，微溶于石油醚，几乎不溶于水，熔点为147～142℃，在加热条件下可变晶为棒状，并发生升华现象。

最初研究发现莪术醇具有显著的抗肿瘤活性，临床上用于宫颈癌等肿瘤治疗的复方莪术油栓、保妇康宁栓和莪术油明胶微球，主要有效成分之一即为莪术醇。随着研究的进一步深入，发现莪术醇对金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、霍乱弧菌等均有抑制作用，并具有广谱抗真菌作用，尤其对呼吸道合胞病毒(RSV)具有直接抑制作用，对流感病毒A1和A3有直接灭活作用。以莪术醇为主要有效成分的莪术油葡萄糖注射液和莪术油注射液等制剂，临床上用于病毒性肺炎、脑炎、心肌炎、肠炎、上呼吸道感染等，疗效显著。

由于莪术醇在水中溶解度较低，使其实验研究、新药开发和临床使用受到了极大限制。为了增加莪术醇的溶解度，众多科研工作者进行了大量探索性研究。于润海等将其制成莪术醇邻苯二甲酸，袁文学等将其制成莪术醇磷酯单钠，黄桂华等进行了环糊精包合物的制备。以上方法虽然使莪术醇溶解度得到改善，但仍不能满足临床应用的要求。

市售的莪术挥发油注射液处方中加入了吐温80和有机溶剂，莪术挥发油葡萄糖注射液每瓶含吐温80的量高达5g。参照莪术挥发油制剂的增溶方法，有人采用了吐温-80增溶或在制剂中加入乙醇和丙二醇的方法提高莪术醇的溶解度。大量表面活性刺和有机溶剂应用于人体后，一方面会产生溶血和局部刺激性，另一方面与严重不良反应的发生直接相关。因增溶后的制剂与体液接触后，如滴速过快，局部浓度过高，药物不能全溶，都将会导致短时间内较多的莪术油颗粒阻塞毛细血管，从而引起胸闷、呼吸困难、紫绀、心悸、过敏性紫癜等不良反应。还有报道认为，增溶后的莪术油注射液与其他药物配伍后，受pH及药物溶解度的影响，易形成≥1μm的不溶性颗粒，从而引发药品不良反应。

综上所述，制备安全、高效和稳定的新型给药系统，突破莪术醇水溶性低的限制，对扩大莪术醇临床应用、提高治疗效果、发挥其巨大的社会效益和市场潜力具有重大现实意义。

发明内容

本发明的目的就是提供一种莪术醇水包油亚微乳，它采用亚微乳为药物传输系统，作为非极性药物莪术醇的载体，可克服非极性药物莪术醇因溶解度低而不利于制成液体制剂的缺点。

本发明还提供了莪术醇水包油亚微乳的制备方法。

本发明也提供了含有莪术醇水包油亚微乳的制剂。

本发明利用莪术醇的亲脂性，将其溶于注射用植物油中，以天然或刺激性较小的表面活性剂为乳化剂，通过高压均质乳化技术，制备平均粒径≤500nm、载药量为0.02-30mg/ml、可静脉注射或粘膜给药的莪术醇水包油亚微乳。亚微乳系统中不含吐温80或有机溶剂，制备工艺可满足产业化要求。亚微乳用于临床治疗具有更高的安全性。

莪术醇亚微乳可制成小针剂、输液或冻干乳，用于注射给药：还可制成粘膜喷雾剂或吸入剂。亚微乳与体液相容性好，可被无限稀释而不产生大于1μm的不溶性微粒。

本发明制备的亚微乳，其活性成分是指莪术醇单一成分，或莪术醇含量≥90％的有效成分，还可以是莪术醇含量≥50％的有效部位。其中优选莪术醇单一成分。

本发明制备的亚微乳，油相可选用长链、中链脂肪酸，长链、中链脂肪酸酯，长链脂肪醇及上述几种的混合物，包含大豆油、蓖麻油、亚油酸、油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸的甘油酯、十六醇等，其中优选大豆油、蓖麻油和亚油酸。根据载药量不同，油相用量可控制在体系的5％-40％。

乳化剂是亚微乳的关键组分，本发明使用天然表面活性剂或刺激性较小的非离子表面活性剂作乳化剂，采用高压均质技术进行亚微乳制备。其中非离子表面活性剂包括脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、Vitamin E衍生物类、聚氧烯烃整体共聚表面活性剂。天然表面活性剂包括卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇和胆酸类、海藻酸钠、壳聚糖等。此外，还可选用合成磷脂类表面活性剂，包括自硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱和神经酰胺。上述乳化剂中，优选天然表面活性剂。乳化剂用量需根据载药量不同、油相比例不同而进行调整。

助乳化剂的应用有利于减小和控制乳滴粒径，本发明中，选用了刺激较小的聚乙二醇类和聚氧烯烃整体共聚表面活性剂，其中优选泊洛沙姆类。

稳定剂通过提高油水界面膜的稳定性，使制得的亚微乳外观更加均匀，性质更加稳定。本发明选用油酸、PEG类、甘油、木糖醇、山梨醇(糖)醇和甘露醇。

此外，系统中还可加入适量抗氧剂，以保证天然乳化剂的稳定性，加入适量甘油调解渗透压。

本发明的莪术醇亚微乳的制备方法，包括下列步骤：取注射用水，加入水溶性成分，搅拌制成水相，加热至40-80℃，保温；另取莪术醇活性成分、乳化剂及处方中的脂溶性成分(包括脂溶性的稳定剂如油酸，脂溶性的抗氧剂如维生素E及其衍生物)，溶于预热至40-80℃的植物油中，置组织捣碎机中制成均匀油相；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

本发明的莪术醇亚微乳的另外一种制备方法，包括下列步骤：取注射用水，加入水溶性成分和乳化剂，加热至40-80℃，置组织捣碎机中高速搅拌制成均匀水相；另取莪术醇活性成分及处方中的脂溶性成分(包括脂溶性的稳定剂如油酸，脂溶性的抗氧剂如维生素E及其衍生物)，溶于预热至40-80℃的植物油中，高速搅拌制成均匀油相；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

本发明莪术醇亚微乳的又一种制备方法，包括下列步骤：取莪术醇及乳化剂，加入有机溶剂溶解，在30-60℃条件下旋转1-2小时，采用薄膜蒸发去除溶剂，干燥，得药物与乳化剂形成的复合物。将复合物溶于油相中，再加入其他脂溶性成分，加热至40-80℃，搅拌制成均匀油相，保温；另取注射用水，加入水溶性成分制成水相，保温在40-80℃。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速觉拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

复合物制备溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氧甲烷；药物与磷脂的重量比为1∶0.5-1∶30，优选药物与磷脂的重量比为1∶4-1∶10。

本发明的莪术醇亚微乳可以制成各种药物制剂如小针剂、输液、冻于乳剂、肺部吸入用喷雾剂、干粉剂、鼻腔喷雾剂、鼻粉剂，口腔喷雾剂或呼吸道喷雾剂。

为进一步说明本发明方法的制备工艺和所体现的创新性，特给出以下实施例，但本发明的权利保护并不仅限于实施例描述的内容。

实施例1：

[处方组成]

莪术醇                  按载药量1mg/ml投料

大豆油                  15％(ml/ml)

卵磷脂                  1.5％(g/ml)

泊洛沙姆188             3％(g/ml)

甘油                    2.5％(g/ml)

油酸                    0.6％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)         0.05％(g/ml)

注射用水约              82％(ml/ml)

[制备方法]取甘油和注射用水，加热至40-60℃，加入精制卵磷脂和泊洛沙姆，置组织捣碎机中，高速搅拌使成均匀水相，保温；另取莪术醇及 维生素E，加入至大豆油中，加热到40～60℃，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎机中高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

实施例2：

莪术醇                        按载药量0.5mg/ml投料

大豆油                        15％(ml/ml)

卵磷脂                        1.5％(g/ml)

泊洛沙姆188             3％(g/ml)

甘油                    2.5％(g/ml)

油酸                    0.6％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)         0.05％(g/ml)

注射用水                约82％(ml/ml)

[制备方法]：按实施例1方法制备。

实施例3：

[处方组成]

莪术醇                按载药量为3mg/ml投料

大豆油                20％(ml/ml)

卵磷脂                1.5％(g/ml)

泊洛沙姆188           3％(g/ml)

甘油                  2.5％(g/ml)

油酸                  0.6％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)       0.05％(g/ml)

注射用水              约77％(ml/ml)

[制备方法]取甘油和注射用水，加热至40-60℃，加入泊洛沙姆，搅拌均匀制成水相，保温；另取莪术醇、维生素E、精制卵磷脂和油酸，加入至大豆油中，加热到40～60℃，置组织捣碎机中，高速搅拌使成均匀油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎机中高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

实施例4：

[处方组成]

莪术醇                        按载药量为5mg/ml投料

大豆油                        20％(ml/ml)

卵磷脂                      1.5％(g/ml)

泊洛沙姆188                 4％(g/ml)

甘露糖醇                    6.0％

油酸                        0.6％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)             0.05％(g/ml)

注射用水                    约80％(ml/ml)

[制备方法]：将甘露糖醇加入水相，按实施例1方法制备。

实施例5：

[处方组成]

莪术醇                    按载药量10mg/ml投料

棕榈油                    25％(ml/ml)

豆磷脂                    1.2％(g/ml)

泊洛沙姆188               4％(g/ml)

山梨醇                    6.0％

油酸                      1.0％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)           0.05％(g/ml)

注射用水                  约70％(ml/ml)

[制备方法]将山梨醇加入水相，按实施例1方法制备。

实施例6：

[处方组成]

莪术醇                    按载药量3mg/ml投料

花生油                    15％(ml/ml)

卵磷脂                    2.0％(g/ml)

泊洛沙姆188               4％(g/ml)

PEG400                  3.0％

油酸                    0.6％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)         0.05％(g/ml)

注射用水                约85％(ml/ml)

[制备方法]将PEG加入水相，按实施例1方法制备。

实施例7：

[处方组成]

莪术醇                按载药量为4mg/ml投科

蓖麻油                25％(ml/ml)

卵磷脂                1.2％(g/ml)

泊洛沙姆188           3％(g/ml)

甘油                  2.0％

油酸                  0.5％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)       0.05％(g/ml)

注射用水              约75％(ml/ml)

[制备方法]同实施例1。

实施例8：

[处方组成]

莪术醇                按载药量为6mg/ml投料

大豆油                20％(ml/ml)

卵磷脂                2.5％(g/ml)

泊洛沙姆188           4％(g/ml)

甘露糖醇              6.0％

油酸                  0.6％(g/ml)

维生素E(抗氧剂)            0.05％(g/ml)

注射用水                   约80％(ml/ml)

[制备方法]取全量的莪术醇活性成分和处方量1.5％的卵磷脂，加入适量预热至40℃的丙酮，40℃复合1小时后，旋转蒸发去除溶剂，经真空干燥12小时以上(20～30℃)，即得莪术醇磷脂复合物。取处方量1.0％的卵磷脂、制得的载药磷脂复合物、油酸和维生素E，一同加入大豆油中，加热到40～60℃，置组织捣碎机中，高速搅拌使成均匀油相。另取甘油和注射用水，加热至40-60℃，加入泊洛沙姆和甘露糖醇，制成水相，保温；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎机中高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

实施例9：

取实施例2制备的亚微乳，经0.2μm微孔滤膜过滤，取100ml分装于输液瓶中，115℃灭菌20min，即得莪术醇亚微乳小输液，规格为50mg。

实施例10：

取实施例8制备的亚微乳，经0.2μm微孔滤膜过滤，取5ml分装于安瓿中，115℃灭菌20min，即得莪术醇亚微乳小针注射液，规格为30mg。

实施例11：

取实施例8制备的亚微乳，加入5％(W/V)甘露醇溶解，经0.2μm微孔滤膜过滤，取5ml分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，即得干乳剂，规格为30mg。

实施例12：

取实施例5制备的亚微乳，经0.2μm微孔滤膜过滤，取10ml分装于带定量阀的喷雾瓶中，即得莪术醇亚微乳喷雾剂，可用于肺部、气管、口腔或鼻粘膜给药。每喷0.125ml，含莪术醇0.125mg。

Claims (17)

1.一种以莪术醇为活性成分的亚微乳，其特征在于，亚微乳中含有莪术醇活性成分0.02-30mg/ml，油相/水相比例为5∶95至40∶60，乳化剂含量为0.5-10％(W/V)，助乳化剂、稳定剂和其他添加剂的含量根据要求进行调整。

2.根据权利要求1所述的莪术醇亚微乳，其特征在于，所述的活性成分是指莪术醇含量≥50％的有效部位、莪术醇含量≥90％的有效成分或莪术醇单一成分。

3.根据权利要求1所述的莪术醇亚微乳，其特征在于，所述的油相选自长链、中链脂肪酸，长链、中链脂肪酸酯，长链脂肪醇及上述几种的混合物之中，包括它们的饱和、不饱和、直链、含支链形式。

4.根据权利要求1和3所述的油相，其特征在于，具体可选自大豆油、蓖麻油、亚油酸、玉米油、橄榄油、花生油、棉籽油、油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸的甘油酯或十六醇。

5.根据权利要求1所述的莪术醇亚微乳，其特征在于，所述的乳化剂包括非离子表面活性剂、天然磷脂类和合成磷脂类。

6.根据权利要求5所述的非离子表面活性剂，其特征在于，可选自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、Vitamin E衍生物类或聚氧烯烃整体共聚表面活性剂。

7.根据权利要求5所述的天然磷脂类表面活性剂，其特征在于，可选自卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇和胆酸类、海藻酸钠、壳聚糖。

8.根据权利要求5所述的合成磷脂类表面活性剂，其特征在于，可选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱和神经酰胺。

9.根据权利要求1所述的莪术醇亚微乳，其特征在于，所述的助乳化剂包括聚乙二醇类和聚氧烯烃整体共聚表面活性剂泊洛沙姆类。

10.根据权利要求1所述的莪术醇亚微乳，其特征在于，所述的稳定剂可选自油酸、PEG类、甘油、木糖醇、山梨醇(糖)醇或甘露醇。

11.根据权利要求1所述的莪术醇亚微乳，其特征在于，所述的其他添加剂是指抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂和渗透压调节剂。

12.权利要求1所述的莪术醇亚微乳，可采用如下方法制备：取注射用水，加入处方中的水溶性成分，搅拌制成水相，加热至40-80℃，保温；另取莪术醇活性成分、乳化剂及处方中脂溶性成分，溶于预热至40-80℃的植物油中，置组织捣碎机中制成均匀油相；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

13.权利要求1所述的莪术醇亚微乳制备方法，它包括下列步骤：取注射用水，加入水溶性成分和乳化剂，加热至40-80℃，置组织捣碎机中高速搅拌制成均匀水相；另取莪术醇活性成分及处方中脂溶性成分，溶于预热至40-80℃的植物油中，高速搅拌制成均匀油相；在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

14.权利要求1所述的莪术醇亚微乳制备方法，它包括下列步骤：取莪术醇及乳化剂，加入有机溶剂溶解，在30-60℃条件下旋转1-2小时，采用薄膜蒸发去除溶剂，干燥，得药物与乳化剂形成的磷脂复合物；将磷脂复合物溶于油相中，再加入处方中的脂溶性成分，加热至40-80℃，搅拌制成均匀油相，保温；另取取注射用水，加入水溶性成分制成水相，保温在40-80℃。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌剪切使形成均匀初乳，迅速转移至高压均质机中均质，粒径控制在500nm以下，收集全部乳液，即得。

15.根据权利要求14所述的磷脂复合物，其特征在于，复合物制备溶剂可选自乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氧甲烷或它们的混合物。

16.根据权利要求14所述的磷脂复合物，其特征在于，药物与磷脂的重量比为1∶0.5-1∶30，优选比例为1∶4-1∶10。

17.根据权利要求1所述的莪术醇亚微乳制剂，其特征在于，它为小针剂、输液、冻干乳剂、肺部吸入用喷雾剂、干粉剂、鼻腔喷雾剂、鼻粉剂，口腔喷雾剂或呼吸道喷雾剂。