ES2437147T3 - Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos - Google Patents

Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos Download PDF

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ES2437147T3
ES2437147T3 ES09707683.0T ES09707683T ES2437147T3 ES 2437147 T3 ES2437147 T3 ES 2437147T3 ES 09707683 T ES09707683 T ES 09707683T ES 2437147 T3 ES2437147 T3 ES 2437147T3
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Christophe Claude Parsy
Francois-Rene Alexandre
Dominique Surleraux
Michel Derock
Frederic Leroy
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Abstract

Un compuesto de fórmula 1: o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal osolvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde: R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R9, o -C(O)NR8R9; en donde:cada R8 es independientemente hidrógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dR8aR8b, en donde: cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7,arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6); y cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, heterociclilo, -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(>=NR13)NR11R12; endonde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquiloC3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos formanheterociclilo; o R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, o heterociclilo; o R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo;L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde pes un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo oalcoxi; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -C(>=NR14)NR15-,-NR14C(>=NR15)NR16-, -S(O)k-, -S(O)kNR14-, -NR14S(O)kNR15-, -P(O)(OR14)-, o -OP(O)(OR14)-, donde cada R14, R15 yR16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4,heteroarilo, o heterociclilo; y cada k es independientemente un número entero 1 ó 2; Q1 es -O-, -N(R7)-, -C(R18R19)-, o -CR17(NR18R19)-; en donde: cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; y cada R19 es independientemente -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(>=NR20)NR21R22, o -S(O)kR20; dondecada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, ariloC6-4, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; oR18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo.

Description

Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
En la presente memoria se proporcionan compuestos inhibidores de serina proteasa macrocíclicos y composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos. También se proporcionan compuestos para usar en el tratamiento de una infección por el VHC en un hospedante que lo necesite.
Se sabe que el virus de la hepatitis C (VHC) causa al menos 80% de la hepatitis postransfusional y una proporción sustancial de hepatitis aguda esporádica (Houghton et al., Science 1989, 244, 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41). La evidencia preliminar también implica al VHC en muchos casos de hepatitis crónica "idiopática", cirrosis "criptogénica" y probablemente carcinoma hepatocelular no relacionado con otros virus de la hepatitis, tales como el virus de la hepatitis B (Di Besceglie et al., Scientific American, 1999, October, 8085; Boyer et al., J. Hepatol. 2000, 32, 98-112).
El VHC es un virus con envuelta que contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb (Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528; Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159). El genoma vírico consiste en una región no traducida (UTR) 5', un marco de lectura abierto largo que codifica un precursor de poliproteína de aproximadamente 3011 aminoácidos, una UTR 3' corta. La UTR 5' es la parte más altamente conservada del genoma del VHC y es importante para el inicio y el control de la traducción de la poliproteína. La traducción del genoma del VHC se inicia por un mecanismo independiente de cap conocido como una entrada interna al ribosoma. Este mecanismo implica la unión de los ribosomas a un secuencia de ARN conocida como el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). Recientemente se ha determinado que una estructura de pseudonudo de ARN es un elemento estructural esencial del IRES del VHC. Las proteínas estructuras víricas incluyen una proteína del centro de la nucleocápsida (C) y dos glucoproteínas de la envuelta, E1 y E2. El VHC también codifica dos proteasas, una metaloproteasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina proteasa codificada en la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la escisión de regiones específicas de la poliproteína precursora en péptidos maduros. La mitad carboxílica de la proteína no estructural 5, NS5B, contiene la ARN polimerasa dependiente de ARN. La función de las demás proteínas no estructurales, NS4A y NS4B, y la de NS5A (la mitad amino terminal de la proteína no estructural 5) siguen siendo desconocidas.
El documento WO 2007/014926 describe determinados compuestos macrocíclicos que se dice que son inhibidores del VHC.
Actualmente, la terapia más eficaz para el VHC usa una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a eficacia sostenida en aproximadamente 40% de los pacientes (Poynard et al., Lancet 1998, 352, 1426-1432). Resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga vírica (Manns et al, Lancet 2001, 358, 958-965; Fried et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975982; Hadziyannis et al., Ann. Intern. Med 2004, 140, 346-355). Por lo tanto, existe una necesidad clara y no satisfecha de desarrollar productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por el VHC.
En la presente memoria se proporcionan compuestos inhibidores de serina proteasa macrocíclicos y composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos. También se proporcionan compuestos para usar en el tratamiento de una infección por el VHC en un hospedante que lo necesite.
En una realización, se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula I:
o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;
en donde:
R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R9, o -C(O)NR8R9; en donde:
cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde:
cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6); y
cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o
R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;
L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, o alcoxi; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -C(=NR14)NR15-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -NR14S(O)kNR11-, -S(O)k-, -S(O)kNR14-, -P(O)(OR14)-, o -OP(O)(OR14)-, donde cada R14, R15 y
R16
es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;
Q1 es -O-, -N(R17)-, -C(R18R19)-, o -CR17(NR18R19)-; en donde:
cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C614, heteroarilo, o heterociclilo; y
cada R19 es independientemente -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(=NR20)NR21R22 o -S(O)kR20; donde cada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
R18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo;
Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9 o alquinileno C3-9, conteniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la cadena, independientemente seleccionado de O, N, y S; y
cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;
en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, arilo, cicloalquilo, cicloalquileno, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NR8)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q;
en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, =NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, o -S(O)2Re; en donde cada Re, Rf; Rg; y Rh es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
También se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente memoria, p. ej., un compuesto de fórmula I, incluyendo un enantiómero individual, una
mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en combinación con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además se proporciona en la presente memoria un compuesto descrito en la presente memoria, p. ej., un compuesto de fórmula I, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento o prevención de una infección por el VHC.
Adicionalmente, se proporciona en la presente memoria un compuesto descrito en la presente memoria, p. ej., un compuesto de fórmula I, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad hepática o trastorno asociado con una infección por el VHC.
Se proporciona en la presente memoria un compuesto descrito en la presente memoria, p. ej., un compuesto de fórmula I, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para usar en la inhibición de la replicación de un virus en un hospedante.
Se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula I, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en la inhibición de la actividad de una serina proteasa.
Para facilitar la comprensión de la descripción expuesta en la presente memoria, se definen a continuación una serie de términos.
En general, la nomenclatura usada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio de química orgánica, química médica y farmacología descritos en la presente memoria, son los conocidos y usados habitualmente en la técnica. Salvo que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en general en la presente memoria tienen el mismo significado como entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término usado en la presente memoria, prevalecen los de esta sección salvo que se exponga otra cosa.
El término "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, pero sin limitar, un primate (p. ej., ser humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan de forma intercambiable en la presente memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.
El término "hospedante" se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el que un virus se puede replicar, pero no está limitado a una célula, línea celular y un animal, tal como el ser humano.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se entiende que incluyen aliviar o suprimir un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección; o aliviar o erradicar la o las causas del propio trastorno, enfermedad o afección.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se entiende que incluyen un procedimiento de retrasar y/o impedir el inicio de un trastorno, enfermedad o afección, y/o el o los síntomas que acompañan; impedir que un sujeto adquiera una enfermedad: o reducir el riesgo de un sujeto a adquirir un trastorno, enfermedad o afección.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en alguna medida, uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad o afección que se trata. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal o ser humano, que busca un investigador, veterinario, médico o clínico.
El término "CI50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto, que es necesaria para 50% de inhibición de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga sólida o líquida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para usar en contacto con células, tejidos u órganos de seres humanos y animales, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.
El término "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
Las expresiones "principio activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto que se administra solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección. Como se usa en la presente memoria, "principio activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente memoria.
Las expresiones "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad.
La expresión "excipiente que controla la liberación" se refiere a un excipiente cuya función principal es modificar la duración o el sitio de liberación de una sustancia activa de una forma farmacéutica comparado con una forma farmacéutica de liberación inmediata convencional.
La expresión "excipiente que no controla la liberación" se refiere a un excipiente cuya función principal no incluye modificar la duración o el sitio de liberación de una sustancia activa de una forma farmacéutica comparado con una forma farmacéutica de liberación inmediata convencional.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado, lineal o ramificado, en el que el alquileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal, que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, los grupos alquilo C1-6 lineales y C3-6 ramificados también se denominan "alquilo inferior". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitar, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isómeras), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isómeras), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isómeras), y hexilo (incluyendo todas las formas isómeras). Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado, lineal o ramificado, en el que el alquileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. El término "alquileno" abarca tanto alquileno lineal como ramificado, salvo que se especifique otra cosa. En algunas realizaciones, el alquileno es un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal, que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de 3 a 20 (C320), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, los grupos alquileno C1-6 lineales y C3-6 ramificados también se denominan "alquileno inferior". Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero sin limitar, metileno, etileno, propileno (incluyendo todas las formas isómeras), npropileno, isopropileno, butileno (incluyendo todas las formas isómeras), n-butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno (incluyendo todas las formas isómeras), y hexileno (incluyendo todas las formas isómeras). Por ejemplo, alquileno C1-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de 1 a 5 dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. El término "alquenilo" también abarca radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o alternativamente, configuraciones "Z" y "E", como apreciarán los expertos en la técnica. Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" abarca tanto alquenilo lineal como ramificado, salvo que se especifique otra cosa. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonato monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitar, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo, y 4metilbutenilo.
El término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de 1 a 5 dobles enlaces carbono-carbono. El alquenileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. De forma similar, el término "alquenileno" también abarca radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o alternativamente, configuraciones "Z" y "E". Como se usa en la presente memoria, el término "alquenileno" abarca tanto alquenileno lineal como ramificado, salvo que se especifique otra cosa. Por ejemplo, alquenileno C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el alquenileno es un radical hidrocarbonado divalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonato divalente ramificado de 3 a 20 (C320), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen, pero sin limitar, etenileno, alileno, propenileno, butenileno, y 4-metilbutenileno.
5 El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de 1 a 5 triples enlaces carbono-carbono. El alquinilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. El término "alquinilo" abarca tanto alquinilo lineal como ramificado, salvo que se especifique otra cosa. En algunas realizaciones, el alquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonato
10 monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitar, etinilo (-C≡CH) y propargilo (-CH2C≡CH). Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente lineal o ramificado, que contiene uno o más,
15 en una realización, de 1 a 5 triples enlaces carbono-carbono. El alquinileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. El término "alquinileno" abarca tanto alquinileno lineal como ramificado, salvo que se especifique otra cosa. En algunas realizaciones, el alquinileno es un radical hidrocarbonado divalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonato divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de
20 carbono. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen, pero sin limitar, etinileno (-C≡C-) y propargileno (-CH2C≡C-). Por ejemplo, alquinileno C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado cíclico, con puente y/o sin puente, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. En algunas
25 realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitar, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo y adamantilo.
El término "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado cíclico, con puente y/o sin puente, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. En algunas
30 realizaciones, el cicloalquileno tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquileno incluyen, pero sin limitar, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, decalinileno y adamantileno.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo hidrocarbonado aromático. En algunas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 35 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitar, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbonos bicíclicos o tricíclicos, en los que uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En algunas realizaciones, el arilo también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q
40 como se describe en la presente memoria.
El término "arileno" se refiere a un grupo aromático divalente monocíclico y/o multicíclico que contiene al menos un anillo hidrocarbonado aromático. En algunas realizaciones, el arileno tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arileno incluyen, pero sin limitar, fenileno, naftileno, fluorenileno, azulenileno, antrileno, fenantrileno, pirenileno, bifenileno y terfenileno. Arileno también se refiere a
45 anillos de carbonos bicíclicos o tricíclicos, en los que uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftileno, indenileno, indanileno, o tetrahidronaftileno (tetralinilo). En algunas realizaciones, el arileno también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático multicíclico que contiene al
50 menos un anillo aromático, en el que al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de Z y de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menor, y cada anillo contiene al menos un átomo de carbono. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos
55 heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitar, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero sin limitar, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo,
60 furopiridinilo, tienopiridinilo, dihidroisoindolilo, y tetrahidroquinolinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero sin limitar, carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo puede estar también opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo monocíclico no aromático y/o sistema de
5 anillos multicíclicos, que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N; y el resto de los átomos de anillo son átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillos condensados o con
10 puente, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos pueden ser parcial o totalmente saturados, o aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal de cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos incluyen, pero sin limitar, acridinilo, azepinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, benzoisoxazolilo, bencisoxazinilo,
15 benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, β-carbolinilo, carbazolilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobencisotiazinilo, dihidrobencisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo,
20 dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo,
25 fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, y 1,3,5-tritianilo. En algunas realizaciones, el heterocíclico puede estar también opcionalmente sustituido
30 con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -OR, en el que R es, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno como se define en la presente memoria. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitar, metoxi, etoxi, propoxi, n-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benzoxi, y 2-naftiloxi. En algunas realizaciones, el alcoxi puede estar también opcionalmente sustituido como
35 se describe en la presente memoria.
El término "acilo" se refiere a un radical -C(O)R, en donde R es, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno como se define en la presente memoria. Los ejemplos de acilo incluyen, pero sin limitar, acetilo, propionilo, butanoilo, isobutanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, dodecanoilo, tetradecanoilo, hexadecanoilo, octadecanoilo, eicosanoilo, docosanoilo, miristoleoilo,
40 palmitoleoilo, oleoilo, linoleoilo, araquidonoilo, benzoilo, piridinilcarbonilo, y furoilo. En algunas realizaciones, el acilo puede estar también opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria.
El término "halógeno", "haluro" o "halogeno-" se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
La expresión "opcionalmente sustituido" se pretende que signifique que un grupo, tal como un grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, heteroarilo, 45 heterociclilo, alcoxi, o acilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, p. ej., alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; halógeno, ciano (-CN), nitro (-NO2), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, 50 -OS(O)2 NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)OR b, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(=NRd)NRbRc, NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)RbRc, o NRaS(O)2RbRc; en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización,
55 con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q. Como se usa en la presente memoria, todos los grupos que pueden estar sustituidos están "opcionalmente sustituidos" salvo que se especifique otra cosa.
En una realización, cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno y nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo y heterociclilo; y -C(O)Re, -C(O)ORc, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, 60 -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NRcC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Rc y -S(O)2Re; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es
independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
En algunas realizaciones, "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a una colección de moléculas, que tienen un exceso enantiomérico no menor de aproximadamente 50%, no menor de aproximadamente 70%, no menor de aproximadamente 80%, no menor de aproximadamente 90%, no menor de aproximadamente 91 %, no menor de aproximadamente 92%, no menor de aproximadamente 93%, no menor de aproximadamente 94%, no menor de aproximadamente 95%, no menor de aproximadamente 96%, no menor de aproximadamente 97%, no menor de aproximadamente 98%, no menor de aproximadamente 99%, no menor de aproximadamente 99,5%, o no menor de aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, el compuesto comprende aproximadamente 95% o más del enantiómero deseado y aproximadamente 5% o menos del enantiómero menos preferido, basado en el peso total del racemato en cuestión.
Cuando se describe un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su o sus centros quirales. El (+) y (-) se usan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la que el compuesto ópticamente activo rota un plano de luz polarizada. El prefijo (-) indica que el compuesto es levorrotatorio, es decir, el compuesto rota el plano de luz polarizada a la izquierda o en sentido contrario a las agujas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrorrotatorio, es decir, el compuesto rota el plano de luz polarizada a la derecha o en el sentido de las agujas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta de la molécula, R y S.
El término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente memoria o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Compuestos
El VHC tiene un genoma de ARN monocatenario positivo que tiene aproximadamente 9,6 kb de longitud y codifica una poliproteína grande que tiene aproximadamente 3010 aminoácidos. Este precursor de poliproteína después es procesado en una variedad de proteínas estructurales, que incluyen la proteína del núcleo, C, y glucoproteínas de la envuelta, E1 y E2; y proteínas no estructurales, que incluyen NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, por las peptidasas señal del hospedante y dos proteasas víricas, NS2-3 y NS3. La proteína NS3 contiene un dominio de serina proteasa de tipo tripsina en su extremo N, mientras que su dominio C-terminal tiene actividad de helicasa. Debido a su papel vital en la replicación vírica, la serina proteasa NS3 del VHC se ha perseguido activamente como objetivo de fármaco para desarrollar una nueva terapia contra el VHC.
Se han descrito inhibidores de la proteasa NS3 del VHC que se ha descrito que incluyen péptidos lineales y cíclicos y péptidomiméticos, y moléculas no peptídicas (Llinàs-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 17131718; Steinkühler et al., Biochemistry 1998, 37, 8899-8905; Patentes de EE.UU. nº: 5.538.865; 5.990.276; 6.143.715; 6.265.380; 6.323.180; 6.329.379; 6.410.531; 6.420.380; 6.534.523; 6.608.027; 6.642.204; 6.653.295; 6.727.366; 6.838.475; 6.846.802; 6.867.185; 6.869.964; 6.872.805; 6.878.722; 6.908.901; 6.911.428; 6.995.174; 7.012.066; 7.041.698; 7.091.184; 7.169.760; 7.176.208; 7.208.600; publicaciones de solicitudes de patentes de EE.UU. nº : 2002/0016294; 2002/0016442; 2002/0032175; 2002/0037998; 2004/0229777; 2005/0090450; 2005/0153877; 2005/176648; 2006/0046956; 2007/0021330; 2007/0021351; 2007/0049536; 2007/0054842; 2007/0060510; 2007/0060565; 2007/0072809; 2007/0078081; 2007/0078122; 2007/0093414; 2007/0093430; 2007/0099825; 2007/0099929; 2007/0105781; WO98/17679; WO98/22496; WO99/07734; WO00/09543; WO00/59929; WO02/08187; WO02/08251; WO02/08256; WO02/08198; WO02/48116; WO02/48157; WO02/48172; WO02/60926; WO03/53349; WO03/64416; WO03/64455; WO03/64456; WO03/66103; WO03/99274; WO03/99316; WO2004/032827; WO2004/043339; WO2005/037214; WO2005/037860; WO2006/000085; WO2006/119061; WO2006/122188; WO2007/001406; WO2007/014925; WO2007/014926; WO2007/015824, y WO2007/056120).Sin embargo, la cita de cualquier referencia en la presente memoria no es una admisión de que dicha referencia es técnica anterior respecto a la presente descripción.
Se proporcionan en la presente memoria compuestos que son útiles para el tratamiento de la infección por el VHC, que, en una realización, pueden tener actividad como inhibidores de serina proteasa del VHC. También se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y compuestos para usar en el tratamiento de la infección por el VHC en un hospedante que necesite tratamiento.
En una realización, se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula I:
o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;
en donde:
R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R9, o -C(O)NR8R9; en donde:
cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde:
cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6); y
cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o
R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;
L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, o alcoxi; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -NR14C(O)NR15-, -C(=NR14)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -
R14 R15R16
NR14S(O)kNR15-, -S(O)k-, -S(O)kNR14-,-P(O)(OR14)-, o -OP(O)(OR14)-, donde cada , y es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;
Q1 es -O-, -N(R17)-, -C(R18R19)-, o -CR17(NR18R19)-; en donde:
cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6
14, heteroarilo, o heterociclilo; y cada R19 es independientemente -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(=NR20)NR21R22, o -S(O)kR20; donde cada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
R18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo o heterociclilo;
Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9 o alquinileno C3-9, conteniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la cadena, independientemente seleccionados de O, N, y S; y cada k es independientemente un número entero 1 ó 2; en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, arilo, cicloalquilo, cicloalquileno,
heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, 5 -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman
10 heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Q;
en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf,
15 -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re o -S(O)2Re; en donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
En otra realización más, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula II:
20 en donde:
R6, L, Q1, y Q2 son cada uno como se definen en la presente memoria; y
R30
es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -CH2NR30aR30b, -CHR30cNR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde:
25 cada R30a, R30c y R30d es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
cada R30b es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; -S(O)kR11,
30 -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde cada R11, R12 y R13 es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
R30e y R30b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente 35 sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En otra realización más, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula III: en donde:
R5, L, Q1, y Q2 son cada uno como se define en la presente memoria; y
Z es CR3' o N;
5 R2', R3', R5', R6', R7', y R8' son cada uno independientemente:
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria; o
-
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRe)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc,
10 -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(=NRd)NRbRc, NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NReS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra o -S(O)2Ra; en donde cada Re, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo,
15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria.
En otra realización más, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula IV:
en donde R30, R2', R3', R5', R6', R7', R8', L, Q1, Q2 y Z son cada uno como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, Q2 es alquileno C3-9. En algunas realizaciones, Q2 es alquenileno C3-9. En algunas realizaciones, Q2 es alquenileno C3-9 que tiene un doble enlace carbono-carbono en configuración cis o trans. En algunas realizaciones, Q2 es alquenileno C3-9 que tiene un doble enlace carbono-carbono en configuración cis. En algunas realizaciones, Q2 es alquinileno C3-9.
En algunas realizaciones, Q2 se selecciona del grupo que consiste en:
en donde:
Z es -O-, -S-, o N(RZ)-, en donde RZ es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)RZa, -C(O)ORZa, 10 -C(O)NRZbRZc, -S(O)2NRZbRzc, o -S(O)2RZa; y
cada RZa, RZb y RZc es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o RZb y RZc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido 15 con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria. En una realización, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula V:
en donde R5, R6, L y Q1 son cada uno como se definen en la presente memoria; y 20 n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. En otra realización más, el compuesto de fórmula V tiene la estructura de fórmula VI:
en donde R6, R30, L, Q1 y n son cada uno como se definen en la presente memoria. En otra realización más, el compuesto de fórmula V tiene la estructura de fórmula VII:
en donde R5, R2', R3', R5', R6', R7', R8', L, Q1, Z y n son cada uno como se definen en la presente memoria. En otra realización más, el compuesto de fórmula V tiene la estructura de fórmula VIII:
en donde R30, R2', R3', R5', R6', R7', R8', L, Q', Z y n son cada uno como se definen en la presente memoria.
Los grupos R5, R6, R30, R2', R3', R5', R6', R7', R8', L, Q1, Q2 y n en las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII son además como se definen en la presente memoria. Todas las combinaciones de las realizaciones proporcionadas en el presente documento para dichos grupos están dentro del alcance de esta descripción.
En algunas realizaciones, n es 0, 1, 2, 3, 4, o 5. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 4. En algunas realizaciones, n es 5.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, R6 es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, R6 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, R6 es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, R6 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona del grupo que consiste en:
en donde
R2', R3', R5', R6', R7' y R8' son cada uno como se definen en la presente memoria;
R1' es independientemente:
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria; o
-
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRe)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria; y
cada asterisco (*) representa el punto de unión.
En algunas realizaciones, R2' es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R2' es arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R2' se selecciona del grupo que consiste en:
en donde
cada A es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más 10 sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRdRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, NRaS(O)Rb, NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno
15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria;
cada E es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en 20 la presente memoria; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno
25 o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria;
y cada asterisco (*) es el punto de unión.
En algunas realizaciones, A es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, A es hidrógeno, halógeno, ciano, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi
5 C1-6, alquilamina C1-6 (es decir, -NRbRc, donde Rb es hidrógeno y Rc es alquilo C1-6), o di(C1-6 alquil)amino (es decir, -NRbRc, donde Rb y Rc son cada uno independientemente alquilo C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, A es hidrógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es hidrógeno. En algunas realizaciones, A 10 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas 15 realizaciones, A es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es -ORa, en donde Ra es como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es -NRbRc, en donde Rb y Rc son
20 cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, A es isopropilamino.
En algunas realizaciones, A es hidrógeno, ciano, fluoro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, bencilo, 2-morfolin-4-il-etilo, metoxi, etoxi o isopropilamino. En algunas realizaciones, A es hidrógeno, ciano, metilo, isopropilo, isobutilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi o isopropilamino.
25 En algunas realizaciones, E es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, E es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, isopentilo, trifluorometilo, bencilo, 2-morfolin-4-il-etilo, ciclobutilo, etinilo, metoxi, etoxi o isopropilamino. En algunas realizaciones, E es
30 hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, bencilo o 2-morfolin-4-il-etilo.
En algunas realizaciones, R2' se selecciona del grupo que consiste en: En algunas realizaciones, L es un enlace. En algunas realizaciones, L es alquileno C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pX-, en donde R6a, R6b, X y p son cada uno como se definen en la presente
5 memoria. En algunas realizaciones, R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pO-, en donde R6a, R6b y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pC(O)-, en donde R6a, R6b y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pC(O)O- en donde R6a, R6b, y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pOC(O)-, en donde R6a, R6b y p son cada uno
10 como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pOC(O)O-, en donde R6a, R6b y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pC(O)NR14-, en donde R6a, R6b, R14 y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pNR14C(O)-, en donde R6a, R6b, R14 y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pNR14C(O)NR15-, en donde R6a, R6b, R14, R15 y p son cada uno como se
15 definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pC(=NR14)NR15-, en donde R6a, R6b, R14,
R15
y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pNR14C(=NR15)-, en donde R6a, R6b, R14, R15 y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pNR14C(=NR15)NR16-, en donde R6a, R6b, R14, R15, R16 y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pS(O)k-, en donde R6a, R6b, k y p
son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pS(O)kNR14-, en donde R6a, R6b, R14, k y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pNR14S(O)k-, en donde R6a, R6b, R14, k y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pNR14S(O)kNR15-, en donde R6a, R6b, R14, R15, k y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pP(O)OR14-, en donde R6a, R6b, R14, k y p son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CR6aR6b)pOP(O)OR14-, en donde R6a, R6b, R14, k y p son cada uno como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, L es -(CH2)p-, en donde p es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, -CH2-. L es en algunas realizaciones, L es -(CH2)pCF2- o -CF2(CH2)p-, en donde p es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -CF2-. En algunas realizaciones, L es -(CH2)pO-, en donde p es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CH2)pC(O)-, en donde p es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CH2)pC(O)O-, en donde p es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CH2)pOC(O)-, en donde p es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CH2)pC(O)NR14-, en donde R14 y p son como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CH2)pNR14C(O)-, en donde R14 y p son como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -(CH2)pNR14C(O)NR15-, en donde R14, R15 y p son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 2. En algunas realizaciones, p es 3.
En algunas realizaciones, L es alquenileno C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, L es alquinileno C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, L es cicloalquileno C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En algunas realizaciones, L es -X-, en donde X es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -O-. En algunas realizaciones, L es -C(O)-. En algunas realizaciones, L es -C(O)O-. En algunas realizaciones, L es -OC(O)-. En algunas realizaciones, L es -OC(O)O-. En algunas realizaciones, L es -C(O)NR14-, en donde R14 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -C(=NR14)NR15-, en donde R14 y R15 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -NR14-, en donde R14 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -NR14C(O)-, en donde R14 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -NR14C(O)NR15-, en donde R14 y R15 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -NR14C(=NR15)-, en donde R14 y R15 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -NR14C(=NR15)NR16-, en donde R14, R15 y R16 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -NR14S(O)k-, en donde R14 y k son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -NR14S(O)kNR15-, en donde k, R14 y R15 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -S(O)k-, en donde k es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -S(O)kNR14-, en donde R14 y k son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -P(O)(OR14)-, en donde R14 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, L es -OP(O)(OR14)-, en donde R14 es como se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones, cada R14 y R15 es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, cada R14 y R15 es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R14 y R15 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, R3' es hidrógeno. En algunas realizaciones, R5' es hidrógeno. En algunas realizaciones, R3' y R5' son hidrógeno. En algunas realizaciones, R5' es metoxi.
En algunas realizaciones, R6' es hidrógeno, hidroxilo, ciano o halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -ORa, en donde Ra es alquilo C1-6, alquenilo C26, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R6' es halógeno o -ORa, en donde Ra es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R6' es -ORa, en donde Ra es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-14, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R6' es metoxi. En algunas realizaciones, R6' es halógeno. En algunas realizaciones, R6' es cloro. En algunas realizaciones, R6' es fluoro. En algunas realizaciones, R6' es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R7' es hidrógeno, hidroxilo, ciano o halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C26, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -ORa, en donde Ra es alquilo C1-6, alquenilo C26, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R7' es halógeno o -OR8, en donde Ra es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R7' es -ORa, en donde Ra es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-14, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, Ra es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R7' es metoxi. En algunas realizaciones, R7' es halógeno. En algunas realizaciones, R7' es cloro. En algunas realizaciones, R7' es fluoro. En algunas realizaciones, R7' es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R6' es -ORa y R7' es hidrógeno, en donde Ra es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R6' es metoxi y R7' es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R6' es hidrógeno y R7' es -ORa, en donde Ra es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R6' es hidrógeno y R7' es metoxi.
En algunas realizaciones, R8' es hidrógeno, hidroxilo, ciano o halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -ORa, en donde Ra es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14, cicloalquilo C3-7, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8' es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8' es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R8' es halógeno. En algunas realizaciones, R8' es fluoro. En algunas realizaciones, R8' es cloro. En algunas realizaciones, R8' es bromo. En algunas realizaciones, R8' es yodo.
En algunas realizaciones, R8' es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8' es metilo.
En algunas realizaciones, R5' es hidrógeno o metoxi; R6' es hidrógeno o metoxi; R7' es hidrógeno, cloro o metoxi; y R8' es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metilo. En algunas realizaciones, R5' es metoxi y R7' es fluoro. En algunas realizaciones, R6' es metoxi y R7' es cloro. En algunas realizaciones, R6' es metoxi y R8' es metilo. En algunas realizaciones, R7' es metoxi y R8' es fluoro. En algunas realizaciones, R7' es metoxi y R8' es cloro. En algunas realizaciones, R7' es metoxi y R8' es bromo. En algunas realizaciones, R7' es metoxi y R8' es metilo.
En algunas realizaciones, R1' es hidrógeno.
En algunas realizaciones, Q1 es -O-.
En algunas realizaciones, Q1 es -N(R17)-, en donde R17 es como se define en la presente memoria. En una realización, R17 es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización, R17 es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R17 es hidrógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R17 es hidrógeno. En otra realización más, R17 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. Todavía en otra realización, R17 es metilo.
En algunas realizaciones, Q1 es -C(R18R19)-, en donde R18 y R19 son cada uno como se definen en la presente memoria. En una realización, R18 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización, R18 es hidrógeno. En otra realización más, R19 es hidrógeno. En otra realización más, R18 y R19 son hidrógeno. En otra realización, R18 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R19 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. Todavía en otra realización, R18 y R19 son cada uno independientemente alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, Q1 es -C(R18R19)-, en donde R18 y R19 junto con el átomo de C al que están unidos forman cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, Q1 es -CR17(NR18R19)-, en donde R17, R18 y R19 son cada uno como se definen en la presente memoria. En una realización, R17 y R18 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la
presente memoria. En otra realización, R17 es hidrógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R17 es hidrógeno. En otra realización más, R17 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R17 es metilo. En una realización, R18 es hidrógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R18 es hidrógeno. En otra realización más, R18 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R18 es metilo. En otra realización más, R17 y R18 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, R19 es hidrógeno, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, o -C(=NR20)NR21R22, en donde R20, R21 y R22 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R19 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R19 es -C(O)R20, en donde R20 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R19 es -C(O)NR21R22, en donde R21 y R22 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R19 es -C(=NR20)NR21R22, en donde R20, R21 y R22 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R19 es -C(O)OR20, en donde R20 es como se define en la presente memoria. En una realización, R20 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R20 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En otra realización más, R20 es t-butilo. En otra realización más, R20 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. Todavía en otra realización, R20 es bencilo.
En algunas realizaciones, R18 y R19 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R5 es -OH.
En algunas realizaciones, R5 es NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R5 es -NHS(O)kR8, en donde R8 y k son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -CH2NR8aR8b, -CHR8cCHR8dR8aR8b o -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde R8a, R8b, R8c y R8d son cada uno como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (alquil C1-6)(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -CH2NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde R8a, R8b, R8c y R8d son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es metilo. En algunas realizaciones, R8 es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 1etinilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R8 es -CH2NR8aR8b, en donde R8a y R8b son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es -CHR8cCHR8dNR8aR8b, en donde R8a, R8b, R8c y R8d son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8 es -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde R8a, R8b, R8c y R8d son cada uno como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R8 tiene la estructura de
en donde R' es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, halógeno, heteroarilo
o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En una realización, R' es alquilo C1-6. En otra realización, R' es hidrógeno. En otra realización más, R' es metilo. En otra realización más, R' es alquinilo C2-6. Todavía en otra realización, R' es etinilo.
55 Por lo tanto, cuando R5 es -NHS(O)2R8, R5 tiene la estructura de
en donde R' es como se define en la presente memoria. En una realización, R' es alquilo C1-6. En otra realización, R' es hidrógeno. En otra realización más, R' es metilo. En otra realización más, R' es alquinilo C2-6. Todavía en otra realización, R' es etinilo.
En algunas realizaciones, R8a es hidrógeno; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8a es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8a es hidrógeno. En algunas realizaciones, R8a es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8a es metilo. En algunas realizaciones, R8a es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8a es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8a es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8a es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R8b es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12 o -C(=NR11)NR12R13, en donde R11, R12, R13 y k son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -C(O)R11, -C(O)OR11, o -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es hidrógeno. En algunas realizaciones, R8b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R8b es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En algunas realizaciones, R8b es (aril C6-14)-(alquileno C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es bencilo. En algunas realizaciones, R8b es -C(O)R11, en donde R11 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es -C(O)R11, y R11 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es acetilo. En algunas realizaciones, R8b es -C(O)OR11, en donde R11 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es -C(O)OR11, y R11 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8b es -C(O)O-t-butilo (Boc). En algunas realizaciones, R8b es -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R8c es hidrógeno; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8c es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8c es hidrógeno. En algunas realizaciones, R8c es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8c es metilo. En algunas realizaciones, R8c es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8c es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8c es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8c es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R8d es hidrógeno; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8d es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8d es hidrógeno. En algunas realizaciones, R8d es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8d es metilo. En algunas realizaciones, R8d es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8d es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8d es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R8d es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R30 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (alquil C1-6)(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -CH2NR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde R30a, R30b, R30c y R30d son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30 es metilo. En algunas realizaciones, R30 es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30 es ciclopropilo, 1metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, R30 es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R30 es -CH2NR30aR30b, en donde R30a y R30b son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30 es -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde R30a, R30b, R30c y R30d son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30 es -CHR30cCHR30dNR30aR30b, en donde R30a, R30b, R30c y R30d son cada uno como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R30 tiene la estructura de
en donde R' es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En una realización, R' es alquilo C1-6. En otra realización, R' es hidrógeno. En otra realización más, R' es metilo. En otra realización más, R' es alquinilo C2-6. Todavía en otra realización, R' es etinilo.
En algunas realizaciones, R30a es hidrógeno; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30a es hidrógeno; alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30a es hidrógeno. En algunas realizaciones, R30a es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30a es metilo. En algunas realizaciones, R30a es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30a es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30a es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30a es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R30b es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11,-C(O)OR11, -(O)NR11R12, o -C(=NR11)NR12R13, en donde R11, R12, R13 y k son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o -C(O)R11, -C(O)OR11, o -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno como se definen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es hidrógeno. En algunas realizaciones, R30b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R30b es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
Q. En algunas realizaciones, R30b es (aril C6-14)-(alquileno C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es bencilo. En algunas realizaciones, R30b es -C(O)R11, en donde R11 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es -C(O)R11, y R11 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es acetilo. En algunas realizaciones, R30b es -C(O)OR11, en donde R11 es como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es -C(O)OR11, y R11 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30b es -C(O)O-t-butilo (Boc). En algunas realizaciones, R30b es -C(O)NR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R30c es hidrógeno; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30c es hidrógeno; alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30c es hidrógeno. En algunas realizaciones, R30c es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se 5 describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30c es metilo. En algunas realizaciones, R30c es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30c es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30c es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30c es
10 heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, R30d es hidrógeno; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30d es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30d es hidrógeno. En
15 algunas realizaciones, R30d es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30d es metilo. En algunas realizaciones, R30d es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30d es arilo C6-14, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30d es heteroarilo, opcionalmente sustituido
20 con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R30d es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, k es 1. En algunas realizaciones, k es 2.
En algunas realizaciones, Z es CR3'. En algunas realizaciones, Z es CH. En algunas realizaciones, Z es N.
En una realización, se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula (IX):
en donde R17, R30, R2', R5', R6', R7', R8', L y n son cada uno como se definen en la presente memoria; y Z es CH o N. En una realización, L es -O-. En otra realización, R17 es alquilo C1-6. En otra realización más, R17 es metilo. En otra realización más, R17 es alquilo C1-6 y L es -O-. Todavía en otra realización, R17 es metilo y L es -O-.
En otra realización más, se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula (X): en donde R18, R19, R30, R2', R5', R6', R7', R8', L y n son cada uno como se definen en la presente memoria; y Z es CH
o N. En una realización, L es -O-. En otra realización, R18 es hidrógeno. En otra realización más, R18 es hidrógeno y L es -O-.
5 En una realización, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde
cada R17 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo;
cada R30 es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
10 -CH2NR30aR30b, -CHR30cNR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde:
cada R30a, R30c y R30d es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
cada R30b es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14,
15 heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde cada R11, R12 y R13 es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
20 R30a y R30b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada R2', R5', R6', R7, y R8' es independientemente:
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno 25 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
-
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo
30 C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada L es independientemente un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, 35 halógeno, ciano, hidroxilo o alcoxi; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -C(=NR14)NR15-, -NR14-,
NR14C(O)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -NR14S(O)kNR15-, -S(O)k-, -S(O)kNR14-, -P(O)OR14-, o -OP(O)OR14-, donde cada R14, R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;
cada Z es independientemente CH o N; y cada n es independientemente un número entero de 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. En otra realización, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde: cada R17 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; cada R30 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (alquil C1-6)
(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -CH2NR30aR30b, -CHR30cNR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde:
cada R30a, R30c y R30d es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
cada R30b es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde cada R11, R12 y R13 es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
R30a y R30b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada R2', R5', R6', R7' y R8' es independientemente:
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
-
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en la presente memoria; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada L es independientemente un enlace, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -C(=NR14)NR15-, -N-R14-, -NR14C(O)NR15-, NR14C(=NR15)NR16-, -NR14S(O)kNR15-, -S(O)k-, o -S(O)kNR14-, donde cada R14, R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo;
cada Z es independientemente CH o N; y
cada n es independientemente un número entero de 1, 2, 3, 4 ó 5.
En otra realización más, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde:
cada R17 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo;
cada R30 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, o (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada R2' es independientemente arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada R5', R6', R7' y R8' es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, metanosulfonamido, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -ORa, en donde cada Ra es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada L es independientemente un enlace, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -C(=NR14)NR15-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -NR14S(O)kNR15-, -S(O)k-, o -S(O)kNR14-, donde cada R14, R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo;
cada Z es independientemente CH o N; y cada n es independientemente un número entero de 1, 2, 3, 4 ó 5. En otra realización más, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde: cada R17 es independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; cada R30 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14 o (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
cada R2' es independientemente arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; cada R5', R6', R7' y R8' es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -ORa, en donde cada Ra es independientemente alquilo
C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; cada L es independientemente -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, o -NR14-, donde R14 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
cada Z es independientemente CH o N; y cada n es independientemente un número entero de 1, 2, 3, 4 ó 5. En otra realización más, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde: cada R17 es independientemente alquilo C1-6; cada R30 es independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
Q;
cada R2' es independientemente arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; cada R5', R6', R7' y R8' es independientemente halógeno, ciano, metanosulfonamido, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7,
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -ORa, en donde cada Ra es independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
L es -O-; cada Z es independientemente CH o N; y cada n es independientemente un número entero de 1, 2 ó 3. En otra realización más, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde: cada R17 es independientemente alquilo C1-6; cada R30 es independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alquinilo
C2-6; cada R2' es independientemente arilo C6-14 o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, fluoro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, etenilo y etinilo; cada R5', R6', R7' y R8' es independientemente hidrógeno, halógeno, metanosulfonamido; alquilo C1-6, opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos fluoro; -ORa, en donde Ra es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro; L es -O-; cada Z es independientemente CH o N; y
cada n es independientemente un número entero de 1, 2 ó 3. En otra realización más, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde: cada R17 es independientemente metilo o etilo; cada R30 es independientemente metilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo o 1-etinilciclopropilo;
R2'
5 cada es independientemente fenilo, 4-fluorofenilo, 2-isopropilaminotiazol-4-ilo, 2-isopropiltiazol-4-ilo, 2trifluorometiltiazol-4-ilo, 4-cianotiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 4-trifluorometiltiazol-2-ilo, 4-isopropiltiazol-2-ilo, 4ciclopropiltiazol-2-ilo, 4-ciclobutiltiazol-2-ilo, 4-eteniltiazol-2-ilo, 4-etiniltiazol-2-ilo, 3-isopropilpirazol-1-ilo, 3trifluorometilpirazol-1-ilo o 5-isopropil-isoxazol-3-ilo;
cada R5' es independientemente hidrógeno o metoxi;
10 cada R6' es independientemente hidrógeno, cloro o metoxi; cada R7' es independientemente hidrógeno, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metanosulfonamido o cloro; cada R8' es independientemente hidrógeno, metilo, difluorometilo, fluoro, cloro o bromo; L es -O-; cada Z es independientemente CH o N; y
15 cada n es independientemente un número entero de 1, 2 ó 3. Todavía en otra realización, se proporciona en la presente memoria el compuesto de fórmula IX o X, en donde: cada R17 es independientemente metilo o etilo; cada R30 es independientemente metilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo o 1-etinilciclopropilo;
R2'
cada es independientemente fenilo, 4-fluorofenilo, 2-isopropilaminotiazol-4-ilo, 2-isopropiltiazol-4-ilo, 2
20 trifluorometiltiazol-4-ilo, 4-cianotiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 4-trifluorometiltiazol-2-ilo, 4-isopropiltiazol-2-ilo, 4ciclopropiltiazol-2-ilo, 4-ciclobutiltiazol-2-ilo, 4-eteniltiazol-2-ilo, 4-etiniltiazol-2-ilo, 3-isopropilpirazol-1-ilo, 3trifluorometilpirazol-1-ilo o 5-isopropil-isoxazol-3-ilo;
cada R5' es independientemente hidrógeno o metoxi; cada R6' es independientemente hidrógeno o metoxi;
25 cada R7' es independientemente hidrógeno, cloro o metoxi; cada R8' es independientemente hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o bromo; L es -O-; cada Z es independientemente CH o N; y cada n es independientemente un número entero de 1, 2 ó 3.
30 En una realización, se proporciona en la presente memoria un compuesto seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, se proporciona en la presente memoria un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, se proporciona en la presente memoria un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable;
En otra realización más, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable;
en donde el símbolo * indica el punto de unión.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pretende que abarquen todos los posibles estereoisómeros, salvo que se especifique una estereoquímica particular. Cuando el compuesto proporcionado en la 5 presente memoria contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno o como mezcla de isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de energía baja, el compuesto puede existir como un solo tautómero o como mezcla de tautómeros. Esto puede tener la forma de tautomería protónica en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo amino, ceto u oxima; o la llamada tautomería de valencia en los compuestos que contienen un resto aromático. Resulta que un
10 solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.
El resto heterocíclico que está condensado con el anillo macrocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria contiene dos centros quirales indicados por los símbolos de asteriscos. Como resultado, el resto heterocíclico puede existir en cuatro formas estereoisómeras diferentes como se muestra a continuación, incluyendo dos isómeros cis, (i) y (ii), y dos isómeros trans, (iii) y (iv).
En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en una configuración cis, (i), (ii), o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración cis (i). En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración cis (ii). En algunas
20 realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración cis (i) y (ii).
En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria en una
configuración trans, (iii), (iv), o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración trans (iii). En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración trans (iv). En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración trans (iii) y (iv).
En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (i), (iii), o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (i). En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (iii). En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (i) y (iii).
En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (ii), (iv), o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (ii). En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (iv). En algunas realizaciones, el resto heterocíclico en el compuesto proporcionado en la presente memoria está en la configuración (ii) y (iv).
El resto heterocíclico de una configuración particular se puede introducir fácilmente seleccionando un material de partida quiral que dará la quiralidad deseada. Por ejemplo, están disponibles en el comercio varios 4-hidroxi-prolinas, incluyendo cis-4-hidroxi-D-prolina, cis-4-hidroxi-L-prolina y trans-4-L-prolina.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser enantioméricamente puros, tales como un enantiómero individual o un diastereoisómero individual, o pueden ser mezclas de estereoisómeros, tales como una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros. Como tal, un experto en la materia reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que sufren epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S). Las técnicas convencionales para preparar/aislar enantiómeros individuales incluyen la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, la síntesis asimétrica a partir de materiales de partida aquirales, o la resolución de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, por cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sales diastereoisómeras, o derivatización en aductos diastereoisómeros seguido de separación.
Cuando el compuesto proporcionado en la presente memoria contiene un resto ácido o básico, también se puede proporcionar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable (Véase, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Los ácidos adecuados para usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitar, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido Laspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2disulfónico, ácido etanosulfónico ácido, 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido αoxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DLmandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nadftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicíclico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico, y ácido valérico.
Las bases adecuadas para usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero sin limitar, bases inorgánicas tales como hidróxido magnésico, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, hidróxido de cinc o hidróxido sódico; y bases orgánicas tales como aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, que incluyen L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, Nmetil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y trometamina.
Métodos de síntesis
El compuesto proporcionado en la presente memoria se puede preparar, aislar u obtener por cualquier método conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I se puede preparar como se muestra en el esquema 1.
La 4-hidroxiprolina N-protegida 1 con una estereoquímica deseada se acopla con una amina con un doble enlace carbono-carbono terminal para formar la amida 2. El compuesto 2 después se convierte en una amina libre por eliminación del grupo N-protector en su resto de prolina con un ácido de Lewis, tal como ácido trifluoroacético, seguido de acoplamiento con una ciclopropilamina para dar el compuesto 3, que después se protege con un grupo 5 protector de hidroxilo, tal como TBDMSCl, y se cicla en presencia de un catalizador de metátesis para dar el compuesto macrocíclico 4. El grupo protector de hidroxilo del compuesto 4 se elimina para dar el compuesto 5 con un grupo hidroxilo libre. En este punto, se puede introducir una variedad de grupos R6-L en la posición del hidroxilo usando diferentes procedimientos químicos, tales como reacciones de acoplamiento para formar un éster, carbonato
o carbamato con el grupo hidroxilo, o reacciones de sustitución nucleófila para formar éter, amina o tioéter. En el
10 esquema 1 se ilustra una reacción de sustitución nucleótida para formar un enlace éter. El compuesto 5 reacciona con R6OH en condiciones de Mitsunobu con inversión de la estereoquímica en la posición del grupo hidroxilo para producir el compuesto 6 con oxi como L en la fórmula I, como se proporciona en la presente memoria. El grupo protector etilo se elimina del grupo carboxilo del compuesto 6 para dar un ácido libre, que se acopla fácilmente con una variedad de aminas para formar los inhibidores de serina proteasa macrocíclicos deseados, tales como la
15 sulfonamida 7.
Esquema 1
En el esquema 2 se muestra una estrategia alternativa, donde se usa la inversión doble de la estereoquímica en la posición del grupo hidroxilo para retener su estereoquímica original. El compuesto 5 primero se convierte en el éster
20 de para-nitrobenzoilo (PNB) 8 en condiciones de Mitsunobu con la primera inversión de la estereoquímica en la posición del grupo hidroxilo. El éster de PNB 8 se hidroliza y después reacciona con R6OH en condiciones de Mitsunobu con la segunda inversión de la estereoquímica en l aposición del grupo hidroxilo para dar el compuesto 10 con retención de su estereoquímica original en la posición del grupo hidroxilo.
Los materiales de partida usados en la síntesis de los compuestos proporcionados en la presente memoria están disponibles en el comercio o se pueden preparar fácilmente. Por ejemplo, la beta-amino-sulfonamida se sintetiza como se muestra en el esquema 3 y los derivados de quinolina se sintetizan como se muestra en el esquema 4, en donde A, R5', R6', R7' y R8' son como se definen en la presente memoria.
Esquema 2
Esquema 3
Esquema 4
Para la síntesis de derivados de quinolina, se preparan dicloroquinolinas por la condensación de la anilina 39 y ácido malónico. La sustitución selectiva del grupo cloro en la posición 2 con el pirazol 86 da el compuesto 119 en una sola etapa sin grupo protector. El cloro en la posición 4 del compuesto 119 después se convierte en hidroxilina en presencia de una base, incluyendo, pero sin limitar, NaOH, KOH, KOAc y NaOAc.
En la presente memoria se describe un método para preparar una quinolina que tiene la estructura de:
comprendiendo el método la etapa (sustitución selectiva) de hacer reaccionar una dicoloroquinolina que tiene la 10 estructura de:
con un pirazol que tiene la estructura de
para formar una cloroquinolina que tiene la estructura de:
en donde A, R5', R6', R7' y R8' son cada uno como se definen en la presente memoria.
La sustitución selectiva se puede llevar a cabo en presencia de NaH (1,1 eq.), DMF y el compuesto 86 (1,1 eq.) a una temperatura elevada, p. ej., 90ºC. La sustitución selectiva se puede llevar a cabo en presencia de N5 metilpirrolidina y DMF a una temperatura elevada, p. ej., 200ºC. La sustitución selectiva se puede llevar a cabo en presencia de Cs2CO3 y DMF a una temperatura elevada, p. ej., 110ºC La sustitución selectiva se puede llevar a cabo en presencia de TEA y ACN a una temperatura elevada. La sustitución selectiva se puede llevar a cabo en presencia de EtN(iPr)2 y dioxano a una temperatura de temperatura ambiente a 140ºC. La sustitución selectiva se puede llevar a cabo en tolueno a una temperatura elevada. La sustitución selectiva se puede llevar a cabo en ausencia de
10 cualquier disolvente a una temperatura elevada, p. ej., 120ºC.
El método puede comprender además la etapa de convertir el cloro en hidroxilo en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitar, NaOH, KOH, NaOAc y KOAc. La base puede ser NaOH. La base puede ser KOH. La base puede ser NaOAc. La base puede ser KOAc.
En la presente memoria se describe un método para preparar el compuesto 129a. Como se muestra en el esquema
15 4a, el método comprende las etapas de (a) hacer reaccionar el compuesto 127a con CDI para formar el compuesto 128a y (b) acoplar el compuesto 128a con el compuesto 128b para formar el compuesto 129a.
En la presente memoria se describe también un método para preparar un inhibidor de serina proteasa macrocíclico proporcionado en la presente memoria, p. ej., el compuesto 7, como se muestra en el esquema 4b. El método comprende la etapa de convertir el compuesto 129a en el compuesto 7 en presencia de un catalizador de metátesis
20 de cierre de anillo (RCM). El catalizador de RCM puede ser el catalizador 1B de Zhan.
Esquema 4a
Esquema 4b
25 Composiciones farmacéuticas
En la presente memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria como un principio activo, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros de los mismos; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo, portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos un excipiente o vehículo que controla la liberación. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos un excipiente o vehículo que no controla la liberación. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos un excipiente o vehículo que controla la liberación y al menos uno que no controla la liberación.
El compuesto proporcionado en la presente memoria se puede administrar solo, o en combinación con uno o más de otros compuestos proporcionados en la presente memoria, uno o más de otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria se pueden formular en diferentes formas farmacéuticas para la administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como formas farmacéuticas de liberación controlada, incluyendo formas farmacéuticas de liberación retrasada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada, y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidas para el experto en la técnica (Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126).
En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para la administración oral, que comprende un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros de los mismos; o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para la administración parenteral, que comprende un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros de los mismos; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para la administración tópica, que comprende un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros de los mismos; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden proporcionar en una forma de dosificación unitaria o una forma de múltiples dosificaciones. Una forma de dosificación unitaria, como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente discreta para la administración a un sujeto humano y animal, envasada individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del o de los principios activos suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, junto con los vehículos o excipientes farmacéuticamente necesarios. Los ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, jeringa y comprimido o cápsula envasados individualmente. Una forma de dosificación unitaria se puede administrar en fracciones o múltiplos de la misma. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un solo envase para administrar en forma de dosificación unitaria separada. Los ejemplos de una forma de dosificación múltiple incluyen un vial, botella de comprimidos o cápsulas, o botella de mililitros o litros.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar una vez o múltiples veces en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación exacta y la duración del tratamiento pueden variar con la edad, peso y afección que se está tratando en el paciente, y se puede determinar de forma empírica usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación a partir de ensayos in vivo o in vitro o datos de diagnóstico. Además se entiende que para cualquier individuo particular, se deben ajustara los regímenes de dosificación específicos a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.
A. Administración oral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden proporcionar en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas para la administración oral. Como se usa en la presente memoria, la administración oral incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas de dosificación orales adecuadas incluyen, pero sin limitar, comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, sellos, pelets, gomas de mascar medicinales, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, disoluciones, emulsiones, suspensiones, disoluciones, obleas, rociados, elixires y jarabes. Además del o de los principios activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero sin limitar, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración de colorante, agentes edulcorantes y
agentes de sabor.
Los aglutinantes y granuladores imparten cohesión a un comprimido para asegurar que el comprimido permanece intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero sin limitar, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (p. ej., STARCH 1500); gelatina; azúcares tales como sacarosas, glucosa, dextrosa, melazas y lactosa; gomas naturales y sintéticas, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Las cargas adecuadas incluyen, pero sin limitar, talco, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga pueden estar presentes de aproximadamente 50 a aproximadamente 99% en peso en la composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria.
Los diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitar, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco y azúcar en polvo. Algunos diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en suficiente cantidad, pueden impartir propiedades a algunos comprimidos prensados que permiten la disgregación en la boca por masticación. Dichos comprimidos prensados se pueden usar como comprimidos masticables.
Los disgregantes adecuados incluyen, pero sin limitar, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma de guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato cálcico; celulosa microcristalina, tal como glicolato sódico de almidón, poliacrilina de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidones pregelatinizados; arcillas; alginatos; y mezclas de los mismos. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria varía con el tipo de formulación, y lo puede discernir el experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden contener de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de un disgregante.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero sin limitar, estearato cálcico; estearato magnésico; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina, sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; lauril-sulfato sódico; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de cinc; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de un lubricante.
Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), talco exento de asbestos. Los agentes colorantes incluyen cualquier de los colorantes certificados y aprobados, FD&C solubles en agua y colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas colorantes, y mezclas de los mismos- Una laca colorante es una combinación por adsorción de un colorante soluble en agua en un óxido de un metal pesado hidratado, que da como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes de sabor incluyen sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tal como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico (TWEEN® 20), monooleato de sorbitán polioxietilénico 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabén, ácido benzoico, benzoato sódico y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol, y éter de laurilo y polioxietileno. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de líquidos no acuosos usados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato sódico y carbonato sódico.
Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden servir para varias funcionales, incluso dentro de la misma formulación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden proporcionar como comprimidos prensados, triturados de comprimidos, pastillas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos prensados múltiples, o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos con recubrimiento de azúcar o comprimidos con recubrimiento de película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos prensados recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago, pero se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo así los principios activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero sin limitar, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, lacas, laca amoniada, y acetato-ftalatos
5 de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos prensados rodeados de un recubrimiento de azúcar, que puede ser beneficioso enmascarando sabores u olores inaceptables y protegiendo los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos prensados que están cubiertos con una capa fina o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero sin limitar, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000, y acetato-ftalato de celulosa. El recubrimiento de película imparte algunas características generales como el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos prensados múltiples son comprimidos prensados hechos por más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos en capas, y comprimidos recubiertos-prensados y recubiertos-secos.
Las formas farmacéuticas de comprimidos se pueden preparar a partir del principio activo en forma de polvo, cristalino o granular, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos en la presente
15 memoria, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes de sabor y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden proporcionar como cápsulas blandas o duras, que se pueden hacer de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato cálcico. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula de carga seca (DFC), consiste en dos secciones, una que se desliza sobre la otra, que encierran completamente el principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta globular, blanda, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica por la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cápsulas de gelatina blanda pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son los descritos en la presente memoria, incluyendo metil y propilparabenos, y ácido
25 sórbico. Las formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en la presente memoria, se pueden encapsular en una cápsula. Las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas adecuadas incluyen disoluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen dichas disoluciones se pueden preparar como se describe en las patentes de EE.UU. nº 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también se pueden recubrir, como saben los expertos en la técnica, con el fin de modificar o mantener la disolución del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden proporcionar en formas farmacéuticas líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, disoluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o disolvente
35 no acuoso farmacéuticamente aceptable, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión farmacéuticamente aceptable y un conservante. Las disoluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable tal como di(alquil inferior)acetal de un (alquil inferior)-aldehído, p. ej., dietilacetal del acetaldehído; y un disolvente miscible con el agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elixires son disoluciones hidroalcohólicas, transparentes y edulcoradas. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una disolución se polietilenglicol se puede diluir con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua, para medirlo de forma conveniente para la administración.
Otras formas farmacéuticas líquidas o semisólidas útiles incluyen, pero sin limitar, las que contienen el o los
45 principios activos proporcionados en la presente memoria, y un mono o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo 1,2dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, éter dimetílico del polietilenglicol-350, éter dimetílico del polietilenglicol550, éter dimetílico del polietilenglicol-750, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular medio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hiroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito sódico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para la administración oral también se pueden proporcionar en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Las formas farmacéuticas micelares se pueden preparar como se describe en la patente de EE.UU. nº 6.350.458.
55 Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden proporcionar en forma de gránulos o polvos efervescentes o no efervescentes, para reconstituir en una forma farmacéutica líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Los agentes colorantes y de sabor se pueden usar en todas las formas farmacéuticas anteriores.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden formular como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden coformular con otros principios activos que no perjudique la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementen la acción deseada.
B. Administración parenteral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden administrar por vía parenteral por inyección, infusión o implante, para la administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en la presente memoria, incluye la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, se pueden formula en cualquier forma farmacéutica adecuada para la administración parenteral, incluyendo disoluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para disoluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales conocidos para el experto en la técnica de ciencia farmacéutica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes).
Las composiciones farmacéuticas dirigidas a la administración parenteral pueden incluir uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitar, vehículos acuosos, vehículos miscibles con el agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el desarrollo de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes de espesamiento, agentes de ajuste del pH y gases inertes.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero sin limitar, agua, disolución salina, disolución salina fisiológica o disolución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringer lactato. Los vehículos no acuosos incluyen, pero sin limitar, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado, y triglicéridos de cadena media de aceite de coco, y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles con el agua incluyen, pero sin limitar, etanol, etanol, 1,3butanodiol, polietilenglicol líquido (p. ej., polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, y dimetilsulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero sin limitar, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (p. ej., cloruro de bencetonio), metil y propilparabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero sin limitar, cloruro sódico, glicerina y dextrosa. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen, pero sin limitar, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son los que se describen en la presente memoria, incluyendo bisulfito y metabisulfito sódico. Los anestésicos locales incluyen, pero sin limitar, hidrocloruro de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son como los descritos en la presente memoria, incluyendo carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen los descritos en la presente memoria, que incluyen monolaurato de sorbitán polioxietilénico, monooleato de sorbitán polioxietilénico 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero sin limitar, EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero sin limitar, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes complejantes adecuados incluyen, pero sin limitar, ciclodextrinas, incluyendo α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, éter sulfobutílico de β-ciclodextrina, y éter sulfobutílico de 7-β-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular para la administración de dosificación individual o múltiple. Las formulaciones de dosificación individuales se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosificación múltiple pueden contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se conoce y se practica en la técnica.
En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como disoluciones estériles listas para usar. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, incluyendo polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, para reconstituir con un vehículo antes de usar. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para usar. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles, para reconstituir con un vehículo antes de usar. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se
proporcionan como emulsiones estériles listas para usar.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una suspensión, sólido, semisólido o líquido tixotrópico, para la administración como un depósito implantado. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica exterior que es insoluble en fluidos corporales, pero permite que el principio activo en las composiciones farmacéuticas se difunda a través de ella.
Las matrices interiores adecuadas incluyen poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo) o poli(cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicona-carbonato, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli(alcohol vinílico) reticulado, y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado.
Las membranas poliméricas exteriores adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionómero, caucho butílico, cauchos de epiclorhidrina, copolímeros de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol.
C. Administración tópica
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía tópica en la piel, orificios o mucosa. La administración tópica, como se usa en la presente memoria, incluye administración (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración tópica para efecto local o sistémico, incluyendo emulsiones, disoluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, polvos pulverulentos, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizadores, supositorios, vendajes, parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables para usar en las formulaciones tópicas proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero sin limitar, vehículos acuosos, vehículos miscibles con el agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lipoprotectores, agentes espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por vía tópica por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o microaguja o inyección sin aguja, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden proporcionar en forma de pomadas, cremas y geles. Los vehículos para pomada adecuados incluyen vehículos oleaginosos o hidrocarbonados, incluyendo, manteca, manteca benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; vehículos eliminables con agua, tales como pomada hidrófila; vehículos de pomada solubles en agua, incluyendo polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares; vehículos para emulsión, se emulsiones de agua en aceite (AG/AC) o emulsiones de aceite en agua (AC/AG), incluyendo alcohol cetílico, monoestearato de glicerina, lanolina y ácido esteárico (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes). Estos vehículos son emolientes pero en general requieren la adición de antioxidantes y conservantes.
La base de crema adecuada puede ser aceite en agua o agua en aceite. Los vehículos para crema pueden ser lavables con agua, y contener una fase de aceite, un emulsionantes y una fase acuosa. La fase de aceite se llama también la fase "interna", que en general está comprendida por vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico
o estearílico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, supera a la fase de aceite en volumen, y en general contiene un humectante. El emulsionantes en una formulación en crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Los geles son sistemas de tipo suspensión, semisólidos. Los geles de una fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente de forma uniforme por todo el vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos, CARBOPOL®; polímeros hidrófilos, tales como poli(óxidos de etileno), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y poli(alcohol vinílicos); polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas tales como tragacanto y goma de xantano; alginato sódico; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, se pueden añadir agentes dispersantes tales como alcohol
o glicerina, o el agente gelificante se puede dispersar por trituración, mezcla mecánica y/o agitación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía rectal, uretral, vaginal o prevaginal, en forma de supositorios, pesarios, catéter, emplastos o cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, escayolas, anticonceptivos, pomadas, disoluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, pulverizadores o enemas. Las formas farmacéuticas se pueden fabricar usando procedimientos convencionales como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes.
Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para insertar en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas normales pero funden o se ablandan a la temperatura corporal para liberar el o los principios activos dentro de los orificios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en los supositorios rectales y vaginales incluyen base o vehículos, tales como agentes de endurecimiento, que producen un punto de fusión cercano a la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria; y antioxidantes como se describen en la presente memoria, incluyendo bisulfito y metabisulfito sódico. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitar, manteca de cacao (aceite de theobroma), glicerinagelatina, carbowax (polioxietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles tales como poli(alcohol vinílico), metacrilato de hidroxietilo, poli(ácido acrílico); gelatina glicerinada. Se pueden usar combinaciones de diferentes vehículos. Los supositorios rectales y vaginales se pueden preparar por el método de compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal o vaginal es de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 g.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía oftálmica en forma de disoluciones, suspensiones, pomadas, emulsiones, disoluciones de formación de geles, polvos para disoluciones, geles, insertos oculares e implantes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de un aerosol o disolución para suministrar usando un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también se pueden proporcionar en forma de un polvo seco para insuflación, solo o combinado con un vehículo inerte tal como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo chitosán o ciclodextrina.
Las disoluciones o suspensiones para usar en un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador se pueden formular para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación prolongada del principio activo proporcionado en la presente memoria, un propulsor como disolvente; y/o un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico y un ácido oligoláctico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden micronizar a un tamaño adecuado para el suministro por inhalación, tal como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Las partículas de dichos tamaños se pueden preparar usando un método de molienda conocido por los expertos en la técnica, tal como molienda en molino de chorro en espiral, molienda en molino de chorro en lecho fluidizado, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por atomización.
Las cápsulas, blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria; una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador del rendimiento, tal como l-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato. Otros excipientes o vehículos adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trealosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para la administración inhalada/intranasal pueden comprender además un aroma adecuado, tal como mentol o levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria para administración tópica se pueden formular para la liberación inmediata o modificada, incluyendo la liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
D. Liberación modificada
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden formular como una forma farmacéutica de liberación modificada. Como se usa en la presente memoria, la expresión "liberación modificada" se refiere a una forma farmacéutica en la que la velocidad o el sitio de liberación del o de los principios activos es diferente del de la forma farmacéutica inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen formas de liberación retrasada, extendida, prolongada, sostenida, pulsada,
5 controlada, acelerada y rápida, dirigida y programada, y de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas de liberación modificada se pueden preparar usando una variedad de dispositivos de liberación modificada y métodos conocidos para el experto en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, dispositivos de liberación controlada con matriz, dispositivos de liberación controlada osmóticos, dispositivos de liberación controlada de multipartículas, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos de multicapas, microesferas, liposomas, y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del o de los principios activos también se puede modificar variando el tamaño de partículas y el polimorfismo del o de los principios activos.
Los ejemplos de liberación modificada incluyen, pero sin limitar, los descritos en las patentes de EE.UU. nº
3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855;
15 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; y 6.699.500
1. Dispositivos de liberación controlada de matriz
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada con matriz conocido para los expertos en la técnica (véase, Takada et al., en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery; Vol 2, Mathiowitz Ed.; Wiley: 1999).
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se formulan usando un dispositivo de matriz erosionable, o polímeros solubles, incluyendo polímero sintéticos y polímeros naturales y derivados, tales como polisacáridos y proteínas.
Los materiales útiles para la formación de una matriz erosionable incluyen, pero sin limitar, quitina, chitosán,
25 dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobilla, goma de tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfáticos tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; y celulósicos, tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato butirato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT), y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; poli(alcohol vinílico); poli(acetato de vinilo); ésteres de ácido graso y glicerol; poliacrilamida; poli(ácido acrílico); copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(metacrilato de 2-hidroxietilo); polilactidas; copolímeros de ácido L-glutámico y L-glutamato de
35 etilo; copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables; poli(ácido D-(-)-3-hidroxibutírico); y otros derivados de ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), y cloruro de (trimetilaminoetil)metacrilato.
En realizaciones adicionales, las composiciones farmacéuticas se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. El o los principios activos se disuelven o dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrada. Los materiales adecuados para usar como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero sin limitar, plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con
45 acetato de vinilo, cloruro de vinilideno etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionómero, caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímeros de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, poli(cloruro de vinilo), nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicona-carbonato; y polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona, y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.
En un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada se puede controlar, por ejemplo, por el tipo de polímero usado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partículas del polímero y/o el o los principios activos, la relación del o de los principios activos frente al polímero, y otros excipientes o vehículos en las composiciones.
55 Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden preparar por métodos conocidos para el experto en la técnica, incluyendo la compresión directa, granulación en seco o en húmedo seguida de compresión, granulación en fundido seguida de compresión.
2. Dispositivos de liberación controlada osmóticos
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación modificada se puede fabricar usando un dispositivo de liberación controlada osmótico, incluyendo el sistema de una cámara, sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y sistema de núcleo de extrusión (ECS). En general, dichos dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) el núcleo que contiene el o los principios activos; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de suministro, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el influjo de agua al núcleo desde un entorno acuoso de uso, de modo que produzca la liberación de fármaco por extrusión a través del o de los puertos de suministro.
Además del o de los principios activos, el núcleo del dispositivo osmótico opcionalmente incluye un agente osmótico, que crea una fuera directora para el transporte de agua desde el entorno de uso al núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos que son polímeros hidrófilos que se hinchan en agua, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles", incluyen, pero sin limitar, polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato cálcico, poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, poli(alcohol vinílico) (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen bloques grandes de PEO, croscarmelosa sódica, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilo, celulosa (CEC), alginato sódico, policarbófilo, gelatina, goma de xantano y glicolato sódico de almidón.
La otra clase de agentes osmóticos son osmógenos que son capaces de embeber agua para afectar al gradiente de presión osmótica a través de la barrera del revestimiento que rodea. Los osmógenos adecuados incluyen, pero sin limitar, sales inorgánicas, tales como sulfato magnésico, cloruro cálcico, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato potásico, fosfatos potásicos, carbonato sódico, sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro potásico, y sulfato sódico; azúcares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trealosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico, y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.
Se pueden usar agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución para influir en cómo de rápido el o los principios activos son suministrados inicialmente en la forma farmacéutica. Por ejemplo, se pueden usar azúcares amorfos, tales como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar un suministro más rápido durante el primer par de horas para producir inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y liberar de forma gradual y continua la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. En este caso, el o los principios activos se libera a una velocidad para sustituir la cantidad de principio activo metabolizado y excretado.
El núcleo también puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y vehículos como se describen en la presente memoria, para potenciar el rendimiento de la forma farmacéutica o promover la estabilidad o procesamiento.
Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen diferentes calidades de derivados acrílicos, vinílicos, éteres, poliamidas, poliésteres y celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente relevantes, o son susceptibles de hacerse insolubles en agua por alteración química, tal como reticulación. Los ejemplos de polímeros adecuados útiles para formar el recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificada, no plastificada y reforzada, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, acetato butirato de celulosa (CAB), etilcarbamato de Ca, CAP, metilcarbamato de CA, cloroacetato de CA, etiloxalato de Ca, metilsulfonato de CA, butilsulfonato de CA, p-toluenosulfonato de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta-glucano, triacetato de beta-glucano, dimetilacetato de acetaldehído, triacetato de goma de algarrobilla, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poli(ácidos y ésteres acrílicos) y poli(ácidos y ésteres metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, chitosán, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poli(ésteres y éteres de vinilo), ceras naturales y ceras sintéticas.
La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros están sustancialmente llenos de un gas y no son mojados por el medio acuoso, pero son permeables al vapor de agua, como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.798.119. Dicha membrana hidrófoba pero permeable al vapor de agua típicamente está compuesta de polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de poli(ácido acrílico), poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poli(fluoruro de vinilideno), poli(ésteres y éteres de vinilo), ceras naturales y ceras sintéticas.
El o los puertos de suministro en la membrana semipermeable pueden formarse después de recubrimiento por perforación mecánica o con láser. El o los puertos de suministro también se pueden formar en el sitio por erosión de un tapón de material soluble en agua o por rotura de una parte más fina de la membrana sobre una muesca en el núcleo. Además, los puertos de suministro se pueden formar durante el procedimiento de recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membrana asimétricos del tipo descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.612.059 y 5.698.220.
La cantidad total del o de los principios activos liberados y la velocidad de liberación se pueden modular sustancialmente por el espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.
5 Las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica de liberación controlada osmótica pueden comprender además excipientes y vehículos convencionales adicionales como se describen en la presente memoria, para promover el rendimiento o procesamiento de la formulación.
Las formas farmacéuticas de liberación controlada osmótica se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y técnicas conocidas por el experto en la técnica (véase, Remington: The Science and Practice of
10 Pharmacy, véase antes; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el o los principios activos y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente
15 aceptables. Véase, la patente de EE.UU. nº 5.612.059 y WO 2002/17918. Las formas farmacéuticas de liberación controlada AMT se pueden preparar según procedimientos y técnicas convencionales conocidos por el experto en la técnica, incluyendo compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un procedimiento de recubrimiento por inmersión.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se formulan
20 como forma farmacéutica de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el o los principios activos, una hidroxietilcelulosa, y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. Dispositivos de liberación controlada de multipartículas
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria en una forma farmacéutica de liberación
25 controlada se pueden fabricar como dispositivo de liberación controlada de multipartículas, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o pelets, en el intervalo de aproximadamente 10 !m a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 μm a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 μm a aproximadamente 1 mm de diámetro. Dichas multipartículas se pueden hacer por los procedimientos conocidos por el experto en la materia, incluyendo la granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillo, fusión
30 congelación, y recubrimiento por pulverización de núcleos semilla. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
Se pueden mezclar otros excipientes o vehículos descritos en la presente memoria con las composiciones farmacéuticas para ayudar al procesamiento y formación de las multipartículas. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo de multipartículas o se pueden recubrir mediante diferentes materiales
35 formadores de películas, tales como polímeros entéricos, polímeros que se hinchan en agua y solubles en agua. Las multipartículas se pueden procesar además como una cápsula o un comprimido.
4. Suministro dirigido
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también se pueden formular para ser dirigidas a un tejido, receptor u otra área del cuerpo particular del sujeto que se va a tratar, e incluyen sistemas de
40 suministro de liposomas, eritrocitos liberados y basados en anticuerpos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitar, las patentes de EE.UU. nº 6.316.652; 6.274.552; 6.271.359; 6.253.872; 6.139.865; 6.131.570; 6.120.751; 6.071.495; 6.060.082; 6.048.736; 6.039.975; 6.004.534; 5.985.307; 5.972.366; 5.900.252; 5.840.674; 5.759.542; y 5.709.874.
Usos
En la presente memoria se proporciona un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un
45 enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento o prevención de una infección vírica de hepatitis C. En una realización, el sujeto es un mamífero. En otra realización, el sujeto es un ser humano.
Además, en la presente memoria se proporciona el compuesto de fórmula I, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo
50 farmacéuticamente aceptable, para usar en el inhibición de la replicación de un virus de un hospedante. En una realización, el hospedante es una célula. En otra realización, el hospedante es una célula humana. En otra realización más, el hospedante es un mamífero. En otra realización más, el hospedante es un ser humano.
En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de
diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, produce una reducción de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o más, de la replicación del virus con respecto a un sujeto sin administración del compuesto, determinado 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 10 días, 15 días, o 30 días después de la administración por un método conocido en la técnica; p. ej., determinación de la titulación vírica.
En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, produce una reducción de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces, de la replicación del virus con respecto a un sujeto sin administración del compuesto, determinado 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 10 días, 15 días, o 30 días después de la administración por un método conocido en la técnica.
En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, produce una reducción de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o más, de la titulación vírica con respecto a un sujeto sin administración del compuesto, determinado 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 10 días, 15 días, o 30 días después de la administración por un método conocido en la técnica.
En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, produce una reducción de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces, de la titulación vírica con respecto a un sujeto sin administración del compuesto, determinado 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 10 días, 15 días, o 30 días después de la administración por un método conocido en la técnica.
Además, en la presente memoria se proporciona un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para inhibir la replicación de un virus VHC.
En algunas realizaciones, el contacto del virus con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, produce una reducción de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o más, de la titulación vírica con respecto a un virus sin dicho contacto, determinado 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 10 días, 15 días, o 30 días después del contacto inicial, por un método conocido en la técnica.
En algunas realizaciones, el contacto del virus con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, produce una reducción de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces, de la titulación vírica con respecto al virus sin dicho contacto, determinado 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 10 días, 15 días, o 30 días después del contacto inicial, por un método conocido en la técnica.
En la presente memoria también se proporciona el compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno hepático asociado con una infección por el VHC. Los ejemplos no limitantes de enfermedades asociadas con la infección por el VHC incluyen hepatitis crónica, cirrosis, hepatocarcinoma o manifestaciones extrahepáticas.
En la presente memoria se proporciona un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar para inhibir la actividad de una serina proteasa. En una realización, la serina proteasa es la proteasa NS3 de la hepatitis C.
Dependiendo de la afección, trastorno o enfermedad, que se va a tratar y la afección del sujeto, un compuesto proporcionado en la presente memoria, se puede administrar por vías de administración oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (p. ej., transdérmica o local), y se puede formular solo o en una unidad de dosificación adecuada junto con vehículos, adyuvantes y soportes farmacéuticamente aceptables para cada vía de administración.
La dosis puede ser en forma de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más subdosis que se administran a intervalos diarios adecuados. Las dosis o subdosis se pueden administrar en forma de unidades de dosificación que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg, de principio(s) activo(s) por unidad de dosificación, y si la afección del paciente lo requiere, a modo alternativo la dosis se puede administrar como una infusión continua.
En algunas realizaciones, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del paciente al día (mg/kg al día), de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg al día, que se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/kg al día.
Terapia de combinación
Los compuestos proporcionados en la presente invención también se pueden combinar o usar en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención de una infección por el VHC.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "en combinación" incluye el uso de una o más terapias (p. ej., uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). Sin embargo, el uso de la expresión "en combinación" no restringe el orden en el que se administran las terapias (p. ej., agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto con una enfermedad o trastorno. Se puede administrar una primera terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en la presente memoria) antes (p. ej., 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), de forma simultánea, o posteriormente (p. ej., 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) al sujeto. La terapia triple también está contemplada en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el término "sinérgico" incluye una combinación de un compuesto proporcionado en la presente memoria y otra terapia (p. ej., agente profiláctico o terapéutico) que se ha usado o se usa simultáneamente para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad o trastorno, que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite el uso de dosificaciones menores de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto con un trastorno. La capacidad para usar dosificaciones menores de una terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) y/o administrar dicha terapia de forma menos frecuente, reduce la toxicidad asociada con la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en la prevención o tratamiento de un trastorno). Además, un efecto sinérgico puede producir una eficacia mejorada de los agentes en la prevención o el tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapia (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir efectos secundarios adversos o indeseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias solas.
El compuesto proporcionado en la presente memoria se puede administrar en combinación o alternado con otro agente terapéutico, tal como un agente anti-VHC. En la terapia de combinación, se administran juntas dosificaciones eficaces de dos o más agentes, mientras que la terapia alternada o de etapas secuenciales, se administra de forma seriada o secuencial una dosificación eficaz de cada agente. Las dosificaciones dadas dependerán de las tasas de absorción, inactivación y excreción de los fármacos, así como de otros factores conocidos por el experto en la técnica. Debe observarse que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Debe entenderse además que para cada sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustar se a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
Se ha reconocido que las variantes resistentes a fármacos del VHC pueden surgir después de tratamiento prolongado con un agente antivírico. La resistencia a fármacos se produce lo más típicamente debido a la mutación de un gen que codifica una enzima usada en la replicación vírica. La eficacia de un fármaco contra la infección vírica se puede prologar, aumentar o restablecer administrando el compuesto en combinación o alternado con un segundo, y quizás un tercer compuesto antivírico que induce una mutación diferente de la causada por el fármaco principal. Alternativamente, se pueden alterar la farmacocinética, biodistribución u otros parámetros del fármaco por dicha terapia de combinación o alternada. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación frente a la terapia alternada porque induce tensiones simultáneas múltiples en el virus.
En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente memoria se combina con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un interferón, ribavirina, amantadina, una interleuquina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES y un ribozima.
En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente memoria se combina con un inhibidor de la proteasa del VHC, incluyendo, pero sin limitar el inhibidor de la proteasa del VHC Medivir (Medivir/Tibotec); ITMN
191 (InterMune), SCH 503034 (Schering), VX950 (Vertex); inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato como se describen en el documento WO 98/22496; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259273; documentos DE 19914474; WO 98/17679; WO 99/07734; inhibidores de proteasa NS3 no basados en sustrato tales como derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 238, 643-647), RD3-4082, RD3-4078, SCH 68631, y una fenantrenoquinona (Chu et al., Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229-7232); SCH 351633 (Chu et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, 1949-1952); Eglin c, un inhibidor de serina proteasa potente (Qasim et al., Biochemistry 1997, 36, 1598-1607).
Otros inhibidores de proteasa adecuados para el tratamiento contra el VHC incluyen los descritos, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 6.004.933, que describe una clase de inhibidores de cisteína proteasa de endopeptidasa 2 del VHC.
Inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C adicionales incluyen los descritos, por ejemplo en Llinàs-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1713-1718; Steinkühler et al., Biochemistry 1998, 37, 8899-8905; patentes de EE.UU. nº: 5.538.865; 5.990.276; 6.143.715; 6.265.380; 6.323.180; 6.329.379; 6.410.531; 6.420.380; 6.534.523; 6.608.027; 6.642.204; 6.653.295; 6.727.366; 6.838.475; 6.846.802; 6.867.185; 6.869.964; 6.872.805; 6.878.722; 6.908.901; 6.911.428; 6.995.174;7.012.066; 7.041.698; 7.091.184; 7.169.760; 7.176.208; 7.208.600; publicaciones de solicitudes de patentes de EE.UU. nº: 2002/0016294, 2002/0016442; 2002/0032175; 2002/0037998; 2004/0229777; 2005/0090450; 2005/0153877; 2005/176648; 2006/0046956; 2007/0021330; 2007/0021351; 2007/0049536; 2007/0054842; 2007/0060510; 2007/0060565; 2007/0072809; 2007/0078081; 2007/0078122; 2007/0093414; 2007/0093430; 2007/0099825; 2007/0099929; 2007/0105781; WO 98/17679; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 00/09543; WO 00/59929; WO 02/08187; WO 02/08251; WO 02/08256; WO 02/08198; WO 02/48116; WO 02/48157; WO 02/48172; WO 02/60926; WO 03/53349;WO 03/64416; WO 03/64455; WO 03/64456; WO 03/66103;WO 03/99274; WO 03/99316; WO 2004/032827; WO 2004/043339; WO 2005/037214; WO 2005/037860; WO 2006/000085; WO 2006/119061; WO 2006/122188; WO 2007/001406; WO 2007/014925; WO 2007/014926; WO 2007/015824 y WO 2007/056120.
Otros inhibidores de proteasa incluyen derivados de tiazolidina, tales como RD-1-6250, RD4 6205 y RD4 6193, que muestran inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión de NS3/4A y sustrato NS5A/5B (Sudo et al., Antiviral Research 1996, 32, 9-18); tiazolidinas y benzanilidas identificadas en Kakiuchi et al., FEBS Lett. 1998, 421, 217-220; Takeshita et al., Analytical Biochemistry 1997, 247, 242-246.
Los inhibidores de helicasa adecuados incluyen, pero sin limitar, los descritos en las patentes de EE.UU. nº
5.633.358; y WO 97/36554.
Los inhibidores de nucleótido polimerasa incluyen, pero sin limitar, gliotoxina (Ferrari et al., Journal of Virology 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann et al., Virology 1998, 249, 108-118).
Los antivíricos basados en ARN interferente (ARNi) adecuados incluyen, pero sin limitar, antivíricos basados en ARN interferentes cortos (ARNic), tal como Sirna-034 y los descritos en los documentos WO/03/070750, WO 2005/012525 y patente de EE.UU. nº 2004/0209831.
Los fosforotioatos de oligodesoxinucleótidos antisentido (S-ODN) adecuados complementarios de los tramos de secuencia en la región 5' no codificante (NCR) del virus VHC incluyen, pero sin limitar, los descritos en Alt et al., Hepatology 1995, 22, 707-717, y los nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la NCR y nucleótidos 371-388 situados en la región codificante del núcleo del ARN del VHC (Alt et al., Archives of Virology 1997, 142, 589-599; Galderisi et al., Journal of Cellular Physiology 1999, 181, 251-257).
Los inhibidores de la traducción dependientes de IRES adecuados incluyen, pero sin limitar, los descritos en las publicaciones de patentes japonesas nº: JP 08268890 y JP 10101591.
Los ribozimas adecuados incluyen los descritos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. nº 6.043.077; 5.869.253 y
5.610.054.
Los análogos de nucleósidos adecuados incluyen, pero sin limitar, los compuestos descritos en las patentes de EE.UU. nº: 6.660.721; 6.777.395; 6.784.166; 6.846.810; 6.927.291; 7.094.770; 7.105.499; 7.125.855; y 7.202.224; publicaciones de patentes de EE.UU. nº 2004/0121980; 2005/0009737; 2005/0038240; y 2006/0040890; WO 99/43691; WO 01/32153; WO 01/60315; WO 01/79246; WO 01/90121, WO 01/92282, WO 02/18404; WO 02/32920, WO 02/48165, WO 02/057425; WO 02/057287; WO 2004/002422, WO 2004/002999 y WO 2004/003000.
Otros compuestos variados que se pueden usar como segundos agentes incluyen, por ejemplo, aminoalquilciclohexanos (patente de EE.UU. nº 6.034.134 ), alquil-lípidos (patente de EE.UU. nº 5.922.757 ), vitamina E y otros antioxidantes (patente de EE.UU. nº 5.922.757 ), escualeno, amantadina, ácidos biliares (patente de EE.UU. nº 5.846.964), ácido N-(fosfonacetil)-L-aspártico (patente de EE.UU. nº 5.830.905 ), bencenodicarboxamidas (patente de EE.UU. nº 5.633.388 ), derivados de ácido poliadenílico (patente de EE.UU. nº 5.496.546 ), 2',3'-didesoxiinosina (patente de EE.UU. nº 5.026.687), bencimidazoles (patente de EE.UU. nº 5.891.874), extractos vegetales (U. patentes de EE.UU. nº 5.725.859; 5.837.257; y 6.056.961), y piperidinas (patente de EE.UU. nº 5.830.905).
En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en combinación o alternados con un interferón antivirus de la hepatitis C, incluyendo, pero sin limitar INTRON® A (interferón alfa-2b) y PEGASYS® (Peg-interferón alfa-2a); ROFERON® A (interferón alfa-2a recombinante), INFERGEN® (interferón alfacon-1), y PEG-INTRON® (interferón alfa-2b pegilado). En una realización, el interferón 5 antivirus de la hepatitis C es INFERGEN®, IL-29 (PEG-Interferón lambda), R7025 (Maxy-alpha), BELEROFON®, interferón alfa oral, BLX-883 (LOCTERON®), interferón omega, MULTIFERON®, interferón Medusa, ALBUFERON®,
o REBIF®.
En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en combinación o alternados con un inhibidor de polimerasa antivirus de la hepatitis C, tal como ribavirina, viramidina,
10 NM 283 (valopicitabina), PSI-6130, R1626, HCV-796 o R7128.
En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en combinación con ribavirina y un interferón antivirus de la hepatitis C, tal como INTRON® A (interferón alfa-2b), PEGASYS® (Peg-interferón alfa-2a), ROFERON® A (interferón alfa-2a recombinante), INFERGEN® (interferón alfacon-1), y PEG-INTRON® (interferón alfa-2b pegilado).
15 En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en combinación o alternados con un inhibidor de proteasa antivirus de la hepatitis C, tal como ITMN-191, SCH 503034, VX950 (telaprevir), o inhibidor de proteasa de VHC Medivir.
En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en combinación o alternados con una vacuna antivirus de la hepatitis C, incluyendo, pero sin limitar, TG4040,
20 PEVIPRO™, CGI-5005, HCV/MF59, GV 1001, IC41, y INNO0101 (E1).
En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en combinación o alternados con un anticuerpo monoclonal antivirus de la hepatitis C, tal como AB68 o XTL-6865 (anteriormente HepX-C); o un anticuerpo policlonal antivirus de la hepatitis C, tal como cicavir.
En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en
25 combinación o alternados con un inmunomodulador antivirus de la hepatitis C, tal como ZADAXIN® (timalfasina), NOV-205, o oglufanida.
En algunas realizaciones, uno o más compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en combinación o alternados con NEXAVAR®, doxorubicina, PI-88, amantadina, JBK-122, VGX-410C, MX-3253 (celgosivir), SUVUS® (BIVN-401 o virostat), PF-03491390 (anteriormente IDN-6556), G126270, UT-231B, DEBIO30 025, EMZ702, ACH-0137171, MitoQ, ANA975, AVI-4065, bavituximab (tarvacina), ALINIA® (nitrazoxanida) o PYN17.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden combinar con uno o más fármacos esteroideos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitar el grupo que incluye aldosterona, beclometasona, betametasona, acetato de desoxicorticosterona, fludrocortisona, hidrocortisona (cortisol), prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona y triamcinolona.
35 En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden combinar con uno o más agentes antibacterianos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, el grupo que incluye amikacina, amoxicilina, ampicilina, arsfenamina, azitromicina, aztreonam, azlocilina, bacitracina, carbenicilina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefdinir, cefditorina, cefepima, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cloramfenicol,
40 cilastina, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, cloxacilina, colistina, dalfopristina, demeclociclina, dicloxacilina, diritromicina, doxiciclina, eritromicina, enrofloxacina, ertepenem, etambutol, flucloxacilina, fosfomicina, furazolidona, gatifloxacina, geldanamicina, gentamicina, herbimicina, imipenem, isoniazid, kanamicina, levofloxacina, linezolid, lomefloxacina, loracarbef, mafenida, moxifloxacina, meropenem, metronidazol, mezlocilina, minociclina, mupirocina, nafcilina, neomicina, netilmicina, nitrofurantoina, norfloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina, penicilina, piperacilina,
45 platensimicina, polimixin B, prontocil, pirazinamida, quinupristina, rifampina, roxitromicina, espectinomicina, estreptomicina, sulfacetamida, sulfametizol, sulfametoxazol, teicoplanina, telitromicina, tetraciclina, ticarcilina, tobramicina, trimetoprim, troleandomicina, trovafloxacina y vancomicina.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden combinar con uno o más agentes antifúngicos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, el grupo que incluye amorolfina,
50 amfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, ravuconazol, posaconazol, rimocidina, sertaconazol, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol y voriconazol.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden combinar con uno o
55 más anticoagulantes conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, el grupo que incluye acenocumarol, argatrobán, bivalirudina, lepirudina, fondaparinux, heparina, fenindiona, warfarina y ximelagatrán.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden combinar con uno o más trombolíticos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, el grupo que incluye anistreplasa, reteplasa, t-PA (alteplasa activasa), estreptoquinasa, tenecteplasa y uroquinasa.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden combinar con uno o
5 más agentes antiinflamatorios no esteroideos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, aceclofenaco, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenaco, carprofeno, celecoxib, salicilato de colina y magnesio, diclofenaco, diflunisal, etodolac, etoricoxib, faislamina, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno,
10 nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicam, salicilato de salicilo, sulindaco, sulfinpirazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico y tolmetina.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden combinar con uno o más agentes antiplaquetas conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, abciximab, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, ticlopidina y tirofibina.
15 Los compuestos proporcionados en la presente memoria también se pueden administrar con otras clases de compuestos, incluyendo, pero sin limitar, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), tales como fosforamidona; antagonistas del receptor de tromboxano, tales como ifetrobán; agentes de abertura de canales de potasio; inhibidores de trombina, tales como hirudina; inhibidores del factor de crecimiento, tales como moduladores de la actividad del PDGF; antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); agentes antiplaquetarios, tales como
20 bloqueadores de GPIIb/IIIa (p. ej., abciximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de P2I(AC) (p. ej., clopidogrel, ticlopidina y CS-747), y aspirina; anticoagulantes, tales como warfarina; heparinas de bajo peso molecular, tales como enoxaparina; inhibidores del Factor VIIa e inhibidores del Factor Xa; inhibidores de renina; inhibidores de la endopeptidasa neutral (NEP); inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE), tales como omapatrilat y gemopatrilat; inhibidores d ela HMG-CoA reductasa, tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina,
25 simvastatina, NK-104 (conocido también como itavastatina, nisvastatina o nisbastatina), y ZD-4522 (conocido también como rosuvastatina, atavastatina o visastatina); inhibidores de la escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de ácidos biliares, tales como questrán; niacina; agentes antiateroscleróticos, tales como inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; bloqueadores de canales de calcio, tales como besilato de amlodipina; activadores de canales de potasio; agentes alfa-adrenérgicos; agentes beta-adrenéricos, tales como carvedilol y metoprolol;
30 agentes antiarrítmicos; diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, ticrinafeno, clortalidona, furosenida, muzolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona; agentes trombolíticos tales como el activador de plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, estreptoqunasa, uroquinasa, prouroquinasa, y complejo activador de plasminógeno y estreptoquinasa anisoilado (APSAC); agentes
35 antidiabéticos, tales como biguanidas (p. ej., metformina), inhibidores de glucosidasa (p. ej., acarbosa), insulinas, meglitinidas (p. ej., repaglinida), sulfonilureas (p. ej., glimepirida, gliburida y glipizida), tiozolidinodionas (p. ej., troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), y agonistas de PPAR-gamma; antagonistas del receptor de mineralocorticoides, tales como espironolactona y eplerenona; secretagogos de la hormona del crecimiento; inhibidores de aP2; inhibidores de fosfodiesterasa tales como inhibidores de PDE III (p. ej., cilostazol) e inhibidores
40 de PDE V (p. ej., sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo); inhibidores de la proteína tirosina quinasa; antiinflamatorios; antiproliferativos, tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus), micofenolato de mofetilo; agentes quimioterapéuticos; inmunosupresores; agentes anticancerígenos y agentes citotóxicos (p. ej., agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, etileniminas, y triazenos); antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; antibióticos tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina,
45 dactinomicina, y plicamicina; enzimas, tales como L-asparaginasa; inhibidores de la farnesil-proteína transferasa; agentes hormonales tales como glucocorticoides (p. ej., cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, y antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, y acetato de octreotida; agentes alteradores de microtúbulos, tales como ecteinascidinas; agentes estabilizantes de microtúbulos, tales como pacitaxel, docetaxel y epotilonas A-F; productos derivados de plantas tales como alcaloides
50 de la vinca, epipodofillotoxinas, y taxanos; e inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de la prenil-proteína transferasa; y ciclosporinas; esteroides, tales como prednisona y dexametasona; fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-alfa, tales como tenidap; anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, tal como etanercept, rapamicina y leflunimida; e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib y rofecoxib; y agentes variados tales como, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina,
55 compuestos de oro, complejos de coordinación de platino, tales como cisplatino, satraplatino y carboplatino.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria comprenden un segundo agente antivírico descrito en la presente memoria. En una realización, el segundo antivírico se selecciona del grupo que consiste en un interferón, ribavirina, una interleuquina, un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de la cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor 60 de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES, y una ribozima. En otra realización, el segundo agente antivírico es un interferón. En otra realización más, el interferón t se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, ALBUFERON®, interferón beta-1a, interferón
omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta, e interferón gamma-1b.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria, también se pueden proporcionar como un artículo de fabricación que usa materiales de envasado conocidos en la técnica. Véase, p. ej., las patentes de EE.UU, nº 5.323.907; 5.052.558; y 5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen, pero sin limitar, envases blíster, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, envases, jeringas, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y modo de administración y tratamiento al que va dirigido.
También se proporcionan en la presente memoria kits en los que, cuando lo usa un médico, puede simplificar la administración de cantidades adecuadas de los principios activos a un sujeto. En algunas realizaciones, el kit proporcionado en la presente memoria incluye un envase y una forma farmacéutica de un compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros de los mismos; o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el kit incluye un envase que comprende una forma farmacéutica del compuesto proporcionado en la presente memoria, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en un envase que comprende uno o más agentes terapéuticos distintos descritos en la presente memoria.
Los kits proporcionados en la presente memoria pueden incluir además dispositivos que se usan para administrar los principios activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero sin limitar, jeringas, bolsas de goteo, inyectores sin aguja, parches e inhaladores. Los kits proporcionados en la presente memoria también incluyen condones para la administración de los principios activos.
Los kits proporcionados en la presente memoria pueden incluir además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más principios activos. Por ejemplo, si un principio activo se proporciona en una forma sólida que se debe reconstituir para la administración parenteral, el kit puede comprender un envase sellado de un vehículo adecuado en el que el principio activo se puede disolver para formar una disolución estéril sin partículas que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitar: vehículos acuosos, incluyendo, pero sin limitar, agua para inyección USP, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles con agua, incluyendo, pero sin limitar, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acosos, incluyendo, pero sin limitar, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
La invención se resumirá mediante los siguientes puntos:
1. Un compuesto de fórmula 1:
o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde:
R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R9, o -C(O)NR8R9; en donde:
cada R8 es independientemente hidrógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dR8aR8b, en donde:
cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6); y
cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en
donde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o
R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo;
L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, o alcoxi; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -C(=NR14)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -S(O)k-, -S(O)kNR14-, -NR14S(O)kNR15-, -P(O)(OR14)-, o -OP(O)(OR14)-, donde cada R14, R15, y
R16
es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; y cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;
Q1 es -O-, -N(R7)-, -C(R18R19)-, o -CR17(NR18R19)-; en donde:
cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C64, heteroarilo, o heterociclilo; y
cada R19 es independientemente -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(=NR20)NR21R22, o -S(O)kR20; donde cada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
R18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo;
Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9, o alquinileno C3-9, conteniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la cadena, independientemente seleccionado de O, N y S; y
cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;
en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, arilo, cicloalquilo, cicloalquileno, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, o -S(O)2Re; en donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
2. El compuesto del punto 1, que tiene la estructura de fórmula II:
en donde:
R30 es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o 5 -CH2NR30aR30b, -CHR30cNR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde:
cada R30a, R30c y R30d es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
cada R30b es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14,
10 heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde cada R11, R12 y R13 es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
15 R30e y R30b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
3. El compuesto del punto 1, que tiene la estructura de fórmula III:
en donde: 20 Z es CR3' o N; y
R2', R3', R5', R6', R7' y R8' son cada uno independientemente:
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria; o
-
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRe)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(=NRd)NRbRc, NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NReS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra o -S(O)2Ra; en donde cada Re, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
4. El compuesto del punto 1, que tiene la estructura de fórmula IV:
10 en donde
Z es CR3' o N; y
R2', R3', R5', R6', R7 y R8' son cada uno independientemente:
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, o nitro;
15 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
-
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NR3S(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NR3S(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en
20 donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente hidrógeno; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
5. El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 4, en donde Q2 es alquileno C3-9.
25 6. El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 4, en donde Q2 es alquenileno C3-9 o alquinileno C3-9.
7. El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 4, en donde Q2 se selecciona del grupo que consiste en: en donde:
Z1 es -O-, -S-, o N(RZ)-, en donde RZ es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)RZa, -C(O)ORZa, -C(O)NRZbRZc, -S(O)2NRZbRzc, o -S(O)2RZa; y
cada RZa, RZb y RZc es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo 5 C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o
RZb y RZc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, cada Q independientemente seleccionado del grupo que consiste en ciano, halógeno, oxo, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, 10 heteroarilo, heterociclilo, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfR8, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, y -S(O)2NRfR8, en donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg están unidos juntos
15 para formar heterociclilo, junto con el átomo de N al que están unidos.
8. El compuesto del punto 1, que tiene la estructura de fórmula V:
en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
9. El compuesto del punto 2, que tiene la estructura de fórmula VI:
en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
10.
El compuesto del punto 3, que tiene la estructura de la fórmula VII:
en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
11.
El compuesto del punto 4, que tiene la estructura de la fórmula VIII:
5 en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
12.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1, 2 y 5 a 9, en donde R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
13.
El compuesto del punto 12, en donde R6 es arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
10 14. El compuesto del punto 12, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en: en donde
cada R2', R3', R5', R6', R7' y R8' es independientemente:
hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
5 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria; o
-
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRe)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb,-NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en
10 donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
15.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 14, en donde Q1 es -O-. 15 16. El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 14, en donde Q1 es -C(R18R19)-.
17.
El compuesto del punto 16, en donde R18 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
18.
El compuesto del punto 16, en donde R18 y R19 son hidrógeno.
19.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 14, en donde Q1 es -N(R17)-. 20 20. El compuesto del punto 11, que tiene la estructura de fórmula IX:
21. El compuesto del punto 19 ó 20, en donde R17 es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
22.
El compuesto del punto 21, en donde R17 es hidrógeno; alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente 5 sustituido con uno o más sustituyentes Q.
23.
El compuesto del punto 21, en donde R17 es hidrógeno o metilo.
24.
El compuesto del punto 21, en donde R17 es metilo.
25.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 14, en donde Q1 es -CR17(NR18R19)-.
26.
El compuesto del punto 25, en donde R17 y R18 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 o 10 cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
27.
El compuesto del punto 25, en donde R17 es hidrógeno.
28.
El compuesto del punto 11, que tiene la estructura de fórmula X:
29.
El compuesto de cualquiera de los puntos 25 a 28, en donde R18 es hidrógeno o metilo.
30.
El compuesto de cualquiera de los puntos 25 a 29, en donde R19 es hidrógeno, -C(O)R20,-C(O)OR20, -C(O)NR21R22, o -C(=NR20)NR21R22.
31.
El compuesto del punto 30, en donde R19 es -C(O)OR20.
32. El compuesto del punto 30 ó 31, en donde R20 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo 5 C6-14, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
33.
El compuesto del punto 32, en donde R20 es alquilo C1-6.
34.
El compuesto del punto 32, en donde R20 es t-butilo.
35.
El compuesto del punto 32, en donde R20 es arilo C6-14.
36.
El compuesto del punto 32, en donde R20 es bencilo.
10 37. El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 36, en donde R2' es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q.
38. El compuesto del punto 37, en donde R2' es arilo C6-14, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
15 39. El compuesto del punto 37, en donde R2' se selecciona del grupo que consiste en:
en donde
cada A es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más 20 sustituyentes Q; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRdRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, NRaS(O)Rb, NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más 25 sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
cada E es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
40. El compuesto del punto 39, en donde A es hidrógeno, halógeno, ciano, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q.
41.
El compuesto del punto 39, en donde A es hidrógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
42.
El compuesto del punto 39, en donde A es hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, etenilo o etinilo.
43.
El compuesto del punto 39, en donde A es isopropilo.
44.
El compuesto del punto 39, en donde A es trifluorometilo.
45.
El compuesto del punto 39, en donde A es -NRbRc.
46.
El compuesto del punto 39, en donde A es isopropilamino.
47.
El compuesto de cualquiera de los puntos 39 a 46, en donde E es hidrógeno o ciano; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q.
48.
El compuesto del punto 47, en donde E es hidrógeno o metilo.
49.
El compuesto del punto 47, en donde E es hidrógeno.
50.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 49, en donde R7 es hidrógeno, ciano, o halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -ORa, en donde Ra es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q.
51.
El compuesto del punto 50, en donde R7' es hidrógeno, halógeno o -ORa.
52.
El compuesto del punto 50, en donde R7' es -ORa.
53.
El compuesto del punto 51 ó 52, en donde Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-14, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
54.
El compuesto del punto 53, en donde Ra es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
55.
El compuesto del punto 53, en donde R7' es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi.
56.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 49, en donde R7' es metanosulfonamido.
57.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 56, en donde R8' es hidrógeno, hidroxilo, ciano o halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -ORa, en donde Ra alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
58.
El compuesto del punto 57, en donde R8' es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q.
59.
El compuesto del punto 57, en donde R8' es metilo.
60.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 59, en donde R6' es hidrógeno, ciano o halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -ORa, en donde Ra es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes Q.
61.
El compuesto del punto 60, en donde R6' es hidrógeno, halógeno o -ORa.
62.
El compuesto del punto 61, en donde Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-14.
5 63. El compuesto del punto 61, en donde R6' es metoxi.
64.
El compuesto del punto 61, en donde R6' es cloro.
65.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 64, en donde R5' es hidrógeno o -ORa.
66.
El compuesto del punto 65, en donde R5' es metoxi.
67.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 66, en donde R3' es hidrógeno.
10 68. El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 14 a 36, en donde R2' se selecciona del grupo que consiste en:
69.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 68, en donde L es un enlace; alquileno C1-6 o cicloalquileno C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -O-, -(CH2)p-, -C(O)-, -(CH2)pC(O)-, -C(O)O-,
-C(O)NR14-, -C(=NR14)NR15-, -NR14-, -S(O)k-, o -S(O)kNR15-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3.
70.
El compuesto del punto 69, en donde L es un enlace.
71.
El compuesto del punto 69, en donde L es -O-o -NR14-.
72.
El compuesto del punto 69, en donde L es alquileno C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
Q.
73.
El compuesto del punto 69, en donde L es metileno.
74.
El compuesto del punto 69, en donde L es etileno.
75.
El compuesto del punto 69, en donde L es -(CH2)p-.
76.
El compuesto del punto 69, en donde L es -(CH2)pCF2-.
77.
El compuesto del punto 69, en donde L es -CF2-.
78.
El compuesto del punto 69, en donde L es -C(O)-.
79.
El compuesto del punto 69, en donde L es -C(O)O-.
80.
El compuesto del punto 69, en donde L es -C(O)NR14-.
81.
El compuesto del punto 71 u 80, en donde R14 es hidrógeno o alquilo C1-6.
82.
El compuesto del punto 69, en donde L es -C(O)NH-.
83.
El compuesto de cualquiera de los puntos 8 a 82, en donde n es 1, 2 ó 3.
84.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1, 3, 5 a 8, 10, y 12 a 83, en donde R5 es -OH.
85.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1, 3, 5 a 8, 10, y 12 a 83, en donde R5 es -NR7S(O)kR8.
86.
El compuesto del punto 85, en donde R8 es alquilo C1-6, arilo C6-14 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -CH2NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dNR8aR8b.
87.
El compuesto del punto 85, en donde R8 es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
88.
El compuesto del punto 85, en donde R8 es metilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
89.
El compuesto de cualquiera de los puntos 2, 4 a 7, 9, y 11 a 88, en donde R30 es alquilo C1-6, arilo C6-14 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -CH2NR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b.
90.
El compuesto del punto 89, en donde R30 es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
91.
El compuesto del punto 89, en donde R30 es ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 1-etinilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
92.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 15 a 91, en donde Z es CH.
93.
El compuesto de cualquiera de los puntos 3 a 7, 10, 11, y 15 a 91, en donde Z es N.
94.
El compuesto del punto 4, seleccionado del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
95.
El compuesto del punto 4, seleccionado del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
96.
El compuesto del punto 4, seleccionado del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
97.
El compuesto del punto 4, seleccionado del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
98. El compuesto del punto 4, seleccionado del grupo que consiste en
y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
en donde el símbolo * indica el punto de unión.
99. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 98, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
5 100. La composición farmacéutica del punto 99, que además comprende un segundo agente antivírico.
101. La composición farmacéutica del punto 100, en donde el segundo agente antivírico se selecciona del grupo que consiste en un interferón, ribavirina, una interleuquina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido
10 antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES y un ribozima.
102.
La composición farmacéutica del punto 100, en donde el segundo agente antivírico es un interferón.
103.
La composición farmacéutica del punto 102, en donde el interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b.
15 104. La composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 103, en donde la composición se formula para la administración de una sola dosis.
105. La composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 104, en donde la composición se formula como forma de dosificación oral, parenteral o intravenosa.
106. La composición farmacéutica del punto 105, en donde la forma farmacéutica oral es un comprimido o una 20 cápsula.
107.
La composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 106, en donde el compuesto se administra en una dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.000 mg diarios.
108.
La composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 1 a 98 o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107, para usar en el tratamiento o prevención de una infección por el VHC.
109.
La composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 1 a 98 o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107, para usar en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad
o trastorno hepático asociado con la infección por el VHC.
110.
El compuesto para usar del punto 108 ó 109, en donde el compuesto se va a administrar con un segundo agente antivírico, de forma combinada o alternada.
111.
El compuesto para usar del punto 110, en donde el segundo agente antivírico se selecciona del grupo que consiste en interferón, ribavirina, amantadina, una interleuquina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES y un ribozima.
112.
El compuesto para usar del punto 110, en donde el segundo agente antivírico es un interferón.
113.
El compuesto para usar del punto 112, en donde el interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b.
114.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 98 o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107, para usar en la inhibición de la replicación de un virus en un hospedante, que comprende poner en contacto el hospedante con el compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 98 o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107.
115.
El compuesto para usar del punto 114, en donde el hospedante es un ser humano.
116.
El compuesto para usar del punto 114, en donde el hospedante es una célula.
117.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 98 o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107, para usar en la inhibición de la replicación de un virus, que comprende poner en contacto el virus con el compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 98, o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107.
118.
El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 98 o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107, para usar en la inhibición de la actividad de una serina proteasa, que comprende poner en contacto la proteasa con el compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 98, o la composición farmacéutica de cualquiera de los puntos 99 a 107.
119.
El compuesto para usar del punto 118, en donde la serina proteasa es una proteasa NS3 del VHC.
La descripción se entenderá mejor mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Como se usa en la presente memoria, los símbolos y convenios usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos, independientemente de su una abreviatura particular se define específicamente, concuerdan con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo the Journal of the American Chemical Society o the Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitar, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); μl (microlitros); mM (milimolar); μM (micromolar); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mmol (milimoles); eq. (equivalentes); hora u horas (h); min (min); MS (espectrometría de masas); RMN (resonancia magnética nuclear); ESI (ionización por electropulverización); ACN, (acetonitrilo); CDCl3 (cloroformo deuterado); DCE (dicloroetano); DCM (diclorometano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado); EtOAc (acetato de etilo); MeOH (metanol); THF (tetrahidrofurano); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); TEA (trietilamina); DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; CDI (carbonildiimidazol); EDCI o EDC (N'-etil-N-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida); P2O5, (pentóxido de fósforo); TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio); TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio); Me (metilo); Et (etilo); iPr, (isopropilo); tBu (terc-butilo); Boc (terc-butoxilcarbonilo); Bn (bencilo); PMB (p-metoxibencilo); TsO (tosilato); DEAD (dietilazodicarboxilato), DIAD (diisopropilazodicarboxilato), PPh3 (trifenilfosfina), PNBA (ácido p-nitrobenzoico), PNB (p-nitrobenzoilo), y catalizador Zhan IB (cloruro de (1,3dimesitilimidazolidin-2-il)(5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-isopropoxibenciliden)rutenio(V)).
Para todos los ejemplos siguientes, se pueden usar métodos de tratamiento y purificación convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente salvo que se indique otra cosa. Se pretende que las metodologías sintéticas ilustradas en los esquemas 4 a 18 ilustren la química aplicable a lo largo del uso de los ejemplos específicos y no son indicativos del alcance de la descripción.
Ejemplo 1
Preparación de sales de tosilato de N-metil-ω-alquenil-1-amina 32
Las síntesis de las sales de tosilato de N-metil-ω-alquenil-1-amina 32 se muestran en el esquema 5
Etapa A: Preparación de 2,2,2-trifluoro-N-(hex-5-enil)-N-metilacetamida 31a. Se añadió lentamente hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 31,5 g, 1,28 eq.) en atmósfera de nitrógeno a una disolución de N-metil-2,2,2trifluoroacetamida (100 g, 1,28 eq.) en DMF (500 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a 0°C, y después se añadió gota a gota 6-bromo-1-hexeno (100 g, 1 eq.) a lo largo de 45 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto 31a en forma de un aceite incoloro con 56% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 1,27-1,38 (m, 2H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 2H), 2,93-3,07(2m, 3H), 3,353,40 (m, 2H), 4,92-5,04 (m, 2H), 5,73-5,83 (m, 1H).
Esquema 5
Etapa B: Sal de tosilato de la N-Metilhex-5-en-1-amina 32a. A temperatura ambiente, se disolvieron el compuesto 31a (71,88 g, 1 eq.) y ácido p-toluenosulfónico (74,4 g, 1,2 eq.) en MeOH (640 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 días. Después el disolvente se separó a vacío y el residuo se cristalizó en acetona. El producto se aisló por filtración, se secó sobre P2O5 para dar el compuesto 32a en forma de un polvo blanco con 76% de rendimiento.
RMN 1H (CDl3, 400 MHz): δ 1,38 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,71 (q, J= 7,76 Hz, 2H), 1,99 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,17 Hz, 3H), 2,87-2,93 (m, 2H), 4,92-4,99 (m, 2H), 5,67-5,73 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 8,62 (s ancho, 2H).
Etapa C: Sal de tosilato de la N-Metilhept-5-en-1-amina 32b. El compuesto 32b se sintetizó a partir del 7-bromohepteno en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 32a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,38 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,71 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,80 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 1,99 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,17 Hz, 3H), 2,87-2,93 (m, 2H), 4,92-4,99 (m, 2H), 5,67-5,73 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 8,62 (s ancho, 2H).
Etapa D: Sal de tosilato de la N-Metiloct-5-en-1-amina 32c. El compuesto 32c se sintetizó a partir del 7-bromoocteno en forma de un polvo blanco con rendimiento cuantitativo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 32a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,38 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,71 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,80 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 1,90 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,99 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (t, J= 5,17 Hz, 3H), 2,87-2,93 (m, 2H), 4,92-4,99 (m, 2H), 5,67-5,73 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 8,62 (s ancho, 2H).
Ejemplo 2
Preparación de yoduro de 1-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-3-metil-1H-imidazol-3-io La síntesis del yoduro de 1-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-3-metil-1H-imidazol-3-io 34 se muestra en el esquema 6.
Esquema 6
Etapa A: Preparación de (1R,2S)-(1H-imidazole-1-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo 33. En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron la sal de tosilato del (1R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo (5 g, 1 eq.) y CDI (2,7 g, 1,1 eq.) en THF (50 ml) que contenía TEA (2,3 ml, 1,1 eq.). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, y se
10 lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 33 en forma de un aceite amarillo pálido con 70% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,13 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 1,54 (dd, J = 5,43 y 9,57 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 5,43 y 8,28 Hz, 1H), 2,35 (q, J = 8,54 Hz, 1H), 4,08-4,13 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 5,13-5,16 (dd, J = 10,41 y 1,84 Hz, 1H), 5,32
15 5,36 (dd, J = 17,13 y 1,73 Hz, 1H), 5,63-5,71 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,31 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 250,2 (MH+).
Etapa B: Preparación de yoduro de 1-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropil-carbamoil)-3-metil-1H-imidazol-3-ioe
34. En atmósfera de nitrógeno, se añadieron yoduro de metilo (1,9 ml, 4 eq.) a una disolución del compuesto 33 (2 g, 1 eq.) en ACN (16 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se separó
20 a presión reducida para dar el compuesto 34 en forma de un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo 3
Preparación de quinolin-4-oles sustituidos con 2-(4-isopropiltiazol-2-ilo) 43 Las síntesis de los compuestos 43 se muestran en los esquemas 7 a 9, donde R5', R6', R7' y R8' en los compuestos 39 a 42 y 45 a 47 son como los definidos en los compuestos 43.
Método 1
5 Etapa A: Preparación de 1-bromo-3-metilbutan-2-ona 35. A una disolución de 3-metil-2-butanona (40,7 g, 1 eq.) en etanol (391 ml) se añadió bromo (62,4 g, 0,83 eq.) en atmósfera de nitrógeno a 0°C a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 h, y después se inactivó con metabisulfito sódico acuoso 1 M (100 ml) y se extrajo con éter de petróleo (750 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 ml), dos veces con una disolución acuosa saturada fría de bicarbonato y después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y
10 después se concentró a presión reducida. El producto se purificó por destilación a vacío para dar el compuesto 35 en forma de un aceite incoloro con 42% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,17 (d, J = 6,98 Hz, 6H), 2,99 (m, J = 6,98 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H).
Esquema 7 Esquema 8
Etapa B: Preparación de 4-isopropiltiazol-2-carboxilato de etilo 36. Una disolución del compuesto 35 (3,5 g, 1,25 eq.) y etiltioxamato (2,3 g, 1 eq.) en etanol (40 ml) se calentó a 80°C durante 6 h, y después se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc, y después se neutralizó a pH 7 con NH3 (28%). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y después se separaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 36 en forma de un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,25 (d, J= 6,73 Hz, 6H), 1,31 (t, J= 7,24 Hz, 3H), 3,11 (hep, J = 6,73 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,24 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de ácido 4-isopropiltiazol-2-carboxilico, sal de litio 37. A una disolución del compuesto 36 (26 g, 1 eq.) en una mezcla de MeOH (78 ml) y THF (260 ml), se añadió hidróxido de litio (2,8 g, 0,9 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, los disolventes se separaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter de petróleo (500 ml), se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para dar el compuesto 37 en forma de un sólido beige con 56% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,21 (d, J = 6,73 Hz, 6H), 2,95 (hep, J = 6,73 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H).
Etapa D: Preparación de cloruro de 4-isopropiltiazol-2-carbonilo 38. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,9 g, 1,5 eq.) en atmósfera de nitrógeno a 0°C a una suspensión del compuesto 37 (1,8 g, 1 eq.) en DCM (25 ml) y DMF (50 μl). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 90 min adicionales. Se separó la sal cloruro de litio de la mezcla de reacción por filtración. Después el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto 38 en forma de un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo, que se almacenó en atmósfera de nitrógeno y se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa E: Preparación de 1-(2-amino-4-metoxifenil)etanona 40a. Se añadió gota a gota tricloroborano (1 M) en DCM (82 ml, 1 eq.) a una disolución de meta-anisidina 39a (10 g, 1 eq.) en tolueno (56 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0-5ºC a lo largo de 1 h. Después de agitar durante 10 min a 0°C, se añadió ACN (5,2 ml, 1,20 eq.). Después de agitar mezcla de reacción durante 1 h adicional a 0°C, se añadió cloruro de aluminio(III) (11,9 g, 1,1 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se añadió propan-2-ol (38 ml) a lo largo de 10 min, seguido de la adición de agua (110 ml) a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a 0°C, se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico (25%). La capa acuosa se extrajo con tolueno (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (25 %), salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se separó para dar el compuesto 40a en forma de un sólido amarillo con 63 % de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,52 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,07 (d, J = 2,43, 1H), 6,23 (dd, J = 2,43 y 8,98 Hz, 1H), 6,43 (s ancho, 2H), 7,63 (d, J = 8,98 Hz).
Etapa F: Preparación de 1-(2-amino-3-metil-4-metoxifenil)etanona 40b. El compuesto 40b se sintetizó a partir de la 3-metoxi-2-metilanilina 39b en forma de un sólido amarillo con 23% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 40a.
MS (ESI, EI+): m/z = 180 (MH+).
Etapa G: Preparación de 1-(2-amino-4-cloro-5-metoxi-fenil)-etanona 40g. El compuesto 40g se sintetizó a partir de la 3-cloro-4-metoxi-anilina 39g en forma de un sólido marrón con 50% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 40a.
MS (ESI, EI+): m/z = 200 (MH+).
Etapa H: Preparación de N-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida 41e. A una disolución agitada del compuesto 37 (1,38 g, 7,8 mmol) en DCM (50 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de oxalilo (1,16 g, 9,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La disolución se filtró en atmósfera de nitrógeno y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en dioxano (20 ml). Se añadió gota a gota 3,5-dimetoxianilina (1 g, 6,5 mmol) en dioxano (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar el compuesto 41e en forma de un sólido blanco con 90% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,14-3,17 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 6,30 (s ancho, 1H), 6,97 (d, J = 2,30 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 307 (MH+).
Etapa I: Preparación de N-(2-acetil-5-metoxifenil)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida 42a. En atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución del compuesto 40a (3 g, 1 eq.) en 1,4-dioxano (30 ml) a 0°C a una disolución del compuesto 38 (4,1 g, 1,2 eq.) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 42a en forma de un sólido beige con 75% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1,43 (d, J = 6,98 Hz, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,26 (hep, J= 6,98 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 2,59 y 8,80 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 0,84, 1H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,59 Hz, 1H), 13,5 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 319 (MH+).
Etapa J: Preparación de N-(6-acetil-2-metil-3-metoxifenil)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida 42b. El compuesto 42b se sintetizó a partir del compuesto 40b y compuesto 38 en forma de un sólido beige con 66% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 42a.
MS (ESI, EI+): m/z = 333 (MH+).
Etapa K: Preparación de N-(6-acetil-2-fluoro-3-metoxifenil)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida 42c. El compuesto 42c se sintetizó a partir de la 1-(2-amino-3-fluoro-4-metoxifenil)etanona y el compuesto 38 en forma de un sólido beige con 84% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 42a.
MS (ESI, EI+): m/z = 337 (MH+).
Etapa L: Preparación de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida 42d. El compuesto 42d se sintetizó a partir de la 1-(2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)etanona y el compuesto 38 en forma de un sólido beige con 80% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 42a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1,47 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,34-3,41 (quint, J = 6,90 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H); MS (ESI, EI-) m/z = 351 (MH-); MS (ESI, EI+): m/z = 353 (MH+).
Etapa M: Preparación de N-(2-acetil-3,5-dimetoxi-fenil)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida 42e. A una suspensión de Et2AlCl (1,61 g, 12,04 mmol) en DCM a 0°C se añadió cloruro de acetilo (630 mg, 8,02 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió el compuesto 41e (1,23 g, 4,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 90 min. La reacción se vertió en hielo y se añadió DCM. Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar el compuesto 42e en forma de un sólido blanco con 82% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,41 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,27 (d, J=2,30, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,30 Hz, 1H).
Etapa N: Preparación de N-(6-acetil-3-cloro-4-metoxifenil)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida 42g. El compuesto 42g se sintetizó a partir de los compuestos 38 y 40g en forma de un sólido beige con 69% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 42a.
MS (ESI, EI+): m/z = 354 (MH+).
Etapa O: Preparación de 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ol 43a. A una disolución del compuesto 42a (4,312 g, 1 eq.) en tBuOH (60 ml) se añadió t-butóxido potásico (3,8 g, 2,5 eq.) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70°C durante 16 h, y después se enfrió a 0°C y se inactivó con MeOH (10 ml) y ácido acético (2,5 ml). El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se trituró en una mezcla de MeOH/agua, se aisló por filtración, se lavó con ACN y después éter de petróleo para dar el compuesto 43a en forma de un sólido amarillo con 71% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,32 (d, J = 6,98 Hz, 6H), 3,14 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),7,06 (s ancho, 1H), 7,50-7,66 (m, 3H), 8 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 11,62 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 301 (MH+).
Etapa P: Preparación de 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-ol 43b. El compuesto 43b se sintetizó a partir del compuesto 42b en forma de un sólido amarillo con 60% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 43a.
MS (ESI, EI+): m/z = 315 (MH+).
Etapa Q: Preparación de 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-8-fluoro-7-metoxiquinolin-4-ol 43c. El compuesto 43c se sintetizó a partir del compuesto 42c en forma de un sólido amarillo con 90% de rendimiento, según el procedimiento descrito para el compuesto 43a.
MS (ESI, EI+): m/z = 319 (MH+).
Etapa R: Preparación de 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-5,7-dimetoxiquinolin-4-ol 43e. El compuesto 43e se sintetizó a partir del compuesto 42e en forma de un sólido amarillo con 60% de rendimiento, según los procedimientos descritos para el compuesto 43a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,62 (s ancho, 1H), 9,55 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 331(MH+).
Etapa S: Preparación de 7-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxiquinolin-4-ol 43g. El compuesto 43g se sintetizó a partir del compuesto 42g en forma de un sólido amarillo con 70% de rendimiento, según los procedimientos descritos para el compuesto 43a.
MS (ESI, EI+): m/z = 335 (MH+).
Etapa T: Preparación de 8-bromo-7-metoxi-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-quinolin-4-ol 43h. El compuesto 43h se sintetizó según los procedimientos descritos para el compuestos 42a y 43a y en el documento WO 2007014919.
MS (ESI, EI+): m/z = 380 (MH+).
Método B:
Etapa AA: Preparación de 4-isopropil-2-tributilestananil-tiazol 44. A una disolución agitada de 4-isopropiltiazol (9 g, 71 mmol) en THF anhidro (100 ml) a -78°C se añadió nBuLi (40 ml, 99 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y la temperatura alcanzó -40°C. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (23 g, 71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 44 en forma de un aceite incoloro con 55% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 0,88-1,62 (m, 27H), 1,40 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 1H).
Etapa AB: Preparación de 2,4,8-tricloro-7-metoxiquinolina 45d. Una mezcla de hidrocloruro de 2-cloro-3metoxianilina 39d (15 g, 1 eq.), ácido malónico (12,06 g, 1,5 eq.) y oxicloruro de fósforo (80 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una almohadilla de sílice eluida con DCM, para dar el compuesto 45d en forma de un sólido blanco con 74% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 376 MHz) δ 4,10 (s, 3H), 7,43 (t, J= 4,88 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9,48 Hz, 1H).
Etapa AC: Preparación de 2,4-dicloro-8-metil-7-metoxiquinolina 45b. El compuesto 45b se sintetizó a partir del hidrocloruro de 2-metil-3-metoxianilina 39b y ácido malónico, en forma de un polvo blanco con 43% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 45d.
RMN 1H (CDCl3, 376 MHz) δ 2,62 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,37 (d, J= 9,02 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,02 Hz, 5 1H).
Esquema 9
Etapa AD: Preparación de 2,4-dicloro-6-metoxi-8-metil-quinolina 45f. Una mezcla de 4-metoxi-2-metilanilina 39f (5 g, 36,45 mmol), ácido malónico (5,68 g, 54,67 mmol) en óxido de tricloruro de fósforo (36 ml) se calentó a reflujo
10 durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se vertió gota a gota en agua fría (400 ml), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó en cromatografía de gel de sílice (DCM) para dar el compuesto 45f en forma de un sólido beige con 43% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,27-7,28 (m, 2H), 7,47 (s, 1H).
15 Etapa AE: Preparación de 2,8-dicloro-7-metoxi-4-(4-metoxi-benciloxi)-quinolina 46d. Se añadió en porciones NaH (al 60% en aceite) (670 mg, 1,2 eq.) a una disolución agitada de alcohol p-metoxibencílico (2,31 g, 1,2 eq.) y 15-corona5 (3,32 ml, 1,2 eq.) en DMF anhidra (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió el compuesto 45d (3,66 g, 1 eq.) en DMF anhidra(25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml), se extrajo con EtOAC, se secó
20 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/DCM, 50/50) para dar el compuesto 46d en forma de un sólido amarillo con 38% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 376 MHz) δ 3,86 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,41, 1H), 7,42 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9,41 Hz, 1H).
25 Etapa AF: Preparación de 2-cloro-8-metil-7-metoxi-4-(4-metoxi-benciloxi)-quinolina 46b. El compuesto 46b se sintetizó a partir del compuesto 45b en forma de un polvo blanco con 50% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 46d.
RMN 1H (CDCl3, 376 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,57 Hz, 1H).
Etapa AG: Preparación de 2-cloro-6-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)-8-metil-quinolina 46f. El compuesto 46f se sintetizó a partir del compuesto 45f en forma de un sólido blanco con 58% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 46a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9,03 Hz, 5 2H), 7,15 (dd, J = 3,01 Hz y J = 0,96 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,00 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 9,03 Hz, 2H).
Etapa AH: Preparación de 2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-6-metoxi-4-(4-metoxi-benciloxi)-8-metil-quinolina 47f. El compuesto 44 (100 mg, 0,29 mmol), compuesto 46f (242 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (48 mg, 0,35 mmol) en DMF anhidra desgasificada, se agitaron bajo radiaciones de microondas a 80°C durante 1 h. El disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/DCM)
10 para dar el compuesto 47f en forma de un polvo amarillo con 63% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,40 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,99 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H).
Etapa AI: Preparación de 4-hidroxi-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)]-6-metoxi-8-metil-quinolina 43f. El compuesto 47f (1,23
15 g, 2,82 mmol), tricloruro de cesio (1,58 g, 4,23 mmol) y yoduro de sodio (423 mg, 2,82 mmol) en ACN (26 ml) se agitaron a 85°C durante 1 h. Después la mezcla se filtró a través de celite y se evaporó el disolvente. El sólido marrón obtenido se suspendió en agua, el pH se ajustó a 5 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo /DCM) para dar el compuesto 43f en forma de un sólido marrón con 55% de rendimiento.
20 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,40 (d, J = 6,91 Hz, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,56 (s ancho, 1H).
Ejemplo 4
Preparación de compuestos macrocíclicos 56
25 La síntesis de los compuestos macrocíclicos 56 se ilustran en el esquema 10, donde R5', R6', R7' y R8' en los
Esquema 10
Etapa A: Preparación de (2S,4R)- 2-(N-(hex-5-enil)-N-metil-carbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
48. A una disolución fría de cis-N-Boc-4-hidroxi-L-prolina (10 g. 1 eq.), se añadieron gota a gota tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU 15,5 g, 1,12 eq.) y el compuesto 32a (13,6 g, 1,1 eq.) en DMF (80 ml) que contenía DIPEA (29,4 ml, 3,9 eq.) en atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 48 en forma de un polvo rosa con 95% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,29-1,3 (m, 9H), 1,33-1,55 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,97-2,12 (m, 3H), 2,772,97 (m, 3H), 3,15-3,40 (m, 4H), 4,22 (s ancho, 1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,90-5,04 (m, 3H), 5,71-5,83 (m, 1H); MS (ESI+): m/z = 327 (MH+).
Etapa B: Preparación de (2S, 4R)-N-(hex-5-enil)-4-hidroxi-N-metilpirrolidina-2-carboxamida 49. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético a una disolución del compuesto 48 (1 g, 1 eq.) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y después el ácido trifluoroacético se separó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno para dar el compuesto 49 en forma de un aceite amarillo pálido con rendimiento cuantitativo.
MS (ESI+): m/z = 227 (MH+).
Etapa C: Preparación del éster etílico del ácido (1R)-1-{[2(S)-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4(R)-hidroxi-pirrolidina-Ncarbonil]amino}-2(R)-vinil-ciclopropanocarboxilico 50. Se añadió trietilamina (1,3 ml, 3 eq.) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno a una mezcla del compuesto 34 (0,7 g, 1 eq.) y compuesto 49 (1,2 g, 1 eq.) en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 50 en forma de un sólido blanco con 70% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,10-1,14 (td, J = 7,07 y 2,01 Hz, 3H), 1,15-1,17 (m, 1H), 1,22-1,30 (m, 1H), 1,331,41 (m, 2H), 1,42-1,50 (m, 1H), 1,54-1,57 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 4H), 2,74 (s, 1H),2,97 (s, 2H), 3,11 (d, J = 10,24 Hz, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 3,91-4,07 (m, 2H), 4,29-4,30 (m, 1H), 4,65-4,69 (d, J = 6,50 Hz, 1H), 4,90-4,96 (m, 3H), 5,00-5,06 (m, 2H), 5,19-5,25 (dd, J = 17,04 y 6,50 Hz, 1H), 5,51-5,61 (m, 1H), 5,71-5,83 (m, 1H), 7,08 (s, 1H); MS (ESI-): m/z = 406 (MH-).
Etapa D: Preparación del éster etílico del ácido (1R)-1-{[2(S)-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4(R)-terc-butildimetilsililoxipirrolidina-N-carbonil]-amino}-2(R)-vinil-ciclopropanocarboxilico 51. En atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo a una disolución del compuesto 50 (750 mg, 1 eq.) y TEA (537 μl, 1 eq.) en DCM (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 51 con 70% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 0,03 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 1,09-1,13 (td, J = 7,09 y 2,24 Hz, 3H), 1,14-1,18 (m, 1H), 1,21-1,29 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 4H), 2,75 (s, 1H), 2,97 (s, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H), 3,47-3,57 (m, 1H), 3,94-4,07 (m, 2H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 4,90-5,06 (m, 2H), 5,19-5,25 (dd, J = 17,24 y 7,39 Hz, 1H), 5,51-5,61 (m, 1H), 5,75-5,83 (m, 1H), 7,12 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 522 (MH+).
Etapa E: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17R)-2,14-dioxo-13-N-metil-17-terc-butildimetilsililoxi1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 52. A una disolución del compuesto 51 (708 mg, 1 eq.) en DCE (700 ml) (desgasificado durante 45 min mediante burbujeo con nitrógeno), se añadió el catalizador (catalizador de 2ª generación Hoveyda-Grubbs) (6%). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 min. Después de calentar a reflujo durante 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre una almohadilla de sílice y se eluyó con EtOAc y después con EtOAc/MeOH. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 52 en forma de un polvo amarillo con 51% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,05 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,01-1,07 (m, 1H), 1,11-1,15 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,161,21 (m, 1H), 1,22-1,28 (m, 1H), 1,39-1,43 (m, 2H), 1,55-1,59 (m, 1H), 1,63-1,77 (m, 2H), 1,87-2,02 (m, 3H), 2,532,60 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,02-3,05 (dd, J = 9,67 y 2,97 Hz, 1H), 3,50-3,53 (dd, J = 10,04 y 6,01 Hz, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H),4,00-4,11 (m, 1H), 4,28-4,34 (td, J = 13,20 y 3,04 Hz, 1H), 4,58-4,60 (m, 1H), 4,66-4,69 (dd, J = 13,20 y 3,04 Hz, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 5,40-5,47 (m, 1H), 7,04 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z= 494 (MH+).
Etapa F: Preparación del éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17R)-2,14-dioxo-17-hidroxi-13-N-metil-1,3,13triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 53. En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una disolución de TBAF (1 M en THF, 1,3 ml, 2 eq.) a una disolución del compuesto 52(330 mg, 1 eq.) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 53 en forma de un sólido marrón con 94% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,02-1,07 (m, 1H), 1,12-1,15 (t, J = 6,89 Hz, 3H), 1,20-1,27 (m, 2H), 1,33-1,38 (m, 1H), 1,40-1,43 (dd, J = 4,50 y 4,76 Hz, 1H), 1,56-1,59 (dd, J = 4,50 y 4,96 Hz, 1H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,54-2,66 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,07 (d, J = 10,32 Hz, 1H), 3,34-3,37 (dd, J = 4,97 y 4,90 Hz, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,29-4,33 (m, 1H), 4,36-4,38 (m, 1H), 4,65-4,68 (dd, J =5,55 y 2,60 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 5,32-5,37 (m, 1H), 5,40-5,47 (m, 1H), 6,95 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 380 (MH+).
Etapa G: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-fluoro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54c. A una disolución del compuesto 53 (240 mg, 1 eq.), compuesto 43c (201 mg, 1 eq.) y trifenilfosfina (331 mg, 2 eq) en THF (60 ml) se añadió gota a gota DIAD (249 μl, 2 eq.) en atmósfera de nitrógeno 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 54c con 61% de rendimiento.
MS (ESI, EI+): m/z =680 (MH+).
Etapa H: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54a. El compuesto 54a se sintetizó a partir del compuesto 53 y compuesto 43a con 68% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 662 (MH+).
Etapa I: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54b. El compuesto 54b se sintetizó a partir del compuesto 53 y compuesto 43b con 42% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 676 (MH+)
Etapa J: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54d. El compuesto 54d se sintetizó a partir del compuesto 53 y compuesto 43d con 48% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 5c.
MS (ESI, EI+): m/z = 696 (MH+).
Etapa K: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[5,7-dimetoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54e. El compuesto 54e se sintetizó a partir del compuesto 53 y compuesto 43e con 89% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 693 (MH+).
Etapa L: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[6-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54f. El compuesto 54f se sintetizó a partir del compuesto 53 y compuesto 43f en forma de un sólido beige con 60% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 676 (MH+).
Etapa M: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-cloro-6-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54g. El compuesto 54g se sintetizó a partir del compuesto 53 y compuesto 43g en forma de un sólido blanco con 57% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 696 (MH+).
Etapa N: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-bromo-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 54h. El compuesto 54h se sintetizó a partir del compuesto 53 y compuesto 43h en forma de un sólido beige con 80% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 740 (MH+).
Etapa O: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-fluoro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55c. Una disolución del compuesto 54c (453 mg, 1 eq.) y LiOH (75,8 mg, 5 eq.) en agua/THF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el THF y la capa acuosa se acidificó a pH = 6 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. El producto se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 55c en forma de un polvo blanco con 44% de rendimiento.
MS (ESI, EI+): m/z =652 (MH+).
Etapa P: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55a. El compuesto 55a se sintetizó a partir del compuesto 54a en forma de un sólido blanco con 22% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,20-1,26 (m, 2H), 1,28-1,34 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,77 Hz, 6H), 1,55-1,62 (m, 2H), 1,81-1,86 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 1,90-1,93 (m, 1H), 2,23-2,37 (m, 2H), 2,63 (d, J = 13,90 Hz, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,96-3,02 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,79-3,83 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,01-4,05 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 4,59-4,65 (td, J = 14,00 y 2,70 Hz, 1H), 4,89-4,92 (t, J = 10,50 Hz, 1H), 4,97-5,00 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,48-5,55 (m, 1H), 5,63-5,69 (td, J= 11,00 y 4,47 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,11-7,14 (dd, J = 9,20 y 2,40 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,40 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,20 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z =634 (MH+).
Etapa Q: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55b. El compuesto 55b se sintetizó a partir del compuesto 54b en forma de un sólido blanco con 25% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,84-0,89 (m, 2H), 1,20-1,23 (t, J= 6,90 Hz, 2H), 1,28-1,34 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,93 Hz, 6H), 1,56-1,58 (m, 2H), 1,81-1,85 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,62 (d, J = 13,20 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,46-3,51 (q, J = 6,85 Hz, 1H), 3,78-3,82 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,59-4,65 (t, J = 13,29 Hz, 1H), 4,89-4,99 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 5,47-5,54 (m, 1H), 5,63-5,69 (td, J = 5,54 y 4,45 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,98 (d, J =9,20 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 648(MH+).
Etapa R: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55d. El compuesto 55d se sintetizó a partir del compuesto 54d en forma de un sólido blanco con 15% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26-1,34 (m, 2H), 1,39-1,41 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,55-1,61 (m, 6H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 1H), 2,63 (d, J = 14,03 Hz, 1H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,81-3,86 (t, J =7,68 Hz, 1H),4,03-4,05 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,58-4,64 (td, J = 13,40 y 2,34 Hz, 1H), 4,89-4,95 (t, J = 10,69 Hz, 1H), 4,97-5,01 (dd, J = 5,01 y 4,01 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,50-5,57 (m, 1H), 5,63-5,70 (td, J = 10. 81 y 4,47 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,20 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 668 (MH+).
Etapa S: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[5,7-dimetoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55e. El compuesto 55e se sintetizó a partir del compuesto 54e en forma de un sólido blanco con 36% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+): m/z = 664 (MH+).
Etapa T: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[6-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55f. El compuesto 55f se sintetizó a partir del compuesto 54f en forma de un sólido blanco con 10% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+): mlz = 648 (MH+).
Etapa U: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-cloro-6-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55g. El compuesto 55g se sintetizó a partir del compuesto 54g en forma de un sólido blanco con 40% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+): m/z = 668 (MH+).
Etapa V: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-bromo-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 55h. El compuesto 55h se sintetizó a partir del compuesto 54h en forma de un sólido beige con 90% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+): m/z = 713 (MH+).
Etapa W: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-fluoro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56c. En atmósfera de nitrógeno, se calentó una disolución del compuesto 55c (76 mg, 1 eq.) y CDI (37,6 mg, 2 eq.) en THF (6 ml) con radiaciones de microondas a 80°C durante 50 min. Después, se añadieron 1-metil-ciclopropilsulfonamida (31,32 mg, 4 eq.) y DBU (35,3 mg, 2 eq.) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó con radiación de microondas a 80°C durante 90 min adicionales. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 56c en forma de un sólido blanco con 22% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 0,86 (m, 2H), 1,09-1,12 (m, 1H), 1,21-1,23 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,54 Hz, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,45-1,58 (m, 5H), 1,83-1,85 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 2H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,90-2,95(m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,12-3,18 (m, J = 6,87 Hz, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08-4,12 (t, J = 8,20 Hz, 1H), 4,39-4,45 (t, J = 12,97 Hz, 1H), 4,78-4,83 (t, J = 10,45 Hz, 1H), 4,91-4,95 (m, 1H), 5,52-5,54 (m, 1H), 5,65 (s ancho, 1H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,86-7,89 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 11,70 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z =769 (MH+).
Etapa X. Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56a. El compuesto 56a se sintetizó a partir del compuesto 55a en forma de un sólido blanco con 20% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,74 (m, 2H), 1,10-1,22 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,51 Hz, 6H),1,53 (s, 3H), 1,50-1,64 (m, 6H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,36-2,37 (m, 1H), 2,51-2,54 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,13-3,15 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,92-3,97 (m, 1H), 4,51-4,5 8 (t, J = 13,51 Hz, 1H), 4,81-4,88 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,42-5,45 (m, 1H), 5,55-5,60 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03-7,06 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z =751 (MH+).
Etapa Y: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56b. El compuesto 56b se sintetizó a partir del compuesto 55b en forma de un sólido blanco con 14% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,82-0,89 (m, 6H), 1,40 (d, J = 6,60 Hz, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 1H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,21-2,25 (m, 1H), 2,59-2,63 (d, J =13,63 Hz, 1H) 2,70 (s, 3H),2,86 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,21-3,24 (m, 1H), 3,75-3,79 (t, J =7,60 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,60-4,66 (t, J =13,30 Hz, 1H), 4,89-4,98 (m, 2H), 5,04 (s, 1H), 5,49-5,53 (m, 1H),5,61-5,68 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,21-7,24 (d, J =9,09 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,97-8,00 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 765 (MH+).
Etapa Z: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56d. El compuesto 56d se sintetizó a partir del compuesto 55d en forma de un sólido blanco con 15% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
RMN 1H (CDCl3, 400 Hz): δ 0,82 (m, 2H), 1,28 (s, 2H), 1,40 (d, J = 6,93 Hz, 6H), 1,57 (m, 8H), 1,87-1,93 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,43-2,46 (m, 1H), 2,60 (d, J= 13,85 Hz, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 2,97-3,00 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,20-3,23 (m, 1H), 3,79-3,81 (m, 1H), 4,04-4,06 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6,93 Hz, 1H), 4,5 8-4,66 (t, J = 13,85 Hz, 1H), 4,89-4,95 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,52-5,54 (m, 1H), 5,64-5,66 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,21-7,24 (d, J =9,70 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 785 (MH+).
Etapa AA: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[5,7-dimetoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56e. El compuesto 56e se sintetizó a partir del compuesto 55e en forma de un sólido blanco con 48% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+): m/z = 781 (MH+).
Etapa AB: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[6-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56f. El compuesto 56f se sintetizó a partir del compuesto 55f en forma de un sólido blanco con 23% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+): m/z = 765 (MH+).
Etapa AC: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-cloro-6-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56g. El compuesto 56g se sintetizó a partir del compuesto 55g en forma de un sólido blanco con 20% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+): m/z = 785 (MH+). Etapa AD: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-bromo-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 56h. El
compuesto 56h se sintetizó a partir del compuesto 55h en forma de un sólido blanco con 18% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c. MS (ESI, EI+): m/z = 831 (MH+). Ejemplo 5 Preparación de compuestos macrocíclicos 61
10 Las síntesis de compuestos macrocíclicos 61 se ilustran con el compuesto 61d como se muestra en el esquema 11, en donde R5', R6', R7' y R8' en los compuestos 59 y 60 son los mismos definidos para los compuestos 61. Los mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos 61.
Esquema 11
Etapa A: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-2,14-dioxo-13-N-metil-17-(4-nitrobenzoiloxi)1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 57. A una disolución agitada del compuesto 52 (500 mg, 1
5 eq.), ácido 4-nitro-benzoico (290 mg, 1,2 eq.) y trifenilfosfina (450 mg, 1,2 eq.) en THF seco (10 ml) se añadió DEAD (300 mg, 1,2 eq.) en atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar el compuesto 57 con 16% de rendimiento.
MS (ESI, EI+): m/z = 529 (MH+).
10 Etapa B: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-2,14-dioxo-17-hidroxi-13-N-metil-1,3,13triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 58. Una disolución del compuesto 57 (700 mg, 1 eq.) y LiOH (75,8 mg, 5 eq.) en agua/THF se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. El THF se evaporó y la capa acuosa se acidificó a pH= 6 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. El producto se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 58 con 70% de rendimiento.
MS (ESI, EI+): m/z = 380 (MH+).
Etapa C: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17R)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[3,3,0,0]octadec-7-eno-4-carboxilico 59d. El compuesto 59d se sintetizó a partir del compuesto 58 y compuesto 43d con 50% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 696 (MH+).
Etapa D: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17R)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico ácido 60d. El compuesto 60d se sintetizó a partir del compuesto 59d en forma de un sólido blanco con 40% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,26-1,34 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,41-1,50 (m, 3H), 1,82-1,90 (m, 2H),1,97-2,01 (m, 1H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,63 (d, J = 14,03 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,12-3,15 (m, 1H), 3,62-3,65 (d, J = 11,30 Hz, 1H), 3,77-3,81 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,58-4,64 (td, J= 13,40 y 2,34 Hz, 1H), 4,89-4,95 (t, J = 10,69 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,78, 1H), 8,17 (d, J = 9,78 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 668 (MH+).
Etapa E: Preparación de (Z)-(4R, 6S,15S,17R)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 61d. El compuesto 61d se sintetizó a partir del compuesto 60d en forma de un sólido blanco con 15% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,82 (m, 2H), 1,06-1,09 (t, J= 7,50 Hz ,2H), 1,21-1,26 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,93 Hz, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,44-1,59 (m, 5H), 1,85-1,88 (t, J= 13,26 Hz, 1H), 2,16-2,20 (q, J = 9,36 Hz, 1H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,56-2,60 (d, J = 13,26 Hz, 2H), 2,66-2,77 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,12-3,18 (m, 1H), 3,34-3,39 (q, J = 7,02 Hz, 1H), 3,67-3,70 (d, J = 10,94 Hz, 1H), 3,81-3,85 (dd, J = 5,53 y 4,57 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,39-4,45 (t, J = 13,46 Hz, 1H), 4,78-4,84 (t, J = 9,80 Hz, 1H), 5,08-506 (t, J = 7,04 Hz, 1H), 5,52-5,54 (m, 1H), 5,66-5,68 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,55-7,57 (d, J= 9,53 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,53 Hz, 1H), 11,66 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 785 (MH+).
Ejemplo 6
Preparación de compuestos macrocíclicos 62 Las síntesis de compuestos macrocíclicos 62 se ilustran con los compuestos 62b, 62d y 62f. Los mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos 62.
Etapa A: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N
5 metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 62b. El compuesto 62b se sintetizó a partir del compuesto 55b y ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido beige con 52% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+): m/z = 751 (MH+).
Etapa B: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N
10 metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 62d. El compuesto 62d se sintetizó a partir del compuesto 55d y ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 15% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+): m/z = 771 (MH+).
Etapa C: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[6-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N
15 metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 62f. El compuesto 62f se sintetizó a partir del compuesto 55f y ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 37% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+): m/z = 751 (MH+).
Ejemplo 7
20 Preparación del compuesto macrocíclico 63 Las síntesis de compuestos macrocíclicos 63 se ilustran el compuesto 63b. Los mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos 63.
Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14
5 dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-metilsulfonamida 63b. El compuesto 63b se sintetizó a partir del compuesto 55b y metanosulfonamida en forma de un sólido blanco con 24% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+): m/z = 725 (MH+).
Ejemplo 8
10 Preparación de quinolinas sustituidas 65 Las síntesis de quinolinas sustituidas 65 se ilustran a continuación con los compuestos 65b y 65d. Los mismos procedimiento también son aplicables a otros compuestos 65. Los sustituyentes en los compuestos intermedios 64 son los mismos que en los compuestos 65.
5 Preparación de N-(6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-4-trifluorometiltiazol-2-carboxamida 64b. El compuesto 64b se sintetizó a partir del ácido 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-carboxilico y 1-(2-amino-4-metoxi-3-metilfenil)-etanona en forma de un sólido beige con 74% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 42a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,82 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
10 Preparación de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-4-trifluorometiltiazol-2-carboxamida 64d. El compuesto 64d se sintetizó a partir del ácido 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-carboxilico y 1-(2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)-etanona en forma de un sólido beige con 65% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 42a.
Preparación de 7-metoxi-8-metil-2-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-quinolin-4-ol 65b. El compuesto 65b se sintetizó a partir del compuesto 64b en forma de un polvo amarillo con 73% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para
15 el compuesto 43a.
MS (ESI, EI+) m/z = 341 (MH+).
Preparación de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-quinolin-4-ol 65d. El compuesto 65d se sintetizó a partir del compuesto 64d en forma de un polvo amarillo con 70% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 43a.
20 MS (ESI, EI+) m/z = 361 (MH+).
Ejemplo 9
Preparación del compuesto macrocíclico 68 Las síntesis de compuestos macrocíclicos 68 se ilustran a continuación con los compuestos 68b y 68d, como se muestra en el esquema 12. Los mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos macrocíclicos
68. Los sustituyentes en los compuestos intermedios 66 y 67 son los mismos que en los compuestos 68. Los 5 mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos 68.
Etapa A: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-trifluoromethytiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carboxilico 66b. El compuesto 66b se sintetizó a partir del compuestos 53 y 65b en forma de un sólido blanco con 60% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
10 MS (ESI, EI+) m/z = 702 (MH+).
Esquema 12
Etapa B: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-trifluorometiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carboxilico 66d. El compuesto 5 66d se sintetizó a partir del compuestos 53 y 65d en forma de un sólido rosa con 90% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 724 (MH+).
Etapa C: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-trifluoromethytiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carboxilico 67b. El compuesto 67b se 10 sintetizó a partir del compuesto 66b en forma de un sólido blanco con 38% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 674 (MH+).
Etapa D: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-trifluorometiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carboxilico 67d. El compuesto 67d se sintetizó a 15 partir del compuesto 66d en forma de un sólido blanco con 16% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 694 (MH+).
Etapa E: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-trifluorometiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 68b. El 20 compuesto 68b se sintetizó a partir del compuesto 67b y 1-metilciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 40% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,737 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 2H), 1,26-1,33 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,41-1,53 (m, 1H), 1,56-1,65 (m, 1H), 1,71-1,76 (m,
1H), 1,84 (dd, J = 6,2 y 8,1 Hz, 2H), 2,11 (dt, J = 5,7 y 13,5 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 9,3 y 18,9 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 3,0 y 13,5 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,81 (ddd, J = 4,7, 12,4 y 17,1 Hz, 1H), 2,90-2,96 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 7,0 y 8,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (t, J = 7,7, 1H), 4,54 (dd, J = 2,6 y 13,7 Hz, 1H), 4,84 (t, J=10,7 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 5,3 y 8,9 Hz, 1H), 5,10(s, 1H), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,56 (td, J = 5,8 y 10,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz,
5 1H), 7,42 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,94 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 791 (MH+).
MS (ESI, EI+) m/z = 791 (MH+).
Etapa F: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-trifluorometiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 68d. Una disolución del compuesto 67d (502 mg, 1 eq.) y EDCI (200 mg, 1,4 eq.) en DCM seco (10 ml) se agitó a temperatura
10 ambiente durante 16 h. Después se añadieron DBU (445 mg, 4 eq.) y 1-metilciclopropilsulfonamida (402 mg, 4 eq.) y se volvió a mezclar durante 16 h. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 68d en forma de un sólido blanco con 37% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,73-0,81 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 2H), 1,26-1,34 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,42-1,46 (m, 1H), 1,57-1,65 (m, 1H), 1,72-1,76 (m, 1H), 1,86 (dd, J = 8,45 y 6,07 Hz, 2H), 2,13 (dt, J = 13,65 y 5,38 Hz, 1H), 2,36
15 (dd, J = 19,27 y 9,31 Hz, 1H), 2,51-2,55 (m, 1H), 2,76-2,88. (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,76 (dd, J = 8,41 y 6,72 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 7,80, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,54 (dd, J = 13,75 y 2,63 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,91 y 5 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,42-5,49 (m, 1H), 5,57 (td, J = 10,72 y 5,79 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 11,05 (s, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 811 (MH+).
MS (ESI, EI+) m/z = 811 (MH+).
20 Ejemplo 10
Preparación del compuesto macrocíclico 69
Las síntesis de compuestos macrocíclicos 69 se ilustran a continuación con los compuesto 69b. El mismo procedimiento también es aplicable a otros compuestos macrocíclicos 69.
25 Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-trifluorometiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 69b. El compuesto 69b se sintetizó a partir del compuesto 67b y ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 49% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 68d. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,78-0,90 (m, 2H), 0,991,12 (m, 3H), 1,17-1,24 (m, 3H), 1,26-1,62 (m, 4H), 1,87 (dd, J = 6,1 y 8,5 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 5,8 y 13,5 Hz, 1H),
5 2,36 (dd, J = 9,3 y 19,2 Hz, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,77-2,95 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,964,01 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 2,8 y 13,9 Hz, 1H), 4,81-4,89 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,42 (qt, J = 7,0 Hz, 1H), 5,57 (td, J = 5,7 y 10. 7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 777 (MH+).
MS (ESI, EI+) m/z = 777 (MH+).
10 Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-trifluorometiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 69d. El compuesto 69d se sintetizó a partir del compuesto 67d y ciclopropilsulfonamida, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 68d. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,90-0,98 (m, 1H), 1,06-1,19 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 3H), 1,35-1,54 (m, 4H), 1,871,94 (m, 1H), 1,95 (dd, J = 8,48 y 6,05 Hz, 2H), 2,21 (dt, J = 13,54 y 5,50 Hz, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,89-2,96 (m,
15 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 8,31 y 6,76 Hz, 1H), 4-4,05 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,57-4,65 (m, 1H), 4,89-4,94 (m, 1H), 4,95-4,98 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,53 (qt, J = 6,86 Hz, 1H), 5,65 (td, J = 10,75 y 5,65 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H).
Ejemplo 11
Preparación de compuestos macrocíclicos 76
Las síntesis de compuestos macrocíclicos 76 se muestran en el esquema 13, donde R5', R6', R7' y R8' en los compuestos 74 y 75 son como los definidos en los compuestos 76.
Esquema 13
Etapa A: Preparación de (2S,4R)-2-(N-(hept-6-enil)-N-metilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 70a. El compuesto 70a se sintetizó a partir del compuesto 32b y cis-N-Boc-4-hidroxi-L-prolina, en forma de un aceite 5 naranja con rendimiento cuantitativo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 48.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,29-1,3 (m, 9H), 1,33-1,55 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,97-2,12 (m, 4H), 2,77-2,97 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 4H), 4,22 (s ancho, 1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,90-5,04 (m, 3H), 5,71-5,83 (m, 1H).
Etapa B: Preparación de (2S,4R)-2-(N-(oct-6-enil)-N-metilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 70b. El compuesto 70b se sintetizó a partir del compuesto 32c y cis-N-Boc-4-hidroxi-L-prolina, en forma de un aceite 10 amarillo con rendimiento cuantitativo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 48.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 1,29-1,3 (m, 9H), 1,33-1,55 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,97-2,12 (m, 4H), 2,772,97 (m, 4H), 3,01-3,10 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 4H), 4,22 (s ancho, 1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,90-5,04 (m, 3H), 5,715,83 (m, 1H).
Etapa C: Preparación de (2S,4R)-2-N-(hept-6-enil)-4-hidroxi-N-metil pirrolidina-2-carboxamida 71a. El compuesto 71a se sintetizó a partir del compuesto 70a en forma de un aceite amarillo con 35% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 49.
MS (ESI, EI+) m/z = 241 (MH+).
Etapa D: Preparación de (2S,4R)-2-N-(oct-6-enil)-4-hidroxi-N-metil pirrolidina-2-carboxamida 71b. El compuesto 71b se sintetizó a partir del compuesto 70b en forma de un aceite amarillo con 51% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 49.
MS (ESI, EI+) m/z = 255 (MH+).
Etapa E: Preparación de éster etílico del ácido (1R)-1-{[2(S)-(hept-5-enil-metil-carbamoil)-4(R)-hidroxi-pirrolidina-Ncarbonil]amino}-2(R)-vinil-ciclopropanocarboxilico 72a. El compuesto 72a se sintetizó a partir del compuestos 34 y 71a en forma de un sólido beige con 38% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 50.
MS (ESI, EI+) mlz = 422 (MH+).
Etapa F: Preparación de éster etílico del ácido (1R)-1-{[2(S)-(oct-5-enyl-metil-carbamoil)-4(R)-hidroxi-pirrolidina-Ncarbonil]amino}-2(R)-vinil-ciclopropanocarboxilico 72b. El compuesto 72b se sintetizó a partir del compuestos 34 y 71b en forma de un sólido beige con 48% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 50.
MS (ESI, EI+) m/z = 436 (MH+).
Etapa G: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,16S,18R)-2,15-dioxo-18-hidroxi-14-N-metil-1,3,14triazatriciclo[14.3.0.0]nonadec-7-eno-4-carboxilico 73a. El compuesto 73a se sintetizó a partir del compuesto 72a en forma de un sólido blanco con 42% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 52.
MS (ESI, EI+) m/z = 394 (MH+).
Etapa H: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,17S,19R)-2,16-dioxo-19-hidroxi-15-N-metil-1,3,15triazatriciclo[15.3.0.0]eicos-7-eno-4-carboxilico 73b. El compuesto 73b se sintetizó a partir del compuesto 72b en forma de un sólido blanco con 71% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 52. MS (ESI, EI+) m/z = 408 (MH+).
Etapa I: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,16S,18R)-2,15-dioxo-18-[7-metoxi-8-metil-2-(4isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-14-N-metil-1,3,14-triazatriciclo[14.3.0.0]nonadec-7-eno-4-carboxilico 74a. El compuesto 74a se sintetizó a partir del compuestos 43b y 73a en forma de un sólido beige con 89% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 690 (MH+).
Etapa J: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,17S,19R)-2,16-dioxo-19-[7-metoxi-8-metil-2-(4isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-15-N-metil-1,3,15-triazatriciclo[15.3.0.0]eicos-7-eno-4-carboxilico 74b. El compuesto 74b se sintetizó a partir del compuestos 43b y 73b en forma de un sólido blanco con 93% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 704 (MH+).
Etapa K: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,16S,18R)-2,15-dioxo-18-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin4-iloxi]-14-N-metil-1,3,14-triazatriciclo[14.3.0.0]nonadec-7-eno-4-carboxilico 75a. El compuesto 75a se sintetizó a partir del compuesto 74a en forma de un sólido blanco con 32% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 662 (MH+).
Etapa L: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,17S,19R)-2,16-dioxo-19-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin4-iloxi]-15-N-metil-1,3,15-triazatriciclo[15.3.0.0]nonadec-7-eno-4-carboxilico 75b. El compuesto 75b se sintetizó a partir del compuesto 74b en forma de un sólido blanco con 36% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 676 (MH+).
Etapa M: Preparación de (Z)-(4R,6S,16S,18R)-[2,15-dioxo-18-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-14-N-metil-1,3,14-triazatriciclo[14.3.0.0]nonadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 76a. El compuesto 76a se sintetizó a partir del compuesto 75a y 1-metil-ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 12% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 779 (MH+).
Etapa N: Preparación de (Z)-(4R,6S,17S,19R)-[2,16-dioxo-19-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-15-N-metil-1,3,15-triazatriciclo[15.3.0.0]nonadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida 76b. El compuesto 76b se sintetizó a partir del compuesto 75b y 1-metil-ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 27% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 793 (MH+).
Ejemplo 12
Preparación de ciclopropanosulfonamida 82
La síntesis de ciclopropanosulfonamida 82 se ilustra en el esquema 14.
10 Etapa A: Preparación de N-Boc-ciclopropanosulfonamida 77. A una disolución agitada de ciclopropanosulfonamida (10,72 g, 88,6 mmol), TEA (13,9 ml, 100,4 mmol) y (4-dimetilamino)piridina (1,11 g, 9,07 mmol) en DCM (160 ml) se añadió gota a gota una disolución de Boc2O (21,88 g, 100,4 mmol) en DCM (100 ml) a 0°C a lo largo de 30 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se
15 trituraron con hexano para dar el compuesto 77 en forma de un polvo blanco con 87% de rendimiento. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 0,92 (td, J= 1,72 Hz y J= 6,40 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,59 (td, J = 1,72 y 6,40 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H).
Esquema 14
20 Etapa B: Preparación de N-Boc-1-benciloxi-ciclopropanosulfonamida 78. A una disolución del compuesto 77 (500 mg, 2,26 mmol) en THF anhidro (5 ml) a -80°C se añadió gota a gota nBuLi (2,26 ml, 5,65 mmol). La mezcla se agitó a -80°C durante 10 min y se añadió gota a gota bromometilbenceno (271 μl, 3,39 mmol) a -80°C. La mezcla se dejó calentar después a -30°C. Después se añadió lentamente agua seguido de EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en gel de
25 sílice (EtOAc/DCM) para dar el compuesto 78 en forma de un polvo blanco con 30% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,04 (td, J= 1,72 Hz y J = 6,40 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,73 (td, J = 1,72 y 6,40 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,07 (s ancho, 1H),7,30-7,38 (m, 5H).
Etapa C: Preparación de N-Boc-1-hidroximetil-ciclopropanosulfonamida 79. El compuesto 78 (2 g, 5,87 mmol) se hizo reaccionar en un H-Cube® (Thales Technology) con un cartucho de Pd/C al 10% a 20 bar y 50°C. El material
30 bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar el compuesto79 con 70% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,09 (t, J= 6,32 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,61 (t, J= 6,32 Hz, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 8,23 (s ancho, 1H).
Etapa D: Preparación de N-Boc-1-formil-ciclopropanosulfonamida 80. A una disolución agitada del compuesto 79 (100 mg, 0,39 mmol) en DCM (2 ml) se añadió clorocromato de piridinio (130 mg, 0,60 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró a través de una columna de sílice con DCM, y la disolución
5 orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto 80 con 66% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,49 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 9,91 (s, 1H).
Etapa E: Preparación de N-Boc-1-etinil-ciclopropanosulfonamida 81. A una disolución agitada del compuesto 80 (230 mg, 0,92 mmol) en MeOH (5 ml) a 0°C se añadió K2CO3 (255 mg, 1,84 mmol), y reactivo de Ohira-Bestmann (215 g, 1,10 mmol) (Tetr. Lett, 2008, 49, 4454). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a
10 presión reducida. Se añadieron agua, EtOAc y ácido cítrico, para llevar el pH a 4-5. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto 81 con 85 % de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,50 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,92 (m, 2H), 2,37 (s, 1H), 7,15 (s ancho, 1H).
Etapa F: Preparación de 1-etinil-ciclopropanosulfonamida 82. Una mezcla del compuesto 81 (200 mg, 0,81 mmol) y
15 TFA (0,3 ml) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH /DCM) para dar el compuesto 82 con 70% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,43 (td, J= 2,90 y 4,80 Hz, 2H), 1,70 (td, J = 2,90 y 4,80 Hz, 2H), 2,38 (s, 1H), 4,79 (s, 2H).
20 Ejemplo 13
Preparación de compuestos macrocíclicos 83
Las síntesis de compuestos macrocíclicos 83 se ilustran con el compuesto 83b como se muestra en el esquema 15, donde R5', R6', R7' y R8' en el compuesto 83 son como los definidos en el compuesto 56. Los mismos procedimientos 25 también son aplicables a otros compuestos 83.
Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-etinilciclopropil)sulfonamida 83b. El compuesto 83b se sintetizó a partir de los compuestos 55b y 82 en forma de un sólido blanco con 30% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 775 (MH+).
Esquema 15
Ejemplo 14 Preparación de quinolinas sustituidas 88
Las síntesis de quinolinas sustituidas se ilustran en el esquema 16, donde R8' y A en el compuesto 87 son los mismos definidos en los compuestos 88.
Etapa A: Preparación de 4-etoxi-trifluoro-but-3-en-2-ona 84. Se añadió gota a gota éter de etilo y vinilo (5 g, 1 eq.) a -10°C y en atmósfera de nitrógeno, a una disolución agitada de anhídrido trifluoroacético (10 ml, 1,05 eq.) y 415 dimetilaminopiridina (80 mg, 0,06 eq.) en DCM (90 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 8 h y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se vertió en disolución acuosa fría de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 84 en forma de un aceite marrón con 87% de rendimiento. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,39-1,43 (t, J = 7,04 Hz, 3H), 4,08-4,13 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 12,40 Hz,
20 1H), 7,90 (d, J = 12,40 Hz, 1H).
Esquema 16
5 residuo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 86a en forma de un sólido marrón con 86% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 376 MHz) δ 6,66 (d, J = 2,30 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,30 Hz, 1H);
RMN 19F (CDCl3, MHz) δ 61,41 (s, 3F).
Etapa C: Preparación de 1-dimetilamino-4-metil-pent-1-en-3-ona 85. Se calentaron 3-metilbutan-2-ona (2,5 g, 1 eq.)
10 y acetal dietílico de la dimetilformamida (7,46 ml, 1,5 eq.) a 100°C durante 4 días para dar el compuesto 85 en forma de un aceite amarillo viscoso con 80% de rendimiento, que se usó directamente sin más purificación en la siguiente etapa.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,94 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,74 (s ancho, 3H), 3,01 (s ancho, 3H), 4,96 (d, J = 12,97 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 12,97 Hz, 1H).
15 Etapa D: Preparación de 3-isopropil-1H-pirazol 86b. El compuesto 85 (6,6 g, 1 eq.) se añadió gota a gota a una disolución agitada de monohidrocloruro de hidrazina (3,2 g, 1 eq.), ácido sulfúrico (1,13 ml) y H2O (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 68°C durante 2 h. Después, la mezcla se neutralizó con NaOH 1 N y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 86b en forma de un sólido beige con 94% de rendimiento.
20 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,87-2,93 (m, 1H), 5,99(s, 1H), 7,40 (s, 1H),1,39-1,43 (t, J= 7,04 Hz, 3H), 4,08-4,13 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 5,86 (d, J= 12,40 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 12,40 Hz, 1H).
Etapa E: Preparación de 8-cloro-7-metoxi-4-(4-metoxi-benciloxi)-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)-quinolina 87a. A una disolución agitada del compuesto 86a (821 mg, 1,1 eq.) en DMF anhidra (20 ml) a 0°C se añadió en porciones NaH (241 mg, 1,1 eq.). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió el compuesto 46d (2g, 1 eq) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl (2,5 N), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/DCM, 50/50) para dar el compuesto 65a en forma de un sólido blanco con 51% de rendimiento. MS (ESI, EI-) m/z = 461,9 (MH-).
Etapa F: Preparación de 7-metoxi-4-(4-metoxi-benciloxi)-8-metil-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)-quinolina 87c. El compuesto 87c se sintetizó a partir del compuestos 46b y 86a siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 86a, en forma de un sólido blanco con 19% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,75 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H).
Etapa G: Preparación de 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)-quinoline 88a. El compuesto 87(800 mg, 1 eq.), CeCl3·7H2O (965 mg, 1,5 eq.) y NaI (258 mg, 1 eq.) en ACN (10 ml) se agitó a 85°C durante 1 h con irradiación de microondas. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con HCl 1 N a pH 5. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto 86 en forma de un sólido beige con 96% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,02 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (d, J= 9,11 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,11 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 343,9 (MH+).
Etapa H: Preparación de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-2-(3-isopropil-pirazol-1-il)-quinolina 88b. Una disolución del compuesto 86b (350 mg, 1 eq.) y compuesto 46b (480 mg, 6 eq.) en N-metilpirrolidona (5 ml) se calentó a 200°C durante 30 min. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM). La recristalización en éter dietílico dio el compuesto 88b en forma de un sólido blanco con 49% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 376 MHz) δ 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,40 (d, J = 2,65 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 8,23 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 9,81 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 298 (MH+).
Etapa I: Preparación de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)-quinolina 88c. Una mezcla del compuesto 87c (885 mg, 1,99 mmol), formiato amónico (629 mg, 9,98 mmol), y Pd/C (89 mg, al 10% en peso) en EtOH (16 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. Después, la reacción se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto 88c en forma de un sólido blanco con 93% de rendimiento. 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 2,54 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,06 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 8,02 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,89 (s, 1H).
Etapa J: Preparación de 8-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)-quinolina 88d. Una mezcla del compuesto 46a (500 mg, 1,37 mmol) y compuesto 86b (452 mg, 4,11 mmol) en N-metilpirrolidona (2 ml) se agitó a 200°C durante 30 min con radiación de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua. Después la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc) para dar el compuesto 88d en forma de un sólido blanco con 35% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,26 (s, 3H),1,28 (s, 3H), 2,98-3,01 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,16 (d, 9,32 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 10,85 Hz, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 15
Preparación de compuestos macrocíclicos 91 Las síntesis de compuestos macrocíclicos 91 se ilustran en el esquema 17, donde R8' y A en los compuestos 89 y 90 son como los definidos en los compuestos 91.
Etapa A: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(3-trifluorometil-1H
5 pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13,3,0,0]octadec-7-eno-4-carboxilico 89a. El compuesto 89a se sintetizó a partir del compuestos 53 y 88a en forma de un sólido beige con 40% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 705 (MH+).
Esquema 17 5 siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 659 (MH+).
Etapa C: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-8 metil-2-(3-trifluorometil-1Hpirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 89c. El compuesto 89c se sintetizó a partir de los compuestos 53 y 88c en forma de una espuma marrón con 80% de
10 rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 685 (MH+).
Etapa D: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 89d. El compuesto 89d se sintetizó a partir del compuestos 53 y 88d en forma de una espuma marrón con 90% de rendimiento,
15 siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 679 (MH+).
Etapa E: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 90a. El compuesto 90a se sintetizó a partir del compuesto 89a en forma de un sólido blanco con 77% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 677 (MH+).
Etapa F: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-metil-7-metoxi-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 90b. El compuesto 90b se sintetizó a partir del compuesto 89b en forma de un sólido amarillo con 50% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 631 (MH+).
Etapa G: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-8 metil-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 90c. El compuesto 90c se sintetizó a partir del compuesto 89c en forma de un sólido amarillo pálido con 18% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 657 (MH+).
Etapa H: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi -2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 90d. El compuesto 90d se sintetizó a partir del compuesto 89d en forma de un sólido amarillo pálido con 36% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 650 (MH+).
Etapa I: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 91a. El compuesto 91a se sintetizó a partir del compuesto 90a y 1-metilciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 12% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 794 (MH+).
Etapa J: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-metil-7-metoxi-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]-1,3N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 91b. El compuesto 91bse sintetizó a partir del compuesto 90b y 1-metilciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 30% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 748 (MH+).
Etapa K: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 91c. El compuesto 91c se sintetizó a partir del compuesto 90c y 1-metilciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 9% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 774 (MH+).
Etapa L: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 91d. El compuesto 91d se sintetizó a partir del compuesto 90d y 1-metilciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 28% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 768 (MH+).
Etapa M: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 91e. El compuesto 91e se sintetizó a partir del compuesto 90a y ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido beige con 46% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 780 (MH+).
Etapa N: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-metil-7-metoxi-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 91f. El compuesto 91f se sintetizó a partir del compuesto 90b y ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con 30% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 734 (MH+).
Etapa O: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 91g. El compuesto 91g se sintetizó a partir del compuesto 90c y ciclopropilsulfonamida en forma de un sólido blanco con
46% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c. MS (ESI, EI+) m/z = 760 (MH+). Ejemplo 16 Preparación de compuestos macrocíclicos 96
Las síntesis de compuestos macrocíclicos 96 se ilustran con el compuesto 96d como se muestra en el esquema 18, donde R5', R6', R7' y R8' en los compuestos 92 a 96 son como los definidos en los compuestos 56. Los mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos 96.
Etapa A: Preparación de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-5-isopropilisoxazole-3-carboxamida 92d. A una disolución
10 agitada del ácido 5-isopropilisoxazol-3-carboxilico (3,5 g, 22,6 mmol) en DCM (35 ml) se añadió DMF anhidra (unas gotas) y cloruro de oxalilo (3,82 ml, 43,2 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Al final de la salida de gas, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó. Se añadió dioxano (70 ml) en atmósfera de nitrógeno, seguido de una disolución de 1-(2-amino-3-cloro-4-metoxi-fenil)-etanona 40d (4,10 g, 20,6 mmol) en dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se
15 agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después se añadió NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se trituró en Et2O para dar el compuesto 92d en forma de un sólido marrón con 60% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,76 (s ancho, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H).
Esquema 18
Etapa B: Preparación de 8-cloro-2(5-isopropil-isoxazol-3-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol 93d. El compuesto 93d se sintetizó a partir del compuesto 92d en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo, siguiendo el procedimiento 5 descrito para el compuesto 43a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,17-3,31 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 6,36 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,06 (d, J= 8,48 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(5-isopropilisoxazol-3il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 94d. El compuesto 10 94d se sintetizó a partir del compuestos 53 y 93d en forma de un sólido beige con 56% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 680 (MH+).
Etapa D: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(5-isopropilisoxazol-3-il)quinolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 95d. El compuesto 95d se sintetizó a
partir del compuesto 94d en forma de un sólido blanco con 10% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c. MS (ESI, EI+) mlz = 652 (MH+). Etapa E: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(5-isopropilisoxazol-3-il)quinolin-4-iloxi]-13-N
5 metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 96d. El compuesto 96d se sintetizó a partir del compuesto 95d en forma de un sólido blanco con 16% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 769 (MH+). Ejemplo 17 10 Preparación de compuestos macrocíclicos 101
Las síntesis de compuestos macrocíclicos 101 se ilustran con el compuesto 101d como se muestra en el esquema 19, donde R5', R6', R7' y R8' en los compuestos 92 a 96 son como los definidos en los compuestos 56. Los mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos 101.
15 Etapa A: Preparación de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-2-isopropiltiazol-4-carboxamida 97d. A una disolución agitada del ácido 2-isopropil-1,3-tiazol-4-carboxilico (3,5 g, 20,4 mmol) en DCM (35 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3,46 ml, 40,9 mmol) con unas gotas de DMF anhidra a 0°C. Al final de la salida de gases, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se solubilizó en dioxano (70 ml). Después, se añadió lentamente una disolución de 1-(2-amino-3-cloro-4-metoxi-fenil)
20 etanona 40d (3,71 g, 18,6 mmol) en dioxano (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se trituró en éter dietílico para dar el compuesto 97b con 60% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,34-3,41 (quint, J = 6,90 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H); MS (ESI, EI-) m/z = 351 (MH-).
Esquema 19
Etapa B: Preparación de 8-cloro-2-(2-isopropil-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol 98d. El compuesto 97d (352 mg, 1 mmol) y terc-butóxido potásico (236 mg, 2,1 mmol) en alcohol terc-butílico (10 ml) se agitaron en un recipiente
5 sellado a 120°C durante 1 h con radiaciones de microondas. La mezcla se vertió en éter dietílico, se acidificó con HCl 2,5 N a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 98b con 82% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,38-3,45 (quint, J = 6,90 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 6,70(s ancho, 1H), 7,05 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H).
10 Etapa C: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(2-isopropiltiazol-4il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 99d. El compuesto 99d se sintetizó a partir del compuestos 53 y 98d en forma de un sólido blanco con 31% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) m/z = 696 (MH+).
Etapa D: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(2-isopropiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 100d. El compuesto 100d se sintetizó a partir del compuesto 99d en forma de un sólido blanco con 47% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
5 MS (ESI, EI+) m/z = 668 (MH+).
Etapa E: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(2-isopropytiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 101d. El compuesto 101d se sintetizó a partir del compuesto 100d en forma de un sólido blanco con 38% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
10 MS (ESI, EI+) m/z = 785 (MH+).
Ejemplo 18
Preparación de compuestos macrocíclicos 110
Las síntesis de los compuestos macrocíclicos 110 se ilustran con el compuesto 110d como se muestra en los 15 esquemas 20 y 21 donde R5', R6', R7' y R8' en los compuestos 102 a 110 son como los definidos en los compuestos
56. Los mismos procedimientos también son aplicables a otros compuestos 110.
Etapa A: Preparación de N-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-hidroxiimino-acetamida 102d. A una disolución agitada del sulfato sódico (58,5 g, 412 mmol) en agua (100 ml) se añadió una disolución de hidrato de cloral (9,36 g, 56,6 mmol) en agua (120 ml). Se añadió la cloroanisidina 39d (10g, 51,5 mmol) seguido de HCl al 37% (20 ml). Después se
20 añadió una disolución de hidroxilamina (50% en agua, 4,7 ml, 154,5 mmol) en 50 ml y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 min. El sólido suspendido se separó por filtración y se lavó con agua y éter. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 102d en forma de un sólido marrón.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 3,86 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,07 25 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 12,43 (s, 1H).
Esquema 20
Etapa B: Preparación de 7-cloro-6-metoxi-1H-indol-2,3-diona 103d. El compuesto 102d (10,46 g, 45,74 mmol) se añadió en porciones a BF3·Et2O a 40°C. Después, la mezcla se calentó a 90°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc). El compuesto obtenido se recristalizó en EtOH para dar el compuesto 103d en forma de un sólido marrón con 63% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 3,96 (s, 3H), 6,79 (d, J=9,10 Hz, 1H), 7,52 (d, J=9,10 Hz, 1H), 11,40 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de ácido 2-amino-3-cloro-4-metoxi benzoico 104d. Una suspensión del compuesto 103d (6,03 g, 28,52 mmol), NaOH (1,25 g, 31,37 mmol) y NaCl (3,49 g, 59,89 mmol) en agua (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se enfrió en hielo. Se añadió gota a gota H2O2. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min y a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con AcOH glacial, se filtró y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió en DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el compuesto 104d en forma de un sólido naranja con 36% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 3,85 (s, 3H), 6,41 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 6,77 (s ancho, 2H), 7,74 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 12,7 (s ancho, 1H).
Etapa D: Preparación de éster metílico del ácido 2-amino-3-cloro-4-metoxibenzoico 105d. A una disolución agitada del compuesto 104d (1,9 g, 9,6 mmol) en DMF seca (25 ml) se añadió K2CO3 (1,32 g, 9,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió yoduro de metilo (0,77 ml, 12,4 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió ácido cítrico acuoso al 5%. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto 105d en forma de un sólido beige con 50% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 3,79 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,23 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9,03 Hz, 1H).
Etapa E: Preparación de 3-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-carboxamido)-4-metoxibenzoato de metilo 106d. A una disolución agitada del compuesto 37 (758 mg, 4,28 mmol) en DCM seco, se añadió cloruro de oxalilo (720 μl, 8,56 mmol) y unas gotas de DMF a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y se disolvió en dioxano (3 ml). Después se añadió el compuesto 105d (770 mg, 3,56 mmol) en dioxano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua a la mezcla. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto 106d en forma de un sólido amarillo pálido con 92% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,63 Hz, 6H), 3,09-3,16 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,82 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H).
Etapa F: Preparación de 8-cloro-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinazolin-4-ol 107d. A una disolución agitada del compuesto 106d (1,32 g, 3,58 mmol) en EtOH/H2O (1/1, 10 ml) se añadió LiOH (10,3 mg, 4,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico (5%) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó con formamidina (26 ml) a 150°C durante 4 h, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto 107d en forma de un sólido beige con 58% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 1,32 (d, J = 6,71 Hz, 6H), 3,09-3,15 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 7,42 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H).
Etapa G: Preparación de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2il)quinazolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 108d. El compuesto 108d se sintetizó a partir del compuestos 53 y 107d en forma de un aceite amarillo con 16% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+) mlz = 697 (MH+).
Etapa H: Preparación de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinazolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico 109d. El compuesto 109d se sintetizó a partir del compuesto 108d en forma de un sólido blanco con 16% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 669 (MH+).
Etapa I: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)quinazolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 110d. El compuesto 110d se sintetizó a partir del compuesto 109d en forma de un sólido blanco con 16% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 786 (MH+).
Esquema 21
Ejemplo 19 Preparación del compuesto macrocíclico 91e
La síntesis del compuesto macrocíclico 91e se ilustra en el esquema 22
Etapa A: Preparación de (2S,4S)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidina-1,2dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo 112. El compuesto 112 se sintetizó a partir del éster metílico de la N-Boc5 trans-4-hidroxi-L-prolina 111 y el compuesto 88a en forma de una espuma beige con 90% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
Etapa B: Preparación de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1il)quinolin-4-iloxi)pirrolidina-2-carboxilico 113. A una disolución agitada del compuesto 112 (650 mg, 1,13 mmol) en THF (12 ml) se añadió LiOH (82 mg, 3,41 mmol) y agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
10 durante 16 h y se acidificó con HCl 1 N a pH 5-6. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 113 en forma de un sólido rosa con 95% de rendimiento.
MS (ESI, EI+) m/z = 558 (MH+).
Etapa C: Preparación de (2S,4S)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi)-2-(hex-5
15 enil(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 114. El compuesto 114 se sintetizó a partir del compuestos 32a y 113 en forma de una espuma blanca con 87% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 48.
MS (ESI, EI+) m/z = 653 (MH+).
Esquema 22
Etapa D: Preparación de (2S,4S)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi)-N-(hex-5enil)-N-metil pirrolidina-2-carboxamida 115. El compuesto 115 se sintetizó a partir del compuesto 114 en forma de un 5 sólido blanco con de rendimiento cuantitativo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 82.
MS (ESI, EI+) m/z = 553 (MH+).
Etapa E: Preparación de (1R,2S)-1-((2S,4S)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi)-2(hex-5-enil(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo 116. El compuesto 116 se sintetizó a partir del compuestos 33 y 115 en forma de un sólido blanco con 75% de rendimiento, siguiendo el
10 procedimiento descrito para el compuesto 50.
MS (ESI, EI+) m/z = 734 (MH+).
Etapa F: Preparación de ácido (1R,2S)-1-((2S,4S)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolin-4iloxi)-2-(hex-5-enil(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilico 117. El compuesto 117 se sintetizó a partir del compuesto 116 en forma de un sólido blanco con 60% de rendimiento, siguiendo el
15 procedimiento descrito para el compuesto 55c.
MS (ESI, EI+) m/z = 706 (MH+).
Etapa G: Preparación de (2S,4S)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi)-N1-((1R,2S)1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)-N2-(hex-5-enil)-N2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida 118. El compuesto 118 se sintetizó a partir del compuesto 117 y ciclopropilamina en forma de un sólido blanco con 40% de
5 rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 56c.
MS (ESI, EI+) m/z = 809 (MH+).
Etapa H: Preparación de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-iloxi]13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-il]carbonil(ciclopropil)sulfonamida 91e. A una disolución agitada del compuesto 118 (55 mg, 0,07 mmol) en DCE desgasificado (68 ml) a 40°C se añadió
10 catalizador Zhan IB (1 mg, 2% mol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40°C, se añadió un segundo lote de catalizador Zhan IB (0,5 mg). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 60°C, se añadió un tercer lote de catalizador Zhan IB (0,5 mg). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto 91e en forma de un sólido beige con 40% de rendimiento.
15 MS (ESI, EI+) m/z = 780 (MH+)
Ejemplo 20
Preparación de quinolinas sustituidas 88
Las síntesis de las quinolina sustituidas se ilustran en el esquema 23, donde R8' y A en el compuesto 119 son 20 iguales que los definidos en el compuesto 88.
Esquema 23 Etapa A: Síntesis de 4,8-dicloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolina 119b. Una mezcla del compuesto 45d (5 g, 19 mmol) y 3-trifluorometilpirazol 86a (7,76 g, 57 mmol) se calentó a 120°C durante 4-6 h y la reacción se siguió por LCMS y TLC. La mezcla de reacción se purificó por columna de gel de sílice (se separaron el mono y dipirazol) usando DCM y heptano como fase móvil para dar el compuesto 119b (3,5 g) con 51% de
5 rendimiento.
Etapa B: Síntesis de 8-cloro-7-metoxi-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolin-4-ol 88b. A una disolución del compuesto 119b (250 mg) en DMSO (2,5 ml) se añadió CH3COOK (3 eq.), agua (2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 4 h. Después de enfriar a t.a., se añadió lentamente agua (1 ml) a la mezcla de reacción con agitación. El sólido se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto 88b con >80% de rendimiento. En una
10 reacción separada, cuando se usaron 5 eq. de CH3COOK la reacción se completó en 1 h.
Ejemplo 21
Preparación del compuesto macrocíclico 68b
La síntesis del compuesto macrocíclico 68b se ilustra en los esquemas 24 y 25.
15 Etapa A: Síntesis de ácido (1R,2S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-2-vinilciclopropanocarboxilico 121. El compuesto 120 (51 g) se disolvió en THF (170 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico en agua (1,47 eq. en 170 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se calentó a 50°C durante 1,5 h, y después se enfrió antes de neutralizar con HCl 5 M. Después de neutralizar con HCl 5 M, la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a
20 vacío para dar el compuesto 121 (47,7 g) en forma de un aceite amarillo espeso con 99% de rendimiento.
Esquema 24
Etapa B: Síntesis de (1R,2S)-1-(1-metilciclopropilsulfonil-carbamoil)-2-vinilciclopropilcarbamato de terc-butilo 122. El compuesto 121 (104,6 g) se disolvió en THF (1,0 l) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadió CDI 5 (1,5 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 min. Después de enfriar la mezcla de reacción a 4-6°C, se añadió sulfonamida (1,5 eq.), seguido de la adición de DBU (2 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 64 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se neutralizó con HCl 1 M, y se lavó con salmuera saturada a pH 7. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un sólido blanquecino, 106,4 g. La cristalización en metanol/agua dio el compuesto 122 (91 g) en forma de un sólido blanco
10 con 77% de rendimiento.
Etapa C: Síntesis de hidrocloruro de (1R,2S)-1-amino-N-(1-metilciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida
123. El compuesto 122 (51,5 g) se suspendió en metanol (150 ml). Se añadió una disolución de cloruro de acetilo (3 eq.) en metanol a la suspensión. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a 45-50ºC y se coevaporó con DCM para dar el compuesto 123 (42,4 g) en forma de un polvo blanco con
15 102% de rendimiento debido al DCM.
Esquema 25
Etapa D: Síntesis de (2S,4S)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidina-1,2dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo 124. Se disolvió trifenilfosfina (1,5 eq.) en 180 ml de tetrahidrofurano en
5 atmósfera de argón. La disolución se enfrió a 0-5°C. Se añadió lentamente DIAD (1,5 eq.) a lo largo de un periodo de 15-20 min. Se añadió el compuesto B (20 g, 1 eq.) a lo largo de 5-10 min a la temperatura de 0-5ºC. Se añadió el compuesto 111 (17,6 g, 1,2 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Una hora más tarde, la mezcla de reacción se concentró a vacío a 40-45ºC y el producto bruto se trituró con MeOH, TBME y heptano para dar el compuesto 124 (22,24 g) en forma de un polvo blanco con 67% de rendimiento y 98,7% de pureza.
10 MS: m/z (ESI+) = 568,27 [M+H]+, 100%; m/z (ESI-) = 626,50 [M+OAc]-, 100%.
Etapa E. Síntesis de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4iloxi)pirrolidina-2-carboxilico 125. El compuesto 124 (22,24 g) se disolvió en THF (66 ml) a temperatura ambiente. Se añadió agua (66 ml) seguido de hidróxido de litio (5 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 3 h, se enfrió, se acidificó con HCl 5 M y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se
15 concentró a vacío para dar el 125 (21,33 g) en forma de un polvo blanquecino con 92% de rendimiento (7,5% en peso de THF) y 99% de pureza.
Etapa F: Síntesis de (2S,4S)-2-(hex-5-enil(metil)carbamoil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin4-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 126. El compuesto 125 (21,33 g) se disolvió en DMF anhidra(48 ml) a temperatura ambiente. Se añadió tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,25 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió el compuesto 32b (1,1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 10-15 min adicionales. Después de enfriar a 5ºC, se añadió diisopropiletilamina (3 eq.). Después de calentar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y cloruro amónico, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para dar el producto bruto 126 (22,09 g) en forma de una espuma naranja. El producto bruto se cristalizó en acetato de etilo y heptano para dar el compuesto 126 (20,8 g) en forma de un polvo blanquecino con 90% de rendimiento y 99% de pureza. MS: mlz (ESI+) = 649,43 [M+H]+, 100%; m/z (ESI-) = 707,57 [M+OAc]-, 100%.
Etapa G: Síntesis de (2S,4S)-N-(hex-5-enil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi)-N-metil pirrolidina-2-carboxamida 127. El compuesto 126 (19,92 g) se suspendió en metanol anhidro (120 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Por separado, se añadió cloruro de acetilo (3 eq.) a metanol anhidro (60 ml) a 1020ºC. Esta disolución se añadió a la disolución del compuesto 126 a 5°C. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 3-4 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a vacío y después se coevaporó con 200 ml de diclorometano anhidro. Después, el producto se secó en un horno a vacío a 40-45ºC. El compuesto 127 (18,35 g) se recuperó en forma de una espuma amarilla con rendimiento cuantitativo y 100% de pureza (HPLC).
MS: m/z (ESI+) = 549,31 [M+H]+, 100%; m/z (ESI-) = 607,50 [M+OAc]-, 100%.
Etapa H: Síntesis de (2S,4S)-N-(hex-5-enil)-1-(1H-imidazol-1-carbonil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2il)quinolin-4-iloxi)-N-metil-pirrolidina-2-carboxamida 128. El compuesto 127 (18,35 g) se disolvió en diclorometano anhidro (37 ml) en atmósfera de argón. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El compuesto 128 (19,39 g) se recuperó en forma de una espuma amarillo pálido con 99% de rendimiento a lo largo de etapas y con 98% de pureza (HPLC).
MS: m/z (ESI-): 701,63 [M+OAc]-, 100%.
Etapa I: Síntesis de (2S,4S)-N2-(hex-5-enil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi)-N2-metilN1-((1R,2S)-1-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida 129. Los compuestos 128 (18,89 g) y 123 se mezclaron a temperatura ambiente en acetonitrilo anhidro (76 ml) y se calentaron a 65°C hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción después se concentró a vacío para dar una primera espuma naranja (36,21 g). La primera espuma naranja se disolvió en DCM y se lavó repetidamente con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para dar una segunda espuma naranja (25,08 g). El compuesto 129 (12,2 g) se cristalizó en la segunda espuma naranja en DCM, acetato de etilo y heptano en forma de un sólido blanco con 50,8% de rendimiento y 98% de pureza.
MS: m/z (ESI+) = 819,54 [M+H]+, 100%; m/z (ESI-) = 817,60 [M-H]-, 100%.
Etapa J: Síntesis de la {(Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-quinolin-4-iloxi]-13metil-2,14-dioxo-1,3,13-triaza-triciclo[13,3,0,0*4,6*]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida del ácido 1-metilciclopropanosulfónico 68b. El compuesto 129 (3,91 g) se disolvió en dicloroetano (980 ml) en atmósfera de Ar a temperatura ambiente. La disolución se desgasificó con argón y después se calentó a 73-77ºC. Se añadió lentamente catalizador Zhan 1B (1%) en dicloroetano a la disolución de la reacción. A los 25 min, se añadió otro 1% del catalizador en DCE. En total, se añadió 8% del catalizador a lo largo de 4 h y 20 min. La mezcla de reacción se trató con ácido 2-mercaptonicotínico ("MNA") (1 g). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío hasta ~100 ml, y después se lavó con disolución acuosa de NaHCO3 0,5 M. A la fase orgánica separada se añadió MNA (1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 55-65 min. La mezcla se lavó dos veces con disolución acuosa de NaHCO3 0,5 M, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. Se añadió carbón (11 g) a la disolución orgánica y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró a vacío hasta ~10-15 ml y se filtró a través de un tapón de sílice. El producto bruto se trituró en metanol caliente para dar el compuesto 68b (1,1 g) en forma de un sólido blanquecino con 30% de rendimiento y 98% de pureza.
MS: m/z (ESI+) = 791,47 [M+H]+, 100%; m/z (ESI-) = 789,57 [M-H]-, 100%.
Ejemplo 22
Preparación del compuesto macrocíclico 62d La síntesis del compuesto macrocíclico 62d se ilustra en los esquemas 26 y 27.
Etapa A: Síntesis de (1R,2S)-1-(ciclopropilsulfonil-carbamoil)-2-vinilciclopropilcarbamato de terc-butilo 130. El compuesto 121(47,75 g) se disolvió en THF (480 ml) a temperatura ambiente. Se añadió CDI (1,3 eq.) y la mezcla 5 de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 20ºC, se añadió sulfonamida (1,5 eq.) seguido de la adición de DBU (2 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se neutralizó con HCl 5 M, y se lavó con salmuera saturada hasta pH 7. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un sólido blanquecino, 65 g. La cristalización en metanol/agua dio el compuesto 130 (60,17 g) en forma de un sólido blanco con 87% de
10 rendimiento.
Etapa B: Síntesis de hidrocloruro de (1R,2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida 131. El compuesto 130 (1 g) se suspendió en metanol (2,5 ml). Se añadió una disolución de cloruro de acetilo (3 eq.) en metanol a la suspensión. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a 45-50ºC y se coevaporó con DCM para dar el compuesto 131 (833 mg) en forma de una espuma blanca con 103%
15 de rendimiento debido al DCM.
Esquema 26
Etapa C: Síntesis de (2S,4S)-4-(8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo 132. Se disolvió trifenilfosfina (1,5 eq.) en 250 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
20 argón. La disolución se enfrió a 0-5ºC. Se añadió lentamente DIAD (1,5 eq.) a lo largo de un periodo de 15-20 min. Se añadió el compuesto 56d (25 g, 1 eq.) a lo largo de 5-10 min a la temperatura de 0-5ºC. Se añadió el compuesto 111 (22,48 g, 1,2 eq.), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Tres horas más tarde, la mezcla de reacción se concentró a vacío a 40-45ºC y el producto bruto se trituró con MeOH, TBME y heptano para dar el compuesto 132 (30 g) en forma de un polvo blanco con 70% de rendimiento y 98,7% de pureza.
25 MS: m/z (ESI+) = 562,35 [M+H]+, 100%, 564,31, [M+H]+, 35%; mlz (ESI-) = 620,55 [M+OAc]-, 100%, 622,55 [M+OAc]-, 35%.
Etapa D. Síntesis de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi) pirrolidina-2-carboxilico 133. El compuesto 132 (20 g) se disolvió en THF (66 ml) a temperatura ambiente. Se añadió agua (66 ml), seguido de hidróxido de litio (5 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 3 h, se enfrió se acidificó con HCl 5 M y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el compuesto 133 (20,57 g) en forma de una espuma amarilla con 99% de rendimiento y 96-97% de pureza.
MS: m/z (ESI+) = 548,37 [M+H]+, 100%, 550,33, [M+H]+, 35%; mlz (ESI-) = 546,49 [M-H]-, 100%, 548,52 [M-H]-, 35%.
Esquema 27
Etapa E: Síntesis de (2S,4S)-4-(8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-(hex-5
enil(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 134. El compuesto 133 (20,5 g) se disolvió en DMF
anhidra (48 ml) a temperatura ambiente. Se añadió tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'10 tetrametiluronio (1,25 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió el
compuesto 32b (1,1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 10-15 min adicionales. Después de enfriar a 5ºC,
se añadió diisopropiletilamina (3 eq.). Después de calentar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y cloruro amónico, se secó sobre Na2SO4, y se
concentró a vacío para dar el producto bruto 134 (22,09 g) en forma de una espuma naranja. El producto bruto se 15 cristalizó en acetato de etilo y heptano para dar el compuesto 134 (20,55 g) en forma de un polvo blanco con 92% de
rendimiento y 98% de pureza.
MS: m/z (ESI+) = 643,48 [M+H]+, 100%, 645,48, [M+H]+, 35%; mlz (ESI-) = 701,74 [M+OAc]-, 100%, 703,71 [M+OAc]-, 35%.
Etapa F: Síntesis de hidrocloruro de (2S,4S)-4-(8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-(hex-5enil)-N-metil-pirrolidina-2-carboxamida 135. El compuesto 134 (20,37 g) se suspendió en metanol anhidro (120 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Por separado, se añadió cloruro de acetilo (3 eq.) a metanol anhidro (70 ml) a 10-20ºC. Esta disolución se añadió a la disolución del compuesto 134 a 5ºC. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 3-4 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a vacío y después se coevaporó con 100 ml de diclorometano anhidro. Después, el producto se secó en un horno a vacío a 40-45ºC. El compuesto 135 (19,81 g) se recuperó en forma de una espuma amarilla con rendimiento cuantitativo y 100% de pureza (HPLC).
MS: m/z (ESI+) = 543,36 [M+H]+, 100%, 545,33, [M+H]+, 35%; m/z (ESI-) = 601,59 [M+OAc]-, 100%, 603,57 [M+OAc]-, 35%.
Etapa G: Síntesis de (2S,4S)-4-(8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-(hex-5-enil)-1-(1Himidazol-1-carbonil)-N-metil-pirrolidina-2-carboxamida 136. El compuesto 135 (10 g) se disolvió en diclorometano anhidro (20 ml) en atmósfera de argón. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El compuesto 136 (9,9 g) se recuperó en forma de una espuma blanquecina con 99% de rendimiento y con 98% de pureza (HPLC).
MS: m/z (ESI+) = 637,54 [M+H]+, 100%, 639,56, [M+H]+, 35%.
Etapa H: Síntesis de (2S,4S)-4-(8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-N1-((1R,2S)-1(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)-N2-(hex-5-enil)-N2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxamida 137. Los compuestos 136 (7,2 g) y 131 se mezclaron a temperatura ambiente en acetonitrilo anhidro (29 ml) y se calentaron a 65ºC hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción después se concentró a vacío para dar una primera espuma naranja (14,0 g). La primera espuma se disolvió en DCM y se lavó repetidamente con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para dar una segunda espuma naranja (9,63 g). El compuesto 137 (4,48 g) se cristalizó de una disolución de la segunda espuma naranja en acetona y TBME en forma de un sólido blanco con 49% de rendimiento y 98% de pureza. Una segunda cosecha dio 554 mg adicionales del compuesto 137, por lo tanto, el rendimiento total era 55%.
MS: mlz (ESI+) = 799,61 [M+H]+, 100%, 801,57, [M+H]+, 35%; m/z (ESI-) = 797,72 [M+OAc]-, 100%, 799,71 [M+OAc]-, 35%.
Etapa I: Síntesis de {(Z)-(4R,6S,15S,17S)-17-[8-cloro-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-13-metil2,14-dioxo-1,3,13-triaza-triciclo[13,3,0,0*4,6*]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico 62d. El compuesto 137 (5,5 g) se disolvió en dicloroetano (1,375 ml) en atmósfera de Ar a temperatura ambiente. La disolución se desgasificó con argón y después se calentó a 73-77ºC. Se añadió lentamente catalizador Zhan 1B (1%) en dicloroetano a la disolución de la reacción. A los 25 min, se añadió otro 1% de catalizador en DCE. A los 45 min, se añadió ácido 2-mercaptonicotínico (0,5 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío hasta ~130 ml, y después se lavó con disolución acuosa de NaHCO3 0,5 M. A la fase orgánica separada se añadió MNA (0,5 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 55-65 min. La mezcla se lavó dos veces con disolución acuosa de NaHCO3 0,5 M, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. Se añadió carbón (5,5 g) a la disolución orgánica y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró a vacío hasta ~10-15 ml y se filtró a través de un tapón de sílice. El sólido bruto se cristalizó en metanol caliente y DCE para dar el compuesto 62d (2,87 g) en forma de un sólido blanco con 54% de rendimiento y 98% de pureza. Se obtuvo más producto de forma similar del filtrado para dar 487 mg de un sólido blanco. Por lo tanto, el rendimiento total era 63%.
MS: m/z (ESI+) = 771,54 [M+H]+, 100%, 773,79, [M+H]+, 35%; m/z (ESI-) = 769,54 [M+OAc]-, 100%, 771,61 [M+OAc]-, 35%.
Ejemplo 23
Preparación de compuestos macrocíclicos G1, G2, G3 y G4
La síntesis de los compuestos macrocíclicos G1, G2, G3 y G4 se muestra en los esquemas 28 y 29.
Etapa A: Síntesis de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-4-bromotiazol-2-carboxamida A1. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (6,77 g, 1,4 eq.) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC, a una suspensión de ácido 4-bromotiazol-25 carboxilico (9,52 g, 1,2 eq.) en DCM (310 ml) y DMF (315 μl). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 90 min adicionales. Después el disolvente se separó a presión reducida para dar el cloruro de ácido que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. En atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de 6-acetil-2-cloro-3-metoxi-anilina (7,6 g, 1 eq.) en 1,4-dioxano (310 ml) a 0ºC, a una disolución del cloruro de ácido en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
10 durante 2,5 h y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se trituró en éter y después en acetato de isopropilo para dar el compuesto A1 con 14% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 2,59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,78Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H).
Esquema 28
Etapa B: Síntesis de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-4-(2-trimetilsilil)ethynil)tiazol-2-carboxamida B1. Se mezclaron juntos el compuesto A1 (3 g, 1eq.), etiniltrimetilsilano (1,6 ml, 1,5 eq.), diisopropilamina (12 ml), trifenilfosfina (0,081
5 g, 4%), yoduro de cobre(I) (0,059 mg, 4%), Cl2Pd(PPh3)2 (0,113 g, 2%) y se agitaron a 90ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter diisopropílico. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter diisopropílico y pentano. El sólido se solubilizó en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto B1 en forma de un sólido marrón con 93% de rendimiento.
10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 0,29 (s, 9H), 2,57 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,91 Hz, 1H), (d, J = 8,65 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 407 (MH+).
Esquema 29
Etapa C: Síntesis de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-ol C1. A una disolución de compuesto B1 (2,94 g, 1 eq.) en terc-butanol (15 ml) se añadió terc-butóxido potásico (1,7 g, 2,1 eq.) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2
5 h. Se evaporó el terc-butanol a vacío y se añadió agua antes de la acidificación a pH 5 por adición de HCl 1 N. El producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró en éter diisopropílico y se separó por filtración. El filtrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano) para dar el compuesto B1 en forma de un sólido naranja con 48% de rendimiento.
10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,26 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,15Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,15Hz, 1H), 9,84 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 316,92 (MH+).
Etapa D: Síntesis de éster metílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17R)-2,14-dioxo-17-hidroxi-13-N-metil-1,3,13triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico D. El compuesto D (polvo beige) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 53.
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,02 Hz, 1H), 1,29-1,38 (m, 1H), 1,49-1,56 (m, 2H), 1,64 (dd, J = 8,81 y 5,02 Hz, 1H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,10 (s ancho, 1H), 4,51-4,61 (m, 2H), 4,97 (t, J = 7,49 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 10,69 Hz, 1H), 5,63 (td, J = 10. 76 y 5,64 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H).
Etapa E: Síntesis de éster metílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico E1. El compuesto E1, una mezcla de diastereoisómeros (aceite marrón), se sintetizó a partir del compuesto C1 (740 mg, 1 eq.) y compuesto D (850 mg, 1 eq.) siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c. MS (ESI, EI+) m/z = 664,13 (MH+).
Etapa F: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico F1. El compuesto F1 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto bruto E1 con 16% de rendimiento a lo largo de etapas, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c (purificación por HPLC).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz) δ 1,26-1,33 (m, 2H), 1,43-1,47 (m, 2H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,79-1,83 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,62 (d, J = 13,64 Hz, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,99-3,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,23 (s, 1H), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,60 (td, J = 13,56 Hz y J = 2,38Hz, 1H), 4,91 (t, J = 10,69 Hz, 1H), 4,94-4,98 (m, 1H), 5,39-5,45 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,64 (td, J = 10,77 Hz y J = 4,68Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,30 Hz, 1H).
Etapa G: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida G2. En atmósfera de nitrógeno, una disolución del compuesto F1 (140 mg, 1 eq.) y EDCI (82 mg, 2 eq.) en diclorometano seco (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadieron 1-metil-ciclopropilsulfonamida (116 mg, 4 eq.) y DBU (130 mg, 2 eq.) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h adicionales. Se añadieron diclorometano y agua y se separaron las dos capas. La capa orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto G2 en forma de un sólido beige con 33% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,80-0,84 (m, 2H), 0,86-0,90 (m, 1H), 1,24-1,33 (m, 1H), 1,37-1,42 (m, 2H), 1,50-1,55 (m, 5H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,03-4,07 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,61 (td, J = 13,77 y 2,56 Hz, 1H), 4,89-4,97 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 5,43-5,49 (m, 1H), 5,64 (td, J= 10,73 y 5,78 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,24 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 9,24 Hz, 1H), 11,14 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z =766,97 (MH+).
Etapa H: Síntesis de N-(6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-4-bromotiazol-2-carboxamida A2. El compuesto A2 (sólido beige) se sintetizó a partir del ácido 4-bromotiazol-2-carboxilico (5 g, 1 eq.) y 6-acetil-3-metoxi-2-metil-anilina (3,58 g, 1 eq.) con 61% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto A1.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,13 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,81 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 11,18 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 392 (MNa+).
Etapa I: Síntesis de N-(6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-4-(2-trimetilsilil)etinil)tiazol-2-carboxamida B2. El compuesto B2 (sólido amarillo) se sintetizó a partir del compuesto A2 (3,9 g, 1 eq.) y etiniltrimetilsilano (2,2 ml, 1,5 eq.) con 98% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto B1.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,29 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,81 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 11,05 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 409 (MNa+).
Etapa J: Síntesis de 7-metoxi-8-metil-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-ol C2. El compuesto C2 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto B2 (3,81 g, 1 eq.) con 21% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto C1.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,44 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 9,39 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): mlz= 297 (MH+).
Etapa K: Síntesis de éster metílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[7-metoxi-8-metil-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico E2. El compuesto E2, mezcla de diastereoisómeros (espuma amarilla), se sintetizó a partir del compuestoC2 (600 mg, 1 eq.) y compuesto D (768 mg, 1 eq.) siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 644 (MH+).
Etapa L: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[7-metoxi-8-metil-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico F2. El compuesto F2 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto E2 (2,08 g, 1 eq.) siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27-1,92 (m, 8H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 2,94-3,04 (m, 1 H), 3,05 (s, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4-4,09 (m, 1H), 4,57-4,65 (m, 1H), 4,89-4,98 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 5,39-5,46 (m, 1H), 5,62-5,69 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,25 (d, J = Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,25 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 630 (MH+).
Etapa M: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonilo (ciclopropil)sulfonamida G1. El compuesto G1 (sólido de color crema) se sintetizó a partir del compuesto F2 (63 mg, 1 eq.) y ciclopropilsulfonamida (47 mg, 4 eq.) con 75% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2 (purificación del compuesto deseado por HPLC).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,90-0,97 (m, 1H), 1,06-1,20 (m, 2H), 1,21-1,35 (m, 1H), 1,37-1,43 (m, 1H), 1,46-1,53 (m, 1H), 1,53-1,73 (m, 4H), 1,86-1,93 (m, 1H), 1,94 (dd, J = 8,48 y 6,05 Hz, 1H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3-3,03 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,23 (s, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,60 (td, J = 13,68 y 2,60 Hz, 1H), 4,89-4,94 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 5,40-5,47 (m, 1H), 5,64 (td, J = 10,79 y 5,70 Hz, 1H), 7,28 (dd, J i= 9,25 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 9,25 Hz, 1H), 11,21 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+):mlz = 753 (MH+).
Etapa N: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(ciclopropil)sulfonamida G3. El compuesto G3 (sólido beige) se sintetizó a partir del compuesto F2 (120 mg, 1 eq.) y ciclopropilsulfonamida (91 mg, 4 eq.) con 35% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,76-1,72 (m, 10H), 1,94 (dd, J = 8,45 y 6,04 Hz, 2H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,84-3,04 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,22 (s, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,61 (td, J = 13,45 y 2,65 Hz, 1H), 4,89-4,94 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,39-5,46 (m, 1H), 5,64 (td, J = 10,78 y 5,77 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 11,17 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 733 (MH+).
Etapa O: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-etiniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida G4. El compuesto G4 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto F2 (150 mg, 1 eq.) y 1-metilciclopropil-sulfonamida (138 mg, 4 eq.) con 8% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,82-1,38 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,55-1,84 (m, 5H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 1H), 2,99-3,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,22 (s, 1H), 3,77-3,81 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4-4,04 (m, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 4,89-4,96 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,39-5,46 (m, 1H), 5,61-5,68 (m, 1H), 7,24 (d, J = 9,17 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,17 Hz, 1H), 11,12 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 747,21 (MH+).
Ejemplo 24
Preparación de compuestos macrocíclicos O1, O2, O3 y O4 La síntesis de compuestos macrocíclicos O1, O2, O3 y O4 se muestra en los esquemas 30 y 31.
Etapa A: Síntesis de éster etílico del ácido 2-(trifluorometiltiazol)-4-carboxilico H. Una disolución de 2,2,2trifluoroacetamida (14,24 g, 1 eq.) y reactivo de Lawesson (30,6 g, 0,6 eq.) en THF (120 ml) se agitó calentando a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se añadió bromopiruvato de etilo (16 ml, 1 eq.) y la reacción se calentó a
5 reflujo durante el fin de semana. La reacción se enfrió, se evaporó a vacío y el material bruto resultante se extrajo con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite naranja. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/diclorometano) para dar el compuesto H con 40% de rendimiento.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,32 (t, J = 7,10 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,10 Hz, 2H), 8,9 (s, 1H); RMN 19F (DMSO10 d6, 376 MHz): δ -60,29 (s, 3F); MS (ESI, EI+): m/z = 225,9 (MH+).
Etapa B: Síntesis de 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de litio I. El compuesto I (sólido rosa) se sintetizó a partir del compuesto H (12,14 g, 1 eq.) con 75% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 37.
MS (ESI, EI+): m/z = 198 (MH+).
Esquema 30
Etapa C: Síntesis de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxamida K1. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,9 ml, 1,4 eq.) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC a una suspensión del compuesto I (4 g, 1,2 eq.) en DCM (120 ml) y DMF (unas gotas). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. El sólido se separó por filtración en atmósfera de nitrógeno y el 20 filtrado se evaporó para dar un aceite amarillo. Este aceite se solubilizó en dioxano (30 ml) y se añadió en atmósfera
de nitrógeno a una disolución de 6-acetil-2-cloro-3-metoxi-anilina (3,26 g, 1 eq.) en 1,4-dioxano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se separó a presión reducida, el residuo se solubilizó en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El aceite bruto se trituró en mezcla de MeOH/Et2O para dar el compuesto K1 en forma de un sólido blanco con 69% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); 19F RMN (CDCl3, 376 MHz): δ -61,08 (s, 3F).
Esquema 31
Etapa D: Síntesis de 8-cloro-2-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-7-metoxiquinolin-4-ol L1. El compuesto L1 (sólido blanco) 10 se sintetizó a partir del compuesto K1 (1 g, 1 eq.) con 26% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto C1 .
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 4,07 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H); RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): δ -61,14 (s, 3F); MS (ESI, EI+): m/z = 360,91 (MH+).
Etapa E: Síntesis de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(2-trifluorometiltiazol-415 il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico M1 El compuesto M1 , una mezcla de diastereoisómeros, se sintetizó a partir del compuesto L1 (570 mg, 1 eq.) y compuesto 53 (600 mg, 1 eq.), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 722,04 (MH+).
Etapa F: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico N1 . El compuesto N1 se sintetizó a partir del compuesto M1 (1 eq.), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27-1,60 (m, 6H), 1,81-1,93 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 3-3,07 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,83-3,87 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,57-4,64 (m, 1H), 4,89-4,94 (m, 1H), 4,99-5,02 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,50-5,57 (m, 1H), 5,65 (td, J = 10,75 y 4,70 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 8,09 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 8,73 (s ancho, 1H); RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): δ -60,90 (s, 3F); MS (ESI, EI+): m/z = 693,98 (MH+).
Etapa G: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(ciclopropil)sulfonamida O1. El compuesto O1 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto N1 (115 mg, 1 eq.) con 21% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,89-0,96 (m, 1H), 1,06-1,17 (m, 1H), 1,22-1,29 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2. 17-2,23 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,80-2,89 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 1H), 2,97-3,03 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,60-3,69 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4-4,04 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 4,91 (t, J = 10,69 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,75 y 5,10 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,49-5,55 (m, 1H), 5,64 (td, J = 10,71 y 5,65 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,08 (d, J= 9,20 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,18 (s ancho, 1H); RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): δ -60,89 (s, 3F); MS (ESI, EI+): mlz = 797,02 (MH+).
Etapa H: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(1-metilciclopropil)sulfonamida O2. El compuesto O2 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto N1 (80 mg, 1 eq.) con 19% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,77-0,84 (m, 2H), 1,18-1,26 (m, 2H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,49-1,56 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,79-1,83 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2. 17-2,24 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4-4,04 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,58-4,65 (m, 1H), 4,91 (t, J = 10,71 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 8,86 y 5,07 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,50-5,56 (m, 1H), 5,64 (td, J = 10,77 y 5,68 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,16 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 811,03 (MH+).
Etapa I: Síntesis de N-(6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-4-(2-trifluorometil)tiazol-4-carboxamida K2. El compuesto K2 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto J (5,2 g, 1,2 eq.) y 6-acetil-3-metoxi-2-metil-anilina (3,6 g, 1 eq.) con 52% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto K1.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 2,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,02 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H); MS (ESI, EI+): mlz = 381 (MNa+).
Etapa J: Síntesis de 7-metoxi-8-metilo -2-(2-trifluorometil-tiazol-4-il)quinolin-4-ol L2. El compuesto L2 (sólido marrón) se sintetizó a partir del compuesto K2 (3,76 g, 1 eq.) con 52% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto C1 (80°C durante la noche).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,42 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 9,45 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 341,06 (MH+).
Etapa K: Síntesis de éster metílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[7-metoxi-8-metil-2-(2-trifluorometiltiazol-4il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico M2. El compuesto M2, una mezcla de diastereoisómeros, se sintetizó a partir del compuesto L2 (359 mg, 1 eq.) y compuesto D (400 mg, 1 eq.) con 64% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c. MS (ESI, EI+): m/z = 688 (MH+).
Etapa L: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[7-metoxi-8-metil-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico N2. El compuesto N2 se sintetizó a partir del compuesto M2 (460 mg, 1 eq.) con 40% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c (purificación por cromatografía en gel de sílice).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26-1,34 (m, 1H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,52-1,69 (m, 2H), 1,82 (dd, J = 8,12 y 6,26 Hz, 1H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,23 (td, J = 13,52 y 5,65 Hz, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,61 (td, J = 13,52 y 3,32 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,80-3,84 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,61 (td, J =13,63 y 2,73 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 10,70 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 8,97 y 5,22 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,47-5,53 (m,
1H), 5,65 (td, J = 10,85 y 4,81 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H); MS (ESI, EI+):m/z = 674 (MH+).
Etapa M: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(ciclopropil)sulfonamida O3. El compuesto O3 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto N2 (100 mg, 1 eq.) y ciclopropilsulfonamida (72 mg, 4 eq.) con 27% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,88-0,94 (m, 1H), 1,07-1,15 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 2H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,44-1,51 (m, 1H), 1,53-1,72 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,56-2,62 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,82-3,03 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 4H), 4,58-4,64 (m, 1H), 4,88-4,95 (m, 2H), 5,10-5,13 (m, 1H), 5,44-5,52 (m, 1H), 5,59-5,67 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,55-8,59 (m, 1H), 11,16 (s ancho, 1H); RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): δ -60,88 (s, 3F); MS (ESI, EI+):m/z = 777 (MH+).
Etapa N: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(2-trifluorometiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(1-metilciclopropil)sulfonamida O4. El compuesto O4 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto N2 (80 mg, 1 eq.) y (1-metilciclopropil)-sulfonamida (64 mg, 4 eq.) con 24% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,79-0,84 (m, 1H), 0,86-0,90 (m, 1H), 1,20-1,43 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,78-1,83 (m, 1H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,17-2,22 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,77-3,81 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98-4,01 (m, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 4,91 (t, J = 10,82 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 8,86 y 5,44 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,47-5,54 (m, 1H), 5,63 (td, J = 10,67 y 5,85 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 11,16 (s ancho, 1H); RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): δ -60,88 (s, 3F); MS (ESI, EI+): m/z = 791 (MH+).
Ejemplo 25
Preparación de compuestos macrocíclicos T1 y T2
La síntesis de compuestos macrocíclicos T1 y T2 es como se muestra en el esquema 32.
Etapa A: Síntesis de 2-(4-bromotiazol-2-il)-8-cloro-7-metoxi-quinolin-4-ol P. El compuesto P (sólido amarillo) se sintetizó a partir del compuesto A1 (2 g, 1 eq.) con 92% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto AE (80°C durante la noche).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,06 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 9,74 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): mlz = 372,90 (MH+).
Etapa B: Síntesis de 8-cloro-2-(4-cianotiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol Q. El compuesto P (286 mg, 1 eq.) en dimetilacetamida desgasificada (10 ml), y Zn (4,5 mg, 0,09 eq.), Zn(CN)2(84 mg, 0,6 eq.), Pd2dba3 (21 mg, 0,03 eq.), y dppf (26 mg, 0,06 eq.) se calentaron a 110°C con microondas durante 30 min. Después, se añadió agua, el precipitado se filtró y se disolvió en acetato de etilo, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto Q en forma de un sólido amarillo con 81% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,07 (s, 3H), 6,79 (s ancho, 1H), 7,08 (d, J = 9,11 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,11 Hz, 1H), 9,74 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 318,15 (MH+).
5 Etapa C: Síntesis de éster metílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-cianotiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico R. El compuesto R, una mezcla de diastereoisómeros (sólido beige), se sintetizó a partir del compuesto Q (250 mg, 1 eq.) y compuesto D (299 mg, 1 eq.), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): mlz = 665 (MH+).
10 Esquema 32
Etapa D: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-cianotiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico S. El compuesto S (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto R bruto siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 0,83-1,60 (m, 8H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,87-3,91 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,56-4,64 (m, 1H), 4,92 (t, J = 10,80 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 8,95 y 4,79 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,46-5,52 (m, 1H), 5,66 (td, J = 10,81 y 4,38 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 651,29 (MH+).
Etapa E: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(2-cianotiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(ciclopropil)sulfonamida T1. El compuesto T1 (sólido amarillo) se sintetizó a partir del compuesto S (80 mg, 1 eq.) con 17% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2 .
5 RMN 1H (Acetona-d6 , 400 MHz) δ 0,83-1,74 (m, 16H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,13-3,24 (m, 2H), 3,84-3,94 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,61-4,69 (m, 1H), 5,03-5,09 (m, 1H), 5,51-5,62 (m, 1H), 5,73-5,83 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H); MS (ESI, EI+): mlz = 754,39 (MH+).
Etapa F: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(2-cianotiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(1-metilciclopropil)sulfonamida T2. El compuesto T2
10 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto S (40 m g, 1 eq.) con 11% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 0,81-1,96 (m, 9H), 2,17-2,24 (m, 3H), 2,41-2,48 (m, 2H), 2,57-2,63 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,01-3,09 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,85-3,89 (m, 1H), 4-4,04 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,57-4,65 (m, 1H), 4,90-4,95 (m, 1H), 4,98-5,02 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,46-5,53 (m, 1H), 5,61-5,68 (m, 1H), 7,33 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H),
15 8,10 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 11,05 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 768,06 (MH+).
Ejemplo 26
Preparación de compuestos macrocíclicos AC1, AC2 y AC3
La síntesis de los compuestos macrocíclicos AC1, AC2 y AC3 se muestra en el esquema 33.
20 Etapa A: Síntesis de 2-bromo-1-ciclopropiletanona U1. A una disolución agitada y enfriada con hielo de ciclopropilmetilcetona (21 g, 1 eq.) con metanol (150 ml) se añadió gota a gota bromo (12,9 ml, 1 eq.). La reacción se dejó avanzar (decoloración) por debajo de 10ºC. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir agua (75 ml). Después de 15 min adicionales, la mezcla se diluyó con agua (225 ml) y se extrajo con éter etílico (2 veces). Las capas de éter se lavaron con disolución de Na2CO3 al 10% y salmuera. Las capas orgánicas
25 secadas se evaporaron a vacío para dar un aceite naranja bruto, purificado por destilación para dar el compuesto U1 en forma de un aceite incoloro con 52% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,98-1,02 (m, 2H), 1,09-1,13 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 1H), 4 (s, 2H).
Etapa B: Síntesis de éster etílico del ácido 4-ciclopropiltiazol-2-carboxilico V1. El compuesto V1 (aceite marrón) se sintetizó a partir del compuesto U1 (10 g, 1,25 eq.) con 73% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para
30 el compuesto 36.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 0,80-0,84 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,10 Hz, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 4,34 (q,J = 7,10 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 198 (MH+).
Esquema 33
Etapa C: Síntesis de 4-ciclopropiltiazol-2-carboxilato de litio W1. El compuesto W1 (sólido marrón) se sintetizó a partir del compuesto V1 (6 g, 1 eq.) con 91% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 37.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 0,780-0,80 (m, 2H), 0,81-0,84 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 1H), 7,11 (s, 1H).
Etapa D: Síntesis de cloruro de 4-ciclopropiltiazol-2-carbonilo X1. El compuesto X1 (sólido marrón) se sintetizó a partir del compuesto W1 (3 g, 1 eq.) con rendimiento cuantitativo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 38.
MS (ESI, EI+): m/z = 170 (MH+).
Etapa E: Síntesis de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-4-ciclopropiltiazol-2-carboxamida Y1. A una disolución de compuesto X1 (3,4 g, 1,2 eq.) con dioxano (60 ml) se añadió 6-acetil-2-cloro-3-metoxi-anilina (3,01 g, 1 eq.) con dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto Y1 en forma de un sólido marrón con 66% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1-1,06 (m, 4H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 10,27 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 351 (MH+).
Etapa F: Síntesis de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)quinolin-4-ol Z1. El compuesto Z1 (sólido naranja) se sintetizó a partir del compuesto Y1 (3,50 g, 1 eq) con 84% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto AE (80°C durante la noche).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04-1,07 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,06 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 9,92 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 333,13 (MH+).
Etapa G: Síntesis de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclopropiltiazol-2il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico AA1. El compuesto AA1, una mezcla de diastereoisómeros (sólido color crema), se sintetizó a partir del compuesto 53 (342 mg, 1 eq.), compuesto Z1 (300 mg, 1 eq.) y trifenilfosfina soportada (1,08 g, 2,2 eq.) con 95% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 694 (MH+).
Etapa H: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico AB1. El compuesto AB1 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto AA1 (599 mg, 1 eq.) con 15% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c. En este caso, el diastereoisómero se purificó por cromatografía (DCM/MeOH).
MS (ESI, EI+): m/z = 666 (MH+).
Etapa I: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(ciclopropil)sulfonamida AC1. El compuesto AC1 (sólido amarillo) se sintetizó a partir del compuesto AB1 (88 mg, 1 eq.) y ciclopropilsulfonamida (64 mg, 4 eq.) con 51% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2 (purificación por HPLC).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,93-0,97 (m, 2H), 1-1,04 (m, 2H), 1,08-1,17 (m, 2H), 1,37-1,41 (m, 2H), 1,46-1,53 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 4H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,14-2,59 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 8,26 y 7,03 Hz, 1H), 4,01-4,05 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,61 (td, J = 13,74 y 2,79 Hz, 1H), 4,88-4,95 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 5,45-5,51 (m, 1H), 5,64 (td, J = 10,78 y 5,78 Hz, 1H), 7 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 11,22 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 769 (MH+).
Etapa J: Síntesis de 2-bromo-1-ciclobutililetanona U2. El compuesto U2 (aceite amarillo) se sintetizó a partir de ciclobutilmetilcetona (22 g, 1 eq.) y bromo (11,5 ml, 1 eq.) con 60% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto U1.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,75-1,84 (m, 1H), 1,89-2 (m, 1H), 2,10-2,27 (m, 4H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,82 (s, 2H).
Etapa K: Síntesis de éster etílico del ácido 4-ciclobutiyltiazol-2-carboxilico V2. El compuesto V2 (aceite amarillo) se sintetizó a partir del compuesto U2 (23,87 g, 1 eq.) y tiooxamato de etilo (21,41 g, 1 eq.) con 64% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 36.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,32 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,12 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 0,64 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 212 (MH+).
Etapa L: Síntesis de 4-ciclobutiltiazol-2-carboxilato de litio W2. El compuesto W2 (sólido beige) se sintetizó a partir del compuesto V2 (17,5 g, 1 eq.) con 97% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 37.
RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 1,73-1,85 (m, 1H), 1,88-2 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 4H), 3,50-3,61 (m, 1H), 7,14 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 184 (MH+).
Etapa M: Síntesis de cloruro de 4-ciclobutiltiazol-2-carbonilo X2. El compuesto X2 se sintetizó a partir del compuesto W2 (5 g, 1 eq.), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 38.
MS (ESI, EI+): m/z = 198 (MH+).
Etapa N: Síntesis de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-4-ciclobutiltiazol-2-carboxamida Y2. El compuesto Y2 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto X2 (5,48 g, 1,2 eq.) con 70% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto Y1.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,96-2,12 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 10,33 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): mlz = 365 (MH+).
Etapa O: Síntesis de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclobutiltiazol-2-il)quinolin-4-ol Z2. El compuesto Z2 (sólido beige) se sintetizó a partir del compuesto Y2 (5,68 g, 1 eq.) con 84% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto AE (80°C durante la noche).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,87-1,95 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 4H), 3,67-3,76 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,11 (d, J= 9,30 Hz, 1H), 11,89 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): mlz = 347 (MH+).
Etapa P: Síntesis de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclobutyltiazol-2-il)quinolin4-iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico AA2. El compuesto AA2, una mezcla de diastereoisómeros, se sintetizó a partir del compuesto Z (365 mg, 1 eq.) y compuesto 53 (400 mg, 1 eq.) con 34% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): mlz = 708 (MH+).
Etapa Q: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclobutiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-Nmetil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico AB2. El compuesto AB2 (sólido blanquecino) se sintetizó a partir del compuesto AA2 con 35% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,22-1,33 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 1H), 1,88-2 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,72-3,83 (m, 2H), 4,03-4,07 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,61 (td, J = 13,46 y 2,20 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 10,65 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 8,96 y 4,96 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,49-5,55 (m, 1H), 5,65 (td, J = 10,65 y 4,55 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,25 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 680,23 (MH+).
Etapa R: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclobutiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(ciclopropil)sulfonamida AC2. El compuesto AC2 (sólido blanquecino) se sintetizó a partir del compuesto AB2 (120 mg, 1 eq.) con 24% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,86-0,90 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 1H), 1,06-1,19 (m, 2H), 1,22-1,43 (m, 3H), 1,46-1,69 (m, 3H), 1,88-2 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 3H), 2,58-2,64 (m, 1 H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,74-3,82 (m, 2H), 4,02-4,07 (m, 1 H), 4,07 (s, 3H), 4,58-4,65 (m, 1H), 4,91 (t, J = 10,79 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,95 y 5,40 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,48-5,55 (m, 1H), 5,64 (td, J = 10,74 y 5,66 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9,24 Hz, 1H), 11,19 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 783,24 (MH+).
Etapa S: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-ciclobutiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(1-metilciclopropil)sulfonamida AC3. El compuesto AC3 (sólido blanquecino) se sintetizó a partir del compuesto AB2 (95 mg, 1 eq.) con 27% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,79-0,84 (m, 2H), 0,86-0,90 (m, 1H), 1,22-1,41 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,49-1,75 (m, 3H), 1,80-1,83 (m, 1H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 3H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,73-3,82 (m, 2H), 4,03-4,06 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,61 (td, J =13,71 y 2,41 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 10,72 Hz, 1H), 4,96 (dd, J= 8,85 y 5,24 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,47-5,54 (m, 1H), 5,64 (td, J = 10,80 y 5,79 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 11,16 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 797,48 (MH+).
Ejemplo 27
Preparación del compuesto macrocíclico AH La síntesis del compuesto macrocíclico AH se muestra en el esquema 34.
Etapa A: Síntesis de N-(6-acetil-2-cloro-3-metoxifenil)-4-viniltiazol-2-carboxamida AD. Una disolución del compuesto A1 (2,10 g, 1 eq.) y tributilvinilestaño (2,06 g, 1,2 eq.) en tolueno (55 ml) se desgasificó mediante burbujeo de
5 nitrógeno durante 15 min. Después, se añadió trifenilfosfina (250 mg, 4%) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar, el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto G en forma de un polvo beige con 88% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,60 (s, 3H), 4 (s, 3H), 5,5 (dd, J= 10,85 y 1,24 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 17,26 y 1,24 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 17,34 y 10,78 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 10,45 (s
10 ancho, 1H).
Etapa B: Síntesis de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-viniltiazol-2-il)quinolin-4-ol AE. Se añadió terc-butóxido potásico (2,13 g, 2,2 eq.) a una suspensión del compuesto AD (2,91 g, 1 eq.) con terc-butanol (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 h. Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter dietílico y el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se solubilizó con agua. El pH se ajustó a 6-7 por adición de HCl 1 N
15 y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se trituró con éter dietílico para dar el compuesto AE con 73% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 5,54 (d, J = 10,82 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 17,31 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 17,31 y 10,82 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 9,97 (s ancho, 1H).
Esquema 34 5 (2 g, 1 eq.) con 43% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
MS (ESI, EI+): m/z = 666,37 (MH+).
Etapa D: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-viniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico AG. El compuesto AG se sintetizó a partir del compuesto AF(1,62 g, 1 eq.) con 45% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c.
10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,24-1,32 (m, 2H), 1,40-1,44 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,80 (dd, J = 8,16 y 6,33 Hz, 1H), 1,83-1,91 (m, 1H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 8,53 y 6,88 Hz, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,59 (td, J = 13,50 y 2,70 Hz, 1H), 4,89-4,96 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,44 (dd, J = 10,82 y 1,44 Hz, 1H), 5,45-5,51 (m, 1H), 5,63 (td, J = 10,82 y 4,72 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 17,34 y 1,31 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 17,34 y 10,90 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1H); MS
15 (ESI, EI+): m/z = 652,14 (MH+).
Etapa E: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-viniltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metil-ciclopropil)sulfonamida AH. El compuesto AH (polvo blanco) se sintetizó a partir del compuesto AG (160 mg, 1 eq.) y 1-metil-ciclopropilsulfonamida (133 mg, 4 eq.) con 13% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,79-0,85 (m, 2H), 1,19-1,26 (m, 1H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 5H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 1H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,58-4,65 (m, 1H), 4,92 (t, J = 10,77 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 8,93 y 5,12 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,46 (dd, J =10,80 y 1,21 Hz, 1H), 5,47-5,54 (m, 1H), 5,61-5,68 (m, 1H), 6,19 (dd, J = 17,36 y 1,24 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 17,36 y 10,87 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 11,12 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 769,26 (MH+).
Ejemplo 28
Preparación del compuesto macrocíclico AN
10 La síntesis del compuesto macrocíclico AN se muestra en el esquema 35.
Esquema 35
Etapa A: Síntesis de 4-(4-metoxibenciloxi)-2,8-dicloro-7-metoxiquinolina AI. Se añadió en porciones hidruro sódico (2,74 g, 1,2 eq.) a una disolución de alcohol p-metoxibencílico (8,55 ml, 1,2 eq.) y 15-corona-5 (13,6 ml, 1,2 eq.) con 35 ml de DMF. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min, y después se añadió a una disolución de 2,4,8-tricloro-7-metoxiquinolina (15 g, 1 eq.) con DMF (75 ml) mediante una cánula. Después de 18 h de agitación a temperatura ambiente, La mezcla se vertió sobre 500 ml de agua y NH4Cl acuoso. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y el precipitado se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto AI con 56% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,85 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,64 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9,25 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 386,1 (MNa+).
Etapa B: Síntesis de 4-(4-metoxibenciloxi)-8-cloro-7-metoxi-2-(4-metiltiazol-2-il)quinolina AJ. A una disolución del compuesto AI (1 g, 1 eq.) y 2-(tributilestannil)-4-metiltiazol (1,28 g, 1,2 eq.) con DMF (14 ml) se añadieron PdCl2(PPh3)2 (193 mg, 10%) y carbonato potásico (455 mg, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante la noche. Se concentró la DMF a vacío y se añadieron agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto AJ en forma de un sólido blanco con 65% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,25 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 427,1 (MH+).
Etapa C: Síntesis de 8-cloro-7-metoxi-2-(4-metiltiazol-2-il)quinolin-4-ol AK. El compuesto AJ (750 mg, 1 eq.) con ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, el ácido se evaporó, se añadió acetato de etilo y se volvió a concentrar a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto AK en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,59 (d, J = 0,81 Hz, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,19 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,81 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 10,51 (s ancho, 1H) ; MS (ESI, EI+): m/z = 306,93 (MH+).
Etapa D: Síntesis de éster etílico del ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-metiltiazol-2-il)quinolin-4iloxi]-13-N-metil-2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico AL. El compuesto Al, una mezcla de diastereoisómeros, se sintetizó a partir del compuesto AK (365 mg, 1 eq.) y compuesto 53 (450 mg, 1 eq.) con 40% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 54c.
5 MS (ESI, EI+): m/z = 668,08 (MH+).
Etapa E: Síntesis de ácido (Z)-(4R,6S,15S,17S)-17[8-cloro-7-metoxi-2-(4-metiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil2,14-dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-eno-4-carboxilico AM. El compuesto AM se sintetizó a partir del compuesto AL (320 mg, 1 eq.) con 11% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 55c. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20-1,55 (m, 6H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,53 (s, 3
10 H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,76-2,84 (m, 1H), 2,97-3,05 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,76-3,80 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,08-4,11 (m, 1H), 4,54-4,62 (m, 1H), 4,91-4,98 (m, 2H), 5,41-5,47 (m, 1H), 5,56-5,62 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,25 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 640,06 (MH+).
Etapa F: Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[8-cloro-7-metoxi-2-(4-metiltiazol-4-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo-[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil-(ciclopropil)sulfonamida AN. El compuesto AN (sólido
15 blanco) se sintetizó a partir del compuesto AM (34 mg, 1 eq.) y ciclopropilsulfonamida (26 mg, 4 eq.) con 9% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 0,85-0,96 (m, 1H), 1,07-1,17 (m, 2H), 1,2-1,79 (m, 6H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 3H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,81-3 (m, 3H), 3,02-3,05 (m, 3H), 3,75-3,80 (m, 1H), 4,05-4,12 (m, 4H), 4,56-4,64 (m, 1H), 4,87-4,94 (m, 2H), 5,27 (s ancho, 1H), 5,43-5,50 (m, 1H), 5,59-5,67 (m,
20 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 11,24 (s ancho, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 743,12 (MH+).
Ejemplo 29
Síntesis de catalizadores DArPhin
Los catalizadores DArPhin, tales como AP, AQ, AR y AT, se prepararon siguiendo los métodos descritos en la 25 presente memoria, como se muestra en el esquema 36.
Esquema 36
Etapa A: Síntesis de 5-bromo-2-isopropoxibenzaldehído AX. A una suspensión de carbonato potásico (34,4 g, 249
mmol) y carbonato de cesio (16,2 g, 50 mmol) con dimetilformamida se añadieron 5-bromosalicaldehído (25,0 g, 124 mmol) y 2-yodopropano (25,0 ml, 249 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después a 70°C durante 4 h. Se separaron los componentes volátiles y el residuo se repartió entre éter de metilo y tbutilo y agua. La capa acuosa se extrajo con éter de metilo y t-butilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, hidróxido sódico y salmuera, y después se secaron sobre sulfato magnésico. La concentración hasta sequedad dio el compuesto AX (30,0 g) en forma de un aceite amarillo pálido con 99% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 4,65 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,0 y 2,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H).
Etapa B: Síntesis de 4-bromo-1-isopropoxi-2-vinilbenceno AY. A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (41,1 g, 115 mmol) en THF (1,2 l) enfriada a -70°C, se añadió n-butil-litio (123 mmol, 2,5 M en hexanos). La mezcla se agitó durante 10 min adicionales, y después se dejó calentar a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción después se volvió a enfriar a -50ºC, y se añadió 5-bromo-2-isopropoxibenzaldehído (20,0 g, 82,2 mmol) en disolución en THF (5 ml). La mezcla se agitó durante 10 min, después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de cloruro amónico y la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de éter de metilo y t-butilo /hexano, se filtró a través de celite, y después se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se separó a vacío para dar el compuesto AY (18,9 g) en forma de un aceite amarillo pálido con 95% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 4,50 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 11,0 y 1,1 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 17,9 y 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 17,7 y 11,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7 y 2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Etapa C: Síntesis de 4-(trifluorometil)fenilfosfinato de etilo AZ1. A una disolución desgasificada de 4yodobenzotrifluoruro (4,70 g, 17,2 mmol), hipofosfito de anilinio (3,51 g, 22,1 mmol), y 3-aminopropiltrietoxisilano (4,88 g, 22,1 mmol) con acetonitrilo anhidro (110 ml) se añadió acetato de paladio (82,5 mg, 0,367 mmol, 2% en moles) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (167 mg, 0,404 mol, 2,2% en moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 32 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M) y se repartió. La capa acuosa se extrajo además con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 25 a 100%. La purificación adicional dio el compuesto AZ1 (1,14 g) con 28% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,35-1,43 (m, 3H), 4,12-4,27 (m, 2H), 7,63 (d, J = 570,8 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,90-7,94 (m, 2H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 22,6.
Etapa D: Síntesis de [4-(trifluorometil)fenil]-{4-(isopropoxi)-3-vinilfenil}fosfinato de etilo BA1. A una disolución desgasificada de 4-(trifluorometil)-fenilfosfinato de etilo (1,00 g, 4,20 mmol) y 4-bromo-1-isopropoxi-2-vinilbenceno (921 mg, 3,81 mmol) con DMF (40 ml) se añadió trietilamina (1,1 ml, 7,62 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (698 mg, 0,762 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante la noche. Los componentes volátiles se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 5 a 100% para dar el compuesto BA1 (130 mg) en forma de un aceite verde oscuro con 8,6% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,07-4,17 (m, 2H), 4,63 (sept., J = 6,1 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,2 y 1,1 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 17,7 y 1,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,6 y 3,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 17,3 y 10,8 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 3H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 30,7.
Etapa E: Síntesis de dicloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(i-propoxi-5-(4trifluorometilfeniletilfosfito))fenil]metilenorutenio (II) AP. Se cargaron catalizador de Grubbs de 2ª generación (277 mg, 0,326 mmol) y cloruro de cobre (I) en un tubo de Schlenk y se desgasificó. Se transfirió una disolución desgasificada de [4-(trifluorometil)fenil]-{4-(isopropoxi)-3-vinilfenil}fosfinato de etilo (130 mg, 0,326 mmol) en diclorometano anhidro (17 ml) mediante una cánula a los sólidos, y la mezcla se calentó a 30°C durante 70 min. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 20 a 66% para dar el compuesto AP (115 mg) en forma de un polvo verde con 41% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,38 (s ancho) y 2,45 (s ancho) (18H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,19 (s ancho, 4H), 4,93 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 6,88 (dd ancho, J= 8,5 y 2,0 Hz, 1H), 7,05 (s ancho, 4H), 7,27-7,47 (m, 3H), 7,86-7,99 (m, 3H), 16,4 (s ancho, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 29,0.
Etapa F: Síntesis de fenil-{4-(isopropoxi)-3-vinilfenil}fosfinato de etilo BA4. A una mezcla desgasificada de fenilfosfinato de etilo (1,87 g, 11,0 mmol) y 4-bromo-1-isopropoxi-2-vinilbenceno (2,43 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (66 ml) se añadieron trietilamina (3,1 ml, 22,0 mmol), acetato de paladio (112 mg, 0,5 mmol) y 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (277 mg, 0,5 mmol). La mezcla se desgasificó más y se calentó a 68°C durante 24 h. Los componentes volátiles se separaron a vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando 50 a 80% acetato de etilo en éter de petróleo para dar el compuesto BA4 (3,74 g) con 87% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,36 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,62 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,2 y 1,4 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 17,7 y 1,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,45 y 3,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 17,9 y 11,4 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,47- 7,55 (m, 1H), 7,63 (ddd, J = 11,7, 8,5 y 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 12,3 y 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 12,3 y 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 12,4 y 2,0 Hz, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 32,61.
Etapa G: Síntesis de dicloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(i-propoxi-5-(fenilo etilfosfito))fenil]metilenorutenio (II) AQ. Se cargaron catalizador de Grubbs de 2ª generación (2,00 g, 2,36 mmol) y cloruro de cobre (I) (233 mg, 2,36 mmol) en un tubo de Schlenk y se desgasificó. Se transfirió una disolución desgasificada de fenil-{4-(isopropoxi)-3-vinilfenil}fosfinato de etilo (778 mg, 2,36 mmol) en diclorometano anhidro (120 ml) mediante una cánula a los sólidos, y la mezcla se calentó a 30°C durante 60 min. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 40 a 100% para dar el compuesto AQ (775 mg) con 41 % de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,37 (t, J =7,0 Hz, 3H), 2,39 (s ancho) y 2,47 (s ancho) (18H), 3,98-4,17 (m, 2H), 4,18 (s ancho, 4H), 4,93 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 4H), 7,32 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,42-7,57 (m, 3H), 7,77 (dd, J = 12,3 y 7,2 Hz, 2H), 7,94-8,08 (m, 1H), 16,43 (s, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 30,79.
Etapa H: Síntesis de 4-fluorofenilfosfinato de etilo AZ2. A una mezcla desgasificada de 4-fluoro-1-yodo-benceno (25,0 g, 112,6 mmol), hipofosfito de anilinio (21,5 g, 135,1 mmol) y 3-aminopropiltrietoxisilano (24,9 g, 135,1 mmol) en acetonitrilo anhidro (750 ml) se añadieron acetato de paladio (560 mg, 2,48 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,02 g, 2,48 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente, y los componentes volátiles se separaron a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M) y se repartió. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Los componentes volátiles se separaron a vacío, después el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 50 a 100%, dando el compuesto AZ2 (10,1 g) en forma de un aceite naranja oscuro con 48% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,08-4,24 (m, 2H), 7,20 (td, J = 8,7 y 2,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 566,6 Hz, 1H), 7,74-7,85 (m, 2H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 23,62 (J = 566,8 Hz).
Etapa I: Síntesis de (4-fluorofenil)-[4-{isopropoxi}-3-vinilfenil]-fosfinato de etilo BA2. A una mezcla desgasificada de 4-fluoro-fenilfosfinato (2,07 g, 11,0 mmol) y 4-bromo-1-isopropoxi-2-vinilbenceno (2,43 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (66 ml) se añadieron trietilamina (3,1 ml, 22,0 mmol), acetato de paladio (112 mg, 0,5 mmol), y 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (277 mg, 0,5 mmol). La mezcla se calentó a 68°C durante 24 h. Los componentes volátiles se separaron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 40 a 80% para dar 2,84 g del compuesto BA2 con 82% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,02-4,15 (m, 2H), 4,62 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 11,2 y 1,1 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 17,7 y 1,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,7 y 3,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 17,4 y 10,9 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 8,8 y 2,5 Hz, 2H), 7,61 (ddd, J = 11,7, 8,6 y 1,9 Hz, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 12,5 y 1,9 Hz, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8MHz): δ 30,71.
Etapa J: Síntesis de dicloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(i-propoxi-5-({4-fluorofenil}etilfosfite))fenil]metilenorutenio (II) AR. Se cargaron catalizador de Grubbs de 2ª generación (2,00 g, 2,36 mmol) y cloruro de cobre (I) (233 mg, 2,36 mmol) en un tubo de Schlenk y se desgasificó. Se transfirió una disolución desgasificada de fenil-{4-(isopropoxi)-3-vinilfenil}fosfinato de etilo (822 mg, 2,36 mmol) en diclorometano anhidro (120 ml) mediante una cánula a los sólidos y la mezcla se calentó a 30ºC durante 60 min. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 30 a 60% para dar el compuesto AR (552 mg) con 29% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,39 (s ancho) y 2,45 (s ancho) (18H), 3,98-4,15 (m, 2H), 4,19 (s ancho, 4H), 4,93 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,05 (s ancho, 4H), 7,15 (dt, J = 8,6 y 2,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,72-7,81 (m, 2H), 7,91-7,99 (m, 1H), 16,44 (s, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 29,94.
Etapa K: Síntesis de 3,5-bis(trifluorometil)fenilfosfinato de etilo AZ3. A una disolución desgasificada de 1-yodo-3,5bistrifluorometilbenceno (10,0 g, 29,4 mmol), hipofosfito de anilinio (5,62 g, 35,3 mmol) y 3-aminopropiltrietoxisilano (7,81 g, 35,3 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 ml) se añadieron acetato de paladio (132 mg, 0,588 mmol, 2% en moles) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (267 mg, 0,647 mol, 2,2% en moles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M), y se repartió. La capa acuosa se extrajo más con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico. Los componentes volátiles se separaron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo de 30 a 70% para dar el compuesto AZ3 (4,65 g) en forma de un aceite turbio con 52% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,18-4,35 (m, 2H), 7,69 (d, J = 579,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 19,59 (J = 580,6 Hz).
Etapa L: Síntesis de [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-{4-(isopropoxi)-3-vinilfenil}fosfinato de etilo BA3. A una disolución desgasificada de 3,5-bis(trifluorometil)-fenilfosfinato de etilo (3,33 g, 15,24 mmol) y 4-bromo-1-isopropoxi-2vinilbenceno (3,33 mg, 13,8 mmol) en DMF (25 ml) se añadieron trietilamina (3,85 ml, 27,6 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (2,53 g, 2,76 mmol). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante la noche. Los componentes volátiles se separaron a vacío y la mezcla se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en éter de petróleo de 20 a 70% para dar el compuesto BA3 (185 mg) en forma de un aceite con 2,8% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,38 (dd, J = 6,1 y 1,4 Hz, 6H) que se solapa con 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,11-4,21 (m, 2H), 4,65 (sept., J= 6,1 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,2 Hz y 1,4 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 17,9 y 1,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6 y 3,0 Hz, 1H) que se solapa con 7,00 (dd, J = 18,0 y 11,4 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 11,9, 11,9 y 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 12,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 28,59.
Etapa M: Síntesis de dicloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(i-propoxi-5-(3,5bis(trifluorometil)feniletilfosfito))fenil]metileno-rutenio (II) AT. Se cargaron catalizador de Grubbs de 2ª generación (326 mg, 0,384 mmol), y cloruro de cobre (I) (38 mg, 0,384 mmol) en un tubo de Schlenk y se desgasificó. Se transfirió una disolución desgasificada de [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-{4-(isopropoxi)-3-vinilfenil}-fosfinato de etilo (179 mg, 0,384 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) mediante una cánula a los sólidos y la mezcla se calentó a 30ºC durante 70 min. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en éter de petróleo de 20 a 80% para dar el compuesto AT (185 mg) en forma de un polvo verde con 52% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,26 (dd, J = 6,0 y 4,0 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,41 (s ancho) y 2,44 (s ancho) (18 H), 4,07-4,25 (m, 2H) que se superpone con 4,20 (s ancho, 4H), 4,94 (sept., J = 6,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5 y 2,4 Hz, 1H), 7,06 (s ancho, 4H), 7,29 (dd, J = 11,9 y 1. 7 Hz, 1H), 8,02 (s ancho, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 16,40 (s, 1H).
RMN 31P (CDCl3, 161,8 MHz): δ 26,33.
Ejemplo 30
Metátesis de cierre de anillo
Se evaluó la actividad catalítica de AP, AQ, AR y AT, junto con AO y AS, como se muestra en el esquema 37, usando sustratos olefínicos como se muestra en el esquema 38.
Esquema 37
Síntesis de sustratos
Síntesis de los compuestos BH y BI El compuesto BI se sintetizó de acuerdo con el esquema 39. Esquema 39
Preparación de 4-nitrobenzoato de (3R,5S)-1-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropil-carbamoil)-5-(hex-5enil(metil)carbamoil)pirrolidin-3-ilo BI. A una disolución de ácido 4-nitrobenzoico (3,1 g, 1,5 eq) en CH2Cl2 (61 ml) se añadieron gota a gota 3,1 ml de cloruro de oxalilo (3 eq), seguido de 60 μl de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a vacío. Se añadió gota a gota una disolución del sólido resultante en CH2Cl2 (30 ml) a una disolución del compuesto 50 (5,0 g, 1 eq) y trietilamina (3,4 ml, 2 eq) en CH2Cl2 (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de carbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. La recristalización en TBME dio el compuesto BI en forma de un polvo amarillo, y el filtrado se sometió a cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2/MeOH como eluyente, dando un total de 6,42 g de compuesto BI con 93% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,23 (m, 3H), 1,36-1,61 (m, 5H), 1,69 (m, 1H), 1,86 (td, J= 5,1 y 7,8 Hz, 1H), 2,05-2,19 (m, 3H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,95 y 3,15 (2s, rotámeros, 3H), 3,21 y 3,80 (2m, rotámeros, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,94-5,00 (m, 1H), 5,05 (d ancho, J = 10,3 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 1,30 y 10,2 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,68-5,84 (m, 3H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
El compuesto BH (polvo blanco) se sintetizó usando el mismo procedimiento que para el compuesto 50.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,34-1,46 (m, 2H), 1,49-1,57 (m, 3H), 1,70 (s, 2H), 1,86 (td, J = 8,0 y 5,4 Hz, 1H), 2,032,28 (m, 6H), 2,92 y 3,11 (2s, rotámeros, 3H), 3,27-3,44 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,79 (m, J = 5,1 y 4,5 Hz, 1H), 4,71 (s ancho, 1H), 4,90-4,97 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 10,3 y 1,5 Hz, 1H), 5,20 (s ancho, 1H), 5,27 (dd, J = 17,1 y 1,0 Hz, 1H), 5,67-5,85 (m, 2H).
Síntesis de los compuestos BK y BM
Los compuestos BK y BM se prepararon de acuerdo con el esquema 40.
Esquema 40
Etapa A: Preparación de (1R,2S)-1-((2S,4S)-2-(hex-5-enil(metil)carbamoil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidina-1-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de metilo BK. El compuesto BK (sólido amarillo) se sintetizó usando el mismo procedimiento que para el compuesto 116, partiendo de los compuestos 111 y 65b.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,18-1,45 (m, 4H), 1,48-1,58 (m, 1H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 2,21 (se, J = 7,3 Hz, 1H),2,27-2,36(m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,88 y 3,00 (2s, rotámeros, 3H), 3,06-3,14 y 3,20-3,29 (2m, rotámeros, 1H), 3,33-3,42 y 3,49-3,58 (2m, rotámeros, 1H), 3,71 (s, 3 H), 3,92 (td, J = 10,1 y 3,8 Hz, 1H), 3,98 y 3,99 (2s, rotámeros, 3H), 4,06-4,13 (m, 1H), 4,83-5,03 (m, 3H), 5,10 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 5,14 (dd, J= 10,3 y 1,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,26-5,34 (m, 1H), 5,40-5,46 (m, 1H), 5,58-5,80 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 716,2 (MH+).
Etapa B: Preparación de ácido (1R,2S)-1-((2S,4S)-2-(hex-5-enil(metil)carbamoil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidina-1-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilico BN. El compuesto 5 BN (sólido amarillo) se sintetizó con rendimiento cuantitativo a partir del compuesto BK (4,30 g, 1 eq.) y LiOH (290 mg, 2 eq.), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto AC.
MS (ESI, EI+) m/z = 702,4 (MH+).
Etapa C: Preparación de (2S,4S)-N2-(hex-5-enil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi)-N2metil-N1-((1R,2S)-1-(1-metilciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida 129. El
10 compuesto 129 (sólido blanco) se sintetizó a partir del compuesto BN (4,22 g, 1 eq.) y metilciclopropilsulfonamida (3,25 g, 4 eq.) con 31% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto G2.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 0,74-0,86 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,60-1,68 (m, 3H), 1,78 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 1,88-1,94 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,22 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 14,0 y 2,1 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,78-2,82 (m, 1H), 2,87 y 2,97 (2s, rotámeros, 3H), 3,15-3,36 (m, 1H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,90
15 4,01(m, 5H), 4,82-4,91 (m, 1H), 4,92-5,01 (m, 2H), 5,11 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,25-5,35 (m, 2H), 5,46-5,51 (m, 1H), 5,54-5,76 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (t, J= 10,1 Hz, 1H); MS (ESI, EI+) m/z = 819,2 (MH+).
Metátesis de cierre de anillo
Todas las reacciones se realizaron en 1,2-dicloroetano en concentración 0,005 M con burbujeo de N2 a través de la
20 mezcla de reacción. Para los sustratos representados en el esquema 38, la escala típica de la reacción eran 200250 mg. El catalizador se añadió en disolución en 0,5 ml de DCE, en la mezcla de reacción previamente calentada. La conversión del material de partida se siguió por TLC y/o HPLC. Los productos se aislaron después de cromatografía ultrarrápida (nota: el compuesto BJ) se agitó con carbón y se filtró sobre celite antes de la purificación).
25 Los resultados experimentales de la actividad catalítica para los diferentes catalizadores se listan en las tablas 1 a 4, respectivamente.
Síntesis de (1aR,6R,7aS,15aS,Z)-6-hidroxi-9-metil-3,8-dioxo-1a,2,3,5,6,7,7a,8,9,10,11,12,13,15a-tetradecahidro-1Hciclopropa[m]pirrolo[1,2-c][1,3,6]triazaciclotetradecina-1a-carboxilato de metilo D.
TABLA 1. Compuesto D
Entrada
Catalizador Temperatura Carga de catalizador Rendimiento aislado Tiempo (h)
1
AO 80°C 2% + 1%(1,5 h) 51% 2,5
2
AP 80°C 2% + 2%(1,5 h) 44% 3,0
3
AQ 80°C 2% + 1%(1,5 h) 56% 2,5
4
AR 80°C 2% + 1%(1,5 h) 47% 2,5
5
AS 80°C 2% + 1%(1,5 h) 50% 2,5
6
AT 80°C 2% + 2%(1,5 h) 53% 3,0
30 Síntesis de (1aR,6R,7aS,15aS,Z)-9-metil-6-(4-nitrobenzoiloxi)-3,8-dioxo-1a,2,3,5,6,7,7a,8,9,10,11,12,13,15atetradecahidro-1H-ciclopropa[m]pirrolo[1,2-c][1,3,6]triazaciclotetradecina-1a-carboxilato de metilo BJ.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27-1,35 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 1H), 1,49-1,62 (m, 1H), 1,661,79 (m, 3H), 1,87 (t ancho, J = 13,2 Hz, 1H), 2,26-2,47 (m, 2H), 2,60 (d ancho, J = 13,5 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 9,8 y 5,3 Hz, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,57 (td, J = 13,2 y 3,0 Hz,
35 1H), 5,00 (s, 3H), 5,00-5,05 (m, 1H), 5,48 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 5,60-5,68 (m, 1H), 5,72 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
TABLA 2. Compuesto BJ
Entrada
Catalizador Temperatura Carga de catalizador Rendimiento aislado Tiempo (h)
1
AO 80° C 2% + 2%(20 min) 65% 0,67
2
AP 80° C 2% + 2%(20 min) + 1% (40 min) 78% 1,0
3
AT 80° C 2% + 2%(20 min) 75% 0,67
Síntesis de (1aR,6S,7aS,15aS,Z)-6-(7-metoxi-8-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi)-9-metil-3,8-dioxo1a,2,3,5,6,7,7a,8,9,10,11,12,13,15a-tetradecahidro-1H-ciclopropa[m]pirrolo[1,2-c][1,3,6]triazaciclotetradecina-1acarboxilato de metilo BL.
5 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29-1,44 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,88 (td, J = 13,5 y 2,5 Hz, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 9,9 y 9,5 Hz, 1H), 2,58 (td, J = 13,7 y 3,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,97 (td, J =13,3 y 8,4 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62 (td, J = 13,4 y 2,9 Hz, 1H), 4,95 (t ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,41-5,53 (m, 2H), 5,65 (s, J = 5,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H). MS (ESI, EI+): m/z = 687,98 (MH+).
10 TABLA 3. Compuesto BL
Entrada
Catalizador Temperatura Carga de catalizador Rendimiento aislado Tiempo ( h)
1
AO 80° C 2%+2%(1 h) + 2%(2 h) 51% 3,5
2
AP 80° C 2% + 2%(1 h) + 2%(2 h) 49% 3,5
3
AQ 80° C 2% + 2%(1 h) + 2%(2 h) 49% 3,5
4
AR 80° C 2% + 2%(1 h) + 2%(2 h) 48% 3,5
5
AS 80° C 2% + 2%(1 h) + 2%(2 h) 49% 3,5
6
AT 80° C 2% + 2%(1 h) + 2%(2 h) 49% 3,5
Síntesis de (Z)-(4R,6S,15S,17S)-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(4-trifluorometiltiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-N-metil-2,14dioxo-1,3,13-triazatriciclo[13.3.0.0]octadec-7-en-4-il]carbonil(1-metilciclopropil)sulfonamida 68b.
TABLA 4. Compuesto 68b
Entrada
Catalizador Temperatura Carga de catalizador Rendimiento aislado Tiempo ( h)
1
AO 60° C 2% + 2%(45m) + 2%(2 h) 79% 4,0
2
AP 60° C 2 %+ 2%(45m) + 2%(2 h) + 2%(3 h) 45% 24,0
3
AQ 60° C 2 %+ 2%(45m) + 2%(2 h) + 2%(3 h) 63% 24,0
4
AR 60° C 2 %+ 2%(45m) + 2%(2 h) + 2%(3 h) 30% 24,0
5
AS 60° C 2 %+ 2%(45m) + 2%(2 h) + 2%(3 h) 60% 24,0
6
AT 60° C 2 %+ 2%(45m) + 2%(2 h) + 2%(3 h) 53% 24,0
Ejemplo 31
15 Ensayo de proteasa de VHC
Procedimiento general: Se llevó a cabo la medición del efecto inhibidor de los compuestos en la actividad de la proteasa del VHC con el kit de ensayo de proteasa de VHC SensoLyte™ 620 de AnaSpec, Inc. (San Jose, CA) en las condiciones descritas por el proveedor, usando proteasa NS3-NS4A de VHC 1,2 nM, que se obtuvo según Taremi et al. (Protein Science, 1998, 7, 2143-2149). Los compuestos se ensayaron en una variedad de concentraciones en
20 tampón de ensayo que contenía una concentración final de DMSO de 5%. Las reacciones se dejaron avanzar durante 60 min a temperatura ambiente y se registraron mediciones de fluorescencia con un espectrofluorímetro Tecan Infinity. Los valores de CI50 se determinaron a partir de los datos de porcentaje de inhibición frente a concentración usando un análisis de regresión no lineal sigmoidal basado en 4 parámetros con el software Magellan de Tecan.
25 Ejemplo 32
Ensayo de replicón del VHC
Procedimiento general: Células Huh-7 que contienen el replicón subgenómico Con1 del VHC (células GS4.1) se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10% (FBS), Lglutamina 2 mM, piruvato sódico 110 mg/l, 1X aminoácidos no esenciales, penicilina-estreptomicina 100 U/ml y G418 0,5 mg/ml (Invitrogen). Para los ensayos de dosis-respuesta, las células se sembraron en placas de 96 pocillos con 5 7,5 x 103 células/pocillo en un volumen de 50 !l, y se incubaron a 37ºC/5% de CO2. Tres horas después del cultivo en placa, se añadieron 50 !l de 10 diluciones seriadas de 2 veces de los compuestos (concentración más alta, 75 !M), y los cultivos celulares se incubaron a 37ºC/5% de CO2 en presencia de DMSO al 0,5%. Alternativamente, los compuestos se ensayaron en una concentración única de 15 !M. En todos los casos, las células Huh-7 que carecían del replicón del VHC sirvieron como control negativo. Las células se incubaron en presencia de los compuestos 10 durante 72 h, después de lo cual se controló la expresión de la proteína NS4A por ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA). Para esto, las placas se fijaron entonces durante 1 min con acetona/metanol (1:1, v/v), se lavaron 2 veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), Tween 20 al 0,1%, se bloquearon durante 1 h a temperatura ambiente con tampón de TNE que contenía FBS al 10% y después se incubaron durante 2 h a 37ºC con el anticuerpo monoclonal de ratón anti-NS4A A-236 (ViroGen) diluido en el mismo tampón. Después de lavar tres
15 veces con PBS, Tween 20 al 0,1%, las células se incubaron 1 h a 37ºC con conjugado de inmunoglobulina G antiratón-peroxidasa en TNE, FBS al 10%. Después de lavado como se ha descrito antes, la reacción se reveló con Ofenilendiamina (Zymed). La reacción se detuvo después de 30 min con H2SO4 2 N, y se leyó la absorbancia a 492 nm usando el espectrofotómetro Sunrise Tecan. Los valores de CE50 se determinaron a partir de los datos de % de inhibición frente a concentración, usando un análisis de regresión no lineal sigmoidal basado en 4 parámetros con el
20 software Magellan de Tecan. Cuando se hizo el cribado con una sola concentración, los resultados se expresaron como % de inhibición con 15 !M.
Para la evaluación de la citotoxicidad, las células GS4.1 se trataron con los compuestos como se ha descrito antes y se controló la viabilidad celular usando el ensayo de proliferación celular Cell Titer 96 AQueous One Solution (Promega). Los valores de CC50 se determinaron a partir de los datos de % de citotoxicidad frente a concentración
25 con el software Magellan de Tecan como se ha descrito antes.
Los resultados biológicos se resumen en la tabla 5, en donde A representa un valor menor de 1 !M y B representa un valor entre 1 !M y 10 !M, C representa un valor entre 10 !M y 75 !M y D representa un valor mayor de 75 !M.
Tabla 5
Compuesto
CI50 (μM) CE50 (μM) CC50 (μM)
56a
A A D
56b
A A D
56c
A A D
56d
A A D
56e
A B D
56f
A A D
56g
A A D
56h
A A D
62b
A A D
62d
A A D
62f
A A D
63b
A B D
68b
A A D
68d
A A D
69b
A A D
69d
A A C
76a
B B D
76b
A B D
83b
A A D
91a
A A D
Compuesto
CI50 (μM) CE50 (μM) CC50 (μM)
91b
A A C
91c
A A D
91d
A A D
91e
A A D
91f
A A D
91g
A A D
96d
A B D
101d
A A D
110d
A A D
G1
A A C
G2
A A C
G3
A A C
G4
A A C
O1
A A C
O2
A A C
O3
A A C
O4
A A D
T1
A A C
T2
A A D
AC1
A A C
AC2
A A C
AC3
A A D
AH
A A C
AN
A A C

Ejemplo 33 Actividad antivírica en un ensayo de replicón de genotipo 1b Los compuestos se ensayaron en un ensayo de replicón de genotipo 1b como se describe en el ejemplo 32 y los
resultados se resumen en la tabla 6, en donde A representa un valor menor de 1 !M y B representa un valor entre 1
!M y 10 !M, C representa un valor entre 10 !M y 75 !M y D representa un valor mayor de 75 !M.
Tabla 6
Comp. Nº
CE50 CC50
56b
A C
56d
A >C
62d
A C
68b
A C
69b
A D
91e
A C
Ejemplo 34 Actividad antivírica en un ensayo de virus infeccioso de genotipo 2a del VHC
162 Los compuestos se ensayaron en un ensayo de virus infeccioso de genotipo 2a del VHC y los resultados se resumen en la tabla 7, en donde A representa un valor menor de 1 !M y B representa un valor entre 1 !M y 10 !M, C representa un valor entre 10 !M y 75 !M y D representa un valor mayor de 75 !M.
Tabla 7
Comp. Nº
CE50
56b
B
56d
A
62d
A
68b
A
69b
A
91e
A
5 Ejemplo 35
Perfil de resistencia
Los compuestos se evaluaron contra 3 proteasas mutantes R155Q, A156S y D168A, como se resume en la tabla 8, en donde A representa un valor menor de 1 y B representa un valor entre 1 y 10, y C representa un valor mayor de
10. El número de veces de cambio en la actividad inhibidora se determinó midiendo la relación de la actividad
10 inhibidora de un compuesto contra a una enzima mutante frente a la actividad inhibidora del mismo compuesto contra la enzima no mutante. La actividad inhibidora se determinó usando el procedimiento descrito en el ejemplo
31.
Tabla 8
Comp. Nº
Número de veces de cambio
R155Q
A156S D168A
56b
A A C
56d
A A C
62d
A A C
91e
A A C
Ejemplo 36
15 Generación de cepas de virus JFH-1 recombinantes
Los virus VHC JFH-1 recombinantes usados en el ensayo de infección in vitro por el VHC, se generaron por transfección de células HPC con ARN de JFH-1 producido por transcripción in vitro. El molde de ADN de JFH-1 se obtuvo sintéticamente usando la información de secuencia obtenida del NCBI de nº de acceso AB047639 (Wakita, et al., Nat. Med. 2005, 11:791-796). Fuente: DNA2.0, Menlo Park, CA.
20 El ADNc para el clon del VHC JFH-1 se sintetizó mediante DNA2.0 y contiene un promotor T7 para dirigir la transcripción del ARN genómico de JFH-1. Este plásmido se amplificó usando el kit Hi-Speed Plasmid Midi (Qiagen) según las instrucciones del fabricante.
Se digirieron 30 !g de ADN purificado durante la noche a 37ºC con 300 U de XbaI. El ADN digerido sirvió como molde para la transcripción in vitro del ARN genómico de JFH-1 usando el kit MEGAScript T7 (Ambion) según las
25 instrucciones del fabricante. El producto de ARN de JFH-1 se volvió a suspender a 1 μg/μl en disolución de almacenamiento de ARN (Ambion). La calidad del ARN de JFH-1 se verificó por electroforesis en gel de agarosa (1,2% E-gel) antes de electroporación.
El medio de crecimiento completo para las células Huh-7 y HPC (medio Huh-7) se preparó como sigue: DMEM (que contiene glucosa, L-glutamina y piruvato sódico), FBS al 10%, penicilina 100 UI/ml, estreptomicina 100 μg/ml,
30 GlutaMAX 2 mM, aminoácidos no esenciales MEM al 1%. Las células HPC subconfluentes se trataron con tripsina-EDTA, se recogieron con medio Huh-7 y se centrifugaron a 1.500 rpm durante 5 min a 4ºC con una centrífuga Allegra 6R (Beckman Coulter) en un tubo cónico de 50 ml. Las células después se lavaron dos veces por resuspensión de las células en 50 ml de PBS y centrifugación a 1.500 rpm durante 5 min a 4ºC.
El ARN de JFH-1 se electroporó en células HPC usando un kit Thermo Scientific Hybaid OptiBuffer (que contiene tampón A, disolución B y compuestos C y D). Después de lavado, las células HPC se volvieron a suspender en tampón OptiBuffer A con 1x107 células/ml, y se transfirieron 400 μl (4x106 células) a un tubo de microfuga exento de RNasa de 1,5 ml y se centrifugaron suavemente a 2.000 rpm en una centrífuga Microfuge 18 (Beckman Coulter) a temperatura ambiente durante 5 min. Durante esta etapa de centrifugación, se preparó el medio de electroporación mezclando 2,5 ml de disolución OptiBuffer B con 1 vial de compuesto OptiBuffer C (5,5 mg de ATP), 1 vial de compuesto OptiBuffer D (7,7 mg de glutatión) y 2,5 ml de agua tratada en autoclave. Después de aspirar el líquido sobrenadante, el sedimento celular se volvió a suspender en 400 !l de medio de electroporación. Se añadió ARN de JFH-1 (8 μg) a las células resuspendidas, después de lo cual se transfirieron a una cubeta de 0,4 cm y se electroporaron en un módulo de electroporación Bio-Rad GenePulser XCell con un solo pulso de 960 μf, 270 V y resistencia máxima. Se electroporó una transfección simulada, sin ARN, como un control negativo. Se añadió inmediatamente medio de crecimiento (600 !l) a la cubeta. Después las células se transfirieron a un tubo cónico de 15 ml que contenía 3,4 ml de medio Huh-7. Se sembraron aproximadamente 1,2x105 células en cada pocillo de una placa de 6 pocillos Corning Costar y se incubaron a 37°C con 5% de CO2.
Cuando llegaron a la confluencia, las células HPC transfectadas se tripsinizaron y se dividieron 1:5 en placas de 6 pocillos nuevas. Los días 5 y 14 después de la transfección, se recogió el medio condicionado de los cultivos, se separaron los restos celulares por centrifugación a 2.000 rpm durante 10 min en una centrífuga de sobremesa (Beckman Coulter Allegra 6R con rotor GH3.8) y el medio se filtró a través de un filtro superior de jeringa de 0,2 !m. Las células transfectadas también se fijaron para el análisis inmunohistoquímico y se lisaron para el análisis de inmunotransferencia.
El virus VHC JFH-1 recombinante se amplificó de una forma descrita por (Zhong, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005, 102:9294-9299). Las células HPC se dividieron al 10% de confluencia en matraces de 225 cm2 y se infectaron con 1 ml del medio de cultivo de células transfectadas (descrito antes) a las 5 h después de la siembra. 5 días después de la infección (p.i.), los cultivos se dividieron 1:2 en nuevos matraces de 225 cm2. Una mitad del medio de cultivo inicial se llevó a los cultivos divididos para facilitar la amplificación del virus. El día 10 p.i., se recogió el medio condicionado de los matraces de 225 cm2, se centrifugó a 2.000 rpm durante 10 min en una centrífuga de sobremesa y se filtró a través de una unidad de botella con filtro superior de esterilización MF75 (0,45 !m) . Se almacenaron partes alícuotas de 2 ml de esta disolución madre de virus a -80ºC para el uso futuro.
Ejemplo 37
Ensayo ELISA del núcleo de infección in vitro del VHC
El ensayo ELISA del núcleo de infección in vitro del VHC mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la replicación de un VHC infeccioso (cepa JFH-1; genotipo 2a) en cultivo celular. Recientemente, se encontró que un modelo de infección in vitro identificado por Wakita et al. (Nat. Med. 2005, 11:791-796) se replicaba en líneas celulares de hepatoma Huh-7 positivas para agrupaciones de diferenciación (CD)-81 o deficientes en gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I). Los autores de la invención han desarrollado este modelo para determinar la eficacia de compuestos antivíricos contra un virus infeccioso in vitro, usando células productoras de VHC (HPC), un sublinaje celular derivado de Huh-7 patentado capaz de propagar el VHC JFH-1. La lectura del ensayo es la cuantificación de la proteína del núcleo del VHC por ELISA 5 días después de infección con el virus JFH-1 y tratamiento con un compuesto de ensayo.
Se sembraron placas Corning Costar de 96 pocillos con células HPC con una densidad de 3,0x103 células por pocillo en 50 !l de medio Huh-7. Se prepararon recientemente disoluciones madre de los compuestos en medio Huh-7 (DMEM (que contiene glucosa, L-glutamina y piruvato sódico), FBS al 10%, penicilina 100 UI/ml, estreptomicina 100 μg/ml, GlutaMAX 2 mM, aminoácidos no esenciales MEM al 1%) como disoluciones madre 2X. Se prepararon 7 diluciones adicionales de fármaco de 3 veces a partir de las disoluciones madre 2X en medio Huh-7. Al menos 4 h después se sembraron las células HPC, el medio en las placas de 96 pocillos se aspiró y se añadieron a cada pocillo 50 !l de cada dilución de fármaco y 50 !l de VHC JFH-1.
A las 16 h después de tratamiento e infección, se separó el inóculo de virus por aspiración. Los cultivos se trataron con las mismas concentraciones finales del fármaco diluido 1X en medio Huh-7 hasta un volumen final de 200 !l. Las células se incubaron en presencia de fármaco durante 4 días adicionales a 37ºC/5% de CO2.
Se separó el medio de las placas por aspiración. Las células se fijaron con 250 !l de acetona:metanol 1:1 durante 90 s, se lavaron una vez en PBS y después 3 veces con 1X disolución de lavado KPL. Las placas de ensayo después se bloquearon con 150 !l/pocillo de FBS al 10%-TNE (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5; Sigma), NaCl 100 mM, EDTA 1 mM con FBS al 10%) durante 1 h a temperatura ambiente. Las células se lavaron 3 veces con disolución de lavado 1X KPL y se incubaron con 100 μl/pocillo de mAB anti-núcleo de hepatitis C (disolución madre de 1 mg/ml diluida 1:500 con FBS al 10%-TNE) durante 2 h a 37ºC. Las células se lavaron 3 veces con disolución de lavado 1X KPL y se incubaron con 100 μl/pocillo de anticuerpo de cabra anti-ratón-HRP (diluido 1:2.500 con FBS al 10%-TNE) durante 1 h a 37ºC.
Se preparó disolución de OPD usando 1 comprimido de OPD + 12 ml de tampón de citrato/fosfato (ácido cítrico 16 mM, Na2HPO4 27 mM) más 5 !l de H2O2 al 30% por placa. Las células se lavaron 3 veces con disolución de lavado 1X KPL y se revelaron con 100 !l/pocillo de disolución de OPD durante 30 min en la oscuridad a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con 100 !l/pocillo de H2SO4 2 N, y se midió la absorbancia a A490 nm en un contador Victor3 V 1420 multilabel (Perkin Elmer). Los valores de CE50 para cada compuesto se calcularon a partir de las curvas de dosis-respuesta a partir de las ecuaciones resultantes de mejor ajuste determinado por el software Microsoft Excel y XLfit 4.1. El control negativo para la inhibición de la replicación del virus eran células HPC no tratadas infectadas con la cepa de virus VHC JFH-1. El control negativo de ELISA eran células HPC no infectadas y no tratadas. El control positivo de ELISA eran células HPC no tratadas infectadas con la cepa de virus VHC JFH-1.
Ejemplo 38
Ensayo de citotoxicidad de MTS
El ensayo de citotoxicidad mide la viabilidad de las células después de tratamiento con un compuesto de ensayo durante 5 días. La lectura del ensayo es la biorreducción del compuesto de tetrazolio MTS amarillo a un producto de formazán púrpura. Esta conversión es mediada por el NADPH o NADH y es directamente proporcional al número de células vivas en un cultivo.
Se sembraron placas Corning Costar de 96 pocillos con células HPC con una densidad de 3,0x103 células por pocillo en 50 !l de medio Huh-7. Se prepararon recientemente disoluciones madre de los compuestos en medio Huh-7
como disoluciones madre 2X. Se prepararon 7 diluciones adicionales de fármaco de 3 veces a partir de las disoluciones madre 2X en medio Huh-7, para un total de 8 diluciones.
Al menos 4 horas después, se sembraron células HPC, y se añadieron 50 !l de cada dilución de fármaco a los cultivos. A las 16 h después del tratamiento, se separó el medio existente por aspiración. Los cultivos se trataron con las mismas concentraciones finales del fármaco diluido 1X en medio Huh-7 hasta un volumen final de 100 !l. Las células se incubaron durante 4 días adicionales a 37ºC/5% de CO2 en presencia de fármaco.
Después de 5 días de tratamiento, se llevó a cabo el ensayo de proliferación celular CellTiter 96® Aqueous One Solution añadiendo 20 !l de disolución de MTS a cada pocillo. Después, las placas se incubaron a 37ºC/5% de CO2 durante 3 h. Las placas se leyeron a A490 nm en un contador Victor3 V 1420 multilabel (Perkin Elmer) y las concentraciones CC50 se determinaron usando el software Microsoft Excel y XLfit 4.1.Control positivo para la muerte celular: pocillos de cultivo que contenían solo medio Huh-7. Control negativo para la muerte celular: pocillos de cultivo que contenían células HPC no tratadas y no infectadas.
Ejemplo 39
Ensayo de transferencia Western de infección in vitro por el VHC
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la replicación de la cepa VHC JFH-1 en cultivo celular. La lectura del ensayo es la cuantificación de la proteína del núcleo o NS3 del VHC por transferencia Western 5 días después de infección con virus JFH-1 y tratamiento con fármaco.
Controles negativos: células HPC no infectadas y no tratadas. Controles positivos: células HPC infectadas con la cepa de virus VHC JFH-1 y no tratadas.
Se sembraron placas Corning Costar de 24 pocillos con células HPC con una densidad de 1,5x104 células por pocillo en 0,8 ml de medio Huh-7 (DMEM (que contiene glucosa, L-glutamina y piruvato sódico), FBS al 10%, penicilina 100 UI/ml, estreptomicina 100 μg/ml, GlutaMAX 2 mM, aminoácidos no esenciales MEM al 1%). Las disoluciones madre de los compuestos se prepararon recientemente en medio Huh-7 como disoluciones madre 10X. Se prepararon 4 diluciones adicionales de fármaco de 5 veces a partir de las disoluciones madre 10X en medio Huh-7 para un total de 5 diluciones.
Al menos 3 h después, se sembraron las células HPC, se añadieron a cada pocillo 100 !l de cada dilución de fármaco y 100 !l del VHC JFH-1. A las 16 h después de tratamiento e infección, se separó el inóculo de virus por aspiración. Los cultivos se trataron con las mismas concentraciones finales del fármaco diluido 1X en medio Huh-7 hasta un volumen final de 1 ml. Las células se incubaron en presencia de fármaco durante 4 días adicionales a 37ºC/5% de CO2.
Se separó el medio de las placas por aspiración y las células se lavaron con 1 ml de PBS. Después de separar el PBS, se añadieron 100 !l/pocillo de tampón de muestra de SDS (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, SDS ultrapuro al 2%, glicerol al 10%, azul de bromofenol al 0,01%, DTT 0,1 M). Las muestras se recogieron en tubos de microfuga exentos de RNasa, se incubaron a 95ºC durante 5-10 min y se centrifugaron a velocidad máxima durante 2 min en una centrífuga Eppendorf 5415D.
Para preparar la transferencia Western, se cargaron 15 !l de cada muestra en cada banda de un gel de poliacrilamida con Tris-glicina al 4-20% en un módulo XCell II Blot Module (Invitrogen); también se cargaron 6 !l de la referencia de proteína preteñida SeeBluePlus2 en una banda. Cada gel se desarrolló a 125 V durante 1,5 h con
tampón de desarrollo SDS Novex (1X Tris/glicina/SDS) (Invitrogen). Cada gel se transfirió sobre una membrana de nitrocelulosa iBlot usando el aparato iBlot (Invitrogen) según el protocolo del fabricante. La membrana se lavó con PBST (Sigma) y después se bloqueó con 6 ml de tampón de bloqueo (leche desnatada al 5% (p/v) en disolución de PBST) a temperatura ambiente durante 1 h con basculamiento. Cada transferencia se incubó en 6 ml de tampón de 5 bloqueo que contenía mAb murino NS3 de VHC (1:500; ViroGen Corp.) y Ab IgG anti-GAPDH murina (1:1.000.000; Calbiotech) o mAb anti-núcleo (1:500; Affinity BioReagents) durante la noche a 4°C con basculamiento. Después de 3 lavados de 10 min en PBST a temperatura ambiente con basculamiento, cada transferencia se incubó con 6 ml de tampón de bloqueo (leche desnatada al 5% (p/v) en disolución de PBST) que contenía Ab de burro anti-ratón conjugado con HRP (1:5.000) durante 1 h a temperatura ambiente con basculamiento. Cada transferencia se lavó
10 como se ha descrito antes y después se expuso a 5 ml de sustrato del kit de sustrato SuperSignal West Dura (Pierce) según el protocolo del fabricante. Las transferencias después se expusieron usando el Florochem 5,500 imager (Alpha Innotech).
La replicación vírica se cuantificó determinando las densidades en las bandas de las proteínas NS3 y del núcleo usando el software ImageQuant 5.2. Se restó el fondo (la densidad determinada en NS3 o región del núcleo con
15 células transfectadas de forma simulada) de las densidades de las bandas de NS3, núcleo y GAPDH. Cada valor corregido de NS3 o núcleo después se normalizó al correspondiente valor corregido de GAPDH para cada muestra. El valor de CE50, que es la concentración de un compuesto de ensayo que reducía la producción de proteína NS3 o del núcleo en 50%, se determinó para cada compuesto usando el software Microsoft Excel y XLfit 4.1. Cada determinación del valor de CE50 se llevó a cabo por duplicado.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de fórmula 1:
    o un enantiómero individual, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;
    en donde:
    R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R9, o -C(O)NR8R9; en donde:
    cada R8 es independientemente hidrógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dR8aR8b, en donde:
    cada R8a, R8c, y R8d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6); y
    cada R8b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
    R8a y R8b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
    cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; o
    R8 y R9 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo;
    L es un enlace, alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, X, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un número entero 1, 2 ó 3; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo o alcoxi; y X es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)NR14-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -C(=NR14)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -S(O)k-, -S(O)kNR14-, -NR14S(O)kNR15-, -P(O)(OR14)-, o -OP(O)(OR14)-, donde cada R14, R15 y
    R16
    es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo, o heterociclilo; y cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;
    Q1 es -O-, -N(R7)-, -C(R18R19)-, o -CR17(NR18R19)-; en donde:
    cada R17 y R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C64, heteroarilo, o heterociclilo; y
    cada R19 es independientemente -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(=NR20)NR21R22, o -S(O)kR20; donde cada R20, R21 y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o R21 y R22 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; o
    R18 y R19 junto con el átomo de C o N al que están unidos forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo;
    Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9 o alquinileno C3-9, conteniendo cada uno opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la cadena, independientemente seleccionado de O, N y S; y
    cada k es independientemente un número entero 1 ó 2;
    en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, arilo, cicloalquilo, cicloalquileno, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
    en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, o nitro; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, o -S(O)2Re; en donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
  2. 2.-El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula II:
    en donde:
    R30 es hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o (alquil C1-6)-(cicloalquileno C3-7), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o -CH2NR30aR30b, -CHR30cNR30aR30b, -CHR30cCHR30dNR30aR30b, o -CH2CR30cR30dNR30aR30b, en donde:
    cada R30a, R30c y R30d es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, o (aril C6-14)-(alquileno C1-6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
    cada R30b es independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; -S(O)kR11, -S(O)kNR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, o -C(=NR13)NR11R12; en donde R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o R11 y R12 junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
    R30e y R30b junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
  3. 3.-El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula III: en donde:
    Z es CR3' o N; y
    R2', R3', R5', R6', R7' y R8' son cada uno independientemente:
    5 hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
    alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
    -
    C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRe)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc,
    10 NRaC(=NRd)NRbRc, NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRbRc, -NReS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra o -S(O)2Ra; en donde cada Re, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
    15 4.-El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la estructura de fórmula IV:
    en donde
    Z es CR3' o N; y
    R2', R3', R5', R6', R7' y R8' son cada uno independientemente:
    hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro;
    alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
    5 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NR3S(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NR3S(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, o -S(O)2Ra; en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o Rb y
    10 Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
  4. 5.-El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula V:
    en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 15 6.-El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la estructura de fórmula VI:
    en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 7.-El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la estructura de la fórmula VII:
    en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 8.-El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la estructura de fórmula VIII:
    en donde n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. 9.-El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la estructura de fórmula IX:
  5. 10.-El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la estructura de fórmula X:
  6. 11.-El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; o seleccionado del grupo que consiste en
    y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; o seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; o seleccionado del grupo que consiste en
    y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables;
    seleccionado del grupo que consiste en y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables;
    en donde el símbolo * indica el punto de unión.
  7. 12.-Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
    5 13.-La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que además comprende un segundo agente antivírico, en donde opcionalmente el segundo agente antivírico se selecciona del grupo que consiste en interferón, ribavirina, una interleuquina, un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de la cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción
    10 dependiente de IRES, y una ribozima, en donde opcionalmente el interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b.
  8. 14.-El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, para usar en el tratamiento o prevención de una infección por el VHC; o
    15 para usar en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno hepático asociado con una infección por el VHC.
  9. 15.-El compuesto o la composición farmacéutica para usar de la reivindicación 14, preparada para administrar con un segundo agente antivírico, en combinación o alternado, en donde opcionalmente el segundo agente antivírico se selecciona del grupo que consiste en interferón, ribavirina, amantadina, una interleuquina, un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de la cisteína proteasa, una fenantrenoquinona, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un fosforotioato de oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES, y una
    5 ribozima, en donde opcionalmente el interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2a pegilado, interferón alfacon-1, interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferón gamma, interferón tau, interferón delta e interferón gamma-1b.
  10. 16.-El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 ó 13, para usar en la inhibición de la replicación de un virus; o
    10 para usar en la inhibición de la actividad de una serina proteasa, en donde opcionalmente la serina proteasa es una proteasa NS3 del VHC.
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