KR20120106942A - Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법 - Google Patents

Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법 Download PDF

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카를라 헤프네르
게르하르트 스타인만
제리 오. 스턴
찬-로이 융
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Abstract

본 발명은 본원 명세서에 기재된 (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (b) 인터페론 알파 및 (c) 리바비린을 포함하는 치료용 병용물 및 이러한 병용물의 특별한 투여 용법에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이고 강력한 억제제이다. 본 발명은 또한 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키는 이러한 치료용 병용물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

ＢＩ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ＨＣＶ 병용 치료요법을 위한 투여 용법{DOSAGE REGIMENS FOR HCV COMBINATION THERAPY COMPRISING BI201335, INTERFERON ALPHA AND RIBAVIRIN}
본 발명은 본원 명세서에 기재된 화합식 1의 화합물, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 치료용 병용물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키기 위한 상기 치료용 병용물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 치료용 병용물을 투여하기 위한 특별한 요법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 상기 치료용 병용물을 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 미국에서만 새로이 보고되는 케이스들이 연간 대략 150,000개로, 글로벌한 인간의 건강 문제이다. HCV는 수혈후 비-A형, 비-B형 및 이식 후 간염의 대부분의 케이스에서 식별되는 병인체(etiological agent)이고, 급성 산발성 간염의 통상적 원인인, 단일 가닥 RNA 바이러스이다. HCV로 감염된 환자의 50% 이상이 만성적 감염이 되며, 이들의 20%는 20년 이내에 간의 간경변으로 진행되는 것으로 추정된다.
인터페론의 일부 종류들, 특히 알파-인터페론은 만성 HCV의 치료를 위해 승인된 것이고, 예를 들어, 인터페론-알파-2a(ROFERON®-A), 인터페론-알파-2b(INTRON®-A), 콘센서스 인터페론(consensus interferon)(INFERGEN®), 및 이들의 페길화(pegylate)된 형태 및 페길화된 인터페론 알파-2a(PEGASYS®) 및 페길화된 인터페론 알파-2b(PEG-INTRON®)와 같은 다른 인터페론이다. 그러나 대부분 환자들은 인터페론-알파 치료에 대해 무반응성이고, 반응자들 중에서 치료 중지 후 6개월 이내에 재발율이 높다(Liang et al., J. Med. Virol. 40:69, 1993).
다수의 RNA 및 DNA 바이러스에 대해 광범위한 스펙트럼 활성을 갖는 구아노신 유사체인, 리바비린은 인터페론-알파와 병용하여 사용될 때 만성 HCV 감염에 대해 효과적인 것으로 임상 시험에서 나타나 있고(참조: Poynard et al., Lancet 352: 1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351 :83-87, 1998), 이러한 병용 치료요법은 HCV의 치료를 위해 인가되어 있다:REBETRON®(인터페론 알파-2b와 리바비린, Schering-Plough); PEGASYS®RBV®(페길화된 인터페론 알파-2a와 리바비린 병용 치료요법, Roche); 참조(Manns et al, Lancet 358:958-965 (2001) and Fried et al., 2002, N. Engl. J. Med. 347:975-982). 그러나, 상기 병용 치료요법에도, 바이러스 반응률은 아직 50%이거나 50% 미만이다.
또한, 이러한 치료요법과 통상적으로 관련된 상당한 부작용들이 있다. 리바비린은 기형발생 활성, 정자 발생 방해, 용혈, 피로, 두통, 불면증, 메스꺼움 및/또는 거식증을 포함하는 단점들을 갖는다. 인터페론 알파와 리바비린, 또는 인터페론 알파 단독은 다수의 부작용과 관련된다. 치료받는 동안, 환자는 독감-유사 증상, 우울증, 발진 및 비정상적 혈구 수치에 대해 주의하여 모니터링되어야만 한다. 인터페론 알파-2b와 리바비린 둘 다로 치료받는 환자는 심각한 간 기능장애의 합병증을 가져선 안 되며, 상기 대상은 주의하여 모니터링되는 연구에서만 C형 간염의 치료에 대해 고려된다.
HCV 감염 치료를 위한 몇몇 인터페론-함유 병용 치료요법들은 또한 다음의 미국 특허 출원 공보들에 기재되어 있다: 제US 2005/0112093호; 제US 2005/0129659호; 및 제US 2008/0138316호.
화학식 1의 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이고 강력한 억제제로 공지되어 있으며 HCV 감염 치료에 유용하다. 상기 화합물의 특별한 입체화학을 보여주는 상기 결합은 중대하다. 화학식 1의 화합물은 미국 특허 공보 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기재된 HCV 억제제의 비고리형 펩티드 시리즈의 범위 내에 포함된다. 화학식 1의 화합물은 특히 미국 특허 공보 제7,585,845호에서 화합물 #1055로서, 미국 특허 공보 제7,514,557호에서 화합물 #1008로서 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적 제형은 전문이 본원 명세서에 참조로서 인용된, 상기-제시된 참조문헌들에서 나타나는 통상적 방법들에 따라 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태는 본원 명세서의 실시예 부분에서 기재된 대로 제조될 수 있는, 결정체 형태, 특히 결정성 나트륨염 형태를 포함한다.
화학식 1의 화합물은, 상기-기재된 구조와 동등한, 화학식 1의 화합물의 화학 구조의 다음과 같은 다른 묘사에 의해서 공지될 수도 있다:
Figure pct00002
상기 화학식에서, B는
Figure pct00003
이고; L0는 MeO-이며; L1은 Br이고; R2는
Figure pct00004
이다.
화학식 1의 화합물이 바이러스 로드(viral load)의 감소 및 HCV 감염의 치료에 일반적으로 효과적이라는 것이 밝혀졌지만, 바이러스 리바운드(viral rebound)를 초래하는 어느 정도의 바이러스 내성이 발견되었다. 예를 들어, 본 발명자들은 치료를 받은 경험이 없는(treatment-naive) 환자에게 단일 치료요법으로서 화학식 1의 화합물을 하루에 한 번씩 14일 동안 투여했을 때, 강하고 매우 빠른 항바이러스 영향에 이어 5 내지 6일 후 어느 정도의 내성이 형성되는 것을 관찰했다.
따라서, HCV 감염의 치료 및 예방을 위한 대안 치료요법이 본 분야에서 지속적으로 필요하다.
본 발명은, 본원 명세서에 정의된 인터페론 알파 및 리바비린과 함께, 본원 명세서에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 치료용 병용물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키는 방법을 제공한다. 상기 병용물의 세 개의 활성제들은, 용법의 부분으로서, 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물, 인터페론 알파 및 리바비린에 대한 하기 언급은 또한 하기에 정의된 이들의 임의의 형태, 예를 들어, 염 및 특정 유도체의 사용도 의미한다.
본 발명은 정의된 용법하에 상기 치료용 병용물을 투여하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 용법의 하기의 논의에서, "화학식 1의 화합물"에 대한 모든 언급은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 모두 포함하는 것을 의미한다. 본원 명세서에서 논의된 모든 용법에서 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태는 나트륨염이다.
본 발명에 따른 하나의 용법에서, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하지만, 화학식 1의 화합물은 포함하지 않는 치료용 병용물의 도입(lead-in)은 정의된 기간 동안 투여되고, 이후에 인터페론 알파, 리바비린 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 전체 치료용 병용물이 투여된다. 상기 도입의 시간은 바람직하게는 치료의 첫 2 내지 4일 동안, 더 바람직하게는 치료의 첫 60 내지 84시간 동안, 및 특히 치료의 첫 3일 동안이다. 상기 도입 개념의 사용에 의한 하나의 이점은 상기 용법이 치료의 개시에서 인터페론 알파 및 리바비린의 보다 높은 혈중 농도를 제공한다는 것이다. 이는 상기 치료요법의 개시에서 인터페론 알파 및 리바비린의 높은 혈중 농도가 바이러스 내성 균주의 발생을 억제하는데 중요하다고 여겨지기 때문에 중대하다.
본 발명에 따른 다른 용법에서, 상기 치료의 첫 투여 용량을 위해 화학식 1의 화합물의 부하 용량(loading dose)의 양으로 투여된다. 상기 부하 용량의 양은 상기 치료에서 후속 투여를 위해 투여되는 용량보다 높다. 바람직하게는, 상기 부하 용량의 양은, 중량을 기준으로 한 양으로, 상기 치료에서의 후속 투여에서의 양의 약 2배이다. 예를 들어, 하나의 실시형태에서, 화학식 1의 화합물의 첫 용량은 약 240mg의 투여량으로 투여되고 화학식 1의 화합물의 후속적 용량은 약 120mg의 투여량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학식 1의 화합물의 첫 용량은 약 480mg의 투여량으로 투여되고 화학식 1의 화합물의 후속적 용량은 약 240mg의 투여량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 투여되는 화학식 1의 화합물의 첫 용량은 약 960mg의 투여량이고, 화학식 1의 화합물의 후속적 용량은 약 480mg의 투여량으로 투여된다.
상기 부하 용량 개념의 사용에 의해 명백한 이점은, 상기 개념의 사용없이 성취될 수 있는 것보다 조기에 상기 환자의 시스템에서의 활성 약물의 항정 상태 농도를 성취하는 것이 가능해진다는 것이다. 2배로 된 부하 용량을 사용함으로써 성취되는 상기 혈중 농도는, 2배 용량의 후속적 지속적인 투여에 동반되는 안전성 위험이 없는 2배 용량으로 성취될 수 있는 것과 동일하다. 치료요법에서 활성 약물의 목표로 한 항정 상태 수준에 조기에 도달함에 의해서, 치료요법의 개시에서 불충분한 약물 압력의 가능성이 더 적어서, 내성 바이러스 균주가 더 적은 출현 가능성을 갖게 된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 도입 용량 용법은 부하 용량 용법과 병용된다. 따라서, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하지만 화학식 1의 화합물을 포함하지 않는 치료용 병용물이 일정 기간 동안 투여되고, 상기에 기재된, 인터페론 알파와 리바비린 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 전체 치료용 병용물의 투여가 이어지며, 상기의 화학식 1의 화합물의 첫 투여를 위한 화학식 1의 화합물의 부하 용량은, 상기 치료에서 후속 투여를 위해 투여되는 화학식 1의 화합물의 용량보다 더 높게 투여된다. 이러한 병용 용법을 위한 상기 부하 용량은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 인터페론 알파, 리바비린 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 전체 치료용 병용물이 투여되는 일정 기간 후, 인터페론 알파 및 리바비린만을 포함하고 화학식 1의 화합물은 포함하지 않는 후속(follow-up) 치료용 병용물이 일정 기간 동안 투여된다. 상기 후속 용법(follow-up regimen)의 하나의 실시형태에서, 상기 전체 치료용 병용물이 24주 동안 투여되고 상기 후속 치료용 병용물은 추가로 24주 동안 투여된다. 상기 후속 용법의 다른 실시형태에서, 상기 전체 치료용 병용물은 28주 동안 투여되고 상기 후속 치료용 병용물은 추가로 20주 동안 투여된다. 추가의 가능성들은 본원 명세서에서 하기에 기재된다. 상기 후속 용량 용법은 상기의 도입 용량 용법 및/또는 상기에 기재된 부하 용량 용법과 병용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 약제학적 조성물; 인터페론 알파를 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및 리바비린을 포함하는 제3 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)를 추가로 제공한다. 본 발명은 상기 치료용 병용물의 성분들의 투여를 위한 설명서를 포함하는 이러한 키트를 추가로 제공한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 키트는 상기 치료용 병용물을 투여하기 위한 상기에 기재된 용법들중 하나 이상에 따르는 투여를 위한 설명서를 포함한다.
추가의 실시형태는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 다중 용량들을 함유하는 패키징, 및 인터페론-알파와 리바비린의 공동 투여에 관한 것이면서, 또한 상기 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 첫 용량이, 이의 후속 용량들에 대해 중량을 기준으로 한 양으로 2배임을 지시하는 서면 설명서를 포함하는, 패키징된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 만성 HCV 유전자형-1 감염되고 치료를 받은 경험이 없는 환자들에 대해 단일 치료요법으로서 화학식 1의 화합물의 나트륨염으로 14일 동안 치료하고 이후에 병용 치료요법으로서 화학식 1의 화합물의 나트륨염, 페길화된 인터페론 알파-2a 및 리바비린으로 추가의 14일 동안 치료한 4개의 환자 용량 그룹들에서의 HCV 바이러스 로드에서의 평균 변화를 도시한다.
도 2는 만성 HCV 유전자형-1 감염되고 치료를 받은 경험이 있는 환자들에 대해 병용 치료요법으로서 화학식 1의 화합물의 나트륨염, 페길화된 인터페론 알파-2a 및 리바비린으로 28일 동안 치료한 3개의 환자 용량 그룹들에서의 HCV 바이러스 로드에서의 평균 변화를 도시한다.
도 3은 만성 HCV 유전자형-1 감염되고 치료를 받은 경험이 있는 환자들에 대해 병용 치료요법으로서 화학식 1의 화합물의 나트륨염, 페길화된 인터페론 알파-2a 및 리바비린으로 28일 동안 치료하고, 이때 하나의 환자 그룹은 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 두 배 첫 부하 용량을 투여받고 다른 환자 그룹은 이러한 부하 용량을 투여받지 않은 2개의 환자 용량 그룹들에서의 화학식 1의 화합물의 기하적 평균 트로프(trough) 혈장 농도를 도시한다.
정의
"화학식 1의 화합물"은 상기에 정의된 바와 같다.
"인터페론"은 바이러스의 복제 및 세포의 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 높은 상동성 종-특이적 단백질의 군(family)의 구성원을 의미한다. 인간 인터페론들은 이들의 세포의 기원 및 항원성에 기반한 3개의 분류로 그룹화된다: α-인터페론(백혈구), β-인터페론(섬유아세포) 및 γ-인터페론(B 세포). 각 그룹의 재조합 형태가 개발되었으며 상업적으로 입수 가능하다. 각 그룹의 아류형(subtype)은 항원성/구조적 특징에 기반한다. 분명한 아미노산 서열을 갖는 적어도 24개의 인터페론 알파들(A 내지 H 아류형들로 그룹화됨)은 이들 펩티드를 암호화하는 DNA를 단리시키고 서열분석함에 의해 식별되었다. 상기 용어 "α-인터페론", "알파-인터페론" 및 "인터페론 알파"는 상기 그룹의 구성원을 설명하기 위해 본원 설명서에서 교환되어 사용된다. 콘센서스 인터페론(consensus interferon)을 포함하는, 천연 및 재조합 알파-인터페론 모두는 본 발명의 실행에서 사용될 수 있다.
본 발명을 위한 적절한 인터페론-알파는 재조합 인터페론 알파-2b, 예를 들어, INTRON®-A 인터페론 및 VIRAFERON®; 재조합 인터페론 알파-2a, 예를 들어, ROFERON® 인터페론; 재조합 인터페론 알파-2c, 예를 들어, BEROFOR® 알파 2 인터페론; 인터페론 알파-n1, 자연적 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예를 들어, SUMIFERON® 또는 WELLFERON® 인터페론 알파-n1(INS); 또는 콘센서스 알파 인터페론, 예를 들어, 미국 특허 공보 제4,897,471호 및 제4,695,623호에 기재된 것들; 또는 인터페론 알파-n3, 자연적 알파 인터페론의 혼합물, 예를 들어, ALFERON®을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 인터페론 알파-2a 또는 알파 2b의 사용이 바람직하다. 인터페론 알파 2b의 제조는 미국 특허 공보 제4,530,901호에 기재되어 있다.
상기 용어 "인터페론 알파"는 추가로 인터페론 알파, 바람직하게는 인터페론 알파-2a 및 -2b를 폴리에틸렌 글리콜로 변형시킨 접합체를 의미하는 "페길화"된 유사체를 포함하는 것을 의미한다. 상기 바람직한 폴리에틸렌-글리콜-인터페론 알파-2b 접합체는 PEG12000-인터페론 알파 2b이다. 본원 명세서에 사용된 상기 용어 "PEG12000-IFN 알파"는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO 95/13090호의 방법에 따라 제조되고 인터페론 알파-2a 또는 -2b 아미노기와 평균 분자량 12000을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 사이의 우레탄 연결(linkage)을 함유하는 접합체를 의미한다.
상기 바람직한 PEG12000-인터페론 알파 2b는 IFN 알파-2b 분자에서 리신 잔기의 엡실론 아미노기에 PEG 중합체를 붙임으로써 제조된다. 단일 PEG12000 분자는 IFN 알파-2b 분자 상의 유리(free) 아미노기에 우레탄 연결을 통해 접합된다. 이러한 접합체는 붙인 PEG12000의 분자량에 의해 특징지워진다. 상기 PEG12000-IFN 알파 2b 접합체는 주사를 위해 동결 건조 분말로서 제형화된다. INF 알파와 PEG의 접합의 목표는 상기 단백질의 혈장 반감기를 상당히 연장시켜 상기 단백질의 전달을 향상시킴으로써, IFN 알파의 활성의 연장을 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 인터페론 알파의 특히 바람직한 접합체는 페길화된 알파-인터페론, 예를 들어, 페길화된 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 페길화된 콘센서스 인터페론 또는 페길화된 정제된 인터페론 알파 산물이다. 페길화된 인터페론 알파-2a는 예를 들어, 유럽 특허 공보 제0 593 868호에 기재되어 있고, 예를 들어, 제품명 PEGASYS®(Hoffmann-La Roche)하에 상업적으로 입수 가능하다. 페길화된 인터페론 알파-2b는 미국 특허 공보 제5,908,621호 및 국제 특허 출원 공보 제WO 98/48840호에 기재되어 있고, 예를 들어, 제품명 PEG-INTRON® A(Schering Plough)하에 상업적으로 입수 가능하다. 페길화된 콘센서스 인터페론은 국제 특허 출원 공보 제WO 96/11953호에 기재되어 있다. 상기 바람직한 페길화된 알파 인터페론은 페길화된 인터페론 알파-2a 및 페길화된 인터페론 알파-2b이다. 페길화된 콘센서스 인터페론이 또한 바람직하다.
상기 용어 "인터페론 알파"는 물-가용성 중합체에 인터페론 알파가 커플링(coupling)됨으로써 제조될 수 있는 다른 인터페론 알파 접합체를 추가로 포함한다. 이러한 중합체의 비-제한적 리스트는 다른 폴리알킬렌 옥사이드 단독중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블록 공중합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥사이드계 중합체에 대한 대안으로서, 효과적인 비-항원성 물질, 예를 들어, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 탄수화물계 중합체 등이 사용될 수 있다. 이러한 인터페론 알파-중합체 접합체는 미국 특허 공보 제4,766,106호, 제4,917,888호, 유럽 특허 공보 제0 236 987호, 제0510 356호, 제0 593 868호 및 제0 809 996호(페길화된 인터페론 알파-2a) 및 국제 특허 출원 공보 제WO 95/13090호에 기재되어 있다.
상기 용어 "인터페론 알파"는 인터페론 알파의 융합 단백질, 예를 들어, 인터페론-α-2a, 인터페론-α-2b, 콘센서스 인터페론 또는 정제된 인터페론-α 산물, 서로 다른 단백질과 융합된 각각의 융합 단백질을 추가로 포함한다. 특정 바람직한 융합 단백질은 인터페론(예를 들어, 인터페론-α-2b) 및 미국 특허 공보 제6,972,322호 및 국제 특허 출원 공보 제WO2005/003296호 및 제WO2005/077042호에 기재된 알부민을 포함한다. 인간 알부민에 접합되는 바람직한 인터페론은 알부민 융합 기법을 사용하여 제조된 인터페론 알파의 더 장기적-활성 형태인 ALBUFERON®이다. ALBUFERON®은 인간 알부민 및 인터페론 알파의 유전적 융합으로부터 생성된다. 콘센서스 인터페론, 예를 들어, INFERGEN®이 또한 포함된다.
상기 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 적절한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등동물의 조직에 접촉시키는데 적절하고, 합리적인 유익/위험 비율이 알맞고, 일반적으로 물 또는 오일-가용성 또는 분산성일 수 있고, 이들의 의도된 용도를 위해 효과적인 화학식 1의 화합물의 염을 의미한다.
상기 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 적절한 염의 모범적 리스트는, 예를 들어, 문헌(참조: S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19)에서 발견된다.
상기 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적이건 아니건 간에 바람직하지 못하지 않으며, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로포스포르산, 헤미설프산(hemisulfic acid), 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드로옥시에탄-설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산(pamoic acid), 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등에 의해 형성되는 염들을 의미한다.
상기 용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적이건 아니건 간에 바람직하지 못하지 않으며, 무기 염기, 예를 들어, 암모니아 또는 하이드록시드, 카르보네이트, 또는 암모늄의 바이카르보네이트 또는 금속 양이온, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 바이카르보네이트에 의해 형성되는 염들을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래한 염은 일급, 이급, 및 삼급 아민, 사급 아민 화합물, 치환된 아민(천연적으로 치환된 아민을 포함), 사이클릭 아민 및 염기 이온-교환 수지, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
"리바비린"은 문헌(참조: Merck Index, compound No. 8199, Eleventh Edition)에 기재되고 캘리포니아주 코스타 메사에 있는 ICN 파마슈티칼스, 인코포레이티드(ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.)로부터 입수 가능한 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드를 의미한다. 이의 제조 및 제형은 미국 특허 공보 제4,211,771호에 기재되어 있다. 바람직한 공개된 리바비린 제품에는 REBETOL® 및 COPEGUS®가 포함된다. 상기 용어는 이의 유도체 또는 유사체, 예를 들어, 미국 특허 공보 제6,063,772호, 제6,403,564호 및 제6,277,830호에 기재된 것들을 추가로 포함한다. 예를 들어, 유도체 또는 유사체는 변형된 리바비린, 예를 들어, 5'-아미노 에스테르, ICN 파마슈티칼스의 리바비린의 L-거울상 이성질체(ICN 17261), 리바비린의 2'-데옥시 유도체 및 리바비린의 3-카르복사미딘 유도체, 비라미딘(리바미딘으로 이전에 알려짐) 등을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료용 병용물"은 하나 이상의 활성 약물 물질들, 즉, 치료용 유용성을 갖는 화합물들의 병용물을 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 상기 치료용 병용물에서 이러한 각각의 화합물은 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 본 발명의 치료용 병용물에서 상기 화합물은 용법의 부분으로서 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 실시형태
일반적 실시형태에 따르면, 본 발명은, 상기 기재된 용법들 중 하나에 따라 인터페론 알파 및 리바비린과 함께, 본원 명세서에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료용 병용물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은, 상기 기재된 용법들 중 하나에 따라, 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키는 약제학적 키트의 제조를 위한, 본원 명세서에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 인터페론 알파, 및 리바비린의 용도를 교시한다.
비록 이런 병용 치료요법이 모든 HCV 유전자형에 대하여 효과적일 것으로 예상되기는 하나, 서브유전자형(subgenotype) 1a 및 1b를 포함하는 HCV 유전자형 1 감염을 치료하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
본 발명의 병용 치료요법으로 치료되는 상기 환자 집단은 "치료를 받은 경험이 없는" 환자, 즉, HCV 감염에 대해 이전에 어떠한 치료를 받지 않은 환자이고, "치료를 받은 경험이 있는" 환자들, 즉, HCV에 대해 이전에 치료를 경험했었던 환자로 추가로 분류될 수 있다. 환자들의 상기 부류 모두 본 발명의 상기-기재된 용법들 중 하나에 따른 병용 치료요법으로 치료될 수 있다. 바람직하게 치료되는 환자들의 특정 부류는 이전에 인터페론과 리바비린 둘 다로의 치료요법을 경험했었지만 상기 치료요법에 비-반응성인, 치료를 받은 경험이 있는 환자들(본원 명세서에서 "비-반응자")이다. 이런 비-반응자는 환자들의 세 개의 별개의 그룹을 포함한다: (1) 인터페론과 리바비린 둘 다로 치료받는 동안 HCV RNA 수준에서 1xlog10 미만의 최대 감소를 경험한 환자("미 반응자(null responder)"), (2) 인터페론과 리바비린 둘 다로 치료받는 동안 HCV RNA 수준에서 1xlog10 이상의 최대 감소를 경험했지만, HCV RNA 수준을 검출 수준 미만으로는 성취하지 못한 환자("부분적 반응자"), 및 (3) 인터페론과 리바비린 둘 다로의 치료요법을 받는 동안 바이러스의 반응을 성취했으나 바이러스 로드 리바운드를 치료 동안 가졌거나(환자 불이행에 기인한 것은 아님) 치료가 완료된 후에 가졌던 환자(재발자). 하기에 설명되는 바와 같이, 본 발명의 병용 치료요법 용법을 사용한 몇몇 비-반응자 환자들의 치료에 있어서 매우 놀라운 결과를 얻었다.
대안적 실시형태에 따라, 본 발명은, 본 발명의 상기 기재된 용법들 중 하나에 따른 치료용 병용물을 HCV-RNA 수준을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HCV-RNA 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 방법은 환자에서 HCV-RNA 수준을 검출 가능한 수준보다 낮게 감소시킨다. 상기 용어 "검출 가능한 수준보다 낮게"와 "검출 수준 미만"은 본원 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 HCV RNA의 검출 가능한 수준보다 낮은 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용된 HCV RNA의 검출 가능한 수준은 WHO 국제 표준[Saladanha J, Lelie N and Heath A, Establishment of the first international standard for nucleic acid amplification technology (NAT) assays for HCV RNA. WHO Collaborative Study Group. Vox Sang 76: 149-158, 1999]에 따른 정량적, 멀티-사이클 역전사 PCR 방법론에 의해 측정된, 환자의 혈청 ml당 적어도 50 국제 단위(IU)를 의미한다. 이러한 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 상기 방법은 환자에서 HCV-RNA 수준을 혈청 ml당 25IU 미만, 보다 더 바람직하게는 혈청 ml당 10IU 미만으로 감소시킨다.
인터페론과 리바비린 둘 다로의 표준 치료요법에서의 통상의 치료 기간은 HCV 유전자형 1 감염에 대해 적어도 48주, 및 HCV 유전자형 2 및 3에 대해 적어도 24주이다. 그러나, 본 발명의 3원(triple) 병용 치료요법에서 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 첨가로, 치료 기간을 훨씬 더 단축시킬 수 있다. 본 발명의 3원 병용 치료요법으로, 48주의 그리고 48주를 훨씬 초과하는 치료도 가능하긴 하지만, 본 발명의 3원 병용 치료요법으로 의도되는 치료 기간은 적어도 4주, 바람직하게는 적어도 12주, 예를 들어, 약 12주 내지 약 24주를 포함한다. 따라서, 추가의 실시형태는 적어도 24주 동안 및 적어도 48주 동안의 치료를 포함한다. 상이한 HCV 유전자형, 예를 들어, HCV 유전자형 2, 3 또는 4에 대한 기간은 유사하게 예상된다. 본 발명의 3원 병용 치료요법을 사용하는 개시 치료 용법, 이어서 인터페론과 리바비린 둘만의 2원 병용 치료요법의 연속이 이어지는 것이 또한 의도된다. 따라서, 3원 개시 및 이후의 2원 병용 치료요법을 위한 가능한 시나리오는, 예를 들어, (1) 3원 병용 치료요법 4주, 이어서 인터페론과 리바비린 둘만으로의 치료요법 20 내지 44주; (2) 3원 병용 치료요법 12주, 이어서 인터페론과 리바비린 둘만으로의 치료요법 12 내지 36주; 및 (3) 3원 병용 치료요법 24주, 이어서 인터페론과 리바비린 둘만으로의 치료요법 12 내지 24주인 것을 포함하고, 어느 용법이든 도입 및/또는 부하 용량을 포함하는 상기-기재된 치료 용법들 중 어느 것과도 함께 사용될 수 있다.
치료용 병용물의 제1 성분, 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 조성물에 포함된다. 이러한 조성물은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 담체를 포함한다. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 위해 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 예는 미국 특허 공보 제7,514,557호에 기재되어 있다.
일반적으로, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 40mg/일의 투여량으로(단일 용량 또는 분할된 용량들로) 투여될 수 있다. 투여량 및 투여범위에 대한 추가적 실시형태는 하기를(단일 용량 또는 분할된 용량들로) 포함할 수 있다:
(a) 적어도 48mg/일
(b) 적어도 100mg/일
(c) 적어도 120mg/일
(d) 적어도 200mg/일
(e) 적어도 240mg/일
(f) 적어도 360mg/일
(g) 적어도 480mg/일
(h) 약 40mg/일 내지 약 480mg/일로부터
(i) 약 48mg/일 내지 약 240mg/일로부터
(j) 약 100mg/일 내지 약 300mg/일로부터
(k) 약 120mg/일 내지 약 300mg/일로부터
(l) 약 120mg/일 내지 약 240mg/일로부터
(m) 약 240mg/일 내지 약 480mg/일로부터
(n) 약 48mg/일
(o) 약 120mg/일
(p) 약 240mg/일
(q) 약 360mg/일
(r) 약 480mg/일.
물론, 본 발명의 부하 용량 개념은 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 개시 용량의 양을 증가시킴으로써, 상기-기재된 투여량 또는 투여 범위 (a) 내지 (r) 중 어느 것에든 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서 개시 용량은 투여되는 후속 용량의 양의 두 배이다.
비록 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 단일 1일 용량으로 또는 분할된 1일 용량들로 투여될 수 있더라도, 1일 용량의 하루 한 번 투여가 바람직하다. 그러나, 상기에 언급된 용량들보다 더 낮거나 더 높은 용량이 요구될 수 있다는 것을 숙련가들은 인지할 것이다. 임의의 특별한 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 용법은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출률, 약물 병용, 감염의 중증도 및 경로, 감염에 대한 환자의 성향(patient's disposition) 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자들에 의존될 것이다. 일반적으로, 상기 화합물은 임의의 유해하거나 해로운 부작용을 일으키지 않으면서 일반적으로 항바이러스성의 효과적 결과를 제공할 수 있는 농도 수준으로 가장 바람직하게 투여된다.
상기 치료용 병용물의 제2 성분, 즉 인터페론-알파는 약제학적 조성물에 포함된다. 통상적으로, 이런 조성물은 인터페론-알파 및 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 담체를 포함하는 주사가능한 제형이고, 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 다수의 시판되고 있는 인터페론-알파 제형을 포함한다. 예를 들어, 상기의 다양한 시판 중인 인터페론-알파 제품 및 본원 명세서에 상기에 인용된 인터페론-알파 관련 각종 특허 및 기타 문헌을 참조하라.
상기 병용물에 사용될 수 있는 인터페론-알파의 종류는 본원 명세서의 상기에 정의 부분에서 서술된 것이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 인터페론 알파는 페길화된 인터페론 알파이다. 추가의 실시형태에서, 상기 인터페론 알파는 페길화된 인터페론 알파-2a 또는 페길화된 인터페론 알파-2b이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 인터페론 알파는 PEGASYS® 또는 PEG-INTRON®이다.
공지되고 시판중인 인터페론 알파 제품을 사용할 때, 이런 제품은 HCV 감염의 치료를 위한 인터페론과 리바비린 병용 치료요법을 위해 나타낸 이들의 표지된 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 3원 병용 치료요법으로, 인터페론 알파를 더 낮은 투여량, 예를 들어, 현행 표준 인터페론과 리바비린 치료요법에 사용된 것보다 상당히 낮은 용량으로 사용하는 것이 가능한 한편, 현행 표준 치료요법과 동일하거나 더 나은 효능을, 이런 치료요법과 통상 관련되는 부작용은 더 적게 하면서 성취할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 상기 인터페론 알파는 일주일에 1 내지 3회, 바람직하게는 일주일에 1 또는 2회 비경구적으로 투여될 수 있다. 페길화된 인터페론 알파의 경우, 이들은 통상적으로 일주일에 한 번 투여되고, 총 주간 용량 범위는, 예를 들어, 페길화된 인터페론 알파-2b의 경우에 약 0.5μg/kg/일주일 내지 약 2μg/kg/일주일, 페길화된 인터페론 알파-2a의 경우, 투여량은 숙주의 체중에 비의존적이고 통상적으로 약 90 내지 200μg/일주일, 더 바람직하게는 약 160 내지 약 200μg/일주일이다. 리바비린과의 병용에서, 경구 리바비린 약 600 내지 1200mg/일, 특히 800 내지 1200mg/일과 함께, 페길화된 인터페론 알파-2b의 표준 투여량은 약 1.5μg/kg/일주일이고 페길화된 인터페론 알파-2a의 표준 투여량은 약 180μg/일주일이다.
추가의 실시형태에 따라, 상기 페길화된 인터페론 알파-2b는 하기의 투여량으로 투여될 수 있다:
(a) 약 0.5μg/kg/일주일 내지 약 2μg/kg/일주일;
(b) 약 1μg/kg/일주일 내지 약 2μg/kg/일주일;
(c) 약 1.5μg/kg/일주일 내지 약 2μg/kg/일주일;
(d) 약 1.5μg/kg/일주일.
추가의 실시형태에 따라, 상기 페길화된 인터페론 알파-2a는 하기의 투여량으로 투여될 수 있다:
(a) 약 90 내지 약 200μg/일주일;
(b) 약 160 내지 약 200μg/일주일;
(c) 약 180μg/일주일.
상기 치료용 병용물의 제3 성분, 즉, 리바비린은 약제학적 조성물에 포함된다. 통상적으로, 이런 조성물은 리바비린 및 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 담체를 포함하고, 당해 분야에 익히 공지되어 있으며, 다수의 시판중인 리바비린 제형을 포함한다. 리바비린을 포함하는 제형은 또한, 예를 들어, 미국 특허 공보 제4,211,771호에 기재되어 있다.
상기 병용물에 사용될 수 있는 라바비린의 유형은 본원 명세서의 상기 정의 부분에 서술된 바와 같다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 리바비린은 REBETOL® 또는 COPEGUS®이며, 이들은 HCV 감염의 치료를 위한 인터페론과 리바비린 병용 치료요법을 위해 나타낸 이들의 표지된 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 3원 병용 치료요법으로, 리바비린을 더 낮은 투여량, 예를 들어, 현행 표준 인터페론과 리바비린 치료요법에 사용된 것보다 낮은 용량으로 사용하는 것이 가능한 한편, 현행 표준 치료요법과 동일하거나 더 나은 효능을, 이런 치료요법과 통상 관련되는 부작용은 더 적게 하면서 성취할 수 있다.
다양한 실시형태에 따라, 상기 리바비린은 하기의 투여량으로(단일 용량 또는 분할된 용량들로) 투여될 수 있다:
(a) 400mg/일 내지 약 1200mg/일;
(b) 약 800mg/일 내지 약 1200mg/일;
(c) 약 1000mg/일 내지 약 1200mg/일;
(d) 약 1000mg/일
(e) 약 1200mg/일
(f) 약 300mg/일 내지 약 800mg/일
(g) 약 300mg/일 내지 약 700mg/일
(h) 500mg/일 내지 약 700mg/일
(i) 400mg/일 내지 약 600mg/일
(j) 약 400mg/일
(k) 약 600mg/일
(l) 약 800mg/일.
하나의 실시형태에 따라, 상기 리바비린 조성물은, 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번, 하루에 다섯번, 또는 하루에 여섯번 투여하기에 적절한 제형으로 리바비린을 포함한다. 예를 들어, 만약 치료용 병용물이 리바비린의 투여량 약 1000mg/일을 포함하고 하루에 다섯번의 용량이 목적되는 경우, 상기 치료용 병용물은, 리바비린을, 예를 들어, 하나의 제형, 예를 들어, 하나의 정제에 리바비린 약 200mg을 함유하도록 포함할 것이다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 인터페론 알파와 리바비린으로의 본 발명의 3원 병용 치료요법과 관련하여, 본 발명은 다양한 바람직한 실시형태 및 본원 명세서에서 상기에 제시된 서브-실시형태의 모든 조합을 의도하고 포함한다. 상기의 도입 치료 용법 및/또는 부하 용량 치료 용법을 포함하는 실시형태가 특히 바람직하다.
본 발명의 실시형태들의 예는 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료 하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키는 방법에서, 도입 및/또는 부하 용량 투여 후, 상기 3개의 성분의 용량이 하기 병용물 (1) 내지 (3) 중 하나에 따르는, 상기에 기재된 도입 및/또는 부하 용량 용법을 갖는 것을 포함한다:
(1)
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하루에 약 48mg 내지 하루에 약 480mg 투여량으로;
(b) 페길화된 인터페론 알파-2a는 약 160 내지 약 200μg/일주일의 투여량으로, 또는 페길화된 인터페론 알파-2b는 약 0.5μg/kg/일주일 내지 약 2μg/kg/일주일의 투여량으로; 및
(c) 리바비린은 약 400mg/일 내지 약 1200mg/일의 투여량으로 함.
(2)
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하루에 약 48mg 내지 하루에 약 480mg의 투여량으로;
(b) 페길화된 인터페론 알파-2a는 약 180μg/일주일의 투여량으로; 및
(c) 리바비린은 약 1000mg/일 내지 약 1200mg/일의 투여량으로 함.
(3)
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하루에 약 48mg 내지 하루에 약 480mg의 투여량으로;
(b) 페길화된 인터페론 알파-2b는 약 1.5μg/kg/일주일의 투여량으로; 및
(c) 리바비린은 약 800mg/일의 투여량으로 함.
상기 부하 용량 용법의 다른 실시형태에서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1일째 480mg의 부하 용량 및 후속일들에 240mg/일, 바람직하게는 하루에 한 번 투여로(QD 투여), 페길화된 인터페론 알파 180μg/일주일, 바람직하게는 매주 주사로, 및 리바비린 1000 내지 1200mg/일, 바람직하게는 하루에 한 번 투여에 의하여 함께 투여된다. 이러한 부하 용량 용법의 대안으로, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 부하 용량은 첫번째 용량으로 480mg이고, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 후속 용량이 하루에 두 번(BID 투여) 240mg이다. 상기 부하 용량 용법의 다른 대안으로, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1일째 부하 용량은 240mg이고 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 후속되는 하루 용량은, 바람직하게는 하루 한 번 투여에 의해, 120mg/일이다.
이러한 용법의 다른 대안으로, 도입 용량 기간이 포함된다. 따라서, 1 내지 3일 동안 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 투여되지 않고- 페길화된 인터페론 알파 및 리바비린만이 첫 3일 동안 투여된다. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 상기-기재된 부하 용량은 4일째 투여되며 페길화된 인터페론 알파 및 리바비린과 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 후속되는 용량들로의 치료는 첫 24주의 균형을 위해 기재된 대로 지속된다. 추가의 실시형태에서, 상기 기재된 대안적 용법의 각각에 이어 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 없이, 오직 페길화된 인터페론 알파 및 리바비린의 상기-기재된 용량으로 24주 동안 후속적 치료가 이어진다. 상기 기재된 용법 각각의 추가의 대안적 실시형태에서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 페길화된 인터페론 알파 및 리바비린의 전체 병용물에 의한 상기 치료는 28주 동안 진행하고, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 없이 페길화된 인터페론 알파 및 리바비린의 상기-기재된 용량으로의 후속 치료는 20주 동안 진행한다.
추가의 실시형태들은 상기-기재된 실시형태들 중 어느 것을 포함하고, 여기서
(a) HCV 감염이 유전자형 1이고 환자는 치료를 받은 경험이 없는 환자; 또는
(b) HCV 감염이 유전자형 1이고 환자는 인터페론과 리바비린의 병용 치료요법에 비-반응성인, 치료를 받은 경험이 있는 환자이다.
추가의 실시형태들은 상기-기재된 실시형태들 중 어느 것을 포함하고, 여기서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하루에 한 번 투여하고, 인터페론 알파는 일주일에 한 번, 그리고 리바비린은 하루에 두 번 투여한다.
다른 실시형태에 따라, 본 발명의 상기 치료요법 용법은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 인터페론 알파 및 리바비린의 3원 병용물을 환자에게 적어도 약 4주 동안, 더 바람직하게는 적어도 약 12주 또는 적어도 약 24주 동안 투여함을 포함한다.
다른 실시형태에 따라, 본 발명은 환자에서 HCV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 상기 키트는 본 발명의 치료용 병용물들 중 어느 것을 포함할 수 있다. 상기 키트는 상기-기재된 치료 용법들 중 어느 것을 성취하기 위한 치료용 병용물의 사용을 위한 설명서를 추가로 포함한다. 상기 키트는 환자의 부류 또는 타입이나 다른 임상적으로 관련있는 인자들, 예를 들어, 연령, 체중, 수반 질환/상태, HCV 감염의 중증도 및 단계, 이전 치료에 대한 민감성 또는 비-민감성, 부작용에 대한 성향 등의 필요에 대해 맞춰질 수 있다.
다른 실시형태에 따라, 본 발명은 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물;
(b) 인터페론 알파를 포함하는 제2 약제학적 조성물;
(c) 리바비린을 포함하는 제3 약제학적 조성물; 및
(d) 상기-기재된 치료 용법들 중 어느 것을 성취하기 위해 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서.
추가의 실시형태는, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 다중 용량들을 함유하는 패키징, 및 인터페론-알파와 리바비린의 공동 투여에 관한 것이면서, 또한 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 첫 용량이, 이의 후속 용량들에 대해 중량을 기준으로 한 양으로 2배임을 지시하는 서면 설명서를 포함하는, 패키징된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 개별적 용량들은, 표준 약제학적 투여량 형태들 중의 어느 것의 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제의 형태일 수 있고, 외부 패키징 용구, 예를 들어, 종이/카드보드 상자내에 자체가 포함될 수 있는 약제학적 패키징 용구의 표준 유형들 중의 어느 것, 예를 들어, 병, 블리스터-팩 등 내에 패키징될 수 있다. 상기 서면 설명서는 통상적으로, 이들 자체가 패키징 용구(들) 표면에, 또는 외부 패키징 용구 내에 투여량 형태와 함께 제공되는 별도의 종이(소위 "패키지 삽입물(package insert)") 표면에 제공될 것이다. 이러한 패키징 실시형태 및 이들의 변형 모두는 본 발명에 의해 포함된다.
추가로, 본 발명에 의해 의도되는 병용 치료요법 치료 동안 HCV 바이러스 내성의 억제면에서 놀라운 결과가 나타났다. 단일 치료요법으로서의 화학식 1의 화합물(나트륨염)의 투여는, 바이러스 로드 감소가 관찰되었던, 치료를 받은 경험이 없는 환자들의 모든 용량 그룹으로부터의 환자들의 대부분에서 치료 동안 첫 14일에서 급속한 바이러스 로드 리바운드가 나타났다. 반면, 화학식 1의 화합물(나트륨염)을 매일 한 번(qd) 48mg(n=6), 120mg(n=7), 또는 240mg(n=6)의 용량으로 페길화된 인터페론 알파 2a 및 리바비린(PegIFN/RBV)과 병용하여 28일 동안 투여받은, 치료를 받은 경험이 있는 환자들 19명 중에, 28일의 치료 동안의 바이러스 리바운드는, 48mg 용량 그룹에서 환자들 중 2/6에서만, 그리고 120mg 용량 그룹에서 환자들 중 1/7에서만 관찰되었다. 특히, 화학식 1의 화합물(나트륨염) 240mg qd 치료를 PegIFN/RBV와 병용하여 받은, 치료를 받은 경험이 있는 용량 그룹에서 첫 28일 동안 리바운드는 나타나지 않았다.
따라서, 추가의 실시형태에서, 본 발명의 병용 치료요법 동안 바이러스 내성이 제한적이거나 발생하지 않는다. 더 특정한 실시형태에서, 본 발명의 병용 치료요법 동안 R155 및/또는 D168 및/또는 A156중의 하나 이상에서의 HCV NS3 프로테아제 아미노산 치환을 암호화하는 HCV 변종의 출현이 제한되거나 변종 출현이 없다.
추가의 실시형태는 상기-언급한 실시형태들 중 어느 것을 포함하며, 여기서
(a) HCV 감염은 유전자형 1a이고 환자는 치료를 받은 경험이 없는 환자이거나;
(b) HCV 감염은 유전자형 1a이고 환자는 인터페론과 리바비린의 병용 치료요법에 비-반응성인, 치료를 받은 경험이 있는 환자이고;
여기서 본 발명의 병용 치료요법 동안 NS3 프로테아제 아미노산 R155에서의 치환을 암호화하는 변종 출현이 제한되거나 변종 출현이 없다.
추가의 실시형태는 상기-언급한 실시형태들 중 어느 것을 포함하며, 여기서
(a) HCV 감염은 유전자형 1b이고 환자는 치료를 받은 경험이 없는 환자이거나;
(b) HCV 감염은 유전자형 1b이고 환자는 인터페론과 리바비린의 병용 치료요법에 대해 비-반응성인, 치료를 받은 경험이 있는 환자이고;
여기서 본 발명의 병용 치료요법 동안 NS3 프로테아제 아미노산 D168에서의 치환을 암호화하는 변종 출현이 제한되거나 변종 출현이 없다.
실시예
I. 화학식 1의 화합물의 제조 방법
무정형의 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 본원 명세서에 참조로서 인용되는 미국 특허 공보 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에서 찾을 수 있다. 하기 실시예 1 내지 5는 본 발명에 사용될 수 있는 화학식 1의 화합물의 추가의 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
실시예1 - 화학식 1의 화합물의 타입 A 결정체 형태의 제조
1000ml 삼구 플라스크에 무정형의 화학식 1의 화합물(배치(batch) 7, 13.80g)을 가했다. 상기 플라스크에 무수 에탄올(248.9g)을 첨가했다. 교반시키는 동안, 상기 플라스크의 성분들을 60℃/시간으로 ~74℃까지 가온시켰다(고체는 74℃에서 용해되지 않음). 생성된 슬러리를 교반시키면서 온도는 74℃로 유지하면서 이후에 물(257.4g)을 4시간에 걸쳐 연속적으로 첨가했다. 물 첨가가 완료된 후, 온도는 8℃/시간으로 주변 온도까지 연속적으로 감소시키고, 이후에 교반시키면서 주변온도에서 6시간 동안 유지했다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOH/물 1/1(w/w) 50ml로 세척했다. 상기 습윤 고체를 깔때기 상에서 30분 동안 상기 케이크(cake)를 통해 N2를 흡인시킴으로써 건조시켰다(이 샘플에 대한 XRPD 분석은 패턴이 EtOH 용매화물과 유사하다는 것을 나타낸다). 이후에 상기 고체를 65 내지 70℃에서 진공하에(P=25 in Hg) 질소를 1.5시간 동안 흘려서 건조시켰다. 생성된 고체(12.6g, 정정한 수율 95.5%)를 XRPD를 통해서 타입 A 화학식 1의 화합물로 확인했다.
실시예 2-화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 1
화학식 1의 화합물의 무정형의 나트륨염 2.1g 및 아세톤 8.90g을 바이알(vial)에 가하고 주변온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 슬러리를 여과시켜 모액(mother liquor)을 분리시키고 얻은 고체를 20분 동안 질소 유동 하에 20분 동안 건조시켰다. 고체로서 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염 1.51g을 수집했다.
실시예 3-화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 2
250ml 반응기에 화학식 1의 화합물의 타입 A 15.6g, 아세톤 175ml 및 물 3.6ml를 가하고 고체를 용해시키기 위해 53℃까지 가온시켰다. NaOH 10.0N 900μl를 반응기에 가하고 상기 용액을 타입 A로 시딩했다. 상기 시딩한 용액을 53℃에서 10분 동안 교반시켰다. NaOH 10.0N 900μl의 두번째 분획을 첨가하고 상기 시스템을 53℃에서 30분 동안에 걸쳐 슬러리가 발생할 때까지 교반시켰다. 상기 슬러리를 냉각 속도 15℃/시간으로 19℃까지 냉각시키고 19℃에서 밤새도록 유지시켰다. 최종 생성된 슬러리를 여과시키고 습윤 고체를 아세톤 15ml로 세척했다. 질소 유동의 진공하에 52℃에서 1시간 동안 고체를 건조시키고 이후에 상기 고체를 실험실 공기에 1시간 동안 노출시켰다. 화학식 1의 화합물 결정성 나트륨염 고체 12.1g을 수집했다.
실시예 4- 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 3
무정형의 화학식 1의 화합물 25.4Kg, THF 228L 및 10 wt% NaOH(aq) 11.1Kg을 반응기에 가했다. 모든 고체들을 용해시키기 위해 상기 성분들을 25℃에서 혼합시켰다. 생성된 용액을 여과시키고 상기 반응기 및 필터를 THF 23L로 세척했다. 상압 증류를 사용하여 65℃에서 용매 180L를 제거했다. MIBK 195L를 첨가하고 ~44℃에서 진공 증류로 용매 166L를 제거했다. MIBK 161L 및 물 0.41Kg을 상기 반응기에 다시 가하고 성분들을 70℃까지 가온시켰다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염 255g 시드를 70℃에서 첨가하고 물 1.42L를 1.5시간에 걸쳐 첨가했다. 물 첨가 후, 상기 슬러리를 70℃에서 45분 동안 유지시키고 이후에 1시간에 걸쳐 45℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과시키고 ~0.8 중량% 물을 함유한 MIBK 64L로 세척했다. 상기 습윤 케이크를 55℃에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염 ~25Kg을 얻었다.
실시예 5- 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 4
무정형의 화학식 1의 화합물 2.00g, THF 9.96g 및 물 0.11g을 반응기에 가하고 고체를 용해시키기 위해 주변온도에서 교반시켰다. 상기 용액을 교반시키는 동안 용액 A를 얻기 위해 에탄올 중의 21 중량 % NaOET 0.820ml를 적가했다. n-BuAc 15.9g 및 물 160μl를 두번째 반응기에 가하고 65℃까지 가온시켰다(용액 B). 용액 B에 용액 A 2.56g을 65℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 화학식 1의 화합물의 나트륨염 시드 40mg으로 시딩했다. 상기 시딩된 혼합물을 65℃에서 45분 동안 숙성시켰다. 용액 A에 용액 B 2.56g을 첨가하고 네 번의 분리된 간격으로 45분 동안 숙성시켰다. 최종 첨가 및 숙성 후, 상기 슬러리를 1시간에 걸쳐 50℃까지 냉각시키고 여과시켰다. 상기 습윤 케이크를 0.5 중량% 물을 함유한 n-BuAc 6ml로 세척했다. 최종 고체를 질소 퍼지를 사용하여 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 화학식 1의 화합물 결정성 나트륨염 고체를 수집했다.
II . 임상 결과
하기에 기재된 임상 시험을 위해, 투여된 상기 약물 제품은 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 경구 용액이었다. 상기 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 공동-공급 용매를 사용하여 경구 용액을 제조하기 위한 분말로서 임상 부위(들)에 제공되었다. 상기 용매는 플라세보(placebo)로서도 사용되었다.
실시예 6- 치료를 받은 경험이 없는 환자의 임상 연구
만성 C형 간염 유전자형-1 감염되고 치료를 받은 경험이 없는 환자에게 단일 치료요법으로서 그리고 페그인터페론 알파 2a(P) 및 리바비린(R)과 병용하여 제공된, 새로운 HCV NS3 프로테아제 억제제인 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 안정성 및 항바이러스성 활성.
배경: 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 HCV NS3 프로테아제 억제제(3 내지 6nM의 EC50)이다. 다중 상승 용량 시험(multiple rising dose study)으로, 14일 동안의 단일 치료요법 그리고 후속되는 추가의 14일 동안의 P+R과의 3원 병용 치료요법일 때의, 만성 HCV 유전자형-1 감염되고 치료를 받은 경험이 없는 환자들(pts)에서의 안정성 및 항바이러스성 활성을 평가했다.
방법: 메타비르(Metavir) 섬유증 점수 0 내지 3이고 임의의 인터페론 또는 R로 이전에 치료요법을 받지 않은 34명의 환자들(프랑스, 독일, 스페인, USA)을 무작위로(2명씩 플라세보: 6 또는 7명씩 활성 약물) 화학식 1의 화합물의 나트륨염 하루에 한 번(qd): 20mg(n=8), 48mg(n=9), 120mg(n=9), 또는 240mg(n=8)의 4개의 용량 그룹으로 나누었다. 단일 치료요법으로서 화학식 1의 화합물의 나트륨염을 14일 동안 투여했다. 10일째에 바이러스 로드(VL)가 1 log10 미만으로 감소한 환자들은 14일 후에 화학식 1의 화합물의 나트륨염 투여를 중단시켰다. 10일째 VL이 1 log10 이상 감소된 환자들은 15일째 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 투여를 계속했고 28일까지 3원 병용 치료요법을 위해 P(180μg/일주일)+R(중량 기준)을 추가로 투여했다. 일차 종결점은 14일까지의 어느 시점에서든 VL이 2 log10 이상 감소되는 것이었다. 혈장 HCV-RNA 수준을 로슈(Roche) COBAS® TaqMan® 분석(LLOQ 25IU/mL)으로 측정했다. 28일 후, 연구자의 자유재량으로, 환자들은 진료 치료 표준(standard of care treatment), 즉, P+R을 투여받는 것을 지속할 수 있었다.
결과: 33명은 백인, 1명은 아시아인, 27명은 남자, 평균 연령=48.9±11.1세, 평균 체중 79.1±17.5kg, 및 중앙값(범위) 베이스라인 VL은 6.8(4.7-7.7)log10이었다. 용량 그룹들 사이에 유의한 인구통계학적 차이는 없었다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 잘 견딜 수 있었다. 유해 사례(AEs)로 인한 단일 치료요법 동안의 치료 중단 환자는 없었다. 관찰된 AEs는 P+R에서 통상적인 것이었다. 하나의 심각한 AE, 무력증은 P+R을 개시한 후 6일째 20mg 용량 코호트에서 발생했다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염 투여를 시작한 후 통상적으로 2 내지 4일째 최대 저하인 VL의 급속한 저하가 모든 환자들에서 관찰되었다. 20mg 코호트에서 1명의 환자를 제외하고, 화학식 1의 화합물의 나트륨염을 복용한 모든 환자들이 단일 치료요법 기간 동안 ＞2log10 VL 저하를 성취했다. 20mg, 48mg, 120mg, 및 240mg 그룹들에 대한 14일 단일 치료요법 동안 VL에서 중앙값(범위) 최대 감소는 각각 3.0(1.5-3.9), 3.6(3.1-3.8), 3.7(3.3-4.1), 및 4.2(3.6-4.8) log1O IU/ml였다. 플라세보에서는 VL에서의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 치료 동안 VL 리바운드는 모든 용량 그룹들로부터의 환자들 대부분에서 단일 치료요법의 첫 14일째에 발견되었다.
결론: 14일 동안 단일 치료요법으로서의 화학식 1의 화합물의 나트륨염에 이어 추가의 14일 동안은 P+R과 병용한 것은 치료를 받은 경험이 없는 환자들 사이에서 잘 견뎌질 수 있었고, 강하고 급속한 항바이러스성 반응이 유도되었다.
도 1은 본 시험의 4개의 환자 용량 그룹, 즉, 단일 치료요법으로 화학식 1의 화합물의 나트륨염을 14일 동안, 이어서 병용 치료요법으로 화학식 1의 화합물의 나트륨염, 페길화된 인터페론 알파-2a 및 리바비린으로 추가의 14일 동안 투여받은 만성 HCV 유전자형-1 감염되고 치료를 받은 경험이 없는 환자들에서의 HCV 바이러스 로드에서의 평균 변화를 도시한다. 도면에서, 바이러스 로드에서의 변화는 IU/ml log10 유닛이고, 4개의 환자 용량 그룹들은 다음과 같이 표지된다:
"20 naiv av"= 20mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 로드 변화
"48 naiv av"= 48mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 로드 변화
"120 naiv av"= 120mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 로드 변화
"240 naiv av"= 240mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 로드 변화.
치료 중 변종의 출현-치료를 받은 경험이 없는 환자 치료요법
베이스라인에서의 NS3/4A 프로테아제의 집단 서열분석 및 치료 중 리바운드는 화학식 1의 화합물의 나트륨염에 대한 시험관내 내성을 부여하는 변종의 선택을 밝혔다. 다양한 용량 그룹에서 치료요법 동안 아류형(subtype) 참조(서브-유전자형 1a: AF009606 또는 서브-유전자형 1b: AJ238799)에 대해 NS3 프로테아제 도메인 내의 중요 잔기들에서의 주목할만한 변화가 나타났다. 세부 사항을 위해 하기의 표 1 내지 4를 참조. 모든 표에서, Gt는 HCV 서브유전자형을 나타내고, 1일째는 베이스라인 서열을 나타내고, 지칭된 아미노산 치환은 중요 잔기(key residue)들에서 자연 발생하는 NS3 다형성이다. 약물-내성을 암호화할 수 있거나 약물-내성과 관련될 수 있는 추가의 변화는 치료 동안의 상이한 날들에서 나타난다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 7- 치료를 받은 경험이 있는 환자들의 임상 연구
만성 C형 간염 유전자형-1 감염된, P+R 치료를 받은 경험이 있는 환자에서, 페그인터페론 알파 2a(P) 및 리바비린(R)과의 병용 치료요법에서의, 새로운 HCV NS3 프로테아제 억제제인 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 28일 동안의 안정성 및 항바이러스성 활성.
배경: 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 HCV NS3 프로테아제 억제제(3 내지 6nM의 EC50)이다. 다중 상승 용량 시험으로, P+R과의 병용 치료요법일 때의 만성 C형 간염 유전자형-1 감염되고 P+R 치료를 받은 경험이 있는 환자(pts)에서의 28일 동안의 안정성 및 항바이러스성 활성을 평가했다.
방법: 메타비르(Metavir) 섬유증 점수 0 내지 3이고 이전에 P+R 병용 치료요법으로 바이러스성 실패를 경험한 19명의 환자들(프랑스, 독일, 스페인, USA)을 28일 동안 화학식 1의 화합물의 나트륨염을 하루에 한 번(qd) 용량: 48mg(n=6), 120mg(n=7), 또는 240mg(n=6)으로 P(180μg/wk)+R(중량 기준)과 병용하여 투여받도록 배정했다. 모든 환자들을 시험 약물의 안정성 및 내약성(tolerability)에 대해 모니터링했다. 일차 종결점은 28일째까지의 어느 시점에서든 HCV 바이러스 로드(VL)가 베이스라인으로부터 2log10 이상 감소되는 것이었다. 혈장 HCV-RNA 수준을 로슈 COBAS® TaqMan® 분석(LLOQ 25IU/mL)을 사용하여 측정했다. 본 시험에서 상기의 치료를 받은 경험이 있는 환자들은 P+R 무반응자 및 부분적 반응자들을 포함했다. 28일 후, 연구자의 자유재량으로, 환자들은 진료 치료 표준, 즉, P+R을 받는 것을 지속할 수 있었다.
결과: 19명의 환자들은 백인이었고, 11명은 남자였으며, 평균 연령은 48±9세, 평균 체중은 81±15kg이었고, 중앙값(범위) 베이스라인 VL은 6.9(5.9-7.4)log10이었다. 용량 그룹들 사이에 유의한 인구통계적 차이는 없었다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 잘 견딜 수 있었고 심각하거나 극심한 유해 사례(AEs)들은 본 연구에서 환자들 중에는 관찰되지 않았다. AEs는 P+R에서 통상적인 것이었다. AE(불안) 때문에 한 명의 피험자는 치료를 중단시켰다. VL의 급속한, 용량-관련 저하가 모든 환자들에서 관찰되었다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염 + P + R로 치료한 모든 환자들은 3원 병용 치료요법에서 ＞2log10 VL 저하를 성취했다. 48mg, 120mg, 및 240mg 용량 코호트에 대한 28일 병용 치료요법 동안 VL에서 중앙값(범위) 최대 저하는 각각 4.8(3.4-5.9), 5.2(3.9-6.0), 및 5.3(4.8-6.1)loglO IU/ml였다. 치료 동안 바이러스 리바운드는, 화학식 1의 화합물의 나트륨염 + P + R의 첫 28일 동안 48mg 용량에서 환자들 중 2/6 및 120mg 용량 그룹에서 환자들 중 1/7에서 관찰되었다. 이러한 환자들에서, 치료 동안의 베이스라인 및 바이러스 리바운드에서의 NS3/4A 프로테아제의 집단 서열분석은, 화학식 1의 화합물의 나트륨염에 대한 시험관내 내성(in vitro resistance)을 부여하는 것을 보여주는 NS3 프로테아제 도메인에서의 변종의 선택을 밝혀냈다. 120mg 용량 그룹에서 한 명의 환자는 바이러스 리바운드를 나타내지 않았지만, 28일째 ~500 복사 IU/ml VL로 플래토(plateau)에 이르렀고 R155K 돌연변이를 암호화했다; 이런 바이러스 로드 샘플은 본 발명자들의 표현형 내성 분석에서 검출 한계 하한치 미만이었다.
28일 BI 201335 치료 동안 240mg qd 용량 코호트에서 리바운드는 나타나지 않았다: 환자들중 5/6은 28일째에 VL ＜ 25IU/mL였다. 6번째 환자는 28일째 베이스라인으로부터 VL에서 4.7log10 저하가 있었고, 다음 방문인, 42일째에서 VL은 ＜25IU/ml였다.
결론: 28일 동안 하루에 한 번 투여된 화학식 1의 화합물의 나트륨염과 P+R과의 병용 치료요법은 치료를 받은 경험이 있는 환자들 사이에서 잘 견뎌질 수 있었고, 강하고 급속한 항바이러스 반응을 유도했다.
도 2는 본 연구에 대한 3개의 환자 용량 그룹들, 즉, 화학식 1의 화합물의 나트륨염, 페길화된 인터페론 알파-2a 및 리바비린을 병용 치료요법으로서 28일 동안 투여받은 만성 HCV 유전자형-1 감염되고 치료를 받은 경험이 있는 환자들에서 HCV 바이러스 로드의 평균 변화를 도시한다. 본 도면에서, 바이러스 로드에서의 변화는 IU/ml log10 유닛이고, 상기 3개의 환자 용량 그룹들은 다음과 같이 표지된다:
"48 NR av"= 48mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 로드 변화
"120 NR av"= 120mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 로드 변화
"240 NR av"= 240mg 용량 그룹에 대한 평균 바이러스 로드 변화.
본 시험에서 환자들에서 바이러스 반응(바이러스 로드에서의 감소)에 관련된 특정 파라미터는 하기 표에서 나타낸다("D" = 일, 및 "QD" = 하루에 한 번; "N" = 환자들의 #; "정량화 한계 미만"은 혈청의 ml 당 25IU 미만을 의미한다).
Figure pct00009

치료를 받은 경험이 있는 환자 치료요법 동안의 변종의 출현
다양한 용량 그룹들에서 치료요법 동안 아류형 참조(서브-유전자형 1a: AF009606 또는 서브-유전자형 1b: AJ238799)에 대해 NS3 프로테아제 도메인 내에서 중요 잔기에서의 주목할만한 변화가 있다. 세부 사항을 위해 하기의 표 1 내지 4를 참조. 모든 표에서, Gt는 HCV 서브유전자형을 나타내고, 1일째는 베이스라인 서열을 나타내며, 지칭된 아미노산 치환은 중요 잔기에서 자연발생 NS3 다형성이다. 약물-내성을 암호화할 수 있거나 약물-내성에 관련될 수 있는 추가의 변화는 치료 동안 상이한 날들에서 나타난다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 8- 항정 상태 플래토 트로프 농도의 더 높은 퍼센트를 성취하는 것에 대한 두 배 첫 부하 용량의 효과
배경: 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 HCV NS3 프로테아제 억제제(3 내지 6nM의 EC50)이다. 본 시험은, 만성 C형 간염 유전자형-1 감염된, P+R 치료를 받은 경험이 있는 환자에서의 화학식 1의 화합물의 P+R과의 병용 치료요법으로 28일 동안 치료했을 때의 평균 혈장 농도에 대한 두 배 첫 부하 용량의 효과를 평가했다.
방법: 실시예 7에서 기재된 치료를 받은 경험이 있는(TE) 환자들(프랑스, 독일, 스페인, USA)은 28일 동안 P(180μg/wk)+R(중량 기준)과 병용하여, 화학식 1의 화합물 Na 염 240mg의 용량을 하루에 한 번(qd)씩, 480mg 부하 용량 없이(n=6; 경구 용액을 통한 화학식 1의 화합물 Na 염을 투여받음) 또는 480mg 부하 용량하에(n=15; 연질 젤라틴 캡슐제를 통해 화학식 1의 화합물 Na 염을 투여받음), 투여받았다. 트로프(pre-dose) 혈장 샘플들을 1일째 병용 치료의 개시 후에 2, 3, 4, 6, 10, 14, 21, 28 및 29일째 수집했다. 승인된 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)-탠덤(tandem) 질량 분석 방법에 의해 이들 트로프 샘플들 중의 활성 화학식 1의 화합물의 혈장 농도를 측정했다.
결과: 상기 두 개의 치료 그룹들에 대한 본 시험 동안의 상이한 날들에서의 화학식 1의 화합물의 기하 트로프 혈장 농도를 표 8에 요약하고 도 3에 도시한다. 표 8에서, 플래토 항정 상태 트로프 농도는 10일째 내지 29일째로부터의 값들의 평균을 냄으로써 얻었다. 비록 부하 용량 없는 치료 그룹과 2-배 첫 부하 용량이 있는 치료 그룹 사이에서 평균 항정 상태 트로프 농도가 상이하지만, 2일째 내지 6일째에 항정 상태 트로프 농도의 퍼센트는 부하 용량 없는 치료 그룹에 비해 2-배 첫 부하 용량있는 치료 그룹에서 더 높았다. 도 3은 본 연구에 대한 2개의 240mg q.d TE 치료 그룹들, 즉, 480mg 첫 부하 용량이 있는 치료 그룹 및 상기 부하 용량이 없는 그룹인 2개의 치료 그룹들에서의 화학식 1의 화합물의 기하 평균 트로프 혈장 농도를 도시한다.
Figure pct00013
결론: 치료의 첫 투여 용량을 위해 투여된 부하 용량의 투여에 의해, 치료 조기에 환자의 몸에서 활성화 약물의 더 높은 수준을 성취함으로써 이런 조기 단계에서 항정 상태 수준에 더 근접하는 혈장 농도 수준(항정 상태 수준의 더 높은 퍼센트)을 성취하고, 부하 용량 없이 달리 성취될 수 있는 것보다 조기에 활성 약물의 항정 상태 수준을 효과적으로 성취하는 것이 가능하다.
종합적 평가
이들 결과는, 단일 치료요법으로서 14일 동안 하루에 한 번씩 투여되는 화학식 1의 화합물의 나트륨염으로 치료를 받은, 치료받은 경험이 없는 환자에서의 강하고 매우 급속한 항바이러스 영향에, 단일 치료요법 5 내지 6일 후 항-바이러스 내성 형성 및 바이러스 로드의 증가가 후속됨을 나타낸다. 그러나, 14일째에 본 발명의 3원 병용 치료요법(페길화된 인터페론 알파 2a 및 리바비린과, 화학식 1의 화합물의 나트륨염)의 개시에, 바이러스 로드가 계속해서 감소하여 치료를 받은 경험이 없는 환자에서 본 발명의 3원 병용 치료요법의 항바이러스 효과를 나타냈다. 도 1을 참조.
치료를 받은 경험이 있는 환자(인터페론과 리바비린 무반응자 및 부분적 반응자)에게 페길화된 인터페론 알파 2a 및 리바비린과 병용하여 화학식 1의 화합물의 나트륨염을 하루에 한 번 28일 동안 투여했을 때, 결과는, 동일하게 강하고 매우 급속한 항바이러스 반응을 나타내지만, 내성 형성은 감소됨을 나타낸다. 도 2를 참조. 혹자는 상기 환자들이 페길화된 인터페론과 리바비린 치료요법에 대해 비-반응성이어서 선택되었기 때문에 상기 치료를 받은 경험이 있는 비-반응자 환자에서 5일 후에 유사한 바이러스 내성이 발생할 수 있을 것으로 예상할 수 있었을 것이다. 그러나, 지속적인 바이러스 억제가 발생했다.
본질적으로, 본 발명의 3원 병용 치료요법이, 만성 유전자형-1 C형 간염 바이러스 감염되고 치료를 받은 경험이 없는 환자 및 치료를 받은 경험이 있는 환자의 바이러스 로드를 효과적으로 감소시킬 수 있고, 적어도 일부 환자들에서, WHO 국제 표준에 따른 정량적, 다중-사이클 역전사 PCR 방법론에 의해 측정된 환자의 혈청 ml 당 50 국제 단위 미만으로 정의된, 검출 가능한 수준보다 더 낮은 수준으로 바이러스 로드를 유지할 수 있는 것으로 나타났다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 3원 병용 치료요법은 HCV 유전자형 1-감염된 환자에서 바이러스 로드를 혈청 ml 당 10 국제 단위 미만으로 효과적으로 감소시킬 수 있다.
추가의 임상 시험이 본 발명의 3원 병용 치료요법으로 수행되었고, 본 발명의 도입 및 부하 용량 개념 모두가, 또는 부하 용량 개념만이 포함되었고, 치료를 받은 경험이 없는 환자 및 이전에 인터페론/리바비린 치료요법을 받았던 비-반응자 환자에서, 최소 바이러스 리바운드에 의해 유전자형-1 C형 간염 바이러스 감염에 대한 유사한 효과를 나타냈다. 부하 용량의 사용으로, 활성제의 더 높은 혈장 수준을 성취할 수 있어서 환자에서 혈중 활성 성분의 항정 상태 수준을 성취하기 위해 걸리는 시간을 보다 빠르게 보다 효과적으로 단축시키는 것이 또한 증명되었다. 이런 효과는 상기 환자에서 바이러스 내성의 발생의 억제를 가능하게 함에 있어서 유의한 이득이다.
분명히 놀라운 결과는 다음을 포함한다:
(1) 화학식 1의 화합물의 나트륨염과 페길화된 인터페론 알파 2a 및 리바비린을 병용하여 표준 용량(도 2)으로 치료받은, 치료를 받은 경험이 있는 환자들에서는, 바이러스 내성을 경험했던, 치료를 받은 경험이 없는 환자들에서의 화학식 1의 화합물의 나트륨염 단독의 상기와 동일한 용량의 효과와 비교했을 때, 조기 내성 형성(예를 들어, R155 및/또는 D168에서의 NS3 아미노산 치환을 암호화하는 변종)이 없었다(도 1, 첫 14일째 참조). 혹자는 상기 환자들이 이전의 페길화된 인터페론과 리바비린 병용 치료요법에 대해 비-반응성이어서 선택되었기 때문에 상기 치료를 받은 경험이 있는 환자에서 페길화된 인터페론 알파 2a 및 리바비린의 추가에 의해서도 5일 후에 유사한 바이러스 내성이 발생할 수 있을 것으로 예상될 수 있었다;
(2) 페길화된 인터페론과 리바비린 치료요법에 대해 이전에 비-반응성이었던, 치료를 받은 경험이 있는 환자들 중 50% 이상에서, 페길화된 인터페론 및 리바비린과 병용하여 120mg QD(하루에 한 번)만의 용량으로 정량화 수준 미만(혈청 ml당 25IU 미만으로 정의됨)까지 바이러스의 고갈을 유도시켰다(표를 참조).
실시예 9- HCV NS3 변종을 식별하는 방법
바이러스 RNA 추출 및 PCR 증폭
바이러스 RNA를 HCV-감염된 대상의 혈장으로부터 단리시키고 SUPERSCRIPTTM III 원스텝 RT-PCR 시스템(Invitrogen) 및 NS2에서의 3276과 NS4B에서의 5650의 2개의 유전자-특이적 프라이머 스캐닝 포지션을 사용하여 완전 NS3-NS4A 영역을 함유한 2.4kbp의 DNA 단편을 첫번째로 합성했다. 첫번째 PCR 산물의 정제 후, 2개의 상이한 두번째-라운드, 세미-네스티드(semi-nested) PCR 산물 2.3 또는 0.7kbp(각각 NS3/NS4A 전체에 걸쳐서, 또는 NS3 프로테아제 도메인만 걸쳐서)를 KOD Hot Start DNA 폴리머라제(Novagen)를 사용하여 발생시켰다. 상기 RT-PCR 증폭 방법의 검출의 한계는 1000IU/ml 초과의 VL을 갖는 환자 샘플에 대한 분석을 제한했다.
서열분석
이후에 BIG DYE® 터미네이터(Terminator) V3.1(Applied Biosystems) 및 ABI PRISM® 3130XL 유전자 분석기(Genetic Analyzer)(Applied Biosystems)를 사용하여 NS3-NS4A 2055개의 nt 영역 전체의 직접적인 집단-기반 서열분석을 위해 DNA 산물 2.3kbp를 사용했다. 상기 NS3-NS4A 영역을 위한 이중가닥 커버리지(coverage)를 적어도 90% 성취하기 위해 10개의 프라이머들로부터 서열들을 얻었다. 상기 생성물인 뉴클레오티드 서열을 SEQSCAPE® v2.5(Applied Biosystems)로 분석했다.
NS3의 아미노산(aa) 첫 181개를 커버하는 543개의 nt NS3 프로테아제 영역의 클론-기반(ZEROBLUNT® TOPO® Cloning Kit, Invitrogen) 서열을 발생시키는데 상기 DNA 단편 0.7kbp를 사용했다; 각각 샘플을 위해 96개의 클론들을 선택하고 ABI PRISM® BIG DYE™ 터미네이터 사이클 PCR 시퀀싱으로 보편적인 프라이머를 사용하여 서열분석했다. 두 개의 싱글 패스 서열들을 각 클론에 대해 수행했고, MUTATION SURVEYOR™ v3.0(Softgenetics LLC)로 분석하여 543개의 nt 영역의 90 내지 100% 이중 가닥 커버리지를 생성시켰다. 각 환자 샘플에서, 저급 서열이거나 결실, 삽입 또는 종결 코돈을 함유하는 클론은 다음 분석에 포함되지 않았으며, 이러한 클론은 그 수가 74 내지 89개(클론들 80개의 중간값 및 평균)로 다양하게 분석되었다.
생성된 서열들을 이전에 TRUEGENE™ HCV 5'NC 유전자타이핑 분석(genotyping assay)으로 임상 스크리닝 단계 동안 결정되었던 이들 각각의 아류형에 따른 참조 서열과 비교했다. AF009606은 아류형 1a를 위한 참조로서 제공되고 AJ238799는 아류형 1b를 위한 것이다. 상기 NS3 프로테아제 도메인에서 15 위치에서 아미노산 치환이 초래되는 돌연변이에 특별한 주의가 집중되었다. 이들 위치는 모두 이전에 화합물의 이러한 클래스에 대해 잠재적으로 내성이 부여되는 것으로 보고되었다. 이들 위치는 36, 41, 54, 71, 80, 86, 89, 109, 111, 155, 156, 168, 170, 176 및 178 이다(참조: [1.] Tong X, Bogen S, Chase R, Girijavallabhan V, Guo Z, Njoroge FG, Prongay A, Saksena A, Skelton A, Xia E, Ralston R. Characterization of resistance mutations against HCV ketoamide protease inhibitors. Antiviral Res. 2008 March 77(3): 177-185. [2.] Lagace L, Marquis M, Bousquet C, Do F, Gingras R, Lamarre D, Lamarre L, Maurice R, Pause A, Pellerin C, Spickler C, Thieault D, and Kukolj G. BILN 2061 and beyond: pre-clinical evaluation of HCV subgenomic replicon resistance to a NS3 protease inhibitor. In Framing the Knowledge of Therapeutics for Viral Hepatitis. RF Schinazi and ER Schiff (eds).P263-278 IHL press, 2006 [3.]Koev G, Kati W. The emerging field of drug resistance. Expert Opinion Invest Drugs 17(3), 303-319, 2008 (P08-03895)).
약물 민감성 분석
루시페라제(luciferase) 리포터 유전자 및 개작된 Con-1 NS3/NS5B 영역을 포함하는 바이시스트로닉(bicistronic) HCV 레플리콘 셔틀 벡터(pIT2)를, HCV-감염된 환자 혈장 샘플로부터 단리된 상용성 있는 NS3 앰플리콘의 삽입을 가능하게 했던 NS3 코돈 11 및 225에서, 두 개의 고유한 제한 영역(Mlu I 및 Spe I)을 만들기 위해 변형시켰다. 셔틀 벡터내에 삽입하기 위해, 고유 Mlu I 및 Spe I 제한 영역을 각각 함유하는 프라이머 페어(primer pair)들과 단편 0.65kbp를 증폭시키는데 상기 환자의 혈장-정제된 RNA(또한 집단-기반 및 클론-기반 서열분석을 위해 단편들을 발생시키는데 사용됨)로부터 합성된 첫-라운드 PCR 산물을 사용했다. 앰플리콘을 상기 pIT2 셔틀 벡터에서 결찰시키고, 재구성된 혈장 DNA를 사용하여 HCV 서브게놈 레플리콘 RNA전사체를 발생시켰다(T7 RIBOMAXTM kit, Promega). Huh-7.5 세포에서 전기천공법에 의해 시험관내 전사된 RNA로 일시적으로 세포 감염시켰고, 이후에 24시간 동안 96 웰 플레이트에 시딩하고 화학식 1의 화합물의 나트륨염(또는 IFN-α) 농도들의 범위로 72시간의 기간 동안 처리했다. 항온배양의 종말에서, HCV RNA 복제의 양이 반영된, 상기 배양 플레이트의 각 웰에서 정량화된 발광(CPS)으로서 BRIGHT-GLOTM 기질로 루시페라제 활성을 측정했다. 억제제를 함유하는 각 웰에서의 억제제의 수준(억제율 %)을 다음 수학식으로 계산했다: 억제율 % = 100 - [100 x CPS(억제제)/CPS(대조)]. HCV RNA 복제의 억제율 50%로 주어지는 농도(EC50)는 SAS의 비-선형 회귀 루틴 NLIN 절차에 의해 결정되었다. 돌연변이 NS3의 EC50을 EC50 베이스라인과 비교하고 배수-변화 값을 발생시키는데 사용했다.
R155K 치환을 암호화했던 치료중인 바이러스 리바운드 샘플에서 우세한 유전자형 1a 내성 돌연변이 및 다른 미미한 변종들을 이러한 위치에서 클론 서열분석에 의해 검출했다. R155K 변종은 BI201335에 대한 민감성의 감소를 EC50 값 1.8 내지 6.5μM의 범위로 부여했다. 상기 유전자형 1b 바이러스는 주로, D168에서의 변화를, 우세한 치환으로서의 발린으로, 그리고 민감한 클론 서열분석에 의해 검출된 다른 미미한 변종들을 암호화했다. D168 변종의 EC50 값은 3.6 내지 15μM의 범위였다. 이러한 프로파일은, 유전자형 1a(단일 뉴클레오티드 전이는 상기 코돈을 리신으로 변화시킴) vs 유전자형 1b(리신으로의 변화를 암호화하기 위해 2개의 뉴클레오티드 치환이 요구된다)에서, R155 코돈에서의 내성에 대한 상이한 돌연변이 장벽이 부분적인 원인일 수 있다.

Claims (14)

  1. 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 1:
    Figure pct00014

    (b) 인터페론 알파; 및
    (c) 리바비린
    을 포함하는 치료용 병용물을 환자에게 투여함을 포함하며,
    여기서 치료의 첫 2 내지 4일 동안, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하지 않는 인터페론 알파와 리바비린의 병용물을 포함하는 도입 치료(lead-in treatment)가 상기 환자에게 투여되고, 이후에 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 병용물을 상기 환자에게 투여하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 첫 용량이, 이의 후속적 용량에 대해 중량을 기준으로 한 양으로 두 배인, 방법.
  3. 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하거나 하나 이상의 HCV 감염의 증상들을 완화시키는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 1;
    Figure pct00015

    (b) 인터페론 알파; 및
    (c) 리바비린
    을 포함하는 치료용 병용물을 환자에게 투여함을 포함하며,
    여기서 상기 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 첫 용량이, 이의 후속적 용량에 대해 중량을 기준으로 한 양으로 두 배인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 첫 용량에서 약 240mg의 투여량으로, 그리고 후속적 용량에서 약 120mg의 투여량으로 투여하는, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 첫 용량에서 약 480mg의 투여량으로, 그리고 후속 용량에서 약 240mg의 투여량으로 투여하는, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 HCV 감염은 유전자형 1인, 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 환자는 치료를 받은 경험이 없는 환자인, 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 환자는 리바비린 및 인터페론 알파를 사용한 병용 치료요법에 대해 비-반응성인, 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 인터페론 알파는 페길화된 인터페론 알파인, 방법.
  10. 제3항에 있어서, 상기 인터페론 알파는 페길화된 인터페론 알파-2a 또는 페길화된 인터페론 알파-2b인, 방법.
  11. 제3항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로의 치료 첫날에는 480mg의 용량으로 투여하고 후속되는 날들에는 하루에 240mg의 용량으로 투여하는, 방법.
  12. 제3항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로의 치료 첫날에는, 480mg의 개시 용량으로 투여하고 240mg의 후속 용량으로 하루에 두 번 투여하는, 방법.
  13. 제3항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로의 치료 첫날에는, 240mg의 용량으로 투여하고 후속되는 날들에는 하루에 120mg의 용량으로 투여하는, 방법.
  14. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 다중 용량들을 함유하는 패키징:
    화학식 1
    Figure pct00016

    및 인터페론-알파와 리바비린의 공동 투여에 관한 것이면서, 또한 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 첫 용량이, 이의 후속 용량들에 대해 중량을 기준으로 한 양으로 2배임을 지시하는 서면 설명서를 포함하는, 패키징된 약제학적 조성물.
KR1020127010954A 2009-10-30 2010-10-27 Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법 KR20120106942A (ko)

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