CN102470103B - 用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物，其适用于经填充有液体或半固体的胶囊口服给予，还涉及一种使用该组合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制以及治疗HCV感染的方法。本发明的液体或半固体药物组合物包括式(1)化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的脂质及亲水性表面活性剂。

Description

用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明总体上涉及用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物，使用该组合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制以及治疗HCV感染的方法。
现有技术
已知如下化合物(1)为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的选择性且强效抑制剂：
化合物(1)落入美国专利6,323,180、7,514,557和7,585,845公开的非环状肽系列的HCV抑制剂的范围。化合物(1)具体公开为美国专利7,585,845中的化合物1055，以及美国专利7,514,557中的化合物1008。可根据上述所引用参考文献中的一般操作制备化合物(1)，所述参考文献以其整体在此引入作为参考。化合物(1)的优选形式包含结晶形式，特别是结晶钠盐形式，其可根据本文实施例部份所述制得。
还已知化合物(1)具有以下另一种化学结构式，其等同于上述结构：
其中B为L0为MeO-；L1为Br；及R2为
蛋白酶抑制剂的普遍问题在于这些化合物为亲脂性的，且水溶性低。由于水溶性差，含有这些抑制剂的常规固体及液体药物制剂可能不能以令人满意的方式被患者吸收。当口服给予时，在可能影响药物的生物利用度的多种因素中，(包括水溶性、药物经胃肠道的吸收、剂量强度及首过效应)，通常发现水溶性为最重要的因素。水溶性差的化合物通常显示出在消化道中不稳定或不完全吸收，且因此使所产生的反应低于预期。
化合物(1)为两性离子，且能够与强酸及碱形成盐。试图鉴定出可基本改善水溶性并因此改善生物利用度的该种化合物的固体盐，但未获成功。因此，本领域中仍需要具有改善的生物利用度的化合物(1)药物组合物。
先前已报导将一些亲脂性大环化合物配方成药物制剂的方法。例如，Cavanak的美国专利4,388,307公开了一种市售环孢菌素的乳化制剂的制备，且Hauer等人的美国专利5,342,625，及Meizner等人的WO 93/20833公开了一种环孢菌素微乳液及微乳液预浓缩物的制备。Komiya等人的美国专利5,504,068进一步公开了一种环孢菌素的加强的局部制剂的制备。
亲脂性化合物的“自乳化”制剂的实例包括Lipari等人的WO 96/36316，其公开了一种自乳化的预浓缩物，其包含亲脂性化合物、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)及亲脂相。Gao等人的美国专利6,121,313公开了一种吡喃酮蛋白酶抑制剂的自乳化制剂，其包含吡喃酮化合物、单酸甘油酯与二酸甘油酯的混合物、一种或多种溶剂及一种或多种表面活性剂；且Gao等人的美国专利6,231,887B1公开了一种吡喃酮蛋白酶抑制剂的自乳化制剂，其包含吡喃酮化合物、胺、一种或多种溶剂及一种或多种表面活性剂。Crison等人的美国专利5,993,858公开了一种包括自微乳化的赋形剂制剂，其包含乳液，其包含油或其它脂质材料、表面活性剂及亲水性共表面活性剂。
Patel等人的美国专利6,294,192及6,451,339公开了一种用于递送疏水性治疗药物的组合物，其包括由亲水性表面活性剂及疏水性表面活性剂的组合形成的载体。Aylwin等人的美国专利6,652,880公开了一种液体药物组合物，其中该活性物质溶解于包括长链脂肪酸的甘油酯及亲脂性表面活性剂的液体载体中。
如美国专利6,828,301及7,157,424，及美国专利申请公布2004/0033959中所公开，还已经发展出一些抗-HCV化合物的自乳化药物递送系统(SEDDS)。然而，本领域中仍然对于充分优化、稳定及生物可利用的化合物(1)的药物制剂具有需要。
发明概述
本发明通过提供一种以脂质为基质的适于经填充有液体或半固体的胶囊口服给予的化合物(1)的药物组合物克服了前述问题。本发明以脂质为基质的药物组合物构成一类自乳化药物递送系统(下文称为“SEDDS”)，且其显示出可接受的稳定性及生物利用度，因此特别适用于在治疗中递送化合物(1)。
本发明的药物组合物均包含化合物(1)或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的脂质及亲水性表面活性剂。如下文将详细描述，本发明组合物可任选包含一种或多种其它成份，例如药学可接受的亲水性溶剂、固化剂、抗氧化剂等。药物组合物为液体或半固体，且优选封装于用于口服给予的胶囊中。
本发明的另一重要方面包括一种在哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其通过向该哺乳动物给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
附图说明
图1显示三种根据本发明的制剂的体外溶出测试的结果，其描述与时间成函数的释放/溶出的化合物(1)钠盐的百分含量。
图2显示给予五种不同化合物(1)钠盐制剂之后，六只狗中化合物(1)的平均血浆浓度。
图3显示给予五种不同的化合物(1)钠盐制剂之后，三只狗中化合物(1)的平均血浆浓度。
发明详述
本文中未明确定义的术语为本领域技术人员可根据本公布及上下文指定的定义。如本说明书中所用，然而，除非另外指出，否则下列术语具有所示的含意，且遵循以下规定。
术语“约”是指在指定数值或范围的20％以内，优选10％以内，且更优选5％以内。例如，“约10％”是指8％至12％，优选9％至11％，且更优选9.5％至10.5％。当术语“约”与数值范围相关时，例如“约X至Y％”，术语“约”旨在修饰所述范围的下限(X)及上限(Y)。例如，“约0.1至10％”等同于“约0.1％至约10％”。
用于描述组合物中成份含量的所有百分比为相对于全部组合物的重量百分比。
如文中所用，与物质相关的术语“药学可接受”是指当以药物组合物形式使用时，在合理的医学判断范围内，适于与人类及较低等动物的组织接触使用，且无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的收益/风险比，且可有效达到目的用途的物质。
术语“半固体”是指既非固体(弹性性质)又非液体(粘性性质)，且具有粘性及弹性的物质。半固体物质实例包括凝胶、软膏、乳霜，及高粘度液体。
术语“治疗(treating，treatment)”是指为患者治疗丙型肝炎病毒感染的方法，且包括：
(i)预防患者发生丙型肝炎病毒感染，具体地，当该患者显示该疾病状态的倾向，但仍未确诊时；
(ii)抑制或改善丙型肝炎病毒感染，即阻止或延缓其发展；或
(iii)缓解丙型肝炎病毒感染，即导致自疾病状态复原或治愈。
术语“治疗有效量”是指向有需要的患者给药时，根据本发明化合物的该给药量足以有效治疗丙型肝炎病毒感染。该治疗有效量一般可由本领域技术人员根据自身的知识、现有技术以及本公布确定。
本发明的优选实施方式
作为本发明的一般实施方式，药物组合物包含式(1)化合物或其药学可接受的盐、一种或多种药学可接受的脂质以及一种或多种药学可接受的亲水性表面活性剂。在一个更具体实施方式中，药物组合物基本由式(1)化合物或其药学可接受的盐、一种或多种药学可接受的脂质以及一种或多种药学可接受的亲水性表面活性剂组成。
化合物(1)
化合物(1)可呈其游离形式或呈药学可接受的盐形式使用。术语“药学可接受的盐”是指化合物(1)的盐，其在合理的医学判断范围内，适于与人类及较低等动物的组织接触使用，且无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的效益/风险比例，通常为水溶性或油溶性或可分散的，且可有效实现其既定用途。
该术语包括药学可接受的酸加成盐及药学可接受的碱加成盐。适宜盐的列表可参见例如S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,第1-19页及美国专利7,585,845。在美国专利7,585,845中所列的多种盐均以引用的方式并入文中。
用于本发明组合物的特别优选的化合物(1)形式为化合物(1)钠盐形式。在本文实施例部份中提供制备结晶钠盐形式的方法。化合物(1)钠盐可为晶型、非晶型或其混合物。其还可为如文中所述的不同于现有的结晶药物的多晶型。化合物(1)药物可以以原样直接使用，或者可进行适当加工，用于：(1)减少药物颗粒的聚结程度和/或(2)减小药物主要颗粒的粒径分布。该加工可为筛选、去聚结、冲击研磨、喷射研磨、或其组合，以缩短封装时散料填充生产的时间。
存在于以脂质为基质的系统组合物中的化合物(1)活性成份量可在大范围内变化，或取决于如下因素在大范围内调整：既定给药途径、所用具体活性成份的效力、丙型肝炎病毒感染的严重程度以及所需的浓度。在一项具体实施方式中，式(1)化合物的含量占以脂质为基质的系统的约1至50重量％，优选约5至30重量％，更优选约10至20重量％。
脂质材料
如本领域中已知，常用于描述化合物的相对亲水性及疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具较低HLB值的表面活性剂更具疏水性，且更易溶于油，而具较高HLB值的表面活性剂较具亲水性，且较易溶于水溶液。使用HLB值作为粗略指标，通常认为亲水性表面活性剂为HLB值大于约10的那些化合物，以及通常不适用HLB标度的阴离子型、阳离子型、或两性离子型化合物。类似地，疏水性表面活性剂为HLB值小于约10的化合物。
适用于本发明组合物的药学可接受的脂质包括亲水-亲脂平衡值(HLB值)小于或等于10(HLB≤10)，且水中的溶解度有限的任一亲脂性物质。适用的药学可接受的脂质的实例包括许多不与水混溶的物质，例如，脂肪酸，中链或长链脂肪酸的单-、双-或三酸甘油酯(medium or long chain mono-,di-or triglycerides)、脂肪酸丙二醇酯(propyleneglycol fatty acid ester)、脂肪酸山梨醇酯(sorbitol fatty acid ester)、水不可溶性维生素，及其混合物。在一个优选实施方式中，药学可接受的脂质选自：辛酸及癸酸的单酸甘油酯、辛酸及癸酸的二酸甘油酯，及其混合物(例如购自Abitech公司的MCM)。
脂质在组合物中的含量可在广泛范围内变化，且用于具体组合物的优选含量可由熟练的制剂人员根据该组合物中的其他成份的类型及含量确定。然而，药学可接受的脂质的含量通常占约20至70重量％，更优选占约30至60重量％、或占约40至50重量％。
亲水性表面活性剂
为促进自乳化，本发明组合物包括HLB值大于或等于10(HLB≥10)且可与水充分混溶的药学可接受的亲水性表面活性剂。适用的药学可接受的亲水性表面活性剂的实例包括聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化生育酚、聚乙氧基化脂肪酸山梨醇酯(例如Tween 80)、胆汁盐(bile salts)、卵磷脂及其混合物。优选的表面活性剂包括生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tocopheryl polyethylene glycol succinate，Vitamin E TPGS)、聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)，及聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor EL)，及其混合物。
组合物中的亲水性表面活性剂的含量还可在广泛范围内变化，且用于具体组合物的优选含量可由熟练的制剂人员根据该组合物中的其它成份的类型及含量确定。药学可接受的亲水性表面活性剂的含量优选占至多约70重量％，优选约20至50重量％，更优选25至35重量％。
亲水性溶剂
本发明组合物还可任选包含药学可接受的亲水性溶剂，用于：(1)加强活性药物的溶解度，且防止其自制剂中沉淀出，(2)缩短封装时散料填充生产的时间，和/或(3)改善制剂在水溶液中的可分散性。可使用的亲水性溶剂的实例包括例如丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、异山梨醇二甲醚、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、碳酸异丙二醇酯、二甲基乙酰胺、水、或其混合物。优选的亲水性溶剂包括丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400)、乙醇、水，及其混合物。
溶剂在组合物中的含量还可在大范围内变化，且用于具体化合物的优选含量将由本领域技术人员容易地根据组合物中的其它成份的类型及含量确定。然而，溶剂含量通常占至多约30重量％，优选占至多15重量％。
固化剂
本发明组合物还可任选包含固化剂，以使液体制剂在封装入两片式硬胶囊(例如硬明胶胶囊及HPMC胶囊)之后，转变成半固体。可使用的固化剂的实例包括聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基醇、纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、糖、多元醇，及其混合物。具体的优选实例包括高分子量PEG(包括PEG3350、PEG6000、PEG8000)、泊洛沙姆或其混合物。包含固化剂的方法特别适用于含丙二醇-或乙醇的组合物，以减小自液体填充物迁移至胶囊壳时明胶增塑剂的活性，藉此改善物理学稳定性(针对剂型的软化及变形而言)。另一方面，该方法还适用于含PEG400的组合物，以降低填充物的吸湿性及胶囊的脆性。当在组合物中使用固化剂时，其含量优选占至多约50重量％，优选占约1至20重量％。
任选的其它成份
若需要，根据本发明的组合物还可包含为获得适宜的制剂所需或必须的常规药学添加剂，例如抗氧化剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、缓冲液、稳定剂、清除剂、增稠剂、着色剂、甜味剂、调味剂、香料等。可适用于本发明组合物的其它添加剂公开在Llinas-Brunet等人的美国专利6,323,180B1中。
在一个优选实施方式中，根据本发明的组合物还包含一种或多种抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括例如抗坏血酸、硫脑苷脂盐(sulfatide salts)、柠檬酸、没食子酸丙酯(propyl gallate)、dl-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT或BHA。若存在抗氧化剂，则其含量通常占约0.01至1重量％。
在另一个优选实施方式中，本发明组合物可还包括活性羰基(例如醛、酮)清除剂(例如胺，包括TRIS及葡甲胺)，以减少与明胶胶囊的交联，否则其会不利地影响自该剂型中释放制剂。
可使用的稳定剂包括例如一些碱性试剂，包括胺，其增加填充制剂的表观pH。
其它优选实施方式
在其它实施方式中，本发明组合物的特征在于不包含(或仅包含有限数量的)一类或多类可能通常包含在药物制剂中的物质。在以下描述部份中，短语“基本上不包含”某种物质通常是指该制剂所含有的该物质不多于痕量，例如不多于1重量％，优选不多于0.5％，更优选不多于0.1重量％。
本发明组合物的特征在于以下一个或多个性质：
(1)基本上不含有任一胺化合物，或不含有任一胺化合物；
(2)基本上不含有任一醇化合物，或不含有任一醇化合物；
(3)基本上不含有任一三酸甘油酯化合物，或不含有任一三酸甘油酯；
(4)基本上不含有任一长链脂肪酸的甘油酯，或不含有任一该种甘油酯；
(5)基本上不含有任一其它表面活性剂化合物，或不含有任一其它表面活性剂化合物；
一个根据本发明组合物的具体实施方式涉及一种药物组合物，其包含(或基本由如下物质组成)：
(a)约5至30重量％的式(1)化合物或其药学可接受的盐；
(b)约30至60重量％的药学可接受的脂质；
(c)约20至50重量％的药学可接受的亲水性表面活性剂；
(d)任选地至多约30重量％的药学可接受的亲水性溶剂；
另一个根据本发明的组合物的具体实施方式涉及一种药物组合物，其包含(或基本由如下物质组成)：
(a)约10至20重量％的式(1)化合物或其药学可接受的盐；
(b)约40至50重量％的药学可接受的脂质；
(c)约25至35重量％的药学可接受的亲水性表面活性剂；
(d)约5至15重量％的药学可接受的亲水性溶剂；
另一个根据本发明组合物的具体实施方式涉及一种药物组合物，其包含(或基本由如下物质组成)：
(a)约5至30重量％的式(1)化合物或其药学可接受的盐；
(b)约30至60重量％的药学可接受的脂质，其选自中链或长链脂肪酸的单-、双-或三酸甘油酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨醇酯、水不可溶性维生素，及其混合物；
(c)约20至50重量％的药学可接受的亲水性表面活性剂，其选自聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化生育酚、聚乙氧基化脂肪酸山梨醇酯、胆汁盐、卵磷脂及其混合物；
(d)任选地至多约30重量％的药学可接受的亲水性溶剂，其选自丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、异山梨醇二甲醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸异丙二醇酯、二甲基乙酰胺、水、或其混合物；
另一个根据本发明组合物的具体实施方式涉及一种药物组合物，其包含(或基本由如下物质组成)：
(a)约10至20重量％的式(1)化合物钠盐；
(b)约40至50重量％的药学可接受的脂质，其选自辛酸及癸酸的单酸甘油酯、辛酸及癸酸的二酸甘油酯，及其混合物；
(c)约25至35重量％的药学可接受的亲水性表面活性剂，其选自生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油，及聚乙二醇35蓖麻油及其混合物；
(d)约5至10重量％的药学可接受的亲水性溶剂，其选自丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水，及其混合物。
制备方法及封装法
可按照常规方法制备本发明组合物，例如通过一种包括如下步骤的方法：混合液体组分(例如一种或多种药学可接受的脂质、表面活性剂及溶剂)；若需要，则任选地加热所得的混合物，以使混合物中的一种或多种组分充分熔融；添加式(1)化合物至所得混合物中，并进一步混合，直至所有或基本上所有的式(I)化合物溶解，例如直至溶液看起来透明。该种制备组合物的方法构成本发明的另一方面。
随后，通过已知的制备技术，将所得的填充物溶液配方成所需剂型，例如胶囊，包括硬壳胶囊或软凝胶胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)。可使用的软明胶胶囊的实例包括公开在EP 649651B1及美国专利5,985,321中的那些。
在一个特别优选的实施方式中，将本发明组合物封装入软弹性胶囊(例如软明胶胶囊)及其它非动物物质基质的软胶囊中。由于组合物可基本上不含极性溶剂，其可提供优势，即可使用现成标准凝胶组合物用于制造胶囊壳，或直接研发一种胶囊壳的新凝胶，以使研发挑战及成本最低。由于软凝胶可提供较大的填充体积，因此本发明组合物具有提供更高载药量的优势。
应注意，本发明组合物还可包含原本就含于药物、赋形剂(具体为具有亲水性性质表面活性剂及溶剂)中的水，以及在封装工艺期间产生的水。具体地，在利用软明胶胶囊封装填充制剂期间，可能有大量水分自湿润的明胶带转移至填充制剂中。采用适当干燥方法，自填充组合物中去除任何过量水分是至关重要的，以避免药物的任何沉淀及水解性降解，以及使胶囊过度软化。所制成的本发明的软凝胶胶囊的水含量通常应不超过填充制剂的5重量％且更优选不超过3重量％。
与本发明的组合物有关的一项重要发现为：化合物(1)钠盐的溶解性会随温度降低而增加。该出人意料的性质使其不需要关注药物是否可能会在低温下沉淀即可通过低温保存(例如冷藏)，而提供独特的改善药品稳定性的机会。因此，本发明组合物在封装研发中具有出人意料的优势，其允许使用宽广范围内的封装材料。
治疗方法
式(1)化合物可有效作为HCV蛋白酶抑制剂，且这些化合物及包含这些化合物的药物组合物因此适用于抑制HCV复制，以及适用于为哺乳动物治疗HCV感染。因此，本发明还涉及一种通过向哺乳动物给予治疗有效量的本发明的药物组合物在哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的方法。
在美国专利7,585,845中给出了用于预防及治疗HCV感染的单一疗法中式(1)化合物的剂量及多种治疗方案。然而如本领域技术人员所了解，本发明组合物的剂量可更少，取决于生物利用度的改善程度。还可与美国专利7,585,845中详细描述的一种或多种其它治疗药物或预防药物一起进行组合疗法。所述其它药物可与本发明化合物混合，以产生单一剂量形式，或者所述其它药物可作为多剂量形式中的一部份，与本发明化合物分开给予哺乳动物。计划给予的药物组合物的适宜治疗有效量通常可由本领域技术人员根据其自身的知识、现有技术以及本公布确定。
为了更全面地理解本发明，给出以下实施例。这些实施例用于描述本发明的实施方式，而不应视作以任何方式限制本发明的范围。
药品的特性
由于化合物(1)钠盐的亲脂性，因此选择本发明的以脂质为基质的药物递送系统。以脂质为基质的SEDDS(自乳化药物递送系统)制剂能够克服受到溶解性限制的吸收。由于剂型中的药物含于溶液中，且由于该制剂的自乳化性质，在与水性介质接触时，药物维持在溶液中，因此吸收率不受溶出速率的限制。
已经研发了根据本发明的填充液体的软明胶胶囊制剂用于临床试验。重要性能包括：
●生物利用度(在体外溶出时快速释放；在狗中的吸收与先前的口服溶液制剂中的粉剂相当)
●稳定性(证实该剂型在ICH长期贮存条件下(25℃/60％RH)显示化学及物理学稳定性)
●可制造性(批量可高达25kg，以支持试验需要)
在本文实施例部份中提供数据，其证实本发明的胶囊制剂的优异稳定性及生物利用度性质。
通过肉眼观察并通过显微镜测定本发明制剂的透光度(optical clarity)。根据以下实施例1(以及对应的媒介和安慰剂制剂)制得填充制剂，并在水性介质中稀释100倍，形成溶液。采用纯净水为标准品，在400nm及450nm下测定各溶液的吸光度，且详细结果在本文实施例部份中给出。这些结果证实，该分散液在400nm下的吸光度为2.36至2.99，且在450nm下的吸光度为0.35至2.96。因此，另一实施方式涉及一种根据本发明的药物组合物，其中当以水对组合物的比例为100:1(重量)利用水稀释时，该组合物形成水性分散液，其在波长约400nm下具有大于约1.0(且优选大于约2.0)的吸光度。
实施例
制得三种不同的液体填充制剂，将其中两种封装在软凝胶胶囊(SGC)中，且另一种封装在硬壳胶囊(HSC)中。
实施例1：1号软明胶胶囊制剂
该液体填充制剂的组成为：
根据上述的1号制剂制备两种具体的软明胶胶囊药品制剂，其为40mg产品及120mg产品：
142.30mg化合物(1)钠盐等同于40.0mg活性部份。
2126.90mg化合物(1)钠盐等同于120.0mg活性部份。
3使用氮气作为加工助剂，且其不会出现在最终产品中。
4在干燥及完成之前，胶囊壳的大约重量为280mg。在干燥及完成之后，胶囊壳的大约重量为198mg。
5在干燥及完成之前，胶囊壳的大约重量为590mg。在干燥及完成之后，胶囊壳的大约重量为404mg。
实施例2：2号软明胶胶囊制剂
该液体填充制剂的组成为：
根据上述一般配方制得具体的150mg软明胶胶囊药品制剂。
实施例3：3号硬壳胶囊制剂
该液体填充制剂的组成为：
根据上述一般配方制得具体的150mg硬壳胶囊药品制剂。
1至3号制剂的制备
喷射研磨药物，去除大的凝结物，以使散料填充生产的时间一致且合理地缩短。药物的粒径分布目标为如Sympatec所测，使x90(v/v)减小至不大于10微米，且使x98(v/v)减小至不大于20微米。在混合容器中混合填充制剂中的所有赋形剂，并混合至均匀，随后添加药物。添加药物之后，持续混合，直至肉眼观察到填充溶液透明为止。制备期间，在填充溶液上方始终使用氮气保护，作为标准操作。使填充溶液通过滤器，以去除任何外源性颗粒。利用标准软明胶或硬明胶胶囊技术及工艺中控制，将过滤后的散料填充物质封装入胶囊中。干燥经填充的胶囊，且随后以抛光/洗涤溶液洗涤，随后封装，产生光亮、美观的药物胶囊。
实施例4-化学稳定性研究
分析较高规格的胶囊制剂原型(150mg，基于钠盐)的稳定性，其含有与1号制剂(实施例1)相对等量的填充赋形剂及凝胶制剂，以及与1号制剂相同的性质。在25℃/60％RH或30℃/70％RH下贮藏12个月之后，未在分析或杂质曲线中观察到显著变化。
实施例5-溶出度及生物利用度研究
采用体外溶出方法评估1至3号制剂。结果证实，当与水性介质接触时，填充制剂会自胶囊中释放，且药物分散于以脂质为基质的自乳化药物递送系统中。参见图1。根据以下方案进行溶出测试：每种制剂两个150mg胶囊；在各容器中的500ml pH 4.5乙酸盐缓冲液中进行测试；100rpm，转篮法，在37℃。
另外，在狗中，在体内证实SEDDS制剂胶囊的生物利用度，显示其吸收与早期已在人体临床研究中显示可导致充分暴露的“瓶装粉剂(powder-in-bottle)”口服溶液制剂的吸收相当。以下提供这些体内研究的方案及结果。
对比格犬的五向交叉制剂研究
动物/设计：在交叉设计中使用6只雄性比格犬。在第一次门诊与第二次门诊之间，以及第三次门诊与第四次门诊之间有一周的排清期(washout)。在第二次门诊与第三次门诊之间，以及第四次门诊与第五次门诊之间有两周的排清期。
预处理：给予制剂前一小时肌内给予6μg/kg五肽胃泌素(Pentagastrin)
喂食状态：禁食过夜(在指定时间点四小时后喂食)
制剂：A：Ia期瓶装粉剂(PIB)口服溶液，剂量为150mg，48mg/mL
B：Ib/II期瓶装粉剂(PIB)口服溶液，剂量为150mg，48mg/mL
C：1号制剂1号SGC胶囊，剂量为150mg
D：2号制剂2号SGC胶囊，剂量为150mg
E：3号制剂HGC胶囊，剂量为150mg
给药：用48mg/mL化合物(1)钠盐配方Ia及Ib/II期PIB口服溶液。经由胃管对狗给予约3.13mL体积(剂量为150mg)，随后经由胃管强饲50mL水。分别配方C、D，及E制剂，使各胶囊含有150mg化合物(1)钠盐。狗接受一粒胶囊后经由胃管强饲50mL水。
采集血液：在给药前、给药后0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、30，及48小时采集血液样本(～2ml)。
抗凝血剂：肝素锂
表1.对比格犬(n＝6)口服给予五种不同制剂的化合物钠盐后，化合物(1)的药代动力学参数总结a
a除tmax以中值(范围)表示以外，其它数据均以平均值(％RSD)表示。该表含有获自所有狗的数据，而不管其是否呕吐。
图2中给出对所有狗(n＝6)给予五种不同的化合物(1)钠盐制剂之后，对应的化合物(1)的平均血浆浓度。
表2.对比格犬(n＝3)口服给予五种不同制剂的化合物钠盐之后，化合物(1)的药代动力学参数的总结a
a除tmax以中值(范围)表示以外，其它数据均以平均值(％RSD)表示。该表排除狗呕吐的所有制剂数据；1494、1912、1916。
图3中给出对三只狗给予五种不同化合物(1)钠盐制剂之后，对应的化合物(1)平均血浆浓度(n＝3)。
实施例6-透光度研究
通过肉眼观察且通过显微镜测定本发明制剂的透光度。根据1号制剂(实施例1)，以及对应的媒介及安慰剂制剂制得填充制剂，并分别在不同pH的三种不同水性介质中稀释成100倍溶液。即刻及在30分钟之后，采用纯净水为标准品，测定各溶液在400nm及450nm下的吸光度，且详细结果在下文中给出。这些结果证实，所得分散液在400nm下的吸光度为2.36至2.99，以及在450nm下的吸光度为0.35至2.96。
制剂
一般操作：
添加0.1g制剂样本至20mL闪烁液小玻璃瓶中
添加9.9mL水性介质至小玻璃瓶中
通过手动混合使其充分分散
即刻测定或静置30分钟之后测定
在uv读数之前使样本分散
转移等分样品至1cm路径长度的uv比色皿中
单次测定或在一段波长范围内测定吸光度
水性介质：模拟胃液(SGF)
乙酸盐缓冲液
模拟肠液(SIF)
设备：Cary 50UV-Vis分光光度计
软件：Cary软件程序“simple reads”
透光度结果(零时间点)：
透光度结果(30分钟时)：
实施例7至12：化合物(1)钠盐的制备
可用于制备无定形化合物(1)的方法可参见美国专利6,323,180、美国专利7,514,557及美国专利7,585,845，其以引用的方式并入文中。可用于制备化合物(1)钠盐的方法可参见美国专利申请公布2010/0093792，及以下所示实施例中。
实施例7：A型化合物(1)的制备
向1000ml三颈烧瓶中添加无定形化合物(1)(批次7，13.80g)。向烧瓶添加无水乙醇(248.9g)。在搅拌下，以60℃/小时，加热烧瓶中的内容物至大约74℃。(固体不会在74℃溶解)。随后经4小时时间，以线性方式添加水(257.4g)至所得浆液中，同时搅拌并维持温度为74℃。水添加完毕之后，在搅拌下，以8℃/小时，使温度线性降低至环境温度，且随后保持在环境温度6小时。通过过滤收集所得固体，并用50ml 1/1(w/w)的EtOH/水洗涤。由N2抽吸通过滤饼30分钟，使湿固体在漏斗上干燥。(该样本的XRPD分析指出其图谱与EtOH溶剂合物类似)。随后在真空下(P＝25英寸汞柱)及氮气气流中，在65至70℃干燥固体1.5小时。通过XRPD证实所得固体(12.6g，校正后产率为95.5％)为A型化合物(1)。
实施例8：化合物(1)钠盐的制备：方法1
向小玻璃瓶中添加2.1g无定形化合物(1)钠盐和8.90g丙酮，并在环境温度搅拌3小时。滤除浆液中的母液，且在氮气气流下干燥所得固体20分钟。收集得到1.51g化合物(1)钠盐晶体固体。
实施例9：化合物(1)钠盐的制备：方法2
向250ml反应器中添加15.6g A类型化合物(1)、175ml丙酮和3.6ml水，并加热至53℃，使固体溶解。向反应器中添加900μl的10.0N NaOH，并在溶液中接种A型晶种。在53℃搅拌经种晶的溶液10分钟。添加第二份900μl的10.0N NaOH，并在53℃搅拌该系统30分钟，其间形成浆液。以每小时15℃的冷却速率冷却浆液至19℃，并在19℃静置过夜。过滤最终所得的浆液，并用15ml丙酮洗涤湿固体。在真空下及氮气气流中，在52℃干燥固体1小时，且随后使固体暴露在实验室空气中一小时。收集得到12.1g化合物(1)钠盐晶体固体。
实施例10：化合物(1)钠盐的制备：方法3
向反应容器中添加25.4Kg无定形化合物(1)、228L THF和11.1Kg 10重量％的NaOH(水溶液)。在25℃混合组分，使所有固体溶解。过滤所得溶液，且用23L THF洗涤反应容器和滤器。在65℃，利用常压蒸馏去除180L溶剂。添加195L MIBK，并在大约44℃，通过真空蒸馏去除166L溶剂。再次添加161L MIBK和0.41Kg水至反应容器中，并加热内容物至70℃。在70℃添加255g化合物(1)钠盐晶种，并经1.5小时的时间添加1.42L水。在添加水后，在70℃静置浆液45分钟，且随后经1小时的时间冷却至45℃。过滤所得浆液，并用64L含有大约0.8重量％水的MIBK洗涤。在55℃干燥湿滤饼，得到25Kg钠盐化合物(1)晶体。
实施例11：化合物(1)钠盐的制备：方法4
向反应容器中添加2.00g无定形化合物(1)、9.96g THF和0.11g水，并在环境温度搅拌，使固体溶解。在同时搅拌溶液下滴加0.820ml含21重量％NaOEt的乙醇溶液，获得溶液A。向第二反应容器中添加15.9g n-BuAc和160μl水，并加热至65℃(溶液B)。在65℃，添加2.56g溶液A至溶液B中，且在所得混合物中接种40mg化合物(1)钠盐晶种。在65℃，静置经种晶后的混合物45分钟。分四次添加2.56g溶液B至溶液A中，每次且随后静置45分钟。在最后一次添加且静置之后，经1小时的时间冷却浆液至50℃，并过滤。用6ml含有0.5重量％水的n-BuAc洗涤湿滤饼。在真空中，在50℃，通入氮气干燥所得固体。收集得到的化合物(1)钠盐晶体固体。
实施例12：化合物(1)钠盐的制备：方法5
在室温，在搅拌下，添加含乙醇钠的乙醇溶液(21重量％，306ml)至含化合物(1)(745g)的THF(2000ml)及水(76.5ml)的溶液中。搅拌30分钟之后，过滤混合物，并用THF(85ml)洗涤滤器。加热所得溶液至65℃，并在30分钟内，用经过滤的乙酸丁酯(6640ml，任选预加热至65℃)处理。添加接种晶体(0.50g)，且在65℃搅拌混合物2小时，且在约30分钟之后开始结晶。在1小时内冷却悬浮液至50℃，并再在该温度搅拌一小时。通过过滤分离出标题化合物，用经过滤的乙酸丁酯(765ml，任选预热至50℃)洗涤，并在65℃干燥约16小时，产生化合物(1)钠盐晶体(约725g)。

Claims (4)

1.自乳化液体药物组合物，其包含：
(a)1至50重量％的式(1)化合物的钠盐，所述式(1)化合物为：
(b)20至70重量％的一种或多种药学可接受的脂质，所述脂质选自：脂肪酸，中链或长链脂肪酸的单-、双-或三酸甘油酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨醇酯、水不可溶性维生素，及其混合物；以及
(c)20至70重量％的一种或多种药学可接受的亲水性表面活性剂，所述亲水性表面活性剂选自：聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化脂肪酸山梨醇酯、胆汁盐、卵磷脂及其混合物，其中所述组合物不含有任一胺化合物。
2.权利要求1的药物组合物，其还包含占至多30重量％的药学可接受的亲水性溶剂，所述亲水性溶剂选自丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、异山梨醇二甲醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸异丙二醇酯、二甲基乙酰胺、水、或其混合物。
3.权利要求1和2中任一项的药物组合物，其中当以水溶液比组合物100:1的重量比例利用水溶液稀释时，该组合物形成水性分散液，其在波长400nm下具有大于1.0的吸光度。
4.权利要求1和2中任一项的药物组合物，其包含：
(A)
(a)5至30重量％的式(1)化合物的钠盐；
(b)30至60重量％的药学可接受的脂质；
(c)20至50重量％的药学可接受的亲水性表面活性剂，所述亲水性表面活性剂选自：聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化脂肪酸山梨醇酯、胆汁盐、卵磷脂及其混合物；
(d)任选地至多30重量％的药学可接受的亲水性溶剂，所述亲水性溶剂选自丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、异山梨醇二甲醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸异丙二醇酯、二甲基乙酰胺、水、或其混合物；
或
(B)
(a)10至20重量％的式(1)化合物的钠盐；
(b)40至50重量％的药学可接受的脂质；
(c)25至35重量％的药学可接受的亲水性表面活性剂；
(d)5至15重量％的药学可接受的亲水性溶剂；
或
(C)
(a)10至20重量％的式(1)化合物的钠盐；
(b)40至50重量％的药学可接受的脂质，其选自辛酸及癸酸的单酸甘油酯、辛酸及癸酸的二酸甘油酯，及其混合物；
(c)25至35重量％的药学可接受的亲水性表面活性剂，其选自生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇35蓖麻油及其混合物；
(d)5至10重量％的药学可接受的亲水性溶剂，其选自丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水，及其混合物。
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