JP2012532192A - C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物(1)は、また、その化学構造の次の別の表現によっても知られており、これは、前記構造と同等である。
プロテアーゼ阻害剤の共通の問題は、これらの化合物が親油性であり、水への溶解性が低いことである。水への溶解性の悪さのために、これらの阻害剤を含む従来の固体および液体の医薬品は、満足のいくように患者に吸収されないということがあり得る。経口投与された場合の薬剤の生物学的利用能に影響を及ぼし得る様々な要因の中で、(これらは、水への溶解性、胃腸管の中での薬剤吸収、投薬強度および初回通過効果を含む)、水への溶解性は、しばしば、中でも最も重要な要因であることが見出される。水への溶解性の悪い化合物は、しばしば、消化管において不安定な(erratic)吸収または不完全な吸収のいずれかを示すので、望まれるものに満たない反応を生じる。
特定の親油性大環状化合物を医薬製剤に製剤化する方法は、すでに報告されている。例えば、Cavanakの米国特許第4388307号は、市販シクロスポリンの乳化製剤の調製を開示し、Hauer他の米国特許第5342625号、およびMeizner他のWO93/20833は、シクロスポリンのマイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョンの予備濃厚液の調製を開示する。Komiya他の米国特許第5504068号は、さらに、シクロスポリンの強化された局所製剤の調製を開示する。
親油性化合物の「自己乳化型」製剤の例には、Lipari他のWO96/36316が含まれ、これは、親油性化合物、d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)、および親油相を含む自己乳化型予備濃厚液を開示する。Gao他の米国特許第6121313号は、ピラノン化合物、モノ−およびジ−グリセリドの混合物、1種または複数の溶媒、ならびに1種または複数の界面活性剤を含む、ピラノンプロテアーゼ阻害剤の自己乳化型製剤を開示し、Gao他の米国特許第6231887号B1は、ピラノン化合物、アミン、1種または複数の溶媒、および1種または複数の界面活性剤を含む、ピラノンプロテアーゼ阻害剤の自己乳化型製剤を開示する。Crison他の米国特許第5993858号は、油または他の脂質物質、界面活性剤、および親水性共界面活性剤(co−surfactant)を含むエマルジョンを含む、自己乳化型賦形剤配合物を開示する。
Patel他の米国特許第6294192号および米国特許第6451339号は、親水性界面活性剤および疎水性界面活性剤の組合せから生成される担体を含む、疎水性治療剤の送達のための組成物を開示する。Aylwin他の米国特許第6652880号は、長鎖脂肪酸のグリセリドと親油性界面活性剤とを含む液体ビヒクルに活性物質が溶かされた液体医薬組成物を開示する。
米国特許第6828301号、および米国特許第7157424号、ならびに米国特許出願公開第2004/0033959号に開示されているように、自己乳化型薬剤送達システム(SEDDS)が、また、特定の抗HCV化合物のために開発された。しかし、十分に最適化され、安定で、生物学的利用能のよい、化合物(1)の医薬製剤が当技術分野において依然として求められている。
本発明の別の重要な態様は、治療に有効な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。
本明細書において特に定義されない用語は、本開示および背景に照らして、当業者によって、それらに与えられると思われる意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において用いられる場合、特に断らなければ、以下の用語は、示される意味を有し、以下の規約が守られる。
用語「約」は、記載される値または範囲の20%以内、好ましくは10%以内、より好ましくは5%以内を意味する。例えば、「約10%」は、8%から12%、好ましくは9%から11%、より好ましくは9.5%から10.5%を意味する。用語「約」が、値の範囲に伴う場合(例えば、「約XからY%」)、用語「約」は、挙げられている範囲の下限(X)および上限(Y)の値の両方を修飾するものとする。例えば、「約0.1から10%」は、「約0.1%から約10%」と同等である。
組成物における成分の量について挙げられる全てのパーセンテージは、全組成物に対する質量パーセントである。
用語「半固体」は、固体(弾性挙動)でも、液体(粘性挙動)でもなく、粘性および弾性の両方の特性を有する物質を意味する。半固体物質の例には、ゲル、軟膏、クリーム、および非常に粘性のある液体が含まれる。
用語「治療すること」または「治療」は、患者におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療を意味し、
(i)C型肝炎ウイルス感染が患者に起こることを、特に、このような患者が、このような病状に陥りやすいが、それを有するとはまだ診断されていない場合に、予防すること;
(ii)C型肝炎ウイルス感染症を抑制または改善すること、すなわち、その進行を止める、または遅らせること;または
(iii)C型肝炎ウイルス感染症を緩和すること、すなわち、病状の軽減または治癒を引き起こすこと
を含む。
用語「治療に有効な量」は、それを必要としている患者に投与された場合に、C型肝炎ウイルス感染症の治療を達成するのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。このような治療に有効な量は、彼ら自身の知識、先行技術、および本開示に留意する当業者によって、通常のやり方で決定され得る。
本発明の一般的実施形態として、医薬組成物は、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、1種または複数の薬学的に許容される脂質、および1種または複数の薬学的に許容される親水性界面活性剤を含む。より具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、1種または複数の薬学的に許容される脂質、および1種または複数の薬学的に許容される親水性界面活性剤から本質的になる。
化合物(1)は、その遊離の形で、またはその薬学的に許容される塩の形で使用され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織に接触した状態で用いられるのに適し、妥当な利益/リスクの比に見合い、通常、水もしくは油に可溶または分散性であり、また、それらの意図した用途にとって有効である化合物(1)の塩を意味する。
前記用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えば、S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19、および米国特許第7585845号に見出される。米国特許第7585845号に列挙されている様々な塩は、参照として本明細書に組み込まれる。
脂質ベースの系の組成物に存在し得る化合物(1)の活性成分の量は、意図される投与経路、用いられている特定の活性成分の効能、C型肝炎感染症の重症度、および必要とされる濃度に応じて、広範囲に変わり得る、または、広範囲に調節され得る。特定の実施形態において、式(1)の化合物は、脂質ベースの系に、約1質量%から50質量%、好ましくは約5質量%から30質量%、より好ましくは約10質量%から20質量%の量で存在する。
当技術分野においてよく知られているように、化合物の相対的な疎水性および親水性を特徴付けるために一般的に用いられる経験的パラメータは、親水−親油バランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を有する界面活性剤は、より疎水性であり、油に一層大きな溶解性を有するのに対して、より大きなHLB値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液に一層大きな溶解性を有する。HLB値を大まかな指針として用いると、親水性界面活性剤は、約10を超えるHLB値を有する化合物、さらには、HLBの尺度が通常適用できない陰イオン、陽イオン、または両性イオン化合物であると、一般に考えられる。同様に、疎水性界面活性剤は、約10未満のHLB値を有する化合物である。
本発明の組成物において有用である薬学的に許容される脂質には、水への限られた溶解性の範囲内で、10以下(HLB≦10)の親水−親油バランス(「HLB」値)を有する任意の親油性物質が含まれる。有用である薬学的に許容される脂質の例には、例えば、脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物のような、広い範囲の水−非混和性物質が含まれる。好ましい実施形態において、薬学的に許容される脂質は、カプリルおよびカプリン脂肪酸のモノグリセリド、カプリルおよびカプリン脂肪酸のジグリセリド、ならびにこれらの混合物(例えば、Abitech Corp.によるCAPMUL(登録商標)MCM)から選択される。
組成物における脂質の量は広範囲に渡って変わり得るし、また、特定の組成物にとっての最適な量は、熟練した薬学専門家によって決定され得るように、組成物中の他の成分の種類と量に依存し得る。しかし、通常、薬学的に許容される脂質は、約20質量%から70質量%の量で、より好ましくは約30質量%から60質量%の量で、または約40質量%から50質量%の量で、存在する。
自己乳化を容易にするために、本発明の組成物は、水との混和性が良好な10以上(HLB≧10)のHLB値を有する、薬学的に許容される親水性界面活性剤を含む。有用である薬学的に許容される親水性界面活性剤の例には、ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル(例えば、Tween 80)、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい界面活性剤には、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS)、ポリオキシル40水添ヒマシ油(Cremophor RH40)、およびポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor EL)、およびこれらの混合物が含まれる。
組成物中の親水性界面活性剤の量もまた、広い範囲に渡って変わり得るし、また、特定の組成物での最適な量は、熟練した薬学専門家によって決定され得るように、組成物中の他の成分の種類と量に依存し得る。薬学的に許容される親水性界面活性剤は、約70質量%までで、好ましくは約20質量%から50質量%、より好ましくは25質量%から35質量%の量で存在する。
本発明の組成物は、(1)活性薬剤物質の溶解性を高め、製剤からのその析出を防ぐために、(2)カプセルへのカプセル化のための作業の間の空容積液体充填組成物の混合時間を短縮するために、また/または、(3)製剤の水分散性を向上させるために、薬学的に許容される親水性溶媒をさらに含んでいてもよい。用いられ得る親水性溶媒の例には、例えば、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物が含まれる。好ましい親水性溶媒には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG 400)、エタノール、水、およびこれらの混合物が含まれる。
組成物中の溶媒の量もまた、広い範囲に渡って変わり得るし、また、特定の組成物での最適な量は、熟練した技術者によって容易に決定され得るように、組成物中の他の成分の種類と量に依存し得る。しかし、通常、(1種または複数の)溶媒は、約30質量%まで、好ましくは15質量%までの量で存在する。
本発明の組成物は、2ピースの硬質カプセル(例えば、硬質ゼラチンカプセルおよびHPMCカプセル)にカプセル化した後で、液体製剤を半固体に変えるために、凝固剤をさらに含んでいてもよい。使用され得る凝固剤の例には、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖、ポリオール、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい具体例には、PEG3350、PEG6000、PEG8000を含めて、高分子量PEG、ポロキサマー、またはこれらの混合物が含まれる。凝固剤を含めることは、プロピレングリコール−もしくはエタノール−含有組成物の場合に、ゼラチン可塑剤が液体充填物からカプセルシェルに移行する活性を低下させることによって、剤形の軟化および変形に対する物理的安定性を向上させるために、特に有用である。他方、この手法は、また、PEG400含有組成物の場合にも、充填物の吸湿性およびカプセルの脆性を下げるために、有用である。組成物に用いられる場合、好ましくは、凝固剤は、約50質量%までで、好ましくは約1から20質量%の量で存在する。
望まれる場合、本発明による組成物は、適切な製剤を得るために必要である、または望ましい通常の医薬添加剤、例えば、酸化防止剤、滑剤、崩壊剤、保存剤、緩衝剤、安定剤、捕捉剤、増粘剤、着色剤、甘味料、香味料、芳香剤などを、さらに含んでいてもよい。本発明の組成物において有用であり得るさらなる添加剤は、Llinas−Brunet他の米国特許第6323180号B1に開示されている。
好ましい一実施形態において、本発明による組成物は、1種又は複数の酸化防止剤をさらに含む。好ましい酸化防止剤には、例えば、アスコルビン酸、スルファチド塩、クエン酸、没食子酸プロピル、dl−α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、BHT、またはBHAが含まれる。存在する場合、酸化防止剤は、通常、約0.01質量%から1質量%の量で存在する。
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、剤形からの製剤の放出に悪影響を及ぼし得る、ゼラチンカプセルの架橋を減らすために、活性カルボニル(例えば、アルデヒド、ケトン)捕捉剤(例えば、TRISおよびメグルミンを含めて、アミン)をさらに含み得る。
使用され得る安定剤には、例えば、アミンを含めて、いくつかのアルカリ剤が含まれ得るが、これらは充填製剤の見掛けのpHを上げる。
さらなる好ましい実施形態
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、医薬製剤に通常含められ得る1種または複数の物質を含まないこと(または、限られた量のみを含むこと)によって特徴付けられる。下の説明に関連して、特定の物質を「実質的に含まない」という句は、製剤が、痕跡量を超える、例えば、1質量%を超える、好ましくは0.5質量%を超える、より一層好ましくは0.1質量%を超える、その物質を含まないことを一般に意味する。
(1)如何なるアミン化合物も実質的に含まない、または如何なるアミン化合物も含まないかのいずれか;
(2)如何なるアルコール化合物も実質的に含まない、または如何なるアルコール化合物も含まないかのいずれか;
(3)如何なるトリグリセリド化合物も実質的に含まない、または如何なるトリグリセリド化合物も含まないかのいずれか;
(4)長鎖脂肪酸の如何なるグリセリドも実質的に含まない、または如何なるこのようなグリセリドも含まないかのいずれか;
(5)如何なる追加の界面活性剤化合物も実質的に含まない、または如何なる追加の界面活性剤化合物も含まないかのいずれか。
(a)約5質量%から30質量%の式(1)の化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(b)約30質量%から60質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)約20質量%から50質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)任意選択で、約30質量%までの薬学的に許容される親水性溶媒
を含む(または、から本質的になる)医薬組成物を対象とする。
(a)約10質量%から20質量%の式(1)の化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(b)約40質量%から50質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)約25質量%から35質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)約5質量%から15質量%の薬学的に許容される親水性溶媒
を含む(または、から本質的になる)医薬組成物を対象とする。
本発明による組成物のさらなる特定の実施形態は、
(a)約5質量%から30質量%の式(1)の化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(b)脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物から選択される、約30質量%から60質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物から選択される、約20質量%から50質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)任意選択で、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物から選択される、約30質量%までの薬学的に許容される親水性溶媒
を含む(または、から本質的になる)医薬組成物を対象とする。
(a)約10質量%から20質量%のナトリウム塩としての式(1)の化合物;
(b)カプリルおよびカプリン脂肪酸のモノグリセリド、カプリルおよびカプリン脂肪酸のジグリセリド、ならびにこれらの混合物から選択される、約40質量%から50質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシル40水添ヒマシ油、およびポリオキシル35ヒマシ油、ならびにこれらの混合物から選択される、約25質量%から35質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、およびこれらの混合物から選択される、約5質量%から10質量%の薬学的に許容される親水性溶媒
を含む(または、から本質的になる)医薬組成物を対象とする。
本発明の組成物は、通常の方法で、例えば、液体成分(例えば、薬学的に許容される(1種または複数の)脂質、(1種または複数の)界面活性剤、および(1種または複数の)溶媒)を一緒に混合すること;得られる混合物を、混合物の1種または複数の成分を十分に融解させるために必要であれば、任意選択で加熱すること;得られる混合物に、式(1)の化合物を添加すること、および、全てのもしくは実質的に全ての式(1)の化合物が溶けるまで(例えば、溶液が目視で透明になるまで)、さらに混合することを含む方法によって、調製され得る。組成物のこの調製方法は、本発明の別の態様を成す。
得られる充填溶液は、次いで、知られている製造技術によって、望みの剤形に、例えば、硬質シェルを含むカプセルまたは軟ゲルカプセル(例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル)に製剤化される。使用され得る軟質ゼラチンカプセルの例には、EP649651B1および米国特許第5985321号に開示されているものが含まれる。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、軟質弾性カプセルに、例えば、軟質ゼラチンカプセルおよび他の非動物系軟質カプセルにカプセル化される。本発明の組成物は、極性溶媒を実質的に含まないことが可能であるので、それは、カプセルシェルのために既製の標準的ゲル組成物を用いるという利点、または、カプセルシェルのための新しいゲルを簡単に開発して開発への挑戦および費用を最低限にするという利点をもたらし得る。軟質カプセルは、より大きな充填容積を支えることができるので、本発明の組成物は、薬剤担持量がより多くなるという利点を有し得る。
本発明の組成物に関連する重要な発見の1つは、化合物(1)のナトリウム塩の溶解度が、温度が低下するにつれて増大するということである。この予想外の特性は、低温での薬剤の析出の可能性についての懸念なしに、低温保存(例えば、冷凍)によって薬剤製品の安定性を向上させる独特の好機をもたらす。結果として、本発明の組成物は、パッケージの開発において、広範なパッケージ材料を使用することが許される、予想外の利点を有する。
式(1)の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤として有効であり、それゆえに、これらの化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、HCVの複製を阻害するのに、また、哺乳動物におけるHCV感染症の治療に有用である。したがって、本発明は、また、治療に有効な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物におけるC型肝炎感染症を治療することも対象とする。
HCV感染症の予防および治療のための単剤療法における、式(1)の化合物の用量レベル、および様々な治療計画は、米国特許第7585845号に記載されている通りである。しかし、当業者は、本発明の組成物により、生物学的利用能の向上レベルに応じて、低用量が可能であり得ることを理解するであろう。米国特許第7585845号によって十分に説明されているように、1種または複数のさらなる治療薬または予防薬を用いて、併用療法もまた可能である。さらなる(1種または複数の)薬剤は、単一の剤形を生成するように、本発明の化合物と一緒にされても、あるいは代わりに、これらのさらなる(1種または複数の)薬剤は、複数剤形の一部として、哺乳動物に別に投与されてもよい。投与される本発明の医薬組成物の治療に有効な適量は、彼ら自身の知識、先行技術、および本開示に留意する当業者によって、通常のやり方で決定され得る。
本発明がより完全に理解されるように、以下の例が記載される。これらの例は、本発明の実施形態を例示するという目的のためにあり、如何なる仕方においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
脂質ベースの本発明の薬剤送達システムが、化合物(1)のナトリウム塩の親油性の故に、選択された。脂質ベースのSEDDS(自己乳化型薬剤送達システム)製剤は、溶解度に制限される吸収を克服できる。薬剤物質は、剤形において溶液中にあり、また、製剤の自己乳化性のせいで、水性媒体との接触に際して溶液中に保持されるので、吸収は、溶解速度律速(dissolution rate limited)ではない。
本発明による液体充填軟質ゼラチンカプセル製剤が、臨床試験での使用のために開発された。重要な性能属性には、
・生物学的利用能(in vitro溶解の間の速い放出;溶液経口製剤のための従来の粉末に匹敵する、イヌにおける吸収)
・安定性(ICH長期保存条件、25℃/60%RHでの剤形の化学的および物理的安定性を実証)
・製造性(試験に必要なものを賄うために25kgまでのバッチの大きさが実行可能)
が含まれる。
本発明の製剤の光学的透明性は、目視で観察され、また分光器で測定された。充填製剤は(さらには、対応するビヒクルおよびプラセボ製剤も)、下の例1に従って調製され、水性媒体で100倍溶液に希釈された。各溶液の吸光度は、精製水の標準を用い、400nmおよび450nmで測定され、詳細な結果は、本明細書における実施例の部に記載される。結果は、400nmで2.36から2.99、450nmで0.35から2.96の範囲の、分散体の吸光度を示す。したがって、さらなる実施形態は、水溶液対組成物の質量比100:1で水溶液を用いて希釈して、約400nmの波長で約1.0を超え、約400nmの波長で好ましくは約2.0を超える吸光度を有する水性分散体を、組成物が生成する、本発明による医薬組成物を対象とする。
3つの異なる液体充填製剤を製造し、これらの2つを、軟質ゲルカプセル(SGC)にカプセル化し、1つを、硬質シェルカプセル(HSC)にカプセル化した。
(例1)
軟質ゲルカプセル製剤#1
2126.90mgの化合物(1)Na塩は、120.0mgの活性部分に等しい。
3窒素は、加工助剤として用い、最終製品には現れない。
4乾燥および仕上げ前のカプセルシェルの近似質量が、280mgである。乾燥および仕上げ後のカプセルシェルの近似質量は、198mgである。
5乾燥および仕上げ前のカプセルシェルの近似質量が、590mgである。乾燥および仕上げ後のカプセルシェルの近似質量は、404mgである。
(例2)
軟質ゲルカプセル製剤#2
(例3)
硬質シェルカプセル製剤#3
製剤1〜3の調製
薬剤物質は、空容積充填物製造のための混合時間が安定し、適当に短いように、大きな凝集体を除去するために、ジェットミル処理する。薬剤物質の目標とする粒径分布は、Sympatecによって測定して、x90(v/v)を10μm以下に、x98(v/v)を20μm以下に低下させることである。充填製剤における全ての賦形剤を、混合容器で一緒にし、薬剤物質を添加する前に、均一になるまで混合する。薬剤物質の添加後に、混合は、充填溶液が、目視検査で透明になるまで続ける。充填溶液の上を覆う保護窒素流(nitrogen blanket)を、標準的な操作として、調製の全体を通して用いる。充填溶液を、フォルターに通して、如何なる異物粒子も除去する。カプセルへの濾過した空容積充填材料のカプセル化は、標準的な軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチンカプセル技術を用い、プロセス制御で実施する。充填したカプセルは、乾燥し、次いで、パッケージに入れる前に、仕上げ/洗浄溶液により洗浄して、つやのある、医薬として洗練されたカプセルを得る。
(例4)
化学的安定性試験
安定性は、製剤#1(例1)と同じ充填賦形剤相対量およびゲル形態を有する、より大きな含量(higher strength)のカプセル(150mg、ナトリウム塩として)の典型的製剤(定性的には、製剤#1と同じである)で評価した。25℃/60%RH、または30℃/70%RHで12か月後に、アッセイまたは不純物プロフィールにおいて有意な変化は認められなかった。
溶解および生物学的利用能試験
製剤1〜3を評価するために、in vitro溶解法を用いた。結果は、水性媒体との接触による、カプセルからの充填製剤の放出、および脂質ベースの自己乳化型薬剤送達システム中の薬剤物質の分散を例示する。図1参照。溶解試験は、次のプロトコルに従って実施した:各製剤に対して2×150mgカプセル;1つの容器当たり500mlの酢酸緩衝液(pH4.5)で実施;100rpm、バスケット、37℃。
ビーグル犬での5ウェイ(five−way)クロスオーバー製剤試験
動物/計画:6匹のビーグル犬(オス)、クロスオーバー計画。1回目と2回目の投与期(visit)、および3回目と4回目の投与期の間に1週間のウォッシュアウトがあった。2回目と3回目の投与期、および4回目と5回目の投与期の間に2週間のウォッシュアウトがあった。
前処理:製剤を投薬する1時間前に6μg/kgでペンタガストリン筋肉内投与。
摂食状態:1晩絶食(4時間後に摂食)
製剤:A−Ia相ボトル入り粉末(PIB)経口溶液、服用量150mg、48mg/mL
B−Ib/II相ボトル入り粉末(PIB)経口溶液、服用量150mg、48mg/mL
C−製剤#1 SGCカプセル1、服用量150mg
D−製剤#2 SGCカプセル2、服用量150mg
E−製剤#3 HCCカプセル3、服用量150mg
服用:IaおよびIb/II相経口溶液は、48mg/mLの化合物(1)Na塩に製剤化した。イヌは、約3.13mLの容積を服用し(150mgの服用)、その後、強制飼養により50mLの水を服用した。製剤C、D、およびEは、各カプセルに150mgの化合物(1)Na塩を含むように製剤化した。イヌに1カプセルを与え、その後、強制飼養により50mLの水を与えた。
血液試料採取:血液試料(約2ml)を、服用前、服用後0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、30、および48時間に抜き取った。
抗凝集剤:Li−ヘパリン
化合物(1)Na塩の5つの異なる製剤を服用した後の3匹のイヌにおける化合物(1)の対応する平均血漿中濃度(n=3)を、図3に示す。
(例6)
光学的透明性試験
本発明の製剤の光学的透明性を、目視で観察し、分光器により測定した。充填製剤、さらには、対応するビヒクルおよびプラセボ製剤は、製剤#1(例1)に従って調製し、それぞれを、異なるpHレベルの3つの異なる水性媒体で100倍溶液に希釈した。各溶液の吸光度は、精製水の標準を用い、直後、および30分後の両方に、400nmおよび450nmで測定し、詳細な結果は下に記載する。結果は、400nmで2.36から2.99、450nmで0.35から2.96の範囲の、得られる分散体の吸光度を例示する。
0.1gの製剤試料を20mLのシンチレーションバイアルに入れる
バイアルに9.9mLの水性媒体を入れる
手による混合によって、よく分散させる
直ちに測定する、または30分間放置する
uv測定の前に試料を分散させる
分取試料を1cmの経路長のuvセルに移す
吸光度を、1点測定で、または波長範囲をまたいで、測定する
水性媒体:人工胃液(SGF)
酢酸緩衝液
人口腸液(SIF)
装置:Cary 50 UV−Vis分光光度計
ソフトウェア:Caryソフトウェアプログラム「simple reads」
化合物(1)Na塩の製造
アモルファスの化合物(1)を調製するために用いられ得る方法は、米国特許第6323180号、米国特許第7514557号、および米国特許第7585845号に見出すことができ、これらは、参照として本明細書に組み込まれる。化合物(1)のナトリウム塩を調製するために用いられ得る方法は、米国特許出願公開第2010/0093792号に、また、下に記載される例に見出すことができる。
タイプAの化合物(1)の調製
アモルファスの化合物(1)(バッチ7、13.80g)を、1000mlの三つ口フラスコに入れた。無水エタノール(248.9g)をフラスコに加えた。攪拌しながら、フラスコの内容物を、60℃/hrで、約74℃まで加熱した。(固体は、74℃では溶けない)。次いで、温度を74℃に保ち、撹拌しながら、得られるスラリーに、水(257.4g)を一定の割合で4時間かけて加えた。水の添加が完了した後、温度を、8℃/hrの一定の割合で雰囲気温度まで下げ、次に、撹拌しながら、雰囲気温度に6時間保った。得られる固体を濾過によって捕集し、50mlの1/1(w/w)EtOH/水で洗った。湿った固体を、漏斗上で、ケーキを通してN2を吸引することによって、30分間乾燥した。(この試料についてのXRPD分析は、パターンが、EtOH溶媒和化合物に似ていることを示す)。次いで、固体を、真空(Hgで、P=25)下に、窒素を流しながら、65〜70℃で1.5時間乾燥した。得られた固体(12.6g、95.5%の補正後収率)は、XRPDによって、タイプAの化合物(1)であると確認した。
(例8)
化合物(1)のナトリウム塩の調製−方法1
2.1gのアモルファスの化合物(1)のナトリウム塩、および8.90gのアセトンを、バイアルに入れ、雰囲気温度で3時間撹拌した。スラリーを母液から濾過し、得られる固体を、20分間の窒素流の下で20分間乾燥した。1.51gの化合物(1)のナトリウム塩結晶を固体として捕集した。
化合物(1)のナトリウム塩調製−方法2
15.6gのタイプAの化合物(1)、175mlのアセトン、および3.6mlの水を、250mlの反応器に入れ、53℃に加熱して固体を溶かした。10.0NのNaOHの900μlを反応器に加え、その溶液にタイプAの種結晶を入れた。種結晶の入った溶液を、53℃で10分間撹拌した。10.0NのNaOHの第2の部分の900μlを加え、系を、53℃で30分間撹拌し、その間に、段々とスラリーになった。スラリーを、15℃/hrの冷却速度で、19℃に冷却し、19℃に1晩保った。得られた最終スラリーを濾過し、湿った固体を、15mlのアセトンで洗った。固体を、真空下に、窒素流を用いて、52℃で1時間乾燥し、次いで、固体を1時間、実験室の空気に曝した。12.1gの化合物(1)のナトリウム塩結晶固体を捕集した。
化合物(1)のナトリウム塩の調製−方法3
25.4kgのアモルファスの化合物(1)、228LのTHF、および10wt%のNaOH(aq)の11.1kgを、反応器に入れた。全ての固体を溶かすために、これらの成分を25℃で混合した。得られる溶液を濾過し、反応器およびフィルターを、23LのTHFで洗った。180Lの溶媒を、65℃での常圧蒸留を用い、除去した。195LのMIBKを加え、166Lの溶媒を、約44℃での真空蒸留によって除去した。161LのMIBK、および0.41kgの水を反応器に再び加え、内容物を70℃に加熱した。70℃で、255gの化合物(1)のナトリウム塩の種結晶を入れ、1.42Lの水を1.5時間かけて加えた。水を添加した後、スラリーを70℃に45分間保ち、次いで、45℃に1時間かけて冷却した。得られたスラリーを濾過し、約0.8質量%の水を含む64LのMIBKで洗った。湿ったケーキを、55℃で乾燥して、約25kgの化合物(1)のナトリウム塩結晶を得た。
化合物(1)のナトリウム塩の調製−方法4
2.00gのアモルファスの化合物(1)、9.96gのTHF、および0.11gの水を反応器に入れ、固体を溶かすために、雰囲気温度で撹拌した。溶液を撹拌しながら、エタノール中21質量%のNaOEtの0.820mlを、滴下して加えて、溶液Aを得た。15.9gのn−BuAc、および160μlの水を、第2反応器に入れ、65℃に加熱した(溶液B)。2.56gの溶液Aを、65℃で溶液Bに加え、得られる混合物に、化合物(1)のナトリウム塩の40mgの種結晶を入れた。種結晶の入った混合物を、65℃で45分間、エージングした。2.56gの溶液Bを、溶液Aに加え、4つの離れた時間区間で45分間、エージングした。最終の添加およびエージングの後、スラリーを50℃に1時間かけて冷却し、濾過した。湿ったケーキを、0.5質量%の水を含む6mlのn−BuAcで洗った。最終の固体を、真空下に、窒素パージを用いて、50℃で乾燥した。化合物(1)のナトリウム塩結晶固体を捕集した。
化合物(1)のナトリウム塩の調製−方法5
室温で、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21質量%;306ml)を、撹拌しながら、THF(2000ml)および水(76.5ml)中の化合物(1)(745g)の溶液に加えた。30分間の撹拌の後、混合物を濾過し、フィルターをTHF(85ml)で洗った。得られた溶液を、65℃に温め、濾過した酢酸ブチル(6640ml、65℃に予め温められていてもよい)により、30分以内で処理した。種結晶(0.50g)を加え、混合物を65℃で2時間撹拌し、その間、約30分後に、晶析が始まる。懸濁液を、1時間以内で、50℃に冷却し、この温度でさらに1時間、撹拌した。標題の化合物を、濾過によって分離し、濾過した酢酸ブチル(765ml、50℃に予め温められていてもよい)で洗い、65℃で約18時間乾燥して、化合物(1)のナトリウム塩結晶(約725g)を得た。
Claims (12)
- 式(1)の化合物がナトリウム塩として存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩が1から50質量%の量で存在する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される脂質が約20質量%から70質量%の量で存在する、請求項1から3までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される脂質が、脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物から選択される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される親水性界面活性剤が約70質量%までの量で存在する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される親水性界面活性剤が、ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物から選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される親水性溶媒をさらに含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される親水性溶媒が、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される親水性溶媒が30質量%までの量で存在する、請求項8または9に記載の医薬組成物。
- 水溶液対組成物の質量比100:1で水溶液を用いて希釈した際に、約400nmの波長で、約1.0を超える吸光度を有する水性分散体を生成する、請求項1から10までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (A)
(a)約5質量%から30質量%の式(1)の化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(b)約30質量%から60質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)約20質量%から50質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)任意選択で、約30質量%までの薬学的に許容される親水性溶媒;
あるいは
(B)
(a)約10質量%から20質量%の式(1)の化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(b)約40質量%から50質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)約25質量%から35質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)約5質量%から15質量%の薬学的に許容される親水性溶媒;
あるいは
(C)
(a)約5質量%から30質量%の式(1)の化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(b)脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物から選択される、約30質量%から60質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物から選択される、約20質量%から50質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)任意選択で、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物から選択される、約30質量%までの薬学的に許容される親水性溶媒;
あるいは
(D)
(a)約10質量%から20質量%のナトリウム塩形態としての式(1)の化合物;
(b)カプリルおよびカプリン脂肪酸のモノグリセリド、カプリルおよびカプリン脂肪酸のジグリセリド、ならびにこれらの混合物から選択される、約40質量%から50質量%の薬学的に許容される脂質;
(c)トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシル40水添ヒマシ油、およびポリオキシル35ヒマシ油、ならびにこれらの混合物から選択される、約25質量%から35質量%の薬学的に許容される親水性界面活性剤;
(d)プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、およびこれらの混合物から選択される、約5質量%から10質量%の薬学的に許容される親水性溶媒
を含む、請求項1から11までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2016514156A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 無定形状態のhcv阻害薬の固体経口投薬製剤 |
Families Citing this family (25)
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KR20110054003A (ko) * | 2008-09-17 | 2011-05-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Hcv ns3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 |
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US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8853176B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
GB2515942A (en) | 2011-10-21 | 2015-01-07 | Abbvie Inc | Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV |
CA2861041A1 (en) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilized pharmaceutical formulations of a potent hcv inhibitor |
WO2013137869A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
JP2015512900A (ja) | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 |
PT2909205T (pt) | 2012-10-19 | 2017-02-06 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c |
US9334279B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
EP2899207A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | Amikana.Biologics | New method for testing HCV protease inhibition |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
BR112021022778A2 (pt) | 2020-04-05 | 2022-11-22 | Pfizer | Compostos e métodos para o tratamento de covid-19 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002510330A (ja) * | 1997-07-29 | 2002-04-02 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 自己乳化性処方形態の酸性親油性化合物用の医薬組成物 |
JP2002511099A (ja) * | 1997-07-29 | 2002-04-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 親油性化合物用の自己乳化性処方 |
JP2005518423A (ja) * | 2002-02-07 | 2005-06-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビター用の医薬組成物 |
JP2006528937A (ja) * | 2003-05-21 | 2006-12-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビター化合物 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2907460A1 (de) | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
IL102236A0 (en) | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
US5329976A (en) | 1991-12-09 | 1994-07-19 | Habley Medical Technology Corporation | Syringe-filling and medication mixing dispenser |
GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
DE69435104D1 (de) | 1993-09-28 | 2008-07-31 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
CA2221145A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
US5993858A (en) | 1996-06-14 | 1999-11-30 | Port Systems L.L.C. | Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs |
DE69804624T2 (de) | 1997-07-29 | 2002-09-19 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6652880B1 (en) | 1999-04-01 | 2003-11-25 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing long-chain triglycerides and liphophilic surfactants |
SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2005515187A (ja) | 2001-11-26 | 2005-05-26 | スーパージェン インコーポレイテッド | ポリオキシエチル化ひまし油を使用する医薬組成物の調製方法 |
CZ294371B6 (cs) | 2002-06-10 | 2004-12-15 | Pliva - Lachema, A. S. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
UY28240A1 (es) | 2003-03-27 | 2004-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv |
RS20050741A (en) | 2003-04-02 | 2007-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
CA2536182C (en) * | 2003-09-22 | 2012-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
JP4654239B2 (ja) * | 2004-03-15 | 2011-03-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウィルス感染症の治療に適した大環状ジペプチドの調製方法 |
EA012389B1 (ru) | 2004-03-30 | 2009-10-30 | Интермун, Инк. | Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации |
EP1753775B1 (en) * | 2004-05-25 | 2012-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
WO2006130552A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Methods of treating hepatitis c virus |
ES2437147T3 (es) | 2008-02-04 | 2014-01-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos |
ME01831B (me) | 2008-09-16 | 2014-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor |
ES2445516T3 (es) * | 2008-11-21 | 2014-03-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composición farmacéutica de un potente inhibidor de HCV para su administración oral |
MX2011013824A (es) | 2009-07-07 | 2012-01-30 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica para un inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis c. |
-
2010
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2011
- 2011-11-02 IL IL216098A patent/IL216098A/en active IP Right Grant
- 2011-12-29 CO CO11181070A patent/CO6480980A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-05 TN TNP2012000009A patent/TN2012000009A1/en unknown
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-
2014
- 2014-05-19 HR HRP20140445AT patent/HRP20140445T1/hr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002510330A (ja) * | 1997-07-29 | 2002-04-02 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 自己乳化性処方形態の酸性親油性化合物用の医薬組成物 |
JP2002511099A (ja) * | 1997-07-29 | 2002-04-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 親油性化合物用の自己乳化性処方 |
JP2005518423A (ja) * | 2002-02-07 | 2005-06-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビター用の医薬組成物 |
JP2006528937A (ja) * | 2003-05-21 | 2006-12-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビター化合物 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514156A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 無定形状態のhcv阻害薬の固体経口投薬製剤 |
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EP1474172B1 (en) | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors | |
TWI469801B (zh) | 有效hcv抑制劑之口服醫藥組合物 | |
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