ES2324594T3 - Diaril peptidicos utilizados como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. - Google Patents
Diaril peptidicos utilizados como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2324594T3 ES2324594T3 ES01986126T ES01986126T ES2324594T3 ES 2324594 T3 ES2324594 T3 ES 2324594T3 ES 01986126 T ES01986126 T ES 01986126T ES 01986126 T ES01986126 T ES 01986126T ES 2324594 T3 ES2324594 T3 ES 2324594T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- baselineskip
- cycloalkyl
- quad
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1 Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros y tautómeros de dicho compuesto, y sales, solvatos o derivados del mismo farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I: ** ver fórmula** en la cual X e Y son seleccionados independientemente de los restos: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquil éter, alquil-aril éter, aril éter, alquil amino, aril amino, alquilaril amino, alquil tio, alquil-aril tio, aril tio, alquil sulfona, alquil-aril sulfona, aril sulfona, alquil-alquil sulfóxido, alquil-aril sulfóxido, alquil amida, alquil-aril amida, aril amida, alquil sulfonamida, alquil-aril sulfonamida, aril sulfonamida, alquil urea, alquil-aril urea, aril urea, carbamato de alquilo, carbamato de alquil-arilo, carbamato de arilo, alquil-hidrazida, alquil-aril hidrazida, alquil hidroxamida, alquil-aril hidroxamida, alquil sulfonilo, aril sulfonilo, heteroalquil sulfonilo, heteroaril sulfonilo, alquil carbonilo, aril carbonilo, heteroalquil carbonilo, heteroaril carbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo o una combinación de los mismos, con la condición de que X e Y pueden estar opcionalmente sustituidos de forma adicional con X 11 o X 12 ; X 11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X 11 puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con X 12 ; X 12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que dichos alquilo, alcoxi y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con restos seleccionados independientemente de X 12 ; W puede estar presente o ausente y, si W está presente, W es seleccionado de C=O, C=S o SO2; Q puede estar presente o ausente y, cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)p, (CHR)p, (CRR'')p, O, NR, S o SO 2; y cuando Q está ausente, M está también ausente y A está ligado directamente a X; A es O, CH 2, (CHR) p, (CHR-CHR'') p, (CRR'') p, NR, S, SO 2 o un enlace; U es seleccionado de N o CH; E es CH, N o CR, o un doble enlace hacia A, L o G; G puede estar presente o ausente y, cuando G está presente, G es (CH2)p, (CHR)p o (CRR'')p; y cuando G está ausente, J está presente y E está conectado directamente con el átomo de carbono al que estaba conectado G; J puede estar ausente o presente y, cuando J está presente, J es (CH 2) p, (CHR) p o (CRR'') p, SO 2, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente y L está unido directamente a nitrógeno; L puede estar presente o ausente y, cuando L está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonces M puede estar ausente o presente y, si M está presente estando L ausente, M en ese caso está ligado directamente e independientemente a E y J está ligado directamente e independientemente a E; M puede estar presente o ausente y, cuando M está presente, M es O, NR, S, SO2, (CH2)p, (CHR)p, (CHR-CHR'')p o (CRR'')p; p es un número de 0 a 6; R y R'' son seleccionados independientemente del grupo que consta de H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ciano, nitro; (cicloalquil)-alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono y de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo y alquil-heteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, refiriéndose dicho término "sustituido" a una sustitución opcional y adecuada con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ciano, nitro, sulfonamido; y P1a , P1b , P1'' y P3 son seleccionados independientemente de: H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C10 de cadena lineal o ramificada y cicloalquilo C3-C8, heterocicliclo C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde dicho cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono y de cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde dicho alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde dichos restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con R'''', y además donde dichos P 1a y P 1b pueden estar opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, conteniendo dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y adicionalmente puede estar sustituido opcionalmente con R''''; R'''' es un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con restos seleccionados independientemente de R''''; Z es O, NH o NR''''''; R'''''' es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que R'''' puede estar sustituido opcionalmente de manera adicional con R''''; Ar 1 y Ar 2 son seleccionados independientemente de fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o sus correspondientes N-óxidos; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; 2-furanilo; 3-furanilo; 2-pirrolilo; 3-pirrolilo; 2-imidazolilo; 3(4)-imidazolilo; 3-(1,2,4-triazolilo); 5-tetrazolilo; 2-tiazolilo; 4-tiazolilo; 2-oxazolilo; o 4-oxazolilo; cada uno de los cuales o ambos pueden estar sustituidos opcionalmente con R 1 ; R 1 es H, halógeno, ciano, nitro, CF 3, Si(alquil) 3, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcoxicarboniloxi, (alquilamino)carboniloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alcoxicarbonilamino, alquilureido o arilureido; P 4 es H, alquilo lineal o ramificado, arilalquilo o arilo; y R2'' es H, ciano, CF3, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alilamino)carbonilo o arilaminocarbonilo.
Description
Diaril peptídicos utilizados como inhibidores de
la serina proteasa NS3 del virus de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"), a
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales
inhibidores, a métodos para preparar tales inhibidores y a métodos
para utilizar tales inhibidores en la fabricación de un medicamento
para tratar la hepatitis C y enfermedades relacionadas. Esta
invención describe específicamente compuestos diaril peptídicos como
inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de
ARN monocatenario sentido (+) que ha sido implicado como agente
causante principal de la hepatitis no A, no B (HNANB),
particularmente de la HNANB asociada a la sangre
(HNANB-BB) (ver, la Publicación de la Solicitud de
Patente Internacional Nº WO 89/04669 y la Publicación de la
Solicitud de Patente Europea Nº EP 381 216). La HNANB debe ser
distinguida de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por
virus tales como el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la
hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis delta (VHD),
citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr
(VEB), así como de otras formas de enfermedad hepática tales como
el alcoholismo y la cirrosis biliar hepática.
Recientemente, se ha identificado, clonado y
expresado una proteasa del VHC necesaria para el procesamiento de
polipéptidos y la replicación del virus (ver, por ejemplo, la
Patente de EE.UU. Nº 5,712.145). Esta poliproteína de 3000
aminoácidos aproximadamente contiene, desde el extremo amino al
extremo carboxi, una proteína de la nucleocápsida (C), proteínas de
la envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2,
3, 4a, 5a y 5b). La NS3 es una proteína de 68 kDa aproximadamente
codificada por 1893 nucleótidos del genoma del VHC aproximadamente,
y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa
que consta de 200 de los aminoácidos N-terminales
aproximadamente; y (b) un dominio de ATPasa dependiente de ARN en el
extremo C de la proteína. La proteasa NS3 es considerada un miembro
de la familia de quimotripsina debido a las similitudes en la
secuencia de proteínas, en la estructura tridimensional total y en
el mecanismo de catálisis. Otros enzimas similares a quimotripsina
son elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa,
tPA y PSA. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la
proteolisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a,
NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y es por tanto responsable de la
producción de cuatro proteínas víricas durante la replicación del
virus. Esto ha hecho que la serina proteasa NS3 del VHC sea una
diana atractiva para la quimioterapia antivírica.
Se ha determinado que la proteína NS4a, un
polipéptido de 6 kDa aproximadamente, es un cofactor para la
actividad serina proteasa NS3. El autocorte de la unión NS3/NS4a
por la serina proteasa NS3/NS4a tiene lugar intramolecularmente
(esto es, en cis) mientras que los demás sitios de corte son
procesados intermolecularmente (esto es, en trans).
El análisis de los sitios de corte naturales de
la proteasa del VHC reveló la presencia de cisteína en P1 y de
serina en P1' y que estos residuos están estrictamente conservados
en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a
contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se postula que la
sustitución Cys\rightarrowThr en NS3/NS4a es responsable del
requerimiento de un procesamiento en cis en lugar de un
procesamiento en trans en esta unión. Ver, por ejemplo, Pizzi
y col. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA)
91:888-892, Failla y col. (1966) Folding &
Design 1:35-42. El sitio de corte de NS3/NS4a es
también más tolerante a la mutagénesis que los demás sitios. Ver,
por ejemplo, Kollykhalov y col. (1994) J. Virol.
68:7525-7533. Se ha encontrado también que se
requieren residuos ácidos en la región corriente arriba del sitio
de corte para que tenga lugar un corte eficaz. Ver, por ejemplo,
Komoda y col. (1994) J. Virol. 68:7351-7357.
Inhibidores de la proteasa del VHC que han sido
descritos incluyen antioxidantes (ver la Publicación de la
Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/14181), ciertos péptidos
y análogos peptídicos (ver la Publicación de la Solicitud de
Patente Internacional Nº WO 98/17679, Landro y col. (1997) Biochem.
36:9340-9348, Ingallinella y col. (1988) Biochem.
37:8906-8914, Llinàs-Brunet y col.
(1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718),
inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c
(Martin y col. (1998) Biochem. 37:11459-11468),
inhibidores seleccionados por afinidad procedentes del inhibidor de
la tripsina secretora pancreática humana (hPSTI-C3)
y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi y col. (1997) J. Virol.
71:7461-7469), cV_{H}E2 (fragmento de un dominio
variable de un anticuerpo "camellizado") (Martin y col. (1997)
Protein Eng. 10:607-614) y
\alpha1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki y col.
(1977) J. Hepat. 27:42-28). Se ha descrito
recientemente un ribozima diseñado para destruir selectivamente ARN
del virus de la hepatitis C (ver, BioWorld Today 9(217): 4
(10 de Noviembre de 1998)).
Se hace también referencia a las publicaciones
PCT Nº WO 98/17679, publicada el 30 de Abril de 1998 (Vertex
Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de Mayo
de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG) y WO 99/07734,
publicada el 18 de Febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada
Ltd.).
El VHC ha sido implicado en la cirrosis del
hígado y en la inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico
de los pacientes que padecen infección por VHC es actualmente malo.
La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de
hepatitis debido a la falta de inmunidad o de remisión asociada con
la infección por VHC. Los datos actuales indican una tasa de
supervivencia menor del 50% a los cuatro años después del
diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados de carcinoma
hepatocelular localizado reseccionable tienen una tasa de
supervivencia a los cinco años del 10-30%, mientras
que los diagnosticados de carcinoma hepatocelular localizado no
reseccionable tienen una tasa de supervivencia a los cinco años
menor del 1%.
Se hace referencia a A. Marchetti y col.,
Synlett, S1, 1000-2002 (1999) que describen la
síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3
del VHC. Un compuesto descrito en la misma tiene la fórmula:
Se hace referencia también a WO 00/09558
(Beneficiario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de
Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula:
en la que los diferentes elementos
están definidos en la misma. Un compuesto ilustrativo de esta serie
es:
Se hace también referencia a WO 00/09543
(Beneficiario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de
Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los diferentes elementos
están definidos en la misma. Un compuesto ilustrativo de esta serie
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las terapias actuales para la hepatitis C
incluyen terapia con interferón-\alpha
(INF_{\alpha}) y una terapia de combinación con ribavidina e
interferón. Ver, por ejemplo, Beremguer y col. (1998) Proc. Assoc.
Am. Physicians 110(2):98-112. Estas terapias
adolecen de una baja tasa de respuesta mantenida y frecuentes
efectos colaterales. Ver, por ejemplo, Hoofnagle y col. (1997) N.
Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no hay ninguna vacuna
disponible para la infección por VHC.
Los solicitudes de patente pendientes Nº de
Serie 60/194.607, registrada el 5 de Abril de 2000 (WO 01/77113) y
la Nº de Serie 60/198.204, registrada el 19 de Abril de 2000 (WO
01/81325), que tienen ambas propiedad común con la presente
solicitud, describen ciertos inhibidores macrocíclicos de la serina
proteasa NS3 del virus de la hepatitis C. Otros inhibidores de la
proteasa del VHC están descritos en WO 02/08187 y WO 02/08244.
Existe la necesidad de nuevos tratamientos y
terapias para la infección por VHC. Es, por tanto, un objeto de
esta descripción proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o
la prevención o el alivio de uno o más de los síntomas de la
hepatitis C.
Un objeto todavía más de la presente descripción
es proporcionar métodos para modular la actividad de las serina
proteasas, particularmente de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC,
utilizando los compuestos aquí proporcionados.
Otro objeto de la presente es proporcionar
métodos para modular el procesamiento del polipéptido del VHC
utilizando los compuestos aquí proporcionados.
La presente descripción proporciona una nueva
clase de inhibidores de la proteasa del VHC, composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos
para preparar formulaciones farmacéuticas que contengan uno o más
de tales compuestos y métodos para el tratamiento, la prevención o
el alivio de uno o más de los síntomas de la hepatitis C. Se
describen también métodos para modular la interacción de un
polipéptido del VHC con la proteasa del VHC. Entre los compuestos
proporcionados en la presente, se prefieren los compuestos que
inhiben la actividad serina proteasa NS3/NS4a del VHC. Los
compuestos descritos en la presente contienen en general cuatro o
más residuos de aminoácidos aproximadamente y menos de doce residuos
de aminoácidos aproximadamente. Específicamente, la descripción se
refiere a compuestos peptídicos, definidos adicionalmente más
adelante en las Fórmulas I, II y III. Los compuestos de Fórmula I
son compuestos de la invención y están definidos en las
reivindicaciones adjuntas.
En su primera realización, la presente invención
proporciona un compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
X e Y son seleccionados independientemente de
los restos: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo,
heteroarilo, aril-heteroarilo,
alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquil éter,
alquil-aril éter, aril éter, alquil amino, aril
amino, alquil-aril amino, alquil tio,
alquil-aril tio, aril tio, alquil sulfona,
alquil-aril sulfona, aril sulfona,
alquil-alquil sulfóxido, alquil-aril
sulfóxido, alquil amida, alquil-aril amida, aril
amida, alquil sulfonamida, alquil-aril sulfonamida,
aril sulfonamida, alquil urea, alquil-aril urea,
aril urea, carbamato de alquilo, carbamato de
alquil-arilo, carbamato de arilo,
alquil-hidrazida, alquil-aril
hidrazida, alquil hidroxamida, alquil-aril
hidroxamida, alquil sulfonilo, aril sulfonilo, heteroalquil
sulfonilo, heteroaril sulfonilo, alquil carbonilo, aril carbonilo,
heteroalquil carbonilo, heteroaril carbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo o una combinación de
los mismos, con la condición de que X e Y pueden estar opcionalmente
sustituidos de forma adicional con X^{11} o X^{12};
X^{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo,
alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que
X^{11} puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional
con X^{12};
X^{12} es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio,
alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi,
carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi,
alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición
de que dichos alquilo, alcoxi y arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos de manera adicional con restos seleccionados
independientemente de X^{12};
W puede estar presente o ausente y, si W está
presente, W es seleccionado de C=O, C=S o SO_{2};
Q puede estar presente o ausente y, cuando Q
está presente, Q es CH, N, P, (CH_{2})_{p},
(CHR)_{p}, (CRR')_{p}, O, NR, S o SO_{2}; y cuando Q
está ausente, M está también ausente y A está ligado directamente a
X;
A es O, CH_{2}, (CHR)_{p},
(CHR-CHR')_{p}, (CRR')_{p}, NR, S, SO_{2} o un
enlace;
U es seleccionado de N o CH;
E es CH, N o CR, o un doble enlace hacia A, L o
G;
G puede estar presente o ausente y, cuando G
está presente, G es (CH_{2})_{p}, (CHR)_{p} o
(CRR')_{p}; y cuando G está ausente, J está presente y E está
conectado directamente con el átomo de carbono al que estaba
conectado G;
J puede estar ausente o presente y, cuando J
está presente, J es (CH_{2})_{p}, (CHR)_{p} o
(CRR')_{p}, SO_{2}, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está
presente y L está unido directamente a nitrógeno;
L puede estar presente o ausente y, cuando L
está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente,
entonces M puede estar ausente o presente y, si M está presente
estando L ausente, M en ese caso está ligado directamente e
independientemente a E y J está ligado directamente e
independientemente a E;
M puede estar presente o ausente y, cuando M
está presente, M es O, NR, S, SO_{2}, (CH_{2})_{p},
(CHR)_{p}, (CHR-CHR')_{p} o
(CRR')_{p};
p es un número de 0 a 6;
R y R' son seleccionados independientemente del
grupo que consta de H; alquilo C1-C10; alquenilo
C2-C10; cicloalquilo C3-C8;
heterocicloalquilo C3-C8, alcoxi, ariloxi,
alquiltio, ariltio, amino, amido, ciano, nitro;
(cicloalquil)-alquilo y
(heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está
formado por tres a ocho átomos de carbono y de cero a seis átomos
de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de
uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo;
alquil-arilo y alquil-heteroarilo;
donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo,
heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos,
refiriéndose dicho término "sustituido" a una sustitución
opcional y adecuada con uno o más restos seleccionados del grupo
que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi,
ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ciano, nitro,
sulfonamido; y
P^{1a}, P^{1b}, P^{1'} y P^{3} son
seleccionados independientemente de:
- \quad
- H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C10 de cadena lineal o ramificada y cicloalquilo C3-C8, heterocicliclo C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde dicho cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y de cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde dicho alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- donde dichos restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con R'', y además donde dichos P^{1a} y P^{1b} pueden estar opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, conteniendo dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y adicionalmente puede estar sustituido opcionalmente con R'';
- \quad
- R'' es un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con restos seleccionados independientemente de R'';
- \quad
- Z es O, NH o NR''';
- \quad
- R''' es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que R''' puede estar sustituido opcionalmente de manera adicional con R'';
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} son seleccionados independientemente de fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o sus correspondientes N-óxidos; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; 2-furanilo; 3-furanilo; 2-pirrolilo; 3-pirrolilo; 2-imidazolilo; 3(4)-imidazolilo; 3-(1,2,4-triazolilo); 5-tetrazolilo; 2-tiazolilo; 4-tiazolilo; 2-oxazolilo; o 4-oxazolilo; cada uno de los cuales o ambos pueden estar sustituidos opcionalmente con R^{1};
- \quad
- R^{1} es H, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, Si(alquil)_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcoxicarboniloxi, (alquilamino)carboniloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alcoxicarbonilamino, alquilureido o arilureido;
- \quad
- P^{4} es H, alquilo lineal o ramificado, arilalquilo o arilo; y
- \quad
- R^{2'} es H, ciano, CF_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alilamino)carbonilo o arilaminocarbonilo.
De manera apropiada, R^{2'} es seleccionado
del grupo que consta de H, alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo o
(alilamino)carbonilo y, preferiblemente, cuando R^{2'} es
H, U es N y P^{4} es H.
De forma ventajosa, Ar^{1} y Ar^{2} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de fenilo,
2-tiofenilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 3(4)-imidazolilo,
3-(1,2,4-triazolilo), 5-tetrazolilo
o 2-tiazolilo, preferiblemente Ar^{2} es fenilo y
Ar^{1} es seleccionado del grupo que consta de
3-(1,2,4-triazolilo), 5-tetrazolilo
o 2-tiazolilo, y U es N y P^{4} es H.
De manera apropiada, R^{1} es H, CF_{3},
CH_{3}, alquilo o alquenilo.
Normalmente, P^{1'} es H o CH_{3}.
De manera apropiada, cuando P^{1'} es H,
P^{1'} y los restos de nitrógeno y carbonilo adyacentes
corresponden al residuo de una unidad de glicina.
Preferiblemente, P^{1a} y P^{1b} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de los restos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera ventajosa, U es N y P^{4} es H y Z
es NH.
De manera apropiada, P^{3} es seleccionado del
grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{31} = OH u
O-alquilo.
De manera apropiada, P^{4} es seleccionado del
grupo que consta de los sustituyentes H, butilo terciario,
isobutilo y fenilo.
De manera apropiada, Z es NH y U es N y P^{3}
es según se describió anteriormente.
En otra expresión adecuada de la Fórmula I, el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera apropiada, Z es NH y U es N.
\newpage
El compuesto de Fórmula I, donde dicho compuesto
es seleccionado del grupo que consta de los compuestos que tienen
las fórmulas estructurales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que P^{3} es un resto
isopropilo, butilo terciario, ciclopentilo o
ciclohexilo.
Un compuesto preferido de la descripción que
presenta actividad inhibidora de la proteasa del VHC, incluyendo
enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y
sales o solvatos de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables,
siendo seleccionado dicho compuesto de los compuestos cuyas
estructuras están mostradas a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
En una realización, la presente invención
describe compuestos de Fórmula I como inhibidores de la proteasa
del VHC, especialmente de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC, o un
derivado de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde las
diferentes definiciones se presentaron anteriormente.
En otro caso, la descripción se refiere a
compuestos que incluyen enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros y
tautómeros de dicho compuesto, y a sales, solvatos o derivados del
mismo farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la
estructura general mostrada en la Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
P^{1a}, P^{1b}, P^{1'}, P^{2} y P^{3}
son independientemente:
- \quad
- H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C10 de cadena lineal o ramificada y cicloalquilo C3-C8, heterocicliclo C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde dicho cicloquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y de cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde dicho alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- donde dichos restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con R'', y además donde dichos P^{1a} y P^{1b} pueden estar opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, conteniendo dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y adicionalmente puede estar sustituido opcionalmente con R'';
- \quad
- R'' es un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con restos seleccionados independientemente de R'';
- \quad
- Z es O, NH o NR''';
- \quad
- R''' es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que R''' puede estar sustituido opcionalmente de manera adicional con R'';
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} son seleccionados independientemente de fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o sus correspondientes N-óxidos; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; 2-furanilo; 3-furanilo; 2-pirrolilo; 3-pirrolilo; 2-imidazolilo; 3(4)-imidazolilo; 3-(1,2,4-triazolilo); 5-tetrazolilo; 2-tiazolilo; 4-tiazolilo; 2-oxazolilo; o 4-oxazolilo; cada uno de los cuales o ambos pueden estar sustituidos opcionalmente con R^{1};
- \quad
- R^{1} es H, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, Si(alquil)_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcoxicarboniloxi, (alquilamino)carboniloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alcoxicarbonilamino, alquilureido o arilureido;
- \quad
- P^{4} es H, alquilo lineal o ramificado, arilalquilo o arilo;
- \quad
- R^{2'} es H, ciano, CF_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o arilaminocarbonilo;
- \quad
- U es O, NH, CH_{2} o CHR''; y
- \quad
- V es H, metilo o alquilo inferior.
En una formulación adecuada de la Fórmula II,
R^{2'} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo,
alquenilo, alcoxicarbonilo o (alilamino)carbonilo.
De forma ventajosa, en la Fórmula II, Ar^{1} y
Ar^{2} son seleccionados independientemente del grupo que consta
de fenilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 3(4)-imidazolilo,
3-(1,2,4-triazolilo), 5-tetrazolilo
o 2-tiazolilo.
Preferiblemente, Ar^{2} es fenilo y Ar^{1}
es seleccionado del grupo que consta de
3-(1,2,4-triazolilo), 5-tetrazolilo
o 2-tiazolilo.
De manera apropiada, en la Fórmula II, R^{1}
es H, CF_{3}, CH_{3}, alquilo o alquenilo y P^{1'} es CH o
CH_{3}.
De manera ventajosa, P^{1'} es H, de tal
manera que P^{1'} y los restos de nitrógeno y carbonilo adyacentes
corresponden al residuo de una unidad de glicina.
De manera apropiada, en la Fórmula II, P^{1a}
y P^{1b} son seleccionados del grupo que consta de los restos
siguientes:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
De manera ventajosa, en la Fórmula II, P^{3}
es seleccionado del grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{31} = OH u
O-alquilo.
Preferiblemente, en la Fórmula II, R^{3} es
seleccionado del grupo que consta de los restos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera apropiada, en la Fórmula II, U es N y
P^{4} es alquilo o arilalquilo.
Preferiblemente, U es O o CH_{2}.
P^{4} es seleccionado de los restos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
De manera apropiada, en la Fórmula II, U es
CH_{2} y P^{4} es fenilo, o bien U es O y P^{4} es
seleccionado del grupo que consta de metilo, butilo terciario,
isobutilo y 2-3-dimetilpropilo.
En la Fórmula II, P^{2} y P^{3} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, alquilo
lineal, alquilo ramificado o arilalquilo, de tal manera que P^{2}
o P^{3} y el nitrógeno y los restos carbonilo adyacentes a los
mismos corresponden al residuo de un aminoácido alfa.
Preferiblemente, P^{3} es seleccionado de los
restos siguientes:
De manera apropiada, P^{3} es seleccionado del
grupo que consta de los sustituyentes isopropilo, butilo terciario,
isobutilo y ciclohexilo.
De manera ventajosa, en la Fórmula II, V es
H.
Un compuesto de Fórmula II preferido que
presenta actividad inhibidora de la proteasa del VHC, incluyendo
enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y
sales o solvatos de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables,
siendo seleccionado dicho compuesto de los compuestos cuyas
estructuras están mostradas a continuación:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro caso, la descripción se refiere a
compuestos de Fórmula III como inhibidores de la proteasa del VHC,
especialmente de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC, o a un
derivado de los mismos farmacéuticamente aceptable. El compuesto de
Fórmula III tiene la estructura siguiente:
en la
cual:
P^{1a}, P^{1b}, P^{1'}, P^{2} y P^{3}
son seleccionados independientemente de:
- \quad
- H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C10 de cadena lineal o ramificada y cicloalquilo C3-C8, heterocicliclo C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde dicho cicloquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono y de cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde dicho alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- donde dichos restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con R'', y además donde dichos P^{1a} y P^{1b} pueden estar opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, conteniendo dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y adicionalmente puede estar sustituido opcionalmente con R'';
- \quad
- R'' es un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con restos seleccionados independientemente de R'';
- \quad
- Z es O, NH o NR''';
- \quad
- R''' es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que R''' puede estar sustituido opcionalmente de manera adicional con R'';
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} son seleccionados independientemente de fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o sus correspondientes N-óxidos; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; 2-furanilo; 3-furanilo; 2-pirrolilo; 3-pirrolilo; 2-imidazolilo; 3(4)-imidazolilo; 3-(1,2,4-triazolilo); 5-tetrazolilo; 2-tiazolilo; 4-tiazolilo; 2-oxazolilo; o 4-oxazolilo; cada uno de los cuales o ambos pueden estar sustituidos opcionalmente con R^{1};
- \quad
- R^{1} es H, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, Si(alquil)_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcoxicarboniloxi, (alquilamino)carboniloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alcoxicarbonilamino, alquilureido o arilureido;
- \quad
- P^{4} es H, alquilo lineal o ramificado, arilalquilo o arilo;
- \quad
- R^{2'} es H, ciano, CF_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o arilaminocarbonilo;
- \quad
- U es O, NH, CH_{2} o CHR'';
- \quad
- y
- \quad
- donde el resto IV indica una estructura de anillo cíclico, con la condición de que dicha estructura de anillo cíclico no contenga un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico.
Preferiblemente, el resto IV es un anillo de
cinco o seis miembros.
De manera ventajosa, el resto IV forma una
unidad estructural seleccionada del grupo que consta de:
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
en las cuales n = 0, 1, 2 ó 3;
y
R^{2} = R^{3} = H, R^{2} = alquilo C_{1}
a C_{6} de cadena lineal o cicloalquilo; R^{3} = H
R^{4} = COAlquilo (de cadena lineal o cíclico,
C_{1} a C_{6}); COArilo; COOAlquilo; COOArilo
R^{5} = H; R = alquilo (C_{1} a C_{3});
R^{6} = H; R^{5} = alquilo (C_{1} a C_{3})
R^{7} = H; R^{8} = alquilo (C_{1} a
C_{3}), CH_{2}OH; R^{8} = H; R^{7} = alquilo (C_{1} a
C_{3}), CH_{2}OH;
R^{9} = R^{10} = alquilo (C_{1} a
C_{3}); R^{9} = H, R^{10} = alquilo (C_{1} a C_{3}),
COOMe, COOH, CH_{2}OH;
R^{10} = H, R^{9} = alquilo (C_{1} a
C_{3}), COOMe, COOH, CH_{2}OH;
R^{11} = alquilo (C_{1} a C_{6}, cadena
lineal, ramificada o cíclico), CH_{2}Arilo (puede estar
sustituido)
X^{1} = H, alquilo (C_{1} a C_{4}, cadena
ramificada o lineal); CH_{2}Arilo (sustituido o no sustituido)
Z^{1} = Z^{2} = S, O; Z^{1} = S, Z^{2} =
O; Z^{1} = O, Z^{2} = S; Z^{1} = CH_{2}, Z^{2} = O;
Z^{1} = O, Z^{2} = CH_{2};
Z^{1} = S, Z^{2} = CH_{2}; Z^{1} =
CH_{2}, Z^{2} = S
Z^{3} = CH_{2}, S, SO_{2}, NH,
NR^{4}
Z^{4} = Z^{5} = S, O.
De manera ventajosa, el resto de anillo cíclico
es
donde Z^{1} y Z^{2} son S,
R^{2} y R^{3} son H y n = 1 ó
2.
De manera apropiada para el compuesto de Fórmula
III, R^{2'} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo,
alquenilo, alcoxicarbonilo o (alilamino)carbonilo y Ar^{1}
y Ar^{2} son seleccionados independientemente del grupo que
consta de fenilo, 2-tiofenilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
3(4)-imidazolilo,
3-(1,2,4-triazolilo), 5-tetrazolilo
o 2-tiazolilo.
De manera ventajosa, Ar^{2} es fenilo y
Ar^{1} es seleccionado del grupo que consta de
3-(1,2,4-triazolilo), 5-tetrazolilo
o 2-tiazolilo.
El compuesto de Fórmula III en el cual en el
resto IV R^{1} es H, CF_{3}, CH_{3}, alquilo o alquenilo y
P^{1'} es seleccionado del grupo que consta de H, F o CH_{3}. En
otra realización, P^{1'} es H, de tal manera que P^{1'} y el
nitrógeno y los restos carbonilo adyacentes corresponden al residuo
de una unidad de glicina.
El compuesto de Fórmula III, en el que P^{1a}
y P^{1b} son seleccionados del grupo que consta de los restos
siguientes:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y P^{3} es seleccionado del grupo
que consta
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{31} = OH u
O-alquilo.
El compuesto de Fórmula III, en el que en el
resto IV, R^{3} es seleccionado del grupo que consta de los
restos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula III, en el que el resto
U es O o CH_{2}.
El compuesto de Fórmula III, en el que en el
resto IV, U es NH u O, y P^{4} es alquilo o arilalquilo.
De manera ventajosa, el resto IV de la Fórmula
III contiene P^{4} seleccionado de los restos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera ventajosa, en el resto IV, U es
CH_{2} y P^{4} es fenilo, o bien U es O y P^{4} es
seleccionado del grupo que consta de metilo, butilo terciario,
isobutilo y 2,3-dimetilpropilo.
De manera apropiada, en el resto IV, P^{2} y
P^{3} son seleccionados independientemente del grupo que consta
de: H, alquilo lineal, alquilo ramificado o arilalquilo, de tal
manera que P^{2} o P^{3} y los restos de nitrógeno y carbonilo
adyacentes al mismo corresponden al residuo de un aminoácido
alfa.
\newpage
De manera ventajosa, P^{3} es seleccionado de
los restos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, P^{3} es seleccionado del
grupo que consta de los sustituyentes isopropilo, butilo terciario,
isobutilo y ciclohexilo.
El compuesto de acuerdo con la Fórmula III,
donde dicho compuesto es seleccionado del grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente descripción de restos adecuados es
aplicable a los compuestos de Fórmulas I, II y III.
\newpage
Los restos siguientes son restos P^{1}
adecuados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los restos siguientes son restos P^{3}
adecuados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los restos siguientes son restos Y
adecuados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los restos siguientes son restos
V-P^{2} adecuados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dependiendo de su estructura, los compuestos de
la descripción, por ejemplo los compuestos de la invención, pueden
formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o
inorgánicos o con bases orgánicas o inorgánicas. Ejemplos de ácidos
adecuados para la formación de tales sales son el ácido clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico,
málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y
otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por las
personas expertas en la técnica. Para la formación de sales con
bases, las bases adecuadas son, por ejemplo, NaOH, KOH, NH_{4}OH,
hidróxido de tetraalquilamonio, etcéte-
ra.
ra.
En otro caso, esta descripción proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen los péptidos de la
descripción, por ejemplo los compuestos de la invención, como
ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas contienen
generalmente de manera adicional un diluyente, excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable (descritos posteriormente y referidos
colectivamente en la presente como vehículos). Debido a su actividad
inhibidora del VHC, tales composiciones farmacéuticas tienen
utilidad en el tratamiento de la hepatitis C y de
enfermedades
relacionadas.
relacionadas.
En otro caso más, la descripción proporciona
métodos para preparar composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos de la descripción, por ejemplo los compuestos de la
invención, como ingrediente activo. En las composiciones
farmacéuticas y los métodos de la descripción, por ejemplo en las
composiciones farmacéuticas y métodos de la invención, los
ingredientes activos serán típicamente administrados en mezcla con
vehículos adecuados seleccionados idóneamente con respecto a la
forma deseada de administración, esto es tabletas orales, cápsulas
(rellenas de un sólido, rellenas de un semisólido o rellenas de un
líquido), polvos para su reconstitución, geles orales, elixires,
gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, etcétera, y
consecuentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por
ejemplo, para la administración oral en forma de tabletas o
cápsulas, el componente farmacológico activo puede ser combinado
con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato
de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol,
alcohol etílico (formas líquidas), etcétera. Además, cuando se desee
o sea necesario, pueden incorporarse también a la mezcla
aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes
colorantes adecuados. Los polvos y las tabletas pueden contener del
5 al 95 por ciento de la composición de la invención. Aglutinantes
adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como
acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilén glicol y
ceras. Entre los lubricantes, pueden mencionarse para ser
utilizados en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato
de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etcétera. Los
desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar,
etcétera. Pueden incluirse también, cuando sea apropiado, agentes
edulcorantes y aromatizantes y conservantes. Algunos de los
términos anteriormente mencionados, concretamente desintegrantes,
diluyentes, lubricantes, aglutinantes, etcétera, se discuten con
más detalle
posteriormente.
posteriormente.
Adicionalmente, las composiciones de la
descripción, por ejemplo las composiciones de la presente invención,
pueden ser formuladas en forma de liberación mantenida para
proporcionar una liberación a velocidad controlada de cualquiera de
los componentes o ingredientes activos con el fin de optimizar los
efectos terapéuticos, esto es la actividad inhibidora del VHC,
etcétera. Las formas de dosificación adecuadas para liberación
mantenida incluyen tabletas estratificadas que contienen capas con
velocidades de desintegración variables o matrices poliméricas de
liberación controlada impregnadas con los componentes activos y con
forma de tableta o cápsulas que contienen tales matrices
poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden
mencionarse las soluciones en agua o en
agua-propilén glicol para inyecciones parenterales o
la adición de edulcorantes y opacificadores a las soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida
pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en forma de aerosol adecuadas
para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de
polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte, por
ejemplo nitrógeno.
Para la preparación de supositorios, una cera de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos tales como manteca de cacao, es primeramente fundida y el
ingrediente activo es dispersado homogéneamente en la misma
mediante agitación o una forma de mezclado similar. La mezcla
homogénea fundida es posteriormente vertida en moldes del tamaño
conveniente, se deja enfriar y de este modo solidificar.
Están también incluidas preparaciones en forma
sólida que están destinadas a ser convertidas justo antes de su
utilización en preparaciones en forma líquida para administración
oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo
los compuestos de la invención, pueden ser también administrados
transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener
forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar
incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio,
como los convencionales en la técnica para este fin.
Preferiblemente, el compuesto es administrado
oralmente.
Preferiblemente, la composición farmacéutica
está en forma de dosificación unidad. En tal forma, la preparación
es subdividida en dosis unidad del tamaño adecuado que contienen las
cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo una
cantidad eficaz para conseguir la finalidad deseada.
La cantidad de la composición activa en una
dosis unidad de la preparación puede ser en general variada o
ajustada desde 1,0 miligramos hasta 1.000 miligramos,
preferiblemente de 1,0 a 950 miligramos, más preferiblemente de 1,0
a 500 miligramos y, típicamente, de 1 a 250 miligramos, de acuerdo
con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede
variar dependiendo de la edad, el sexo y el peso de paciente, y de
la gravedad de la condición que vaya a ser tratada. Tales técnicas
son bien conocidas por los expertos en el oficio.
En general, la forma de dosificación oral humana
que contiene los ingredientes activos puede ser administrada 1 ó 2
veces al día. La cantidad y la frecuencia de la administración serán
reguladas de acuerdo con el criterio del médico asistente. Un
régimen de dosificación diaria recomendado de manera general para
administración oral puede variar de 1,0 miligramo a 1.000
miligramos por día, en una sola dosis o en dosis divididas.
A continuación se describen algunos términos
útiles:
- Cápsula -
- se refiere a un recipiente o reservorio especial hecho de metil celulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para mantener o contener composiciones que contienen los ingredientes activos. Las cápsulas de envoltura dura están hechas típicamente de mezclas de hueso y gelatinas de piel de cerdo con una resistencia del gel relativamente elevada. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificadores, plastificantes y conservantes.
- Tableta -
- se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta puede ser preparada por compresión de mezclas o granulados obtenidos mediante granulación húmeda, granulación seca o mediante compactación.
- Gel oral -
- se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrofílica.
- \quad
- Un polvo para reconstitución se refiere a mezclas de polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden ser suspendidos en agua o en zumos.
- Diluyente -
- se refiere a sustancias que constituyen normalmente la porción principal de la composición o de la forma de dosificación. Diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente de la composición puede variar del 10 aproximadamente al 90% por ciento en peso aproximadamente de la composición total, preferiblemente del 25 aproximadamente al 75% aproximadamente, más preferiblemente del 30 aproximadamente al 60% en peso aproximadamente, incluso más preferiblemente del 12 aproximadamente al 60% aproximadamente.
- Desintegrante -
- se refiere a materiales añadidos a la composición para facilitar su desarticulación (desintegración) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetil almidón de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede variar desde el 2 aproximadamente hasta el 15% en peso aproximadamente de la composición, más preferiblemente del 4 aproximadamente al 10% en peso aproximadamente.
- Aglutinante -
- se refiere a sustancias que aglutinan o "pegan" los polvos entre sí y los hacen cohesivos mediante la formación de gránulos, sirviendo de este modo como "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden resistencia cohesiva ya disponible en el diluyente o en el agente de carga. Aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de calcio y amonio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y productos inorgánicos tales como silicato de aluminio y magnesio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar del 2 aproximadamente al 20% en peso aproximadamente de la composición, más preferiblemente del 3 aproximadamente al 10% en peso aproximadamente, incluso más preferiblemente del 3 aproximadamente al 6% en peso aproximada- mente.
- Lubricante -
- se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosificación para permitir que la tableta, los gránulos, etc., después de haber sido comprimidos, se liberen del molde o matriz mediante la reducción de la fricción o el desgaste. Lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de elevado punto de fusión y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilén glicoles y d'l-leucina. Los lubricantes son normalmente añadidos en la última etapa antes de la compresión, ya que deben estar presentes sobre la superficie de los gránulos y entre los mismos y las partes de la prensa de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede variar del 0,2 aproximadamente al 5% en peso aproximadamente de la composición, preferiblemente del 0,5 al 2%, más preferiblemente del 0,3 al 1,5% en peso.
- Deslizante -
- material que impide la aglutinación y mejora las características de flujo de las granulaciones, de tal manera que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar del 0,1% al 5% en peso de la composición total, preferiblemente del 0,5 al 2% en peso.
- Agentes colorantes -
- excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de grado alimentario y colorantes de grado alimentario adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede variar del 0,1 al 5% en peso de la composición, preferiblemente del 0,1 al 1%.
- Biodisponibilidad -
- se refiere a la velocidad y al grado a los cuales el ingrediente farmacológico activo o el resto terapéutico es absorbido en la circulación sistémica a partir de una forma de dosificación administrada, en comparación con un estándar o con un control.
\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos convencionales para la preparación
de tabletas son conocidos. Tales métodos incluyen métodos en seco
tales como la compresión directa y la compresión del granulado
producido por compactación, o métodos húmedos u otros
procedimientos especiales. Los métodos convencionales para producir
otras formas de administración tales como, por ejemplo, cápsulas,
supositorios, etcétera, son también bien conocidos.
Otro ejemplo de la descripción se refiere a la
utilización de las composiciones farmacéuticas anteriormente
descritas para el tratamiento de enfermedades tales como, por
ejemplo, la hepatitis C, etcétera. El método comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la
composición farmacéutica a un paciente que tenga tal enfermedad o
enfermedades y que necesite tal tratamiento.
Según se manifestó anteriormente, la descripción
incluye también tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros
estereoisómeros de los compuestos. Por tanto, como una persona
experta en la técnica apreciará, algunos de los compuestos de la
descripción, por ejemplo alguno de los compuestos de la invención,
pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones
están contempladas en la presente.
Otro ejemplo de la descripción se refiere a un
método para producir los compuestos descritos en la presente. Los
compuestos pueden ser preparados mediante varias técnicas conocidas
en el oficio. Procedimientos ilustrativos representativos están
esquematizados en los esquemas de reacción siguientes. Debe
comprenderse que aunque los esquemas ilustrativos siguientes
describen la preparación de unos cuantos compuestos representativos,
la sustitución adecuada de cualquiera de los aminoácidos naturales
y no naturales tendrá como resultado la formación de los compuestos
deseados sobre la base de tal sustitución.
\newpage
Las abreviaturas que son utilizadas en las
descripciones de los esquemas, de las preparaciones y en los
ejemplos que siguen son:
- THF:
- Tetrahidrofurano
- DMF:
- N,N-Dimetilformamida
- EtOAc:
- Acetato de etilo
- AcOH:
- Ácido acético
- HOOBt:
- 3-Hidroxi-1,2,3-benzotriacin-4(3H)-ona
- EDCl:
- Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- NMM:
- N-Metilmorfolina
- ADDP:
- 1,1'-(Azodicarboxil)dipiperidina
- DEAD:
- Dietilazodicarboxilato
- MeOH:
- Metanol
- EtOH:
- Etanol
- Et_{2}O:
- Éter dietílico
- PyBrOP:
- Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio
- Bn:
- Bzl: Bencilo
- Boc:
- ter-Butiloxicarbonilo
- Cbz:
- Benciloxicarbonilo
- Ts:
- p-Toluensulfonilo
- Me:
- Metilo
- Bs:
- p-Bromobencenosulfonilo
- DCC:
- Diciclohexilcarbodiimida
- DMSO:
- Dimetilsulfóxido
- SEM:
- (Trimetilsilil)etoximetilo
- TEMPO:
- Radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
- HATU:
- O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
\vskip1.000000\baselineskip
Los esquemas siguientes describen de manera
general los métodos de los productos intermedios y de los péptidos
diarílicos de la descripción, incluyendo compuestos de la presente
invención.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para modificar un aminoácido
con N-Boc, N-Cbz, COOBzl,
COOBu^{t}, OBzl, COOMe, poniéndolos o quitándolos en presencia
unos de otros en diferentes combinaciones, son generalmente bien
conocidos por los expertos en la técnica. En la presente se indica
cualquier modificación de los procedimientos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aminoácidos siguientes, utilizados como
unidades de aminoácidos en la preparación de los diferentes
compuestos, están disponibles comercialmente y fueron convertidos
en sus derivados N-Boc con dicarbonato de
di-ter-butilo, utilizando procedimientos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los
N-Boc-aminoácidos siguientes,
utilizados como unidades P2, están disponibles comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente
N-Boc-aminoácido, utilizado como
unidad P2, está disponible comercialmente. Después de acoplar el
ácido carboxílico, el Fmoc es eliminado mediante el tratamiento
conocido con piperidina antes del acoplamiento siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Se sintetizaron ciertos productos intermedios
que no estaban disponibles comercialmente, según necesidad,
siguiendo los procedimientos mostrados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de trifenilfosfina (8,7 g), tolueno
(200 ml) y ácido metanosulfónico (2,07 ml) fue agitada a 15ºC
mientras se añadía lentamente dicarboxilato de dietilazido (7,18 g)
para mantener la temperatura por debajo de 35ºC. La mezcla fue
enfriada a 20ºC y se añadieron el
N-Boc-aminoácido (7,4 g, Bachem
Biosciences, Inc.) y Et_{3}N (1,45 ml), y posteriormente la
mezcla fue agitada a 70ºC durante 5 horas. La mezcla fue enfriada a
5ºC, se decantó el sobrenadante orgánico y se extrajo el solvente
del mismo in vacuo. El residuo fue agitado con Et_{2}O
(200 ml) hasta que se depositó un precipitado, la mezcla fue
filtrada y la solución etérea fue cromatografiada en gel de sílice
(EtOAc-Et_{2}O 5:95 a 20:80) para obtener el
producto (9,3 g) que fue llevado a la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azida de sodio (1,98 g) a una solución
del producto de la etapa anterior (9,3 g) en DMF (100 ml) y la
mezcla se agitó a 70ºC durante 8 horas. La mezcla fue enfriada y
vertida en NaHCO_{3} acuoso al 5% y extraída con EtOAc. La capa
orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio
y secada posteriormente sobre MgSO_{4} anhidro. La mezcla fue
filtrada y el filtrado evaporado in vacuo para obtener el
producto (6,2 g) que fue llevado a la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la etapa anterior
(0,6 g) en dioxano (40 ml) fue tratada con dicarbonato de
di-ter-butilo (0,8 g), Pd-C al 10% (0,03 g)
e hidrógeno a una atmósfera durante 18 horas. La mezcla fue
filtrada, el filtrado evaporado in vacuo y el residuo
cromatografiado en gel de sílice (Et_{2}O-hexano
1:1 a 2:1) para obtener el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éstas fueron preparadas siguiendo el
procedimiento de U. Larsson y col., Acta Chem. Scan. (1994),
48(6), 517-525. Una solución de Oxone® (20,2
g, de Aldrich Chemical Co.) en agua (110 ml) fue añadida lentamente
a una solución a 0ºC del sulfuro (7,2 g, de Bachem Biosciences,
Inc.) en MeOH (100 ml). Se retiró el baño frío y se agitó la mezcla
durante 4 horas. Se concentró la mezcla hasta un volumen 1/2 en un
rotavapor, se añadió agua fría (100 ml), se extrajo con EtOAc, se
lavó el extracto con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y
posteriormente se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La mezcla fue
filtrada y el filtrado evaporado in vacuo para obtener el
producto como un sólido blanco (7,7 g). Una porción fue cristalizada
a partir de (i-Pr)_{2}O para obtener una muestra
analítica, [\alpha]_{D} +8,6 (c 0,8, CHCl_{3}).
Utilizando el mismo procedimiento, los demás sulfuros mostrados
fueron oxidados a sulfonas para dar lugar a las dianas objeto de
interés.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
A
1A
A una solución agitada del compuesto (4.01) (12
g) preparado según S. Harbeson y col., J. Med. Chem. 37 (18),
2918-2929 (1994), en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a
-20ºC se añadieron HOOBt (7,5 g), N-metil morfolina (6,0 ml)
y EDCl (10 g). La mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos,
seguido por la adición de
HCl\cdotH_{2}N-Gly-OMe (6,8 g).
La solución resultante fue agitada a -20ºC durante 2 horas y
mantenida posteriormente a 8ºC durante una noche. La solución fue
concentrada hasta sequedad y diluida posteriormente con EtOAc (150
ml). La solución de EtOAc fue lavada posteriormente dos veces con
NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, H_{3}PO_{4} al 5% y solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre Na_{2}SO_{4},
filtrada y concentrada hasta sequedad para dar el producto
C_{14}H_{26}N_{2}O_{6} (318,37), LRMS m/z MH^{+}=
319,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
B
1B
Una mezcla del producto de la Etapa A anterior
(5,7 g), diclorometano (200 ml), metil sulfóxido (12 ml) y ácido
2,2-dicloroacético (3,2 ml) fue agitada a 5ºC. A la
misma se añadió una solución de ciclohexilcarbodiimida 1 M en
CH_{2}Cl_{2} (23 ml) y la mezcla resultante fue agitada en frío
durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió una solución de ácido oxálico (0,6 g) en metanol (6 ml) para
destruir el exceso de oxidante, se agitó durante 15 minutos y se
filtró posteriormente para eliminar la urea precipitada. El
filtrado fue concentrado in vacuo, el remanante diluido con
un exceso de acetato de etilo y lavado con NaOH 0,1 N frío, a
continuación con H_{3}PO_{4} 0,2 N frío, posteriormente con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica
fue secada sobre MgSO_{4} anhidro, filtrada y evaporada in
vacuo. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de EtOAc-CH_{2}Cl_{2}
(5:95 a 1:1) para obtener el compuesto del título como un aceite
que solidifica lentamente al reposar formando una cera (5 g,
rendimiento 88%) C_{14}H_{24}N_{2}O_{6} (316,35).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
C
1C
Tratar el producto de la etapa previa con una
solución 4 N de HCl en dioxano (Aldrich Chemical, Co.) durante 0,5
horas. Concentrar el filtrado in vacuo en un baño de agua a
30ºC y triturar el residuo con Et_{2}O. Filtrar la mezcla para
dejar el compuesto del producto como un polvo blanco,
C_{9}H_{16}N_{2}O_{4}\cdotHCl (252,70), que fue utilizado
a continuación sin purificación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
D
Utilizar el procedimiento de la Etapa C anterior
para tratar el producto de la Etapa A anterior con el fin de
obtener el producto como un polvo blanco,
C_{9}H_{18}N_{2}O_{4}\cdotHCl (254,71).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
E
1E
Tratar una solución del producto de la Etapa A
anterior (8,3 g) en dioxano (150 ml) a 20ºC con LiOH acuoso 1 N (26
ml) y agitar durante 2 horas. Verter la mezcla en una solución de
KH_{2}PO_{4} acuoso al 10% (500 ml), H_{3}PO_{4} (2 ml) y
solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml) y extraer
posteriormente con EtOAc. Lavar el extracto con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, secarlo en MgSO_{4} anhidro,
filtrar la mezcla y evaporar el filtrado in vacuo para dejar
el producto como un polvo blanco, C_{13}H_{24}N_{2}O_{6}
(304,34), LRMS (FAB) M+1 = 305,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
A
Tratar una solución de éster
N-hidroxisuccinimida de
N-Boc-fenilglicina (1,66 g; Bachem
Biosciences, Inc.) en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}, 20 ml) con
una solución de NH_{3}/dioxano 0,5 M (Aldrich Chemical Co.) (18,5
ml) a 5ºC, dejar templar posteriormente y agitar a temperatura
ambiente durante 4 horas. Filtrar la mezcla con succión, añadir el
filtrado a KH_{2}PO_{4} acuoso al 5% (150 ml), extraer
posteriormente con acetato de etilo (EtOAc, 200 ml). Lavar el
extracto dos veces con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, posteriormente
con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Secar el extracto
sobre MgSO_{4} anhidro, filtrar la mezcla y concentrar el
filtrado in vacuo para dejar el compuesto del título bruto
(1,15 g) que fue utilizado inmediatamente en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Tratar una solución del producto de la etapa
anterior (1,15 g) en piridina (10 ml) a 5ºC con POCl_{3} (0,6
ml), dejar templar posteriormente y agitar a temperatura ambiente
durante 3 horas. Verter la mezcla sobre hielo (100 mg), extraer a
continuación con acetato de etilo (2 x 100 ml). Lavar el extracto
con H_{3}PO_{4} 0,1 N enfriado en hielo, posteriormente con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Secar el extracto
sobre MgSO_{4} anhidro, filtrar la mezcla y concentrar el filtrado
in vacuo. Cristalizar el residuo a partir de hexano para
obtener el compuesto del título (0,66 g, rendimiento total 60%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
A
Tratar una solución del producto de la etapa
anterior (0,18 g) en DMF (2 ml) con NaN_{3} (0,055 g) y NH_{4}Cl
(0,045 g), agitar a continuación a 90ºC durante 6 horas. Enfriar la
mezcla de reacción, amortiguar la misma con KH_{2}PO_{4} acuoso
al 10%, extraer posteriormente con acetato de etilo (2 x 35 ml).
Lavar el extracto con KH_{2}PO_{4} acuoso al 10%,
posteriormente con solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Secar el extracto sobre MgSO_{4} anhidro, filtrar la mezcla y
concentrar el filtrado in vacuo, para dejar el compuesto del
título bruto, que fue utilizado en la etapa siguiente sin
purificación posterior; C_{13}H_{17}N_{5}O_{2} (275,31);
LRMS (FAB) M+1 = 276,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
B
Utilizar el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa
C, anterior para tratar el producto de la etapa previa con el fin
de obtener el producto como un polvo blanco, que es utilizado
posteriormente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
A
4A
Tratar una solución del producto del Ejemplo 2A
(0,055 g) y THF (1,5 ml) a 5ºC con un exceso de una solución de
diazometano en Et_{2}O. Dejar templar la solución a temperatura
ambiente durante 2 horas, amortiguar con hexano y concentrar el
filtrado in vacuo para dejar el compuesto del título bruto
(0,056 g) que fue utilizado sin purificación posterior;
C_{14}H_{19}N_{5}O_{2} (Peso molecular: 289,33), LRMS (FAB)
M+1 = 290,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
B
Utilizar el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa C
anterior para tratar el producto de la etapa precedente (0,055 g)
con el fin de obtener el producto como un polvo blanco (0,027 g),
como una mezcla 3:1 de regioisómeros,
C_{9}H_{11}N_{5}\cdotHCl (225,68), H1 RMN
(DMSO-d6) d 9,3 (s ancho, 3H), 7,45 (m, 5 H), 6,22
(s, 0,3 H) y 6,03 (s, 0,7 H), 4,39 (s, 2,1 H) y 3,94 (s, 0,9
H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa
C anterior, el producto de la etapa previa fue convertido en el
producto correspondiente, que es utilizado posteriormente sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
A
Añadir cloruro de
4-bromobencenosulfonilo (7,1 g) a una solución de
alcohol etílico (N. Fugina y col., Heterocycles, 1992,
34(2), 303-314) a 0ºC, seguido por Et_{3}N
(3,9 ml) y DMAP (3,4 g) y agitar la mezcla durante 18 horas a
temperatura ambiente. Lavar la mezcla de reacción con
KH_{2}PO_{4} acuoso al 10%, posteriormente con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y secar la solución sobre MgSO_{4}
anhidro. Filtrar la mezcla, evaporar el solvente in vacuo y
cromatografiar el residuo en gel de sílice
(EtOAc-CH_{2}Cl_{2} 15:85) para obtener el
producto (3,6 g) C_{21}H_{26}BrN_{3}O_{4}SSi (524,51), LRMS
(FAB) M+H = 524,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
B
Agitar una mezcla del producto de la etapa
anterior (3,6 g), azida de sodio (0,56 g) y DMF (50 ml) a 100ºC
durante 4 horas. Verter la mezcla de reacción enfriada en agua fría,
extraer con EtOAc, lavar el extracto con solución acuosa saturada
de cloruro de sodio y secarlo sobre MgSO_{4} anhidro. Filtrar la
mezcla, evaporar el solvente in vacuo y cromatografiar el
residuo en gel de sílice (EtOAc-CH_{2}Cl_{2}
3:97) para obtener el producto (2,8 g) C_{15}H_{22}N_{6}OSi
(330,47), LRMS (FAB) M+H = 331,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
C
Tratar una solución del producto de la etapa
anterior (1,3 g) en EtOH (50 ml) con Pd-C al 10%
(0,15 g) e hidrógeno a 1 atmósfera durante 18 horas. Filtrar la
mezcla y evaporar el solvente in vacuo para dejar el producto
(1,2 g) C_{15}H_{24}N_{4}OSi (304,47), LRMS (FAB) M+H =
305,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Etapa
A
Una solución agitada de
2-benzoiltiazol (1,9 g, G. Jones y col.,
Tetrahedron, 1991, 47(16) 2851-2860) en
EtOH:H_{2}O (50:5 ml) fue tratada con clorhidrato de
hidroxilamina (1,4 g) y calentada a reflujo durante 24 horas. La
mezcla enfriada fue vertida en EtOAc y lavada sucesivamente con
KH_{2}PO_{4} acuoso al 10%, posteriormente con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. El extracto fue secado sobre
MgSO_{4} anhidro, la mezcla fue filtrada y el solvente fue
evaporado in vacuo para dejar el producto como una mezcla de
isómeros geométricos, C_{10}H_{8}N_{2}OS (204,25), LRMS (FAB)
M+1 = 205,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Etapa
B
El producto de la etapa precedente fue mezclado
con MeOH (30 ml), ácido fórmico (15 ml) y agua (15 ml), y enfriado
a 0ºC. Se añadió polvo de zinc en pequeñas porciones a la mezcla
agitada durante 0,5 horas y posteriormente la mezcla fue agitada
durante 18 horas adicionales a 0ºC. La mezcla fue posteriormente
filtrada con succión a través de un filtro de celita y el filtrado
fue evaporado in vacuo. El residuo gomoso fue recogido con
EtOAc (0,5 l) y NaOH 1 N (0,1 l), la mezcla fue de nuevo filtrada
con succión y se desechó la capa acuosa del filtrado. El extracto
orgánico fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio
y secado sobre MgSO_{4} anhidro. La mezcla fue filtrada, el
solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue
cromatografiado (gel de sílice, EtOAc:CH_{2}Cl_{2} 1:1) para
dar el producto, C_{10}H_{10}N_{2}S (190,27), LRMS (FAB) M+1
= 191,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, Etapa
A, anterior, 2-benzoiltiofeno (C. Malanga y col.,
Tetrahedron Lett., 1995, 36(50) 9185-9188)
fue convertido en el producto correspondiente, C_{11}H_{9}NOS
(203,26), LRMS (FAB) M+1 = 204,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, Etapa
B, anterior, el producto de la etapa precedente fue convertido en
el producto correspondiente, C_{11}H_{11}NS (189,28), LRMS (FAB)
M+1 = 190,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 Etapa
A, anterior, 2-benzoilfurano (M.J. Aurell y col., J.
Org. Chem., 1995, 60(1), 8-9) fue convertido
en el producto correspondiente, C_{11}H_{9}NO_{2} (187,19),
188,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, Etapa
B, anterior, el producto de la etapa precedente fue convertido en
el producto correspondiente, C_{11}H_{11}NO (173,21), LRMS (FAB)
M+1 = 174,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar éster metílico de
N-Cbz-hidroxiprolina (disponible en
Bachem Biosciences, Incorporated, King of Prusia, Pennsylvania), el
compuesto (2.1), (3,0 g), tolueno (30 ml) y acetato de etilo (30
ml). La mezcla fue agitada vigorosamente y a continuación se añadió
una solución de NaBr/agua (1,28 g/5 ml). A esto se añadió el radical
libre de
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEMPO, 17 mg, de Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wisconsin). La
mezcla agitada fue enfriada a 5ºC y posteriormente se añadió gota a
gota una solución preparada de un oxidante [lejía disponible
comercialmente, Clorox® (18 ml), NaHCO_{3} (2,75 g) y agua hasta
alcanzar 40 ml] durante 0,5 horas. A esto se añadió
2-propanol (0,2 ml). La capa orgánica fue separada y
la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos fueron combinados, lavados con tiosulfato de sodio al 2% y
posteriormente con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La
solución orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro, filtrada y
el filtrado evaporado bajo vacío para dejar una goma de color
amarillo pálido adecuada para las reacciones posteriores (2,9 g,
rendimiento 97%), C_{14}H_{15}NO_{5} (277,28), espectrometría
de masas (FAB) M+1 = 278,1.
\newpage
Ejemplo
10
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (2.2) de la Etapa A anterior (7,8
g) fue disuelto en diclorometano (100 ml) y enfriado a 15ºC. A esta
mezcla se añadió primeramente 1,3-propanoditiol (3,1
ml), seguido por eterato de trifluoruro de boro recién destilado
(3,7 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18
horas. Mientras se agitaba vigorosamente se añadió cuidadosamente
una solución de K_{2}CO_{3}/agua (2 g/30 ml), seguido por
NaHCO_{3} saturado (10 ml). La capa orgánica fue separada de la
capa acuosa (pH -7,4), lavada con agua (10 ml) y posteriormente con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica
fue secada sobre MgSO_{4} anhidro, filtrada y evaporada bajo
vacío. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice, eluyendo con
tolueno, posteriormente con un gradiente de
hexano-Et_{2}O (2:3 a 0:1) para producir un aceite
marrón (7,0 g, rendimiento 68%), C_{17}H_{21}NO_{4}S_{2}
(367,48), espectrometría de masas (FAB) M+1 = 368,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto (2.3) de la Etapa B
anterior (45 g) en acetonitrilo (800 ml) a 20ºC, fue tratada con
yodotrimetilsilano recién destilado (53 ml) inmediatamente. La
reacción fue agitada durante 30 minutos, vertida posteriormente en
una solución recién preparada de dicarbonato de
di-t-butilo (107 g), éter etílico
(150 ml) y diisopropiletilamina (66,5 ml). La mezcla agitada durante
30 minutos más fue lavada posteriormente con hexano (2 x 500 ml).
Se añadió acetato de etilo (1000 ml) a la capa inferior de
acetonitrilo y posteriormente la capa fue lavada con
KH_{2}PO_{4} acuoso al 10% (2 x 700 ml) y con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. El filtrado fue evaporado bajo vacío
en un baño de agua a 25ºC, recogido en acetato de etilo nuevo (1000
ml) y lavado sucesivamente con HCl 0,1 N, NaOH 0,1 N,
KH_{2}PO_{4} acuoso al 10% y solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. La solución orgánica fue secada sobre MgSO_{4}
anhidro, filtrada y evaporada bajo vacío. El residuo (66 g) fue
cromatografiado en gel de sílice (2 kg), eluyendo con hexano (2 l),
posteriormente con Et_{2}O/hexano (55:45, 2 l) y a continuación
con Et_{2}O (2 l) para producir una goma naranja que cristalizada
lentamente al reposar (28 g, rendimiento 69%),
C_{14}H_{23}NO_{4}S_{2} (333,46), espectrometría de masas
(FAB) M+1 = 334,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto (2.4) de la Etapa C
anterior (1 g) en dioxano (5 ml), se añadió una solución 4 N de
HCl-dioxano (50 ml). La mezcla fue agitada
vigorosamente durante 1 hora. La mezcla fue evaporada bajo vacío en
un baño de agua a 25ºC. El residuo fue triturado con Et_{2}O y
filtrado para dar lugar al compuesto del título (0,76 g,
rendimiento 93%), C_{9}H_{15}NO_{2}S_{2}\cdotHCl (269,81),
espectrometría de masas (FAB) M+1 = 234,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
E
10E
Una mezcla del compuesto (2.6) de la Etapa E
anterior (1,12 g),
N-Boc-ciclohexilglicina
(Boc-Chg-OH, 1,0 g, de Sigma
Chemicals, St. Louis, Missouri), dimetilformamida (20 ml) y el
reactivo de acoplamiento PyBrOP (2,1 g) fue enfriada a 5ºC. A la
misma se añadió diisopropiletilamina (DIEA o DIPEA, 2,8 ml). La
mezcla fue agitada en frío durante 1 minuto, posteriormente agitada
a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción fue
vertida en H_{3}PO_{4} acuoso al 5% frío (150 ml) y extraída con
acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada fue
lavada con K_{2}CO_{3} acuoso al 5%, posteriormente con
KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, a continuación con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica fue secada sobre
MgSO_{4} anhidro, filtrada y evaporada bajo vacío. El residuo fue
cromatografiado en gel de sílice, eluyendo con
EtOAc-CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido
blanco (0,8 g, rendimiento 50%),
C_{22}H_{36}N_{2}O_{5}S_{2} (472,66), espectrometría de
masas (FAB) M+1 = 473,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
F
Una solución del compuesto (?) de la Etapa ?
anterior (0,8 g) en dioxano (10 ml) a 20ºC fue tratada con LiOH
acuoso 1 N (3,4 ml) y agitada durante 4 horas. La mezcla fue
concentrada bajo vacío hasta la mitad del volumen en un baño de
agua a 30ºC. El remanente fue diluido con agua (25 ml) y extraído
con Et_{2}O (2 x 20 ml). La capa acuosa fue acidificada hasta
pH-4 con HCl 6 N, extraída con acetato de etilo y
lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La
solución orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro, filtrada y
evaporada bajo vacío para dar lugar al compuesto del título (2.8)
(0,7 g), C_{21}H_{34}N_{2}O_{5}S_{2} (458,64),
espectrometría de masas (FAB) M+1 = 459,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, Etapa
E, anterior, se hicieron reaccionar
N-Boc-Tle-OH (Bachem
Biosciences, Inc.) y el producto del Ejemplo 9 Etapa D, para dar el
producto correspondiente C_{20}H_{34}N_{2}O_{5}S_{2}
(446,63), LRMS (FAB) M+1 = 447,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, Etapa
E, anterior, el producto de la etapa precedente fue convertido en
el producto correspondiente, C_{19}H_{32}N_{2}O_{5}S_{2}
(432,60), LRMS (FAB) M+1 = 433,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Enfriar a 5ºC un mezcla agitada del producto de
la etapa previa (0,11 g), el producto del Ejemplo 1, Etapa E
anterior
[Boc-Nva(OH)-Gly-OH]
(0,205 g), dimetilformamida (7 ml) y el reactivo de acoplamiento
PyBrOP (0,385 g), añadir posteriormente diisopropiletilamina
(DIPEA, 0,252 ml). Agitar la mezcla en frío durante 1 minuto y
posteriormente agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. Verter
la mezcla de reacción en H_{3}PO_{4} acuoso al 1% frío (150 ml)
y extraer con acetato de etilo. Lavar los compuestos orgánicos
combinados con K_{2}CO_{3} acuoso al 5% frío, posteriormente
con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5% y finalmente con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Secar la solución orgánica sobre
MgSO_{4} anhidro, filtrar y evaporar el filtrado in vacuo
para dar lugar al compuesto del título bruto (0,15 g), que fue
utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el producto de la etapa previa con una
solución 4 N de HCl en dioxano durante 0,5 horas, concentrar el
filtrado in vacuo en un baño de agua a 30ºC y valorar el
residuo con Et_{2}O. Filtrar la mezcla para dar lugar al
compuesto del título como un polvo blanco, 90,13 g, que fue
utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional;
C_{16}H_{23}N_{7}O_{3} (361,40), LRMS (FAB) M+1 = 362,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
C
Enfriar a 5ºC una mezcla agitada del producto
del Ejemplo 5, Etapa B (0,06 g), el producto del Ejemplo 8, Etapa G
(0,85 g), dimetilformamida (8 ml) y el reactivo de acoplamiento
PyBrOP (0,088 g), añadir posteriormente diisopropiletilamina
(DIPEA, 0,89 ml). Agitar la mezcla fría durante 1 minuto y
posteriormente agitar a temperatura ambiente durante 48 horas.
Verter la mezcla de reacción en H_{3}PO_{4} acuoso al 1% frío y
extraer con acetato de etilo. Lavar los compuestos orgánicos
combinados con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5% y posteriormente con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Secar la solución
orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, filtrar y evaporar el filtrado
in vacuo para dar lugar al compuesto del título bruto (0,13
g). Cromatografiar el residuo en gel de sílice con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} (gradiente 1:99 a 10:90) para
obtener el compuesto del título (0,092 g);
C_{37}H_{55}N_{9}O_{7}S_{2} (802,02), LRMS (FAB) M+1 =
802,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
D
Enfriar a -70ºC una solución de cloruro de
oxalilo (25 \mul) y CH_{2}Cl_{2}. Añadir lentamente una
solución de metil sulfóxido (DMSO, 50 \mul) y CH_{2}Cl_{2} (1
ml) a una temperatura inferior a -60ºC. Enfriar hasta -70ºC y
añadir gota a gota una solución del producto de la etapa previa
(0,009 g) y CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a una temperatura inferior a
-60ºC. Agitar 0,5 horas adicionales, añadir lentamente trietilamina
(Et_{3}N, 0,13 ml) a una temperatura inferior a -50ºC,
posteriormente templar hasta 10ºC. Diluir la reacción con un exceso
de acetato de etilo y lavar la solución con HCl 0,1 N frío y después
con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Secar la solución
orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, filtrar y evaporar el filtrado
bajo vacío. Cromatografiar el residuo en gel de sílice, eluyendo
con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (gradiente 1:99 a 25:75)
para obtener el compuesto
\hbox{del título (0,011 g,
rendimiento 12%), C _{37} H _{53} N _{9} O _{7} S _{2} (800,01),
LRMS (FAB) M+1 = 800,3.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Etapa
A
Una solución del producto del Ejemplo 1, Etapa E
(100 mg, 0,22 mmoles) en DMF anhidra (2,5 ml) fue tratada con HOOBt
(45 mg, 0,33 mmoles) y una base de Hünigs (141 mg, 1,1 mmoles, 5,0
equivalentes). La mezcla de reacción fue enfriada a -20ºC y tratada
con EDCl (63 mg, 0,33 mmoles, 1,5 equivalentes) y agitada durante 20
minutos. La mezcla de reacción fue tratada con clorhidrato de amina
(118 mg, 0,27 mmoles, 1,22 equivalentes) y agitada a temperatura
ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción fue concentrada
in vacuo y diluida con H_{2}O (30 ml). La capa acuosa fue
extraída con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y EtOAc (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas combinadas fueron extraídas con HCl acuoso (2 M),
NaHCO_{3} acuoso (saturado), secadas (MgSO_{4}), filtradas y
concentradas in vacuo para obtener un sólido incoloro 1 k (79
mg) que fue utilizado para oxidación; LRMS [electropulverización,
m/z (int rel)]: M+1 = 826 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
B, el producto de la etapa precedente fue convertido en el producto
correspondiente, que fue utilizado tal cual para las reacciones
posteriores. MS (electropulverización): [835 (2M + 1)^{+},
40], [418 (M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
A, anterior, el producto del Ejemplo 1, Etapa E, se hace reaccionar
con bencidrilamina para dar el producto correspondiente,
C_{26}H_{35}N_{3}O_{5} (469,57), LRMS (FAB) M+1 =
470,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
B, el producto de la etapa precedente fue convertido en el producto
correspondiente, C_{21}H_{27}N_{3}O_{3}\cdotHCl (405,92),
LRMS (FAB) M+1 = 370,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Etapa
C
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
C, el producto de la etapa precedente se hizo reaccionar con el
producto del Ejemplo 10, Etapa B, para dar el producto
correspondiente, C_{40}H_{57}N_{5}O_{7}S_{2} (784,04),
LRMS (FAB) M+1 = 784,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Etapa
D
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
D, el producto de la etapa precedente fue convertido en el producto
correspondiente, C_{40}H_{55}N_{5}O_{7}S_{2} (782,03),
LRMS (FAB) M+1 = 782,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
A, anterior, el producto del Ejemplo 1, Etapa E, se hace reaccionar
con el producto del Ejemplo 5, Etapa C, para dar lugar al producto
correspondiente, C_{28}H_{46}N_{6}O_{6}Si (590,79), LRMS
(FAB) M+1 = 591,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
B, el producto de la etapa precedente fue convertido en el producto
correspondiente, C_{17}H_{24}N_{6}O_{3}\cdotHCl (396,87),
LRMS (FAB) M+1 = 361,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Etapa
C
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
C, el producto de la etapa precedente fue convertido en el producto
correspondiente, C_{38}H_{56}N_{8}O_{7}S_{2} (801,03),
LRMS (FAB) M+1 = 801,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Etapa
D
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, Etapa
D, el producto de la etapa precedente fue convertido en el producto
correspondiente, C_{38}H_{54}N_{8}O_{7}S_{2} (809,02),
LRMS (FAB) M+1 = 799,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Etapa
A
Seguir el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa A,
pero utilizar el ácido del Ejemplo 10, Etapa B, anterior y la amina
del Ejemplo 1, Etapa C, para obtener el compuesto,
C_{28}H_{46}N_{4}O_{8}S_{2} (630,82), LRMS (FAB) M+H =
631,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Etapa
B
Seguir el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa E,
pero utilizar el éster de la etapa precedente para obtener el
compuesto, C_{27}H_{44}N_{4}O_{8}S_{2} (616,79), LRMS
(FAB) M+H = 617,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Etapa
C
Una mezcla agitada del producto de la etapa
precedente (62 mg), el producto del Ejemplo 7, Etapa D (29 mg),
HATU (57 mg, hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
Aldrich Chemical Co.) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC fue tratada
con diisopropiletilamina (0,023 ml), y la mezcla fue agitada
durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla fue
vertida en EtOAc enfriado en hielo (50 ml) y lavada sucesivamente
con K_{2}CO_{3} acuoso al 5% frío, HCl 0,1 N frío y solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. El extracto fue secado sobre
MgSO_{4} anhidro, la mezcla fue filtrada, el filtrado fue
evaporado in vacuo y el residuo fue cromatografiado (gel de
sílice, EtOAc:CH_{2}Cl_{2} 1:1). El producto bruto fue
triturado bajo (i-Pr)20 y filtrado para dejar el
producto como un polvo blanco (81 mg),
C_{37}H_{52}N_{6}O_{7}S_{3} (789,04), LRMS (FAB) M+1 =
789,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa
C, el producto del Ejemplo 16, Etapa B, se hizo reaccionar con el
producto del Ejemplo 9, Etapa B, para obtener el producto
correspondiente, C_{38}H_{53}N_{5}O_{7}S_{3} (788,05),
LRMS (FAB) M+1 = 788,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa
C, el producto del Ejemplo 16, Etapa B, se hizo reaccionar con el
producto del Ejemplo 9, Etapa B, para obtener el producto
correspondiente, C_{38}H_{53}N_{5}O_{8}S_{2} (771,99),
LRMS (FAB) M+1 = 772,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Boc-Hyp-OH (7,0 g, 30,3 mmoles) y
3-bromopropil éter de bencilo (7,8 g, 34,0 mmoles)
en DMF anhidra (400 ml) a temperatura ambiente, se añadió hidruro
de sodio (3,5 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 87,5 mmoles)
y yoduro de sodio (0,5 g, 3,33 mmoles) con agitación. La suspensión
resultante fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante
una noche (18 horas). La reacción fue amortiguada cuidadosamente
mediante la adición lenta de agua (50 ml) y acidificada con una
solución de HCl 6 N (20 ml). Después de la adición de acetato de
etilo (800 ml), solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150
ml) y más agua (150 ml), se separaron las dos capas formadas y la
capa orgánica fue lavada con H_{3}PO_{4} al 5% (3 x 200 ml).
Posteriormente fue secada con MgSO_{4}, filtrada y concentrada
in vacuo para producir 19b como un aceite que fue utilizado
en la Etapa B sin purificación adicional.
\newpage
Etapa
B
El ácido 19b de la Etapa A fue disuelto en
benceno (25 ml) y metanol (28 ml). A esta solución a temperatura
ambiente se añadió con precaución una solución de trimetilsilil
diazometano (27 ml, 2,0 M en ciclohexano). Después de ser agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora, la misma fue concentrada in
vacuo para producir el éster metílico. La cromatografía
instantánea (EtOAc-CH_{2}Cl_{2} del 8 al 20%)
produjo 19c (5,15 g; 13,1 mmoles, 43%, 2 etapas) como un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El éster Boc-amino metílico 19c
(5,83 g, 14,8 mmoles) fue disuelto en HCl 4 N en dioxano (80 ml, 320
mmoles) y la solución resultante fue agitada a temperatura
ambiente. La progresión de la reacción fue monitorizada mediante
TLC. Después de 5 horas, la solución fue concentrada in vacuo
y el residuo fue mantenido bajo vacío durante una noche para
producir un sólido blanco que fue utilizado en la siguiente reacción
de acoplamiento sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster de amina 19d
(procedente de la Etapa 19B),
N-Boc-terbutilglicinas como parejas de
acoplamiento (14,9 mmoles), HOOBt (2,60 g, 15,9 mmoles) y EDCI (3,41
g, 17,8 mmoles) en DMF anhidra (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} a -20ºC,
se añadió NMM (6,50 ml, 59,1 mmoles). Después de ser agitada a esta
temperatura durante 30 minutos, la mezcla de reacción fue mantenida
en un congelador durante una noche (18 horas). Posteriormente fue
agitada al aire y se dejó templar hasta temperatura ambiente en 1
hora. Se añadieron EtOAc (450 ml), solución acuosa saturada de
cloruro de sodio (100 ml) y H_{3}PO_{4} al 5% (100 ml). La
solución orgánica separada fue lavada con H_{3}PO_{4} al 5%
(100 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 150
ml), agua (150 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio
(150 ml), secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada
in vacuo.
El material de 19e fue purificado mediante
cromatografía instantánea en columna utilizando
diclorometano/acetato de etilo, 90/10, para proporcionar 12a con un
rendimiento del 73%. RMN ^{13}C (mezcla de rotámeros, CDCl_{3})
26,20, 28,31, 29,07, 30,06, 34,94, 35,86, 37,06, 51,21, 52,16,
52,84, 57,78, 58,33, 65,95, 66,92, 72,97, 75,48, 79,45, 127,55,
127,66, 128,35, 138,45, 155,62, 165,06, 171,13, 172,54; HRMS (FAB)
Calculado para C_{27}H_{43}N_{2}O_{7}: 507,3070
(M+H)^{+}. Encontrado: 507,3077.
(M+H)^{+}. Encontrado: 507,3077.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 19f deseado fue preparado según
sigue.
El éster Boc-amino metílico 19e
(6,53 g, 12,3 mmoles) fue disuelto en HCl 4 N (60 ml, 240 mmoles) y
la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente. La
progresión de la reacción fue monitorizada mediante TLC. Después de
4 horas, la solución fue concentrada in vacuo y el residuo
fue mantenido bajo vacío durante una noche para dar lugar a un
sólido blanco que fue utilizado en la siguiente reacción de
acoplamiento sin purificación adicional. El material fue llevado
directamente a la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto 19g deseado fue preparado según
sigue:
A una solución de la amina 19f (procedente de la
Etapa 1D), ácido 3-hidroxi fenilacético (1,90 g,
12,5 mmoles), HOOBt (2,10 g, 12,9 mmoles) y EDCI (2,85 g, 14,9
mmoles) en DMF anhidra (250 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a
-20ºC, se añadió NMM (4,20 ml, 38,2 mmoles). Después de ser agitada
a esta temperatura durante 30 minutos, la mezcla de reacción fue
mantenida en un congelador durante una noche (18 horas).
Posteriormente fue agitada al aire y se dejó templar a temperatura
ambiente en 1 hora. Se añadieron EtOAc (500 ml), solución acuosa
saturada de cloruro de sodio (100 ml) y H_{3}PO_{4} al 5% (100
ml). La solución orgánica separada fue lavada con H_{3}PO_{4}
al 5% (100 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2
x 150 ml), agua (150 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio (150 ml), secada con sulfato de magnesio, filtrada y
concentrada in vacuo.
El material fue purificado mediante
cromatografía instantánea en columna utilizando diclorometano
diclorometano/metanol, 99/1, para producir 19g con un rendimiento
del 91%. RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 26,24, 29,93, 34,95,
35,96, 43,48, 52,18, 53,09, 57,06, 58,06, 66,10, 66,92, 72,93,
77,43, 114,59, 116,14, 120,87, 127,58, 127,64, 127,74, 128,37,
130,02, 135,95, 138,39, 156,90, 170,65, 171,06, 172,38; HRMS (FAB)
Calculado para C_{30}H_{41}N_{2}O_{7}: 541,2914
(M+H)^{+}. Encontrado: 541,2921.
(M+H)^{+}. Encontrado: 541,2921.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto 19h deseado fue preparado según
sigue:
A una solución del éter bencílico 19g (6,23 g,
11,0 mmoles) en etanol (200 ml) bajo nitrógeno a temperatura
ambiente, se añadió con precaución Pd-C al 10% (1,5
g). La suspensión resultante fue agitada vigorosamente a
temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 23 horas.
El producto 19h obtenido después de eliminar el
catalizador por filtración era suficientemente puro para las
manipulaciones posteriores. RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
26,27, 32,09, 35,44, 35,67, 43,19, 52,21, 52,74, 57,60, 58,21,
58,75, 65,78, 77,74, 114,74, 116,02, 120,68, 130,07, 135,66, 157,11,
170,59, 172,05, 172,51; HRMS (FAB) Calculado para
C_{23}H_{35}N_{2}O_{7}: 451,2444 (M+H)^{+}.
Encontrado: 451,2436.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto 19i deseado fue preparado según
sigue:
Una solución del alcohol fenólico (9,43 mmoles)
y ADDP (6,60 g, 26,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro fue
burbujeada con argón a través de un burbujeador de vidrio poroso
durante 20 minutos. A esta solución a 0ºC se añadió trifenilfosfina
(4,10 g, 16,3 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos,
se añadió una segunda porción de trifenilfosfina (3,40 g, 13,5
mmoles). La solución fue posteriormente templada hasta temperatura
ambiente y agitada durante una noche (24 horas) bajo nitrógeno hasta
que la TLC indicó el consumo completo del material de partida.
El material bruto fue suspendido en acetato de
etilo/hexano (1/1 aproximadamente) y el material sólido no disuelto
fue eliminado por filtración. Repetido este proceso una vez más, el
filtrado fue concentrado y aplicado sobre la columna como una
solución en diclorometano. La columna fue eluida con hexano/acetona
(72/25) para producir un 29% de 19i. HRMS (FAB) Calculado para
C_{23}H_{33}N_{2}O_{6}: 433,2339 (M+H)^{+}.
Encontrado: 433,2339.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 19j deseado fue preparado según
sigue en rendimientos cuantitativos:
Una solución acuosa de hidróxido de litio (0,45
g en 30 ml de H_{2}O) fue añadida a una solución a 0ºC del éster
metílico 19j en THF (30 ml) y metanol (30 ml). La mezcla fue agitada
en un baño de hielo y templada a temperatura ambiente junto con el
mismo en 4 horas. La progresión de la reacción fue monitorizada
mediante TLC. Después de eliminar los productos volátiles in
vacuo, se añadieron EtOAc (150 ml) y agua (30 ml) y se
separaron las dos capas. La solución acuosa fue extraída de nuevo
con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), después de lo cual fue acidificada
hasta pH = 1. Posteriormente se añadió EtOAc (200 ml) y la solución
acuosa fue saturada con cloruro de sodio sólido. Después de la
separación de las capas, la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x
150 ml). Las soluciones orgánicas fueron combinadas, secadas con
sulfato de magnesio, filtradas y concentradas in vacuo para
producir el compuesto
19j.
19j.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,96 (s, 9H), 1,66-1,70 (m, 1H),
1,75-1,82 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H),
3,32-3,36 (m, 2H), 3,48-3,52 (m,
1H), 3,55 (dd, 1H), 3,84 (d ap., 1H), 3,99 (d ap., 1H),
4,06-4,10 (m, 3H), 4,16 (dd, 1H), 4,69 (d, 1H),
6,70-6,72 (m, 3H), 7,15 (t ap., 1H), 8,42 (d, 1H),
12,43 (s ancho, 1H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6})
\delta 26,25, 28,54, 33,31, 34,97, 41,22, 53,96, 56,11, 56,97,
63,36, 64,96, 76,84, 111,94, 115,25, 121,73, 129,13, 138,36,
158,27, 169,85, 170,15, 173,04; HRMS (FAB) Calculado para
C_{22}H_{31}N_{2}O_{6}: 419,2182 (M+H)^{+}.
Encontrado: 419,2180.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 20a fue preparado según está
mostrado en el Esquema 9 haciendo referencia al Esquema 8.
El producto 20b deseado fue preparado según
sigue:
A una solución de la amina 20a, ácido
3-hidroxi fenilacético (1,90 g, 12,5 mmoles), HOOBt
(2,10 g, 12,9 mmoles) y EDCI (2,85 g, 14,9 mmoles) en DMF anhidra
(250 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a -20ºC, se añadió NMM (4,20
ml, 38,2 mmoles). Después de ser agitada a esta temperatura durante
30 minutos, la mezcla de reacción fue mantenida en un congelador
durante una noche (18 horas). Posteriormente fue agitada al aire y
se dejó templar a temperatura ambiente en 1 hora. Se añadieron
EtOAc (500 ml), solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100
ml) y H_{3}PO_{4} al 5% (100 ml). La solución orgánica separada
fue lavada con H_{3}PO_{4} al 5% (100 ml), solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (2 x 150 ml), agua (150 ml) y
solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml), secada con
sulfato de magnesio, filtrada y concentrada in vacuo.
El material fue purificado mediante
cromatografía instantánea en columna utilizando EtOAC/Hex (7:3) para
producir 64a con un rendimiento del 80; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,35-7,29 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J=
8,4 Hz), 6,72 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 6,01 (d, 1H), 4,60 (t,
1H), 4,52 (s, 1H), 3,8-3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 3H),
3,54-3,51 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J= 7,5 Hz),
2,39 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 2,41-2,20 (m, 1H),
2,05-1,83 (m, 1H), 1,85-1,58 (m,
8H), 1,26-1,24 (m, 5H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}):
\delta 172,2, 171,9, 171,0, 154,4, 138,3, 132,2, 129,4, 128,4,
127,7, 127,6, 115,4, 73,0, 66,9, 66,2, 57,9, 54,9, 52,5, 52,3, 41,0,
38,5, 34,7, 30,8, 30,0, 29,4, 27,9, 26,1, 26,0, 25,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto 20c deseado fue obtenido según
sigue:
A una solución de 20c (11,0 mmoles) en etanol
(200 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió con
precaución Pd/C al 10% (1,5 g). La suspensión resultante fue agitada
vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 23
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto 20d deseado fue obtenido según
sigue:
Una solución de 20d (9,43 mmoles) y ADDP (6,60
g, 26,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro fue burbujeada con
argón mediante un burbujeador de vidrio poroso durante 20 minutos. A
esta solución a 0ºC se añadió trifenilfosfina (4,10 g, 16,3
mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos, se añadió una
segunda porción de trifenilfosfina (3,40 g, 13,5 mmoles). La
solución fue templada posteriormente hasta temperatura ambiente y
agitada durante una noche (24 horas) bajo nitrógeno hasta que la
TLC indicó el consumo completo del material de partida.
La mezcla de reacción bruta fue purificada
mediante cromatografía en gel de SiO_{2} (acetona/hexanos 3:7)
para producir 64c (64 mg, 16%) como un sólido incoloro; RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 172,1, 171,1, 171,0, 157,7, 131,0, 129,9,
114,3, 78,1, 64,7, 63,3, 58,7, 55,3, 52,2, 52,0, 42,1, 37,9, 36,1,
30,8, 30,7, 29,7, 28,7, 28,5, 26,2, 26,0; MS (FAB) 473
(M+1)^{+}, (100), 327 (20).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 20e fue sintetizado según sigue:
Una solución acuosa de hidróxido de sodio (0,45
g en 30 ml de H_{2}O) fue añadida a una solución a 0ºC del
compuesto 20e en THF (30 ml) y metanol (30 ml). Esta mezcla fue
agitada en un baño de hielo y templada a temperatura ambiente junto
con el mismo en 4 horas. La progresión de la reacción fue
monitorizada mediante TLC. Después de eliminar los compuestos
volátiles in vacuo se añadieron EtOAc (150 ml) y agua (30 ml)
y se separaron las dos capas. La solución acuosa fue saturada con
cloruro de sodio sólido. Después de la separación de las capas, la
capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 150 ml). Las soluciones
orgánicas fueron combinadas, secadas con sulfato de magnesio,
filtradas y concentradas in vacuo para dar lugar al compuesto
20e.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 19 (62 mg,
0,148 mmoles) en DMF anhidra (2,5 ml) fue tratada con HOOBt (37 mg,
0,22 mmoles) y NMM (58 mg, 0,592 mmoles). La mezcla de reacción fue
enfriada a 0ºC y tratada con EDCI (63 mg, 0,33 mmoles, 1,5
equivalentes) y agitada durante 20 minutos. La mezcla de reacción
fue tratada con el producto del Ejemplo [11Q2] Etapa B (74 mg,
0,016 mmoles) y agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. La
mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y diluida con
H_{2}O (30 ml). La capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 50 ml) y EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas
fueron extraídas con HCl acuoso (2 M), NaOH acuoso (2 M), secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas in vacuo para
obtener un sólido incoloro (120 mg) que fue utilizado para la
oxidación. MS: (Electropulverización, m/z int rel):
818 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una solución del producto de la etapa anterior
(130 mg, 0,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) fue tratada con
reactivo de Dess-Martin (mg, 0,32 mmoles, 2,0
equivalentes). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura
ambiente durante 2 horas y la mezcla fue concentrada in
vacuo. El residuo fue purificado mediante TLC preparativa
(SiO_{2}, CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 1:49) para dar lugar al
producto oxidado (55 mg, 42%) como un sólido incoloro. MS:
(Electropulverización, m/z int rel): 816
[(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, Etapa
A, el producto del Ejemplo 20 señalado como 20e se hace reaccionar
con el producto del Ejemplo 13, Etapa B, para producir el compuesto
correspondiente como un producto sólido incoloro que fue utilizado
para la oxidación; MS: [Electropulverización, m/z (int
rel)]: 858 [(M+1)^{+}, 100], 604 (10), 446 (10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, Etapa
B, el producto de la etapa precedente fue convertido en el producto
correspondiente como un sólido incoloro. MS: [Electropulverización,
m/z (int rel)]: 856 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo Espectrofotométrico: El ensayo
espectrofotométrico para determinar la serina proteasa del VHC fue
realizado con los compuestos siguiendo el procedimiento descrito
por R. Zhang y col., Analytical Biochemistry, 270 (1999)
268-275. El ensayo, basado en la proteolisis de
sustratos éster cromogénicos, es adecuado para la monitorización
continua de la actividad proteasa NS3 del VHC. Los sustratos
derivaban del lado P de la secuencia de la unión
NS5A-NS5B (Ac-DTEDVVX (Nva), donde X
= A o P) cuyos grupos carboxilo C-terminales fueron
esterificados con uno de cuatro alcoholes cromóforos diferentes (3-
o 4-nitrofenol,
7-hidroxi-4-metil-coumarina-,
o 4-fenilazofenol). A continuación se presentan la
síntesis, la caracterización y la aplicación de estos nuevos
sustratos éster espectrofotométricos para ensayos de selección de
alto rendimiento y la evaluación cinética detallada de los
inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales: Los reactivos químicos para los
tampones relacionados con el ensayo fueron obtenidos de Sigma
Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la
síntesis de péptidos eran de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San
Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y
Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos
fueron sintetizados manualmente o en un sintetizador automático ABI
Modelo 431A (de Applied Biosystems). El espectrómetro UV/VIS Modelo
LAMBDA 12 era de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las placas
de 96 pocillos para UV fueron obtenidas de Corning (Corning, New
York). El bloque de precalentamiento era de USA Scientific (Ocala,
Florida) y el agitador de placas de 96 pocillos era de Labline
Instruments (Melrose Park, Illinois). El lector de placas de
microvaloración Spectramax Plus con monocrómetro fue obtenido de
Molecular Devices (Sunnyvale, California).
Preparación de Enzimas: La proteasa
heterodimérica recombinante NS3/NS4A del VHC (cepa 1a) fue preparada
utilizando los procedimientos previamente publicados (D.L. Sali y
col., Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401). Las
concentraciones de proteína fueron determinadas mediante el método
de tinción de Biorad utilizando estándares de proteasa del VHC
recombinante previamente cuantificados mediante análisis de
aminoácidos. Antes del inicio del ensayo, el tampón de
almacenamiento de los enzimas (fosfato de sodio 50 mM pH 8,0, NaCl
300 mM, 10% de glicerol, 0,05% de lauril maltósido y DTT 10 mM) fue
cambiado por el tampón de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM,
10% de glicerol, 0,05% de lauril maltósido, EDTA 5 \muM y DTT 5
\muM) utilizando una columna preenvasada Bio-Spin
P-6 de Biorad.
Síntesis y Purificación de los Sustratos:
La síntesis de los sustratos fue realizada según está descrito por
R. Zhang y col. (ibid.) y fue iniciada fijando
Fmoc-Nva-OH a una resina de cloruro
de 2-clorotritilo utilizando un protocolo estándar
(K. Barlos y col., Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991)
513-520). Los péptidos fueron posteriormente
ensamblados, utilizando la química de Fmoc, manualmente o en un
sintetizador de péptidos automático ABI Modelo 431. Los fragmentos
peptídicos N-acetilados y totalmente protegidos
fueron cortados de la resina con ácido acético (HOAc) al 10% y
trifluoroetanol (TFE) al 10% en diclorometano (DCM) durante 30
minutos o bien con ácido trifluoroacético (TFA) al 2% en DCM
durante 10 minutos. El filtrado y el lavado con DCM combinados
fueron evaporados azeotrópicamente (o extraídos repetidamente con
una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}) para eliminar el ácido
utilizado en el corte. La fase de DCM fue secada sobre
Na_{2}SO_{4} y evaporada.
Los sustratos éster fueron ensamblados
utilizando procedimientos estándar de acoplamiento
ácido-alcohol (K. Holmber y col., Acta Chem.
Scand., B33 (1979) 410-412). Los fragmentos
peptídicos fueron disueltos en piridina anhidra
(30-60 mg/ml) a lo cual se añadieron 10 equivalentes
molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0,1 equivalentes)
de ácido paratoluensulfónico (pTSA). Se añadió
diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 equivalentes) para iniciar las
reacciones de acoplamiento. La formación del producto fue
monitorizada por HPLC y se encontró que se había completado después
de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente.
El solvente piridina fue evaporado bajo vacío y eliminado
posteriormente mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El
éster peptídico fue desprotegido con TFA al 95% en DCM durante dos
horas y extraído tres veces con éter etílico anhidro para eliminar
el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido fue purificado
mediante HPLC de fase reversa en una columna C3 o C8 con un
gradiente de acetonitrilo del 30% al 60% (utilizando seis volúmenes
de columna). El rendimiento global después de la purificación
mediante HPLC fue del 20-30% aproximadamente. La
masa molecular fue confirmada mediante espectroscopía de masas con
ionización por electropulverización. Los sustratos fueron
almacenados en forma de polvo seco bajo condiciones de
desecación.
Espectros de los Sustratos y Productos:
Se obtuvieron los espectros de los sustratos y de los productos
cromóforos correspondientes en el tampón de ensayo a pH 6,5. Los
coeficientes de extinción fueron determinados a la longitud de onda
fuera de pico óptima en cubetas de 1 cm (340 nm para
3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para
4-Np) utilizando diluciones múltiples. La longitud
de onda fuera de pico óptima se define como aquella longitud de
onda que da lugar a la máxima diferencia fraccionaria de la
absorbancia entre el sustrato y el producto [(DO del producto - DO
del sustrato)/DO del sustrato)].
Ensayo de Proteasa: Los ensayos de
proteasa del VHC fueron realizados a 30ºC utilizando una mezcla de
reacción de 200 \mul en una placa de microvaloración de 96
pocillos. Las condiciones del tampón de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5,
NaCl 300 mM, 10% de glicerol, 0,05% de lauril maltósido, EDTA 5
\muM y DTT 5 \muM) fueron optimizadas para el heterodímero
NS3/NS4A (D.L. Sali y col., ibid.). Típicamente, 150 \mul
de mezcla de tampón, sustrato e inhibidor fueron colocados en los
pocillos (concentración final de DMSO 4% v/v) y se dejaron
preincubar a 30ºC durante 3 minutos aproximadamente. Posteriormente
se utilizaron 50 \mul de proteasa precalentada (12 nM, 30ºC) en
tampón de ensayo para iniciar la reacción (200 \mul de volumen
final). Las placas fueron monitorizadas durante la duración del
ensayo (60 minutos) para detectar un cambio de la absorbancia a la
longitud de onda apropiada (340 nm para 3-Np y HMC,
370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) utilizando un
lector de placas de microvaloración Spectromax Plus equipado con un
monocrómetro (pueden obtenerse resultados aceptables con lectores
de placas que utilizan filtros de corte). El corte proteolítico del
enlace éster entre el Nva y el cromóforo fue monitorizado a la
longitud de onda apropiada frente a un blanco sin enzima como
control de la hidrólisis no enzimática. La evaluación de los
parámetros cinéticos del sustrato se realizó sobre un rango de
concentraciones del sustrato de 30 veces
(\sim6-200 \muM). Las velocidades iniciales
fueron determinadas utilizando regresión lineal y las constantes
cinéticas fueron obtenidas mediante el ajuste de los datos a la
ecuación de Michaelis-Menten utilizando análisis de
regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1, K. Raner). Los números de
la renovación (k_{cat}) fueron calculados asumiendo que el
enzima era totalmente
activo.
activo.
Evaluación de los Inhibidores e
Inactivadores: Las constantes de inhibición (K_{i}) para los
inhibidores competitivos de la Tabla A fueron determinadas
experimentalmente a concentraciones fijadas de enzima y sustrato
representando gráficamente v_{0}/v_{i} frente a la concentración
de inhibidor ([I]_{0}) según la ecuación de
Michaelis-Menten reordenada para cinética de
inhibición competitiva: v_{0}/v_{i} = 1 +
[I]_{0}/(K_{i} (1 + [S]_{0}/K_{m})), donde
v_{0} es la velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la velocidad
inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración de
inhibidor dada ([I]_{0}) y [S]_{0} es la
concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes fueron
ajustados utilizando regresión lineal y se utilizó la pendiente
resultante, 1/(K_{i}(1+[S]_{0}/K_{m}), para
calcular el valor de K_{i}.
Los valores obtenidos de la K_{i} para
diferentes compuestos de la descripción, incluyendo algunos
compuestos de la presente invención, están mostrados en la Tabla
anteriormente mencionada, en la cual los compuestos han sido
ordenados según el orden de los rangos de los valores de K_{i}. A
partir de estos resultados, será obvio para el técnico experto el
que los compuestos de la descripción, por ejemplo los compuestos de
la invención, tienen una excelente utilidad como inhibidores de la
serina proteasa NS3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (28)
1. Un compuesto, incluyendo enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros y tautómeros de dicho compuesto, y sales,
solvatos o derivados del mismo farmacéuticamente aceptables,
teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la
Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- \quad
- X e Y son seleccionados independientemente de los restos: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquil éter, alquil-aril éter, aril éter, alquil amino, aril amino, alquil-aril amino, alquil tio, alquil-aril tio, aril tio, alquil sulfona, alquil-aril sulfona, aril sulfona, alquil-alquil sulfóxido, alquil-aril sulfóxido, alquil amida, alquil-aril amida, aril amida, alquil sulfonamida, alquil-aril sulfonamida, aril sulfonamida, alquil urea, alquil-aril urea, aril urea, carbamato de alquilo, carbamato de alquil-arilo, carbamato de arilo, alquil-hidrazida, alquil-aril hidrazida, alquil hidroxamida, alquil-aril hidroxamida, alquil sulfonilo, aril sulfonilo, heteroalquil sulfonilo, heteroaril sulfonilo, alquil carbonilo, aril carbonilo, heteroalquil carbonilo, heteroaril carbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo o una combinación de los mismos, con la condición de que X e Y pueden estar opcionalmente sustituidos de forma adicional con X^{11} o X^{12};
- \quad
- X^{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X^{11} puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con X^{12};
- \quad
- X^{12} es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que dichos alquilo, alcoxi y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional con restos seleccionados independientemente de X^{12};
- \quad
- W puede estar presente o ausente y, si W está presente, W es seleccionado de C=O, C=S o SO_{2};
- \quad
- Q puede estar presente o ausente y, cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH_{2})_{p}, (CHR)_{p}, (CRR')_{p}, O, NR, S o SO_{2}; y cuando Q está ausente, M está también ausente y A está ligado directamente a X;
- \quad
- A es O, CH_{2}, (CHR)_{p}, (CHR-CHR')_{p}, (CRR')_{p}, NR, S, SO_{2} o un enlace;
- \quad
- U es seleccionado de N o CH;
- \quad
- E es CH, N o CR, o un doble enlace hacia A, L o G;
- \quad
- G puede estar presente o ausente y, cuando G está presente, G es (CH_{2})_{p}, (CHR)_{p} o (CRR')_{p}; y cuando G está ausente, J está presente y E está conectado directamente con el átomo de carbono al que estaba conectado G;
- \quad
- J puede estar ausente o presente y, cuando J está presente, J es (CH_{2})_{p}, (CHR)_{p} o (CRR')_{p}, SO_{2}, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente y L está unido directamente a nitrógeno;
- \quad
- L puede estar presente o ausente y, cuando L está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonces M puede estar ausente o presente y, si M está presente estando L ausente, M en ese caso está ligado directamente e independientemente a E y J está ligado directamente e independientemente a E;
- \quad
- M puede estar presente o ausente y, cuando M está presente, M es O, NR, S, SO_{2}, (CH_{2})_{p}, (CHR)_{p}, (CHR-CHR')_{p} o (CRR')_{p};
- \quad
- p es un número de 0 a 6;
- \quad
- R y R' son seleccionados independientemente del grupo que consta de H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ciano, nitro; (cicloalquil)-alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono y de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo y alquil-heteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, refiriéndose dicho término "sustituido" a una sustitución opcional y adecuada con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ciano, nitro, sulfonamido; y
- \quad
- P^{1a}, P^{1b}, P^{1'} y P^{3} son seleccionados independientemente de:
- \quad
- H, alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C10 de cadena lineal o ramificada y cicloalquilo C3-C8, heterocicliclo C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde dicho cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono y de cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde dicho alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- donde dichos restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con R'', y además donde dichos P^{1a} y P^{1b} pueden estar opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, conteniendo dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico de cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y adicionalmente puede estar sustituido opcionalmente con R'';
- \quad
- R'' es un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que el alquilo, el alcoxi y el arilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con restos seleccionados independientemente de R'';
- \quad
- Z es O, NH o NR''';
- \quad
- R''' es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que R''' puede estar sustituido opcionalmente de manera adicional con R'';
- \quad
- Ar^{1} y Ar^{2} son seleccionados independientemente de fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o sus correspondientes N-óxidos; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; 2-furanilo; 3-furanilo; 2-pirrolilo; 3-pirrolilo; 2-imidazolilo; 3(4)-imidazolilo; 3-(1,2,4-triazolilo); 5-tetrazolilo; 2-tiazolilo; 4-tiazolilo; 2-oxazolilo; o 4-oxazolilo; cada uno de los cuales o ambos pueden estar sustituidos opcionalmente con R^{1};
- \quad
- R^{1} es H, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, Si(alquil)_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcoxicarboniloxi, (alquilamino)carboniloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alcoxicarbonilamino, alquilureido o arilureido;
- \quad
- P^{4} es H, alquilo lineal o ramificado, arilalquilo o arilo; y
- \quad
- R^{2'} es H, ciano, CF_{3}, alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alilamino)carbonilo o arilaminocarbonilo.
2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que R^{2'} es seleccionado del grupo que consta de H,
alquilo, alquenilo, alcoxi-carbonilo o (alilamino)
carbonilo.
\newpage
3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
2, en el que R^{2'} es H, U es N y P^{4} es H.
4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que Ar^{1} y Ar^{2} son seleccionados
independientemente del grupo que consta de fenilo,
2-tiofenilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 3(4)-imidazolilo,
3-(1,2,4-triazolilo), 5-tetrazolilo
o 2-tiazolilo.
5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
4, en el que Ar^{2} es fenilo y Ar^{1} es seleccionado del
grupo que consta de 3-(1,2,4-triazolilo),
5-tetrazolilo o 2-tiazolilo y U es N
y P^{4} es H.
6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 o con la Reivindicación 4, en el que R^{1} es H, CF_{3},
CH_{3}, alquilo o alquenilo.
7. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
4, en el que R^{1} es H, CF_{3}, CH_{3}, alquilo o
alquenilo.
8. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que P^{1'} es H o CH_{3}.
9. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que P^{1'} es H, de tal manera que P^{1'} y los restos
de nitrógeno y carbonilo adyacentes corresponden al residuo de una
unidad de glicina.
10. El compuesto de la Reivindicación 4, en el
que P^{1a} y P^{1b} son seleccionados independientemente del
grupo que consta de los restos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
11. El compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 4, en el que P^{3} es seleccionado del grupo que
consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{31} = OH u
O-alquilo.
12. El compuesto de la Reivindicación 4, en el
que P^{3} es seleccionado del grupo que consta de los restos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{31} = OH u
O-alquilo.
13. El compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que P^{4} es seleccionado del grupo que
consta de los sustituyentes H, butilo terciario, isobutilo y
fenilo.
14. El compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 11, en el que Z es NH y U es N.
15. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la Reivindicación 15, en el
que Z es NH y U es N.
17. El compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo
que consta de los compuestos que tienen las fórmulas
estructurales:
en las que P^{3} es un resto
isopropilo, butilo terciario, ciclopentilo o
ciclohexilo.
18. Una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un compuesto de la Reivindicación 1.
19. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 18 para ser utilizada en el tratamiento de
enfermedades asociadas con el VHC.
20. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 18, que contiene adicionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
21. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 20, que contiene adicionalmente un agente
antivírico.
22. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 21, que contiene además adicionalmente un
interferón.
23. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 22, en la que dicho agente antivírico es ribavirina
y dicho interferón es interferón \alpha.
24. Un compuesto de la Reivindicación 1 para ser
utilizado en el tratamiento de enfermedades asociadas con el virus
VHC.
25. El compuesto de la Reivindicación 24, donde
el tratamiento comprende la administración subcutánea del
compuesto.
26. La utilización de un compuesto de la
Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades asociadas con la proteasa del VHC.
27. Un método de preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con el
virus VHC, comprendiendo dicho método la puesta en estrecho contacto
de un compuesto de la Reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto de la Reivindicación 1 que
presenta actividad inhibidora de la proteasa del VHC, incluyendo
enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,
siendo seleccionado dicho compuesto de los compuestos cuyas
estructuras están mostradas a continuación:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25486900P | 2000-12-12 | 2000-12-12 | |
| US254869P | 2000-12-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2324594T3 true ES2324594T3 (es) | 2009-08-11 |
Family
ID=22965900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01986126T Expired - Lifetime ES2324594T3 (es) | 2000-12-12 | 2001-12-10 | Diaril peptidicos utilizados como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911428B2 (es) |
| EP (1) | EP1343807B1 (es) |
| JP (1) | JP4368581B2 (es) |
| KR (1) | KR20030091946A (es) |
| CN (1) | CN1301994C (es) |
| AR (1) | AR031905A1 (es) |
| AT (1) | ATE430166T1 (es) |
| AU (2) | AU3659102A (es) |
| CA (1) | CA2430458A1 (es) |
| DE (1) | DE60138567D1 (es) |
| ES (1) | ES2324594T3 (es) |
| HK (1) | HK1054394B (es) |
| HU (1) | HUP0303436A2 (es) |
| IL (1) | IL155842A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03005219A (es) |
| PE (1) | PE20020691A1 (es) |
| WO (1) | WO2002048172A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200304382B (es) |
Families Citing this family (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL129407A0 (en) | 1996-10-18 | 2000-02-17 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| WO2004002999A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections |
| EP1408031A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-14 | 3 D Gene Pharma | Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection |
| CA2734052A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| PL1658302T3 (pl) | 2003-07-25 | 2011-03-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Analogi nukleozydów purynowych do leczenia chorób spowodowanych przez Flaviviridae obejmujących zapalenie wątroby typu C |
| CN1867579A (zh) | 2003-08-26 | 2006-11-22 | 先灵公司 | 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
| KR20060085248A (ko) | 2003-09-26 | 2006-07-26 | 쉐링 코포레이션 | Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의마크로사이클릭 억제제 |
| MXPA06005683A (es) | 2003-11-20 | 2006-12-14 | Schering Corp | Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
| EP1742913A1 (en) * | 2003-12-11 | 2007-01-17 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3/ns4a serine protease |
| GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE461209T1 (de) * | 2004-01-30 | 2010-04-15 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitoren |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US7816326B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-10-19 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
| JP2007525510A (ja) | 2004-02-27 | 2007-09-06 | シェーリング コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼのインヒビターとしての化合物 |
| MY145081A (en) * | 2004-02-27 | 2011-12-15 | Schering Corp | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
| CA2557307A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-22 | Schering Corporation | 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
| TW200529823A (en) | 2004-02-27 | 2005-09-16 | Schering Corp | Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
| TW200536528A (en) | 2004-02-27 | 2005-11-16 | Schering Corp | Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
| CN1984922A (zh) | 2004-05-20 | 2007-06-20 | 先灵公司 | 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代脯氨酸 |
| WO2005123087A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
| EP1797111B1 (en) | 2004-08-27 | 2011-06-22 | Schering Corporation | Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
| RU2433124C2 (ru) | 2004-09-14 | 2011-11-10 | Фармассет, Инк. | Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных |
| US7879797B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-02-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| WO2006130686A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Hcv protease inhibitors in combination with food |
| US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
| AU2006252553B2 (en) * | 2005-06-02 | 2012-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant |
| JP2008546708A (ja) | 2005-06-17 | 2008-12-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｈｃｖにおけるサングリフェリンの使用 |
| US20110104109A1 (en) * | 2005-07-13 | 2011-05-05 | Frank Bennett | Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections |
| US7470664B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
| WO2007016441A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors |
| US7632821B2 (en) | 2005-08-09 | 2009-12-15 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
| EP2392589A3 (en) | 2005-11-11 | 2012-06-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
| US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| AU2007217355B2 (en) | 2006-02-27 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same |
| CA2646229A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
| WO2007111866A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Schering Corporation | Combinations of hcv protease inhibitor(s) and cyp3a4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
| CA2643680A1 (en) | 2006-04-11 | 2007-11-22 | Novartis Ag | Hcv/hiv inhibitors and their uses |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| CA2653662C (en) * | 2006-06-01 | 2015-02-10 | Sanofi-Aventis | Spirocyclic nitriles as protease inhibitors |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| RU2009109355A (ru) | 2006-08-17 | 2010-09-27 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Ингибиторы вырусной полимеразы |
| EP2076278B1 (en) | 2006-10-24 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors |
| EP2079479B1 (en) | 2006-10-24 | 2014-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| EP2079480B1 (en) | 2006-10-24 | 2013-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| CN101568346B (zh) | 2006-10-27 | 2015-11-25 | 默沙东公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| MX2009004556A (es) | 2006-10-27 | 2009-07-10 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del hcv. |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CN103224506A (zh) | 2006-12-20 | 2013-07-31 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 抗病毒的吲哚 |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2081922B1 (en) | 2006-12-22 | 2012-02-01 | Schering Corporation | 5,6-Ring annulated indole derivatives and use thereof |
| AU2007339382B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections |
| KR20090106539A (ko) * | 2006-12-22 | 2009-10-09 | 쉐링 코포레이션 | Ｈｃｖ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체 |
| TW200846343A (en) * | 2007-02-27 | 2008-12-01 | Vertex Pharma | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| WO2008106058A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
| PT2144604E (pt) | 2007-02-28 | 2011-10-19 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830 |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| AU2008277440A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
| US8927569B2 (en) | 2007-07-19 | 2015-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| US8242140B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| MX2010002317A (es) * | 2007-08-29 | 2010-03-22 | Schering Corp | Derivados de indol sustituidos y metodos para su utilizacion. |
| AU2008295476B2 (en) * | 2007-08-29 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2, 3-Substituted Indole Derivatives for treating viral infections |
| EP2195317B1 (en) | 2007-08-29 | 2012-01-18 | Schering Corporation | 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections |
| ATE530546T1 (de) | 2007-08-30 | 2011-11-15 | Vertex Pharma | Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit |
| US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
| MX2010005261A (es) | 2007-11-14 | 2010-10-15 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de proteasa de serina de hepatitis c de tetrazolilo. |
| CN102099351A (zh) * | 2007-11-16 | 2011-06-15 | 先灵公司 | 3-杂环取代的吲哚衍生物及其使用方法 |
| WO2009064852A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Schering Corporation | 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof |
| WO2009079353A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors |
| JP5623289B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-11-12 | ベーリンガーインゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ウイルスポリメラーゼインヒビター |
| MX2010008523A (es) | 2008-02-04 | 2010-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa. |
| JP5490778B2 (ja) | 2008-03-20 | 2014-05-14 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのフッ素化大環状化合物 |
| TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| US8461107B2 (en) | 2008-04-28 | 2013-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| JP5580814B2 (ja) * | 2008-06-13 | 2014-08-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ３環式インドール誘導体およびその使用方法 |
| BRPI0913677A2 (pt) | 2008-07-02 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | composto, metabólito purificado, método para tratar um hospedeiro infectado com um vírus flaviviridade, composição farmacêutica, método para preparar o composto purificado, e, processo para preparar o composto |
| SI2310095T1 (sl) | 2008-07-22 | 2013-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Makrocikliäśne kuinoksalinske spojine kot hcv ns3 proteazni inhibitorji |
| US8470834B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| TW201020245A (en) | 2008-08-20 | 2010-06-01 | Schering Corp | Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| AU2009282574B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| AU2009282567B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| US8044087B2 (en) * | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
| NZ593648A (en) | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| EA201100851A1 (ru) | 2008-12-23 | 2012-04-30 | Фармассет, Инк. | Аналоги нуклеозидов |
| AU2010203656A1 (en) | 2009-01-07 | 2011-07-21 | Scynexis, Inc. | Cyclosporine derivative for use in the treatment of HCV and HIV infection |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| US8102720B2 (en) * | 2009-02-02 | 2012-01-24 | Qualcomm Incorporated | System and method of pulse generation |
| JP5690286B2 (ja) | 2009-03-04 | 2015-03-25 | イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド | ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤 |
| WO2010118078A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
| US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| AU2010253791A1 (en) | 2009-05-29 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C |
| CN101605432B (zh) * | 2009-07-10 | 2011-08-24 | 番禺南沙殷田化工有限公司 | 刚性印刷电路板的自动湿法贴膜方法 |
| EP2459582B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
| WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
| AU2010324871A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
| MY159958A (en) | 2009-12-18 | 2017-02-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
| AU2010341537A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| US9433621B2 (en) | 2010-02-18 | 2016-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| SG183526A1 (en) | 2010-03-09 | 2012-09-27 | Merck Sharp & Dohme | Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| MX2012011222A (es) | 2010-04-01 | 2013-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales. |
| JP2013541499A (ja) | 2010-07-26 | 2013-11-14 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法 |
| AU2011314168A1 (en) | 2010-09-29 | 2013-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| US9011833B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-04-21 | Novartis Ag | Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors |
| AR084044A1 (es) | 2010-11-30 | 2013-04-17 | Pharmasset Inc | Compuestos 2’-espiro-nucleosidos |
| US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
| US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
| WO2012154321A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| BR112013026345A2 (pt) | 2011-04-13 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohe Corp. | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv |
| US9156872B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033900A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033901A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033899A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| AU2012308900A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-05-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2013039920A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| EP2755981A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-03-25 | Merck Sharp & Dohme | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES |
| EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| EP2780026B1 (en) | 2011-11-15 | 2019-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
| US20130217644A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate] |
| EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
| WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
| AP3913A (en) | 2012-05-22 | 2016-11-26 | Idenix Pharamaceuticals Inc | D-amino acid compounds for liver disease |
| UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
| PE20151318A1 (es) | 2012-10-08 | 2015-10-03 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Analogos de 2'-cloro nucleosido para infeccion por vhc |
| WO2014063019A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
| US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
| WO2014078436A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
| US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
| EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
| WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
| CN105073758B (zh) | 2013-03-15 | 2017-08-11 | 吉利德科学公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
| US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
| EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| ES2792503T3 (es) | 2013-08-27 | 2020-11-11 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación combinada de dos compuestos antivirales |
| EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
| WO2015065817A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof |
| EP3063165A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
| US20170198005A1 (en) | 2013-11-27 | 2017-07-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
| EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
| US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
| US20170066795A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
| US20170066779A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
| EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CN105153005A (zh) * | 2015-08-05 | 2015-12-16 | 上海瑞博化学有限公司 | 一种4-羰基-脯氨酸衍生物的制备方法 |
| EP3512836A1 (en) * | 2016-09-13 | 2019-07-24 | Haplogen GmbH | Antiviral compounds |
| US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2012739T5 (es) | 1987-11-18 | 2001-12-01 | Chiron Corp | Diagnosticos para nanbv. |
| DE69024378T2 (de) | 1989-02-01 | 1996-09-12 | Asahi Glass Co. Ltd., Tokio/Tokyo | Azeotrope oder azeotropähnliche Zusammensetzung auf der Basis von Chlorfluorkohlenwasserstoffen |
| CA2079105C (en) | 1990-04-04 | 2000-06-13 | Michael Houghton | Hepatitis c virus protease |
| AU4156197A (en) | 1996-08-21 | 1998-03-06 | Hybridon, Inc. | Oligonucleotide prodrugs |
| IL129407A0 (en) * | 1996-10-18 | 2000-02-17 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| CZ20023473A3 (cs) * | 2000-04-19 | 2003-01-15 | Schering Corporation | Makrocyklická sloučenina a farmaceutický prostředek |
| RU2355700C9 (ru) * | 2000-07-21 | 2010-03-20 | Шеринг Корпорейшн | Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с |
| BR0112666A (pt) * | 2000-07-21 | 2003-06-10 | Schering Corp | Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c |
-
2001
- 2001-12-10 ES ES01986126T patent/ES2324594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 EP EP01986126A patent/EP1343807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 MX MXPA03005219A patent/MXPA03005219A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 IL IL15584201A patent/IL155842A0/xx unknown
- 2001-12-10 CA CA002430458A patent/CA2430458A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-10 AU AU3659102A patent/AU3659102A/xx active Pending
- 2001-12-10 KR KR10-2003-7007731A patent/KR20030091946A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 DE DE60138567T patent/DE60138567D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 AR ARP010105721A patent/AR031905A1/es unknown
- 2001-12-10 AT AT01986126T patent/ATE430166T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 JP JP2002549703A patent/JP4368581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 US US10/013,071 patent/US6911428B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 HU HU0303436A patent/HUP0303436A2/hu unknown
- 2001-12-10 CN CNB018204759A patent/CN1301994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 AU AU2002236591A patent/AU2002236591B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 WO PCT/US2001/047383 patent/WO2002048172A2/en active Application Filing
- 2001-12-11 PE PE2001001236A patent/PE20020691A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-04 ZA ZA200304382A patent/ZA200304382B/en unknown
- 2003-09-18 HK HK03106692.5A patent/HK1054394B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1343807A2 (en) | 2003-09-17 |
| AR031905A1 (es) | 2003-10-08 |
| HK1054394A1 (en) | 2003-11-28 |
| KR20030091946A (ko) | 2003-12-03 |
| IL155842A0 (en) | 2003-12-23 |
| ZA200304382B (en) | 2004-09-13 |
| WO2002048172A3 (en) | 2003-06-19 |
| CN1501942A (zh) | 2004-06-02 |
| JP2004532812A (ja) | 2004-10-28 |
| US20020147139A1 (en) | 2002-10-10 |
| HK1054394B (zh) | 2009-09-25 |
| CA2430458A1 (en) | 2002-06-20 |
| CN1301994C (zh) | 2007-02-28 |
| JP4368581B2 (ja) | 2009-11-18 |
| EP1343807B1 (en) | 2009-04-29 |
| AU3659102A (en) | 2002-06-24 |
| HUP0303436A2 (hu) | 2004-01-28 |
| US6911428B2 (en) | 2005-06-28 |
| AU2002236591B2 (en) | 2005-07-14 |
| ATE430166T1 (de) | 2009-05-15 |
| WO2002048172A2 (en) | 2002-06-20 |
| PE20020691A1 (es) | 2002-08-03 |
| MXPA03005219A (es) | 2003-09-25 |
| DE60138567D1 (de) | 2009-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2324594T3 (es) | Diaril peptidicos utilizados como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| ES2327544T3 (es) | Compuestos novedosos como inhibidores de serina proteasa ns3 de virus de hepetitis c. | |
| ES2328589T3 (es) | Compuestos de la prolina 3,4(ciclopentil) fusionados como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| ES2328596T3 (es) | Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c. | |
| ES2317900T3 (es) | Inhibidores de serina proteasa ns3 macrociclicos del virus de la hepatitis c que comprenden fragmentos n-ciclicas p2. | |
| US7592419B2 (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus NS3-serine protease | |
| US7759499B2 (en) | Compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease | |
| ES2341534T3 (es) | Peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| ES2327819T3 (es) | Imidazolidinonas como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| ES2355015T3 (es) | Compuestos de azufre como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| ES2346233T3 (es) | Compuestos de azufre como inhibidores de serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| AU2002236591A1 (en) | Diaryl peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatits C virus | |
| KR20060118532A (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ３／ｎｓ４ａ 세린 프로테아제의억제제 | |
| JP2004515465A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド | |
| MXPA06005683A (es) | Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| ES2344890T3 (es) | Nuevos peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
| MXPA06009811A (es) | Compuestos como inhibidores de ns3 serina proteasa del virus de hepatitis c |