JP4368581B2 - Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチド - Google Patents

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としてのジアリールペプチド化合物を開示する。
【０００２】
（背景技術）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。
【０００３】
近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、米国特許第５７１２１４５号参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されていることが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１においてスレオニンを、Ｐ１’においてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となると想定されている。例えば、Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 91:888-892、 Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例えばKollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533参照。また、切断部位の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されている。例えば、Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357参照。
【０００６】
報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（国際公開第ＷＯ９８／１４１８１号参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際公開第ＷＯ９８／１７６７９号、Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348、Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914、Llinas-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718参照）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基いた阻害剤（Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（Dimasi et al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469）、_ＣＶ_ＨＥ２（「ラクダ化（camelized）」可変領域抗体フラグメント）(Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Elzouki et al. (1997) J. Hepat. 27:42-28）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが近年開示された（BioWorld Today 9(217): 4（１９９８年１１月１０日）参照）。
【０００７】
また、ＰＣＴ公開、第ＷＯ９８／１７６７９号（１９９８年４月３０日公開、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex Pharmaceuticals Incorporated））、第ＷＯ９８／２２４９６号（１９９８年５月２８日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. Hoffmann-La Roche AG））、および第ＷＯ９９／０７７３４号（１９９９年２月１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer Ingelheim Canada Ltd.））も参照のこと。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である。
【０００９】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環式アナログの合成を記載するA. Marchetti et al, Synlett, S1, 1000-1002 (1999)を参照のこと。そこに記載される化合物は以下の式を有する：
【化３８】

【００１０】
また、式：
【化３９】

で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５５８号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化４０】

【００１１】
また、式：
【化４１】

で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５４３号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化４２】

【００１２】
Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現時点では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは無い。
【００１３】
係属中の特許出願第６０／１９４，６０７号（２０００年４月５日出願）、同第６０／１９８，２０４号（２０００年４月１９日出願）（両方は本出願と共通の所有権を有する）は、特定の大環状Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。
【００１４】
ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善する方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
【００１８】
（発明の概要）
本発明は、その多くの実施態様において、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼの阻害剤、１種以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種以上の該化合物を含有する医薬処方物の製造方法、およびＣ型肝炎の症状の１つ以上を処置、予防または改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も提供する。本明細書中に提供される化合物の中で、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本明細書に開示する化合物は一般に約４個以上、約１２個未満のアミノ酸残基を含む。詳細には、本出願は下記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにさらに定義するペプチド化合物を開示する。
【００１９】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
その第一の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化４３】

式Ｉ
［式中、
ＸおよびＹは以下の部分から独立して選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルチオ、アルキル−アリールチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルスルホキシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバメート、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒドラジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはその組み合わせ、ここでＸおよびＹは所望によりさらにＸ^１１またはＸ^１２で置換されてもよく；
Ｘ^１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでＸ^１１はさらに所望によりＸ^１２で置換されてもよく；
Ｘ^１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ここでアルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ^１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ_２から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｏ、ＲＮＲ、ＳまたはＳＯ_２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍもまた存在せず、ＡはＸに直接結合しており；
ＡはＯ、ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２または結合であり；
ＵはＯ、ＮまたはＣＨから選択され；
ＥはＣＨ、ＮもしくはＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧへの二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、ＥはＧが連結された炭素原子に直接連結されており；
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｌは窒素に直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在しなくてもよくまたは存在してもよく、Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、Ｍは直接的および間接的にＥに結合しており、Ｊは直接的および間接的にＥに結合しており；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数字であり；
ＲおよびＲ’は独立して以下からなる群より選択され：Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリール；ここで アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、スルホンアミドからなる群より選択される１個以上の部分での所望による適切な置換をいい；
Ｐ^１ａ、Ｐ^１ｂ、Ｐ^１’およびＰ^３は独立して以下から選択され：Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する；ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は所望によりＲ”で置換されてもよく、さらにここでＰ^１ａおよびＰ^１ｂは所望により互いに連結されてスピロ環式環またはスピロ複素環式環を形成してもよく、スピロ環式環またはスピロ複素環式環は０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、さらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
Ｒ”はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、ここでアルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＲ”から独立して選択される部分で置換されてもよく；
ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ’”であり；
Ｒ’”はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、ここでＲ’”はさらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立して以下から選択され：フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルもしくはその対応するＮ−オキシド；２−チオフェニル；３−チオフェニル；２−フラニル；３−フラニル；２−ピロリル；３−ピロリル；２−イミダゾリル；３（４）−イミダゾリル；３−（１，２，４−トリアゾリル）；５−テトラゾリル；２−チアゾリル；４−チアゾリル；２−オキサゾリル；または４−オキサゾリル；そのいずれかまたは両方は所望によりＲ^１で置換されてもよく；
Ｒ^１はＨ，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｓｉ（アルキル）_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、（アルキルアミノ）カルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルウレイドまたはアリールウレイドであり；
Ｐ^４はＨ、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ^２’はＨ、シアノ、ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（アリルアミノ）カルボニルまたはアリールアミノカルボニルである］
で示される化合物を提供する。
【００２０】
適切には、Ｒ^２’はＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルまたは（アリルアミノ）カルボニルからなる群より選択され、好ましくは、Ｒ^２’はＨであり、ＵはＮであり、Ｐ^４はＨである。
【００２１】
有利には、Ａｒ^１およびＡｒ^２はフェニル、２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、３（４）−イミダゾリル、３−（１，２，４−トリアゾリル）、５−テトラゾリルまたは２−チアゾリルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ａｒ^２はフェニルでありＡｒ^１は３−（１，２，４−トリアゾリル）、５−テトラゾリルまたは２−チアゾリルからなる群より選択され、ＵはＮであり、Ｐ^４はＨである。
【００２２】
適切には、Ｒ^１はＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、アルキルまたはアルケニルである。
【００２３】
通常、Ｐ^１’がＨまたはＣＨ_３のいずれかである。
【００２４】
適切には、Ｐ^１’がＨである場合、Ｐ１’ならびに隣接する窒素およびカルボニル部分はグリシン単位の残余（residuum）に対応する。
【００２５】
好ましくは、Ｐ^１ａおよびＰ^１ｂは独立して以下の部分からなる群より選択される：
【化４４】

【００２６】
有利には、ＵはＮであり、Ｐ^４はＨであり、ＺはＮＨである。
【００２７】
適切には、Ｐ^３は以下からなる群より選択される：
【化４５】

［式中、Ｒ^３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルである］。
【００２８】
適切には、Ｐ^４はＨ、第３ブチル、イソブチルおよびフェニル置換基からなる群より選択される。
【００２９】
適切には、ＺはＮＨであり、ＵはＮであり、Ｐ^３は上記のとおりである。
【００３０】
別の適切な式Ｉの表現において、部分：
【化４６】

は
【化４７】

または
【化４８】

である。
【００３１】
適切には、ＺはＮＨであり、ＵはＮである。
【００３２】
式Ｉで示される化合物であって、該化合物は以下の構造式を有する化合物からなる群より選択される、：
【化４９】

または
【化５０】

［式中、Ｐ^３はイソプロピル、第３ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル部分である］。
【００３３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す式Ｉで示される好ましい化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造を有する化合物から選択される化合物：
【化５１】

（R=PhCH2） （R=PhCH2）
（R=tert-ブチル） （R=tert-ブチル）
【化５２】

（R=PhCH2）
（R=tert-ブチル）
【化５３】

【００３４】
１つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４セリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を開示し、ここで種々の定義は上記のとおりである。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化５４】

式ＩＩ
［式中、
Ｐ^１ａ、Ｐ^１ｂ、Ｐ^１’およびＰ^３は独立して以下であり：Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する；ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は所望によりＲ”で置換されてもよく、さらにここでＰ^１ａおよびＰ^１ｂは所望により互いに連結されてスピロ環式環またはスピロ複素環式環を形成してもよく、スピロ環式環またはスピロ複素環式環は０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、さらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
Ｒ”はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、ここでアルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＲ”から独立して選択される部分で置換されてもよく；
ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ’”であり；
Ｒ’”はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、ここでＲ’”はさらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立して以下から選択され：フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルもしくはその対応するＮ−オキシド；２−チオフェニル；３−チオフェニル；２−フラニル；３−フラニル；２−ピロリル；３−ピロリル；２−イミダゾリル；３（４）−イミダゾリル；３−（１，２，４−トリアゾリル）；５−テトラゾリル；２−チアゾリル；４−チアゾリル；２−オキサゾリル；または４−オキサゾリル；そのいずれかまたは両方は所望によりＲ^１で置換されてもよく；
Ｒ^１はＨ，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｓｉ（アルキル）_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、（アルキルアミノ）カルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルウレイドまたはアリールウレイドであり；
Ｐ^４はＨ、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^２’はＨ、シアノ、ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアリールアミノカルボニルであり；
ＵはＯ、ＮＨ、ＣＨ_２またはＣＨＲ”であり；そして
ＶはＨ、メチルまたは低級アルキルである］
で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を含む、化合物を開示する。
【００３６】
適切な式ＩＩの表現において、Ｒ^２’はＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルまたは（アリルアミノ）カルボニルからなる群より選択される。
【００３７】
式ＩＩにおいて有利には、Ａｒ^１およびＡｒ^２はフェニル、２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、３（４）−イミダゾリル、３−（１，２，４−トリアゾリル）、５−テトラゾリルまたは２−チアゾリルからなる群より独立して選択される。
【００３８】
好ましくは、Ａｒ^２はフェニルでありＡｒ^１は３−（１，２，４−トリアゾリル）、５−テトラゾリルまたは２−チアゾリルからなる群より選択される。
【００３９】
式ＩＩにおいて適切には、Ｒ^１はＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、アルキルまたはアルケニルであり、Ｐ^１’はＨまたはＣＨ_３のいずれかである。
【００４０】
有利には、Ｐ^１’はＨであり、Ｐ１’ならびに隣接する窒素およびカルボニル部分はグリシン単位の残余に対応する。
【００４１】
式ＩＩにおいて適切には、Ｐ^１ａおよびＰ^１ｂは以下の部分からなる群より選択される：
【化５５】

【００４２】
式ＩＩにおいて有利にはＰ^３は以下からなる群より選択される：
【化５６】

［式中、Ｒ^３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルである］。
【００４３】
式ＩＩにおいて好ましくは、Ｒ^３は以下の部分からなる群より選択される：
【化５７】

【００４４】
式ＩＩにおいて適切には、ＵはＮであり、Ｐ^４はアルキルまたはアリールアルキルである。
【００４５】
好ましくは、ＵはＯまたはＣＨ_２である。
【００４６】
Ｐ^４は以下の部分から選択される：
【化５８】

【化５９】

【化６０】

【００４７】
式ＩＩにおいて適切には、ＵはＣＨ_２であり、Ｐ^４はフェニルであるか、またはＵはＯであり、Ｐ^４はメチル、第３ブチル、イソブチルおよび２，３−ジメチルプロピルからなる群より選択される。
【００４８】
式ＩＩにおいて、Ｐ^２およびＰ^３は独立してＨ、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはアリールアルキルからなる群より選択され、Ｐ^２またはＰ^３ならびにそれに隣接する窒素およびカルボニル部分はαアミノ酸の残余に対応する。
【００４９】
好ましくは、Ｐ^３は以下の部分から選択される：
【化６１】

【００５０】
適切には、Ｐ^３はイソプロピル、第３ブチル、イソブチルおよびシクロヘキシル置換基からなる群より選択される。
【００５１】
式ＩＩにおいて有利には、ＶはＨである。
【００５２】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す好ましい化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造の化合物から選択される化合物：
【化６２】

別の実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４セリンプロテアーゼの阻害剤としての式ＩＩＩで示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を開示する。式ＩＩＩで示される化合物は以下の構造を有する：
【化６３】

式ＩＩＩ
［式中、
Ｐ^１ａ、Ｐ^１ｂ、Ｐ^１’およびＰ^３は独立して以下から選択され：Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する；ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は所望によりＲ”で置換されてもよく、さらにここでＰ^１ａおよびＰ^１ｂは所望により互いに連結されてスピロ環式環またはスピロ複素環式環を形成してもよく、スピロ環式環またはスピロ複素環式環は０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、さらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
Ｒ”はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、ここでアルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＲ”から独立して選択される部分で置換されてもよく；
ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ’”であり；
Ｒ’”はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、ここでＲ’”はさらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立して以下から選択され：フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルもしくはその対応するＮ−オキシド；２−チオフェニル；３−チオフェニル；２−フラニル；３−フラニル；２−ピロリル；３−ピロリル；２−イミダゾリル；３（４）−イミダゾリル；３−（１，２，４−トリアゾリル）；５−テトラゾリル；２−チアゾリル；４−チアゾリル；２−オキサゾリル；または４−オキサゾリル；そのいずれかまたは両方は所望によりＲ^１で置換されてもよく；
Ｒ^１はＨ，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｓｉ（アルキル）_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、（アルキルアミノ）カルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルウレイドまたはアリールウレイドであり；
Ｐ^４はＨ、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^２’はＨ、シアノ、ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアリールアミノカルボニルであり；
ＵはＯ、ＮＨ、ＣＨ_２またはＣＨＲ”であり；そして
【化６４】

部分ＩＶは環式環構造を示し、ここで環式環構造は環式環の部分としてカルボニル基を含まない］。
【００５３】
好ましい部分ＩＶは５員環または６員環である。
【００５４】
有利には、部分ＩＶは以下からなる群より選択される構造単位を形成する：
【化６５】

［式中、ｎ＝０、１、２または３であり；
Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ；Ｒ^２＝Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルまたはシクロアルキル；Ｒ^３＝Ｈ
Ｒ^４＝ＣＯアルキル（直鎖または環式、Ｃ_１〜Ｃ_６）；ＣＯアリール；ＣＯＯアルキル；ＣＯＯアリール
Ｒ^５＝Ｈ；Ｒ^６＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）；Ｒ^６＝Ｈ；Ｒ^５＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）
Ｒ^７＝Ｈ；Ｒ^８＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）、ＣＨ_２ＯＨ；Ｒ^８＝Ｈ；Ｒ^７＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）、ＣＨ_２ＯＨ；
Ｒ^９＝Ｒ^１０＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）；Ｒ^９＝Ｈ、Ｒ^１０＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ；
Ｒ^１０＝Ｈ，Ｒ^９＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ；
Ｒ^１１＝アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖、分枝鎖または環式）、ＣＨ_２アリール（置換されてもよい）
Ｘ^１＝Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４、分枝または直鎖）；ＣＨ_２アリール（置換または非置換）
Ｚ^１＝Ｚ^２＝Ｓ、Ｏ；Ｚ^１＝Ｓ、Ｚ^２＝Ｏ；Ｚ^１＝Ｏ、Ｚ^２＝Ｓ；Ｚ^１＝ＣＨ_２、Ｚ^２＝Ｏ；Ｚ^１＝Ｏ、Ｚ^２＝ＣＨ_２；Ｚ^１＝Ｓ，Ｚ^２＝ＣＨ_２；Ｚ^１＝ＣＨ_２、Ｚ^２＝Ｓ
Ｚ^３＝ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲ^４
Ｚ^４＝Ｚ^５＝Ｓ，Ｏ］。
【００５５】
有利には、環式環部分は以下である：
【化６６】

［式中、Ｚ^１およびＺ^２はＳであり、Ｒ^２およびＲ^３はＨであり、ｎ＝１または２である］。
【００５６】
式ＩＩＩで示される化合物について適切には、Ｒ^２’はＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルまたは（アリルアミノ）カルボニルからなる群より選択され、Ａｒ^１およびＡｒ^２はフェニル、２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、３（４）−イミダゾリル、３−（１，２，４−トリアゾリル）、５−テトラゾリルまたは２−チアゾリルからなる群より独立して選択される。
【００５７】
有利には、Ａｒ^２はフェニルでありＡｒ^１は３−（１，２，４−トリアゾリル）、５−テトラゾリルまたは２−チアゾリルからなる群より選択される。
【００５８】
式ＩＩＩで示される化合物であって、部分ＩＶにおいて、Ｒ^１はＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、アルキルまたはアルケニルであり、Ｐ^１’はＨ、ＦまたはＣＨ_３からなる群より選択される。別の実施態様において、Ｐ^１’はＨであり、Ｐ１’ならびに隣接する窒素およびカルボニル部分はグリシン単位の残余に対応する。
【００５９】
式ＩＩＩで示される化合物であって、Ｐ^１ａおよびＰ^１ｂは以下の部分からなる群より選択され：
【化６７】

Ｐ^３は以下からなる群より選択される：
【化６８】

［式中、Ｒ^３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルである］。
【００６０】
式ＩＩＩで示される化合物であって、部分ＩＶにおいて、Ｒ^３は以下の部分からなる群より選択される：
【化６９】

【００６１】
式ＩＩＩで示される化合物であって、部分ＵはＯまたはＣＨ_２である。
【００６２】
式ＩＩＩで示される化合物であって、部分ＩＶにおいて、ＵはＮＨまたはＯであり、Ｐ^４はアルキルまたはアリールアルキルである。
【００６３】
有利には、式ＩＩＩの部分ＩＶは以下の部分から選択されるＰ^４を含む：
【化７０】

【化７１】

【化７２】

【００６４】
部分ＩＶにおいて有利には、ＵはＣＨ_２であり、Ｐ^４はフェニルであるか、またはＵはＯであり、Ｐ^４はメチル、第３ブチル、イソブチルおよび２，３−ジメチルプロピルからなる群より選択される。
【００６５】
部分ＩＶにおいて適切には、Ｐ^２およびＰ^３は独立してＨ、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはアリールアルキルからなる群より選択され、Ｐ^２またはＰ^３ならびにそれに隣接する窒素およびカルボニル部分はαアミノ酸の残余に対応する。
【００６６】
有利には、Ｐ^３は以下の部分から選択される：
【化７３】

【００６７】
好ましくは、Ｐ^３はイソプロピル、第３ブチル、イソブチルおよびシクロヘキシル置換基からなる群より選択される。
【００６８】
式ＩＩＩで示される化合物であって、該化合物は以下からなる群より選択される：
【化７４】

【化７５】

【化７６】

【化７７】

【化７８】

【化７９】

【化８０】

【００６９】
以下の適切な部分の記載は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物に適用される。
【００７０】
以下の部分は適切なＰ^１部分である：
【化８１】

【００７１】
また、以下の部分は適切なＰ^３部分である：
【化８２】

【００７２】
以下の部分は適切なＹ部分である：
【化８３】

【００７３】
以下の部分は適切なＶ−Ｐ^２部分である：
【化８４】

【００７４】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、本発明のペプチドを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害の処置において有用性を有する。
【００７６】
さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよい。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５％含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。
【００７７】
さらに、本発明の組成物を、いずれかの構成成分または有効成分の１種以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【００７８】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
【００７９】
吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せてもよい。
【００８０】
坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
【００８１】
また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【００８３】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【００８４】
好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【００８５】
単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的には約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０から約９５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
【００８６】
一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当たり約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００８７】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【００８８】
カプセル − 有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【００８９】
錠剤 − 適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物または造粒物の圧縮により製造することができる。
【００９０】
経口ゲル − 親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分をいう。
【００９１】
構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤を含有する粉末混合物をいう。
【００９２】
希釈剤 − 組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、よりさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００９３】
崩壊剤 − 組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００９４】
結合剤 − 粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成させ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をいう。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００９５】
滑沢剤 − 投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させることにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間ならびにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１.５重量％の範囲であり得る。
【００９６】
滑剤 − 流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００９７】
着色剤 − 組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。
【００９８】
生物学的利用能 − 標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度をいう。
【００９９】
慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態の慣習的な製造方法もまた周知である。
【０１００】
本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはそのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【０１０１】
上記のように、本発明はまた、化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を包含する。すなわち、当業者には理解されるように、本発明の化合物のいくつかは適切な異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的なスキームには、いくつかの代表的な本発明の化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の化合物が形成されることを理解すべきである。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１０３】
下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｎ：Ｂｚｌ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
Ｂｓ：ｐ−ブロモベンゼンスルホニル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＳＥＭ：（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
【０１０４】
一般的製造スキーム
以下のスキームは中間体および本発明のジアリール化合物の合成方法を一般に記載する：
【０１０５】
スキーム１
【化８５】

【０１０６】
スキーム２
【化８６】

【０１０７】
スキーム３
【化８７】

【０１０８】
スキーム４
【化８８】

【０１０９】
スキーム５
【化８９】

【０１１０】
スキーム６
【化９０】

【０１１１】
スキーム７
【化９１】

【０１１２】
スキーム８
工程Ａ
【化９２】

工程Ｂ
【化９３】

工程Ｃ
【化９４】

工程Ｄ
【化９５】

工程Ｅ
【化９６】

工程Ｆ
【化９７】

工程Ｇ
【化９８】

工程Ｈ
【化９９】

工程Ｉ
【化１００】

【０１１３】
スキーム９
化合物９ａをスキーム８、工程Ａ〜Ｆと同様に製造した。
工程Ａ
【化１０１】

工程Ｂ
【化１０２】

工程Ｃ
【化１０３】

工程Ｄ
【化１０４】

【０１１４】
スキーム１０
【化１０５】

【０１１５】
中間体の製造：
アミノ酸をＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ、ＣＯＯＢｚｌ、ＣＯＯＢｕ^ｔ、Ｏｂｚｌ、Ｏｂｕ^ｔ、ＣＯＯＭｅで修飾（種々の組み合わせで互いの存在下での取り付け、取り外しの両方）する手順は一般に当業者に周知である。公知の手順からのいずれもの改変も本明細書中に示される。
【０１１６】
市販の中間体
種々の本発明の化合物の製造においてアミノ酸単位として使用される以下のアミノ酸は市販されており、公知の手順を使用してジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いてそのＮ−Ｂｏｃ誘導体に変換した。
【化１０６】

【０１１７】
Ｐ２単位として使用される以下のＮ−Ｂｏｃアミノ酸は市販されている。
【化１０７】

【０１１８】
Ｐ２単位として使用される以下のＮ−Ｂｏｃアミノ酸は市販されている。カルボン酸をカップリングした後、次のカップリングの前にＦｍｏｃをピペリジンでの公知の処理によって除去する。
【化１０８】

【０１１９】
実施例Ａ
市販されていない特定の中間体を、必要に応じて下記の手順に従って合成した：
Ｉ．
【化１０９】

【０１２０】
ＩＩ．メシラート：
トリフェニルホスフィン（８．７ｇ）、トルエン（２００ｍＬ）およびメタンスルホン酸（２．０７ｍＬ）の混合物を１５℃で撹拌し、その間、ジエチルアジドジカルボキシレート（７．１８ｇ）を添加して、温度を３５℃より低く維持した。混合物を２０℃に冷却し、Ｎ−Ｂｏｃアミノ酸（７．４ｇ、Bachem Biosciences, Inc.）およびＥｔ_３Ｎ（１．４５ｍＬ）を添加し、次いで混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、有機上清をデカントし、溶媒を真空下でそこから除去した。残渣をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）とともに沈殿が生じるまで撹拌し、混合物を濾過し、エーテル溶液をシリカゲルのクロマトグラフィー（５：９５〜２０：８０ ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ_２Ｏ）に供して、生成物（９．３ｇ）を得これを次工程に用いた。
【０１２１】
ＩＩＩ．アジド
アジ化ナトリウム（１．９８ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の上記工程の生成物（９．３ｇ）の溶液に添加し、混合物を７０℃で８時間撹拌した。混合物を冷却し、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、生成物（６．２ｇ）を得、これを次工程に用いた。
【０１２２】
ＩＶ．Ｎ−Ｃｂｚ（４−Ｎ−Ｂｏｃ）−ＯＭｅ
ジオキサン（４０ｍＬ）中の上記工程の生成物（０．６ｇ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０３ｇ）および１気圧の水素で１８時間処理した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：１〜２：１ Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサン）に供して、生成物を得た。
【０１２３】
Ｖ．Ｎ−Ｃｂｚ（４−Ｎ−Ｂｏｃ）−ＯＨを、ＬｉＯＨを使用する公知のエステル加水分解を使用して製造した。
【０１２４】
ＶＩ．酸化によるスルホン：
【化１１０】

【０１２５】
これらを、U. Larsson, et al., Acta Chem. Scan., (1994), 48(6), 517-525の手順に従って製造した。水（１１０ｍＬ）中のオキソン（oxone^(R)）（２０．２ｇ、Aldrich Chemical Co.）の溶液をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のスルフィド（７．２ｇ、Bachem Biosciences, Inc.）の０℃の溶液に徐々に添加した。冷浴をはずし、混合物を４時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで１／２容量に濃縮し、冷水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、生成物を白色固体として得た（７．７ｇ）。一部を（ｉ−Ｐｒ）_２Ｏから結晶化させて、分析試料を得た、［α］_Ｄ ＋８．６（ｃ ０．８、ＣＨＣｌ_３）。同じ手順を使用して、示す他のスルフィドをスルホンに酸化して目的物に誘導した。
【０１２６】
実施例１
工程Ａ
【化１１１】

１Ａ
【０１２７】
−２０℃で撹拌中のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の化合物（４．０１）（１２ｇ、S.L. Harbeson et al., J.Med.Chem.; 37 (18), 2918-2929 (1994)に従って製造）の溶液に、ＨＯＯＢｔ（７．５ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６．０ｍＬ）およびＥＤＣｌ（１０ｇ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＣｌ・Ｈ_２Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（６．８ｇ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で２時間撹拌し、次いで一晩８℃で維持した。溶液を濃縮乾固し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、このＥｔＯＡｃ溶液を２回飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、５％Ｈ_３ＰＯ_４、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、生成物を得た、Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６（３１８．３７）ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝３１９．３。
【０１２８】
実施例１
工程Ｂ
【化１１２】

１Ｂ
【０１２９】
上記工程Ａの生成物（５．７ｇ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、メチルスルホキシド（１２ｍＬ）および２，２−ジクロロ酢酸（３．２ｍＬ）の混合物を５℃で撹拌した。これにＣＨ_２Ｃｌ_２（２３ｍＬ）中の１Ｍジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を添加し、得られた混合物を冷却して５分間、室温で３時間撹拌した。メタノール（６ｍＬ）中のシュウ酸（０．６ｇ）の溶液を添加して過剰の酸化剤を破壊し、１５分間撹拌し、次いで濾過して沈殿した尿素を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を過剰の酢酸エチルで希釈し、冷０．１Ｎ ＮａＯＨ、次いで冷０．２Ｎ Ｈ_３ＰＯ_４、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（５：９６〜１：１）の勾配を用いて溶出して、表題化合物を油状物として得た。これは放置すると徐々にロウに固化する（５ｇ、８８％収率）Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６（３１６．３５）。
【０１３０】
実施例１
工程Ｃ
【化１１３】

１Ｃ
【０１３１】
上記工程の生成物をジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（Aldrich Chemical Co.）で０．５時間処理し、濾液を真空下で３０℃の水浴中で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏとともに粉砕する。混合物を濾過して、生成物の化合物を白色粉末として得る、Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４・ＨＣｌ（２５２．７０）。これをさらに精製せずに以下で使用した。
【０１３２】
実施例１
工程Ｄ
【化１１４】

【０１３３】
上記工程Ｃの手順を使用して、上記工程Ａの生成物を処理して、生成物を白色粉末として得る、Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４・ＨＣｌ（２５４．７１）。
【０１３４】
実施例１
工程Ｅ
【化１１５】

１Ｅ
【０１３５】
２０℃のジオキサン（１５０ｍＬ）中の上記工程Ａの生成物（８．３ｇ）の溶液を１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２６ｍＬ）で処理し、２時間撹拌する。混合物を１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（５００ｍＬ）、Ｈ_３ＰＯ_４（２ｍＬ）および飽和ブライン（３００ｍＬ）中に注ぎ；次いでＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、生成物を白色粉末として得る、Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６（３０４．３４）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３０５．３。
【０１３６】
実施例２
工程Ａ
【化１１６】

【０１３７】
ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−フェニルグリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．６６ｇ；Bachem Biosciences, Inc.）の溶液を５℃の０．５Ｍ ＮＨ_３／ジオキサン（Aldrich Chemical Co.）の溶液（１８．５ｍＬ）で処理し、次いで加温し、室温で４時間撹拌する。混合物を吸引濾過し、濾液を５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）に添加し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２００ｍＬ）で抽出する。抽出物を２回５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄する。抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物（１．１５ｇ）を得、これを直ちに次工程に使用した。
【０１３８】
実施例２
工程Ｂ
【化１１７】

【０１３９】
５℃のピリジン（１０ｍＬ）中の上記工程の生成物（１．１５ｇ）の溶液をＰＯＣｌ_３（０．６ｍＬ）で処理し、加温し、室温で３時間撹拌する。混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。抽出物を氷冷０．１Ｎ Ｈ_３ＰＯ_４、次いで飽和ブラインで洗浄する。抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で抽出し、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をヘキサンから結晶化させて、表題化合物を得る（０．６６ｇ、６０％全体収率）。
【０１４０】
実施例３
工程Ａ
【化１１８】

【０１４１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記工程の生成物（０．１８ｇ）の溶液をＮａＮ_３（０．０５５ｇ）およびＮＨ_４Ｃｌ（０．０４５ｇ）で処理し、次いで９０℃で６時間撹拌する。反応混合物を冷却し、１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液を用いてクエンチングし、次いで酢酸エチルで抽出する（２×３５ｍＬ）。抽出物を１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄する。抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得、これをさらに精製せずに次工程に使用した；Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２（２７５．３１）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２７６．２。
【０１４２】
実施例３
工程Ｂ
【化１１９】

【０１４３】
上記実施例１工程Ｃの手順を使用して上記工程の生成物を処理して、生成物を白色粉末として得、これをさらに精製せずに以下に使用する。
【０１４４】
実施例４
工程Ａ
【化１２０】

４Ａ
【０１４５】
５℃の実施例２ａの生成物（０．０５５ｇ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を過剰のＥｔ_２Ｏ中のジアゾメタンの溶液で処理する。溶液を２時間にわたって室温に加温し、ヘキサンを用いてクエンチングし、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物（０．０５６ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した；Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２（分子量：２８９．３３）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２９０．０。
【０１４６】
実施例４
工程Ｂ
上記実施例１工程Ｃの手順を使用して上記工程の生成物（０．０５５ｇ）を処理して、生成物を白色粉末（０．０２７ｇ）として位置異性体の３：１混合物として得る、Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_５・ＨＣｌ（２２５．６８） Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ９．３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｓ，０．３Ｈ）および６．０３（ｓ，０．７Ｈ），４．３９（ｓ，２．１Ｈ）および３．９４（ｓ，０．９Ｈ）。
【０１４７】
実施例５
【化１２１】

【０１４８】
上記実施例１工程Ｃの手順に従い、上記工程の生成物を対応する生成物に変換し、これをさらに精製せずに以下に使用する。
【０１４９】
実施例６
工程Ａ
【化１２２】

【０１５０】
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（７．１ｇ）を０℃のエチルアルコールの溶液に添加し（N. Fugina et al., Heterocycles,. 1992, 34(2), 303-314）、次いでＥｔ_３Ｎ（３．９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３．４ｇ）を添加し、混合物を１８時間雰囲気温度で撹拌した。反応混合物を１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄し、溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５：８５ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して、生成物（３．６ｇ）を得る Ｃ_２１Ｈ_２６ＢｒＮ_３Ｏ_４ＳＳｉ（５２４．５１）ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＝５２４．２。
【０１５１】
実施例６
工程Ｂ
【化１２３】

【０１５２】
上記工程の生成物（３．６ｇ）、アジ化ナトリウム（０．５６ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌する。冷却した反応混合物を冷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、これを無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（３：９７ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して、生成物（２．８ｇ）を得る Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_６ＯＳｉ（３３０．４７）ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＝３３１．２。
【０１５３】
実施例６
工程Ｃ
【化１２４】

【０１５４】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の上記工程の生成物（１．３ｇ）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）および１気圧の水素で１８時間処理する。混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、生成物（１．２ｇ）を得る Ｃ_１５Ｎ_２４Ｎ_４ＯＳｉ（３０４．４７）ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＝３０５．３。
【０１５５】
実施例７
工程Ａ
【化１２５】

【０１５６】
ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（５０：５ｍＬ）中の２−ベンゾイルチアゾール（１．９ｇ、G. Jones, et al., Tetrahedron, 1991, 47(16), 2851-2860）の撹拌中の溶液を塩酸ヒドロキシルアミン（１．４ｇ）で処理し、還流温度で２４時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、連続的に１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄した。抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、生成物を幾何異性体の混合物として得た Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_２ＯＳ（２０４．２５）ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２０５．２。
【０１５７】
実施例７
工程Ｂ
【化１２６】

【０１５８】
上記工程の生成物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ギ酸（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）と混合し、０℃に冷却した。撹拌中の混合物に０．５時間にわたって亜鉛末を小分けにして添加し、混合物をさらに１８時間０℃で撹拌した。次いで、混合物をｃｅｌｉｔｅ ｐａｄを通して吸引濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。ゴム状残渣をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｌ）に取り、混合物を再度吸引濾過し、濾液の水層を捨てた。有機抽出物ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して、生成物を得た、Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｓ（１９０．２７）ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝１９１．１。
【０１５９】
実施例８
工程Ａ
【化１２７】

上記実施例６工程Ａの手順に従って、２−ベンゾイルチオフェン（C. Malanga, et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36(50), 9185-9188）を対応する生成物に変換した、Ｃ_１１Ｈ_９ＮＯＳ（２０３．２６）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２０４．２。
【０１６０】
実施例８
工程Ｂ
【化１２８】

【０１６１】
上記実施例６工程Ｂの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＳ（１８９．２８）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝１９０．２。
【０１６２】
実施例９
工程Ａ
【化１２９】

【０１６３】
上記実施例６工程Ａの手順に従って、２−ベンゾイルフラン（M.J. Aurell, et al., J. Org. Chem., 1995, 60(1), 8-9）を対応する生成物に変換した、Ｃ_１１Ｈ_９ＮＯ_２（１８７．１９）、１８８．１。
【０１６４】
実施例９
工程Ｂ
【化１３０】

【０１６５】
上記実施例６工程Ｂの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ（１７３．２１）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝１７４．２。
【０１６６】
実施例１０
工程Ａ
【化１３１】

【０１６７】
Ｎ−Ｃｂｚ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（Bachem Biosciences, Incorporated, King of Prussia, Pennsylvaniaから入手可能）、化合物（２．１）（３．０ｇ）、トルエン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を合する。混合物を激しく撹拌し、次いで、ＮａＢｒ／水（１．２８ｇ／５ｍＬ）の溶液を添加した。これに、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、１７ｍｇ、Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wisconsin）を添加した。撹拌中の混合物を５℃に冷却し、次いで酸化剤の調製溶液［市販の漂白剤、Ｃｌｏｒｏｘ^Ｒ（１８ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（２．７５ｇ）および水で４０ｍＬにした］を０．５時間にわたって滴下した。これに、２−プロパノール（０．２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合し、２％チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、次の反応に適切な淡黄色ゴムを得た（２．９ｇ、９７％収率）。Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_５（２７７．２８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２７８．１。
【０１６８】
実施例１０
工程Ｂ
【化１３２】

【０１６９】
上記工程Ａの化合物（２．２）（７．８ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、１５℃に冷却した。この混合物に、まず１，３−プロパンジチオール（３．１ｍＬ）、次いで新たに蒸留した三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。激しく撹拌しながら、Ｋ_２ＣＯ_３／水（２ｇ／３０ｍＬ）の溶液を慎重に添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水層（ｐＨ約７．４）から分離し、水（１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、トルエン、次いでヘキサン−Ｅｔ_２Ｏのグラジエント（２：３〜０：１）で溶出して、褐色油状物を得た（７．０ｇ、６８％収率）。Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_４Ｓ_２（３６７．４８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６８．１。
【０１７０】
実施例１０
工程Ｃ
【化１３３】

【０１７１】
２０℃のアセトニトリル（８００ｍＬ）中の上記工程Ｂの化合物（２．３）（４５ｇ）の溶液を、新たに蒸留したヨードトリメチルシラン（５３ｍＬ）ですぐに処理した。反応物を３０分間撹拌し、次いで新たに調製したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０７ｇ）、エチルエーテル（１５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６６．５ｍＬ）の溶液中に注いだ。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでヘキサンで洗浄した（２×５００ｍＬ）。酢酸エチル（１０００ｍＬ）をアセトニトリル下層に添加し、次いで層を１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（２×７００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。濾液を２５℃水浴中真空下で蒸発させ、新鮮な酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に取り出し、連続的に０．１Ｎ ＨＣｌ、０．１Ｎ ＮａＯＨ、１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（６６ｇ）をシリカゲル（２ｋｇ）のクロマトグラフィーに供し、ヘキサン（２Ｌ）、次いでＥｔ_２Ｏ／ヘキサン（５５：４５、２Ｌ）、次いでＥｔ_２Ｏ（２Ｌ）で溶出して、橙色ゴムを得、これを放置して徐々に結晶化させた（２８ｇ、６９％収率）。Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_４Ｓ_２（３３３．４６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３３４．１。
【０１７２】
実施例１０
工程Ｄ
【化１３４】

【０１７３】
ジオキサン（５ｍＬ）中の上記工程Ｃの化合物（２．４）（１ｇ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を激しく１時間撹拌した。混合物を２５℃水浴中真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏとともに粉砕し、濾過して、表題化合物を得た（０．７６ｇ、９３％収率）、Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓ_２・ＨＣｌ（２６９．８１）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３２０．１。
【０１７４】
【化１３５】

実施例１０
工程Ｅ
１０Ｅ
【０１７５】
上記工程Ｅの化合物（２．６）（１．１２ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、１．０ｇ、Sigma Chemicals, St. Louis, Missouri）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびＰｙＢｒＯＰカップリング試薬（２．１ｇ）の混合物を５℃に冷却した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ、２．８ｍＬ）を添加した。混合物を冷却して１分間撹拌し、次いで室温で６時間撹拌した。反応混合物を冷５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を冷５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、次いで５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて溶出して、白色固体を得た（０．８ｇ、５０％収率）、Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_２（４７２．６６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４７３．２。
【０１７６】
実施例１０
工程Ｆ
【化１３６】

【０１７７】
２０℃のジオキサン（１０ｍＬ）中の上記工程の化合物（０．８ｇ）の溶液を１Ｎ ＬｉＯＨ（３．４ｍＬ）水溶液で処理し、４時間撹拌した。混合物を３０℃の水浴中真空下で半分の容量まで濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２×２０ｍＬ）。水層を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ約４まで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物（２．８）を得た（０．７ｇ）、Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_２（４５８．６４）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４５９．２。
【０１７８】
実施例１２
工程Ａ
【化１３７】

【０１７９】
上記実施例１０工程Ｅの手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ（Bachem Biosciences, Inc.）および実施例９工程Ｄの生成物を反応させて、対応する生成物を得た、Ｃ_２０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_２（４４６．６３）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４４７．３。
【０１８０】
実施例１２
工程Ｂ
【化１３８】

【０１８１】
上記実施例１０工程Ｅの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_２（４３２．６０）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４３３．３。
【０１８２】
実施例１２
工程Ａ
【化１３９】

【０１８３】
上記工程の生成物（０．１１ｇ）、上記実施例１工程Ｅの生成物［Ｂｏｃ−Ｎｖａ（ＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨ］（０．２０５ｇ）、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）およびＰｙＢｒＯＰカップリング試薬（０．３８５ｇ）の撹拌中の混合物を５℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２５２ｍＬ）を添加する。混合物を冷却して１分間撹拌し、次いで室温で６時間撹拌する。反応混合物を冷１％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合した有機物を冷５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、次いで５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗表題化合物（０．１５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０１８４】
実施例１２
工程Ｂ
【化１４０】

【０１８５】
上記工程の生成物をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液で０．５時間処理し、濾液を３０℃の水浴中真空下で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏとともに粉砕した。混合物を濾過して、表題化合物を白色粉末（９０．１３ｇ）として得、これをさらに精製せずに次工程に使用した；Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_３（３６１．４０）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６２．４。
【０１８６】
実施例１２
工程Ｃ
【化１４１】

【０１８７】
実施例５工程Ｂの生成物（０．０６ｇ）、実施例８工程Ｇの生成物（０．８５ｇ）、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）およびＰｙＢｒＯＰカップリング試薬（０．０８８ｇ）の撹拌中の混合物を５℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．８９ｍＬ）を添加する。混合物を冷却して１分間撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌する。反応混合物を冷１％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合した有機物を５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗表題化合物（０．１３ｇ）を得た。残渣をＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９９〜１０：９０の勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、表題化合物を得た（０．０９２ｇ）；Ｃ_３７Ｈ_５５Ｎ_９Ｏ_７Ｓ_２（８０２．０２）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８０２．６。
【０１８８】
実施例１２
工程Ｄ
【化１４２】

【０１８９】
塩化オキサリル（２５μＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液を−７０℃に冷却する。−６０℃より低温のメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５０μＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の溶液を徐々に添加する。−７０℃に冷却し、−６０℃より低温の上記工程の生成物（０．０．０９ｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の溶液を滴下する。さらに０．５時間撹拌し、−５０℃より低温のトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ、０．１３ｍＬ）を徐々に添加し、次いで１０℃に加温する。反応物を過剰の酢酸エチルで希釈し、溶液を冷０．１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９９〜２５：７５の勾配）を用いて溶出して、表題化合物を得る（０．０１１ｇ、１２％収率）、Ｃ_３７Ｈ_５３Ｎ_９Ｏ_７Ｓ_２（８００．０１）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８００．３。
【０１９０】
実施例１３
工程Ａ
【化１４３】

乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の実施例１工程Ｅの生成物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＨＯＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（１４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。反応混合物を−２０℃に冷却し、ＥＤＣｌ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、２０分間撹拌した。反応混合物をアミンヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２２当量）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、無色固体１ｋ（７９ｍｇ）を得、これを酸化に使用した；ＬＲＭＳ［電子スプレイ、ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔ）］：Ｍ＋１＝８２６（１００）。
【０１９１】
実施例１３
工程Ｂ
【化１４４】

【０１９２】
実施例１２工程Ｂの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換し、これをそのまま次の反応に使用した。ＭＳ（電子スプレイ）：［８３５（２Ｍ＋１）^＋、４０］、４１８［Ｍ＋１）^＋、１００）］。
【０１９３】
実施例１４
工程Ａ
【化１４５】

【０１９４】
上記実施例１２工程Ａの手順に従って、実施例１工程Ｅの生成物をベンズヒドリルアミンと反応させて、対応する生成物を得る、Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５（４６９．５７）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４７０．４。
【０１９５】
実施例１４
工程Ｂ
【化１４６】

【０１９６】
実施例１２工程Ｂの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３・ＨＣｌ（４０５．９２）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３７０．４。
【０１９７】
実施例１４
工程Ｃ
【化１４７】

【０１９８】
実施例１２工程Ｃの手順に従って、上記工程の生成物を実施例１０工程Ｂの生成物と反応させて、対応する生成物を得た、Ｃ_４０Ｈ_５７Ｎ_５Ｏ_７Ｓ_２（７８４．０４）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７８４．５。
【０１９９】
実施例１４
工程Ｄ
【化１４８】

【０２００】
実施例１２工程Ｄの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_４０Ｈ_５５Ｎ_５Ｏ_７Ｓ_２（７８２．０３）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７８２．４。
【０２０１】
実施例１５
工程Ａ
【化１４９】

【０２０２】
上記実施例１２工程Ａの手順に従って、実施例１工程Ｅの生成物を実施例５工程Ｃの生成物と反応させて、対応する生成物を得る、Ｃ_２８Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉ（５９０．７９）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝５９１．４。
【０２０３】
実施例１５
工程Ｂ
【化１５０】

【０２０４】
実施例１２工程Ｂの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３・ＨＣｌ（３９６．８７）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６１．３。
【０２０５】
実施例１５
工程Ｃ
【化１５１】

【０２０６】
実施例１２工程Ｃの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_３８Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_７Ｓ_２（８０１．０３）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８０１．５。
【０２０７】
実施例１５
工程Ｄ
【化１５２】

【０２０８】
実施例１２工程Ｄの手順に従って、上記工程の生成物を対応する生成物に変換した、Ｃ_３８Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_７Ｓ_２（８０９．０２）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７９９．４。
【０２０９】
実施例１６
工程Ａ
【化１５３】

【０２１０】
上記実施例工程１０Ｂの酸および実施例工程１Ｃのアミンの使用以外実施例１Ａの手順に従って化合物を得る、Ｃ_２８Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_８Ｓ_２（６３０．８２）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝６３１．４。
【０２１１】
実施例１６
工程Ｂ
【化１５４】

【０２１２】
上記工程のエステルの使用以外実施例１工程Ｅの手順に従って化合物を得る、Ｃ_２７Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_８Ｓ_２（６１６．７９）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋Ｈ＝６１７．４。
【０２１３】
実施例１６
工程Ｃ
【化１５５】

【０２１４】
０℃で撹拌中の上記工程の生成物（６２ｍｇ）、実施例７工程Ｄの生成物（２９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Aldrich Chemical Co.）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）の混合物をジイソプロピルエチルアミン（．０２３ｍＬ）で処理し、混合物をさらに３時間室温で撹拌した。混合物を氷冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注ぎ、連続的に冷５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、冷０．１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供した。粗生成物を（ｉ−Ｐｒ）２０下で粉砕し、濾過して、生成物を白色粉末として得た（８１ｍｇ）、Ｃ_３７Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_３（７８９．０４）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７８９．４。
【０２１５】
実施例１７
【化１５６】

【０２１６】
実施例１６工程Ｃの手順に従って、実施例１６工程Ｂの生成物を実施例９工程Ｂの生成物と反応させて、対応する生成物を得た、Ｃ_３８Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_７Ｓ_３（７８８．０５）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７８８．４。
【０２１７】
実施例１８
【化１５７】

【０２１８】
実施例１６工程Ｃの手順に従って、実施例１６工程Ｂの生成物を実施例９工程Ｂの生成物と反応させて、対応する生成物を得た、Ｃ_３８Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_８Ｓ_２（７７１．９９）、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７７２．４。
【０２１９】
実施例１９
工程Ａ
【化１５８】

室温の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ（７．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびベンジル３−ブロモプロピルエーテル（７．８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．５ｇ、鉱油中６０％分散物、８７．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた懸濁物を激しく室温で一晩（１８時間）撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）を徐々に添加して慎重にクエンチングし、６Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を用いて酸性にした。酢酸エチル（８００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）およびより多くの水（１５０ｍＬ）を添加した後、形成された２層を分離し、有機層を５％Ｈ_３ＰＯ_４で洗浄した（３×２００ｍＬ）。次いで、これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１９ｂを油状物として得、これをさらに精製せずに工程Ｂにおいて使用した。
【０２２０】
工程Ｂ
【化１５９】

【０２２１】
工程Ａの酸１９ｂをベンゼン（２５ｍＬ）およびメタノール（２８ｍＬ）中に溶解した。室温のこの溶液にトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（２７ｍＬ、シクロヘキサン中２．０Ｍ）を注意して添加した。室温で１時間撹拌した後、これを真空下で濃縮して、メチルエステルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（８〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって１ｃ（５．１５ｇ；１３．１ｍｍｏｌ、４３％、２工程）を油状物として得た。
【０２２２】
工程Ｃ
【化１６０】

【０２２３】
Ｂｏｃ−アミノメチルエステル１９ｃ（５．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。５時間後に、溶液を真空下で濃縮し、残渣を真空下に一晩維持して白色固体を得、これをさらに精製せずに次のカップリング反応に使用した。
【０２２４】
工程Ｄ
【化１６１】

【０２２５】
−２０℃の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２中のアミンエステル１９ｄ（工程１９Ｂ）、カップリングパートナーとしてのＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔブチルグリシン（１４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（３．４１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＭ（６．５０ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を冷凍庫中に一晩（１８時間）維持した。次いで、これを空気中で撹拌し、１時間で室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
【０２２６】
１９ｅの材料を９０／１０ ジクロロメタン／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２ａを７３％収率で得た。^１３Ｃ ＮＭＲ（回転異性体の混合物、ＣＤＣｌ_３） ２６．２０，２８．３１，２９．０７，３０．０６，３４．９４，３５．８６，３７．０６，５１．２１，５２．１６，５２．８４，５７．７８，５８．３３，６５．９５，６６．９２，７２．９７，７５．４８，７９．４５，１２７．５５，１２７．６６，１２８．３５，１３８．４５，１５５．６２，１６５．０６，１７１．１３，１７２．５４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２７Ｈ_４３Ｎ_２Ｏ_７についての計算値：５０７．３０７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。実測値：５０７．３０７７。
【０２２７】
工程Ｅ
【化１６２】

【０２２８】
所望の化合物１９ｆを以下のように製造した。
Ｂｏｃ−アミノメチルエステル１９ｅ（６．５３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を真空下に一晩維持して、白色固体を得た。これをさらに精製せずに次のカップリング反応に使用した。この材料を次工程に用いた。
【０２２９】
工程Ｆ
【化１６３】

【０２３０】
所望の生成物１９ｇを以下のように製造した。
−２０℃の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のアミン１９ｆ（工程１Ｄ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸（１．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．１０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＭ（４．２０ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を冷凍庫中に一晩（１８時間）維持した。次いで、これを空気中で撹拌し、１時間で室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
【０２３１】
この材料を９９／１ ジクロロメタン／メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９ｇを９１％収率で得た。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２６．２４，２９．９３，３４．９５，３５．９６，４３．４８，５２．１８，５３．０９，５７．０６，５８．０６，６６．１０，６６．９２，７２．９３，７７．４３，１１４．５９，１１６．１４，１２０．８７，１２７．５８，１２７．６４，１２７．７４，１２８．３７，１３０．０２，１３５．９５，１３８．３９，１５６．９０，１７０．６５，１７１．０６，１７２．３８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_７についての計算値：５４１．２９１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。実測値：５４１．２９２１。
【０２３２】
工程Ｇ
【化１６４】

【０２３３】
所望の生成物１９ｈを以下のように製造した。
室温、窒素下のエタノール（２００ｍＬ）中のベンジルエーテル１９ｇ（６．２３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を慎重に添加した。得られた懸濁物を激しく室温、水素下で２３時間撹拌した。
【０２３４】
触媒を濾過した後に得られた生成物１９ｈは次の操作のために十分に純粋であった。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２６．２７，３２．０９，３５．４４，３５．６７，４３．１９，５２．２１，５２．７４，５７．６０，５８．２１，５８．７５，６５．７８，７７．７４，１１４．７４，１１６．０２，１２０．６８，１３０．０７，１３５．６６，１５７．１１，１７０．５９，１７２．０５，１７２．５１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_７についての計算値：４５１．２４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。実測値：４５１．２４３６。
【０２３５】
工程Ｈ
【化１６５】

【０２３６】
所望の生成物１９ｉを以下のように製造した。
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のフェノールアルコール（９．４３ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（６．６０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間フリットガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの溶液にトリフェニルホスフィン（４．１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、２回目のトリフェニルホスフィン（３．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を室温に加温し、一晩（２４時間）窒素下でＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで撹拌した。
【０２３７】
粗材料を酢酸エチル／ヘキサン（約１／１）中に懸濁し、未溶解の固体材料を濾過した。このプロセスをもう一度反復し、濾液を濃縮し、ジクロロメタン溶液としてカラムにかけた。カラムを７５／２５ ヘキサン／アセトンを用いて溶出して、２９％の１９ｉを得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_６についての計算値：４３３．２３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。実測値：４３３．２３３９。
【０２３８】
工程Ｉ
【化１６６】

【０２３９】
所望の化合物１９ｊを以下のように定量的収率で製造した。
水酸化リチウム水溶液（３０ｍＬ Ｈ_２Ｏ中０．４５ｇ）を０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中のメチルエステル１９ｊの溶液に添加した。混合物を氷浴中で撹拌し、それとともに４時間で室温に加温した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。揮発性物質を真空下で除去した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水溶液を再度ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で抽出し、その後ｐＨ＝１まで酸性にした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水溶液を固体の塩化ナトリウムで飽和させた。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物１９ｊを得た。
【０２４０】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．９６（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ａｐｐ．ｄ，１Ｈ），３．９９（ａｐｐ．ｄ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ２６．２５，２８．５４，３３．３１，３４．９７，４１．２２，５３．９６，５６．１１，５６．９７，６３．３６，６４．９６，７６．８４，１１１．９４，１１５．２５，１２１．７３，１２９．１３，１３８．３６，１５８．２７，１６９．８５，１７０．１５，１７３．０４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６についての計算値：４１９．２１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。実測値：４１９．２１８０。
【０２４１】
実施例２０
工程Ａ
【化１６７】

【０２４２】
化合物２０ａをスキーム８を参照し、スキーム９に記載のように製造した。
所望の生成物２０ｂを以下のように製造した。
【０２４３】
−２０℃の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のアミン２０ａ、３−ヒドロキシフェニル酢酸（１．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．１０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＭ（４．２０ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を冷凍庫中に一晩（１８時間）維持した。次いで、これを空気中で撹拌し、１時間で室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
【０２４４】
材料をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（７：３）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６４ａを８０％収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．３５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），２．４１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．２６−１．２４（ｍ，５Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） １７２．２，１７１．９，１７１．０，１５４．４，１３８．３，１３２．２，１２９．４，１２８．４，１２７．７，１２７．６，１１５．４，７３．０，６６．９，６６．２，５７．９，５４．９，５２．５，５２．３，４１．０，３８．５，３４．７，３０．８，３０．０，２９．４，２７．９，２６．１，２６．０，２５．９。
【０２４５】
工程Ｂ
【化１６８】

【０２４６】
所望の生成物２０ｃを以下のように得た。
室温、窒素下のエタノール（２００ｍｌ）中の２０ｃ（１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に慎重に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。得られた懸濁物を激しく室温、水素下で２３時間撹拌した。
【０２４７】
工程Ｃ
【化１６９】

【０２４８】
所望の生成物２０ｄを以下のように得た。
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０ｄ（９．４３ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（６．６０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間フリットガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの溶液にトリフェニルホスフィン（４．１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、２回目のトリフェニルホスフィン（３．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を室温に加温し、一晩（２４時間）窒素下でＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで撹拌した。
【０２４９】
粗反応混合物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン ３：７）により精製して、６４ｃ（６４ｍｇ、１６％）を無色固体として得た。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １７２．１，１７１．１，１７１．０，１５７．７，１３１．０，１２９．９，１１４．３，７８．１，６４．７，６３．３，５８．７，５５．３，５２．２，５２．０，４２．１，３７．９，３６．１，３０．８，３０．７，２９．７，２８．７，２８．５，２６．２，２６．０；ＭＳ（ＦＡＢ）４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋、（１００）、３２７（２０）。
【０２５０】
工程Ｄ
【化１７０】

【０２５１】
酸２０ｅを以下のように合成した。
水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ Ｈ_２Ｏ中０．４５ｇ）を０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の化合物２０ｅの溶液に添加した。この混合物を氷浴中で撹拌し、それとともに４時間で室温に加温した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。揮発性物質を真空下で除去した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水溶液を固体の塩化ナトリウムで飽和させた。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物２０ｅを得た。
【０２５２】
実施例２１
工程Ａ
【化１７１】

【０２５３】
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の実施例１９の生成物（６２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液をＨＯＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣｌ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、２０分間撹拌した。反応混合物を実施例［１１Ｑ２］工程Ｂの生成物（７４ｍｇ、０．０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、無色固体（１２０ｍｇ）を得、これを酸化に使用した；ＭＳ：（電子スプレイ、ｍ／ｚ ｒｅｌ ｉｎｔ）：８１８［（Ｍ＋１^＋，１００］。
【０２５４】
工程Ｂ
【化１７２】

【０２５５】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の上記工程の生成物（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（ ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：４９）によって精製して、酸化生成物（５５ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。ＭＳ：（電子スプレイ、ｍ／ｚ ｒｅｌ ｉｎｔ）：８１６［（Ｍ＋１）^＋，１００］。
【０２５６】
実施例２２
工程Ａ
【化１７３】

【０２５７】
実施例２１工程Ａの手順に従って、実施例２０の生成物、標識した２０ｅを実施例１３工程Ｂの生成物と反応させて、対応する化合物を無色固体生成物として得、これを酸化に使用した；ＭＳ［電子スプレイ、ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔ）］８５８［（Ｍ＋１）＋，１００］，６０４（１０），４４６（１０）。
【０２５８】
実施例２３
工程Ｂ
【化１７４】

【０２５９】
実施例２１工程Ｂの手順に従い、前記工程の生成物を無色固体としての対応する生成物に変換した。ＭＳ［電子スプレイ、ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔ）］８５６［（Ｍ＋１）＋，１００］。
【０２６０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275（出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。
【０２６１】
材料および方法：
材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）、ノヴァバイオケム（Novabiochem）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）（フォスター・シティー、カリフォルニア）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Perseptive Biosystems）（フラミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレートを、コーニング（Corning）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（USA Scientific）（オカラ、フロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツルメンツ（Labline Instruments）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Spectramax Plus）マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Molecular Devices）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。
【０２６２】
酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（Biorad）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.０、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）を、バイオラドバイオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）に交換した。
【０２６３】
基質の合成および精製：基質の合成を、R.Zhangら（前出）により報告されたように行い、標準プロトコル（K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。
【０２６４】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラグメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当量の発色団および触媒量(０.１当量)のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステルを２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。電子スプレイイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾燥粉末形態で貯蔵した。
【０２６５】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６.５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光係数を決定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ)／基質ＯＤ）を生じる波長として定義した。
【０２６６】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（D.L.Sali et al.、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度 ４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃でプレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２００μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイタープレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）にわたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Mac Curve Fit １.１、K.Raner）を用いてミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋ_cat）を計算した。
【０２６７】
阻害剤および不活化剤の評価：表Ａの競合阻害剤についての阻害定数（Ｋ_ｉ）を、競合阻害反応速度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ_０／ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］_０／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_０／Ｋ_ｍ））（式中、ｖ_０は非阻害初速度であり、ｖ_ｉはいずれかの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］_０）における阻害剤の存在下における初速度であり、［Ｓ］_０は使用した基質濃度である）に従ってｖ_０／ｖ_ｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］_０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_０／Ｋ_ｍ）を用いてＫ_ｉ値を計算した。
【０２６８】
本発明の種々の化合物について得られたＫ_ｉ値を上記の表に示す。表中、化合物はＫ_ｉ値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することは明らかである。
【０２６９】
本発明を上記の特定の実施態様に関して記載したが、その多くの改変、変形およびその他の変更は当業者にとって明白である。そのような全ての改変、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【０２７０】
表Ａ − セリンプロテアーゼ阻害活性
【表１】

表Ａ − セリンプロテアーゼ阻害活性
【表２】

表Ａ − セリンプロテアーゼ阻害活性
【表３】

表Ａ − セリンプロテアーゼ阻害活性
【表４】

Claims (1)

1. 式Ｉ：
   

   

   式Ｉ
   ［式中、
   ＸおよびＹは以下の部分から独立して選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルチオ、アルキル−アリールチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルスルホキシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバメート、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒドラジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはその組み合わせ、ここでＸおよびＹは所望によりさらにＸ^１１またはＸ^１２で置換されてもよく；
   Ｘ^１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでＸ^１１はさらに所望によりＸ^１２で置換されてもよく；
   Ｘ^１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ここでアルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ^１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
   Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ_２から選択され；
   Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｏ、ＲＮＲ、ＳまたはＳＯ_２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍもまた存在せず、ＡはＸに直接結合しており；
   ＡはＯ、ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２または結合であり；
   ＵはＯ、ＮまたはＣＨから選択され；
   ＥはＣＨ、ＮもしくはＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧへの二重結合であり；
   Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、ＥはＧが連結された炭素原子に直接連結されており；
   Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｌは窒素に直接結合しており；
   Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在しなくてもよくまたは存在してもよく、Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、Ｍは直接的および間接的にＥに結合しており、Ｊは直接的および間接的にＥに結合しており；
   Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；
   ｐは０〜６の数字であり；
   ＲおよびＲ’は独立して以下からなる群より選択され：Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリール；ここで アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、スルホンアミドからなる群より選択される１個以上の部分での所望による適切な置換をいい；
   Ｐ^１ａ、Ｐ^１ｂ、Ｐ^１’およびＰ^３は独立して以下から選択され：Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する；ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は所望によりＲ”で置換されてもよく、さらにここでＰ^１ａおよびＰ^１ｂは所望により互いに連結されてスピロ環式環またはスピロ複素環式環を形成してもよく、スピロ環式環またはスピロ複素環式環は０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、さらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
   Ｒ”はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、ここでアルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＲ”から独立して選択される部分で置換されてもよく；
   ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ’”であり；
   Ｒ’”はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、ここでＲ’”はさらに所望によりＲ”で置換されてもよく；
   Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立して以下から選択され：フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルもしくはその対応するＮ−オキシド；２−チオフェニル；３−チオフェニル；２−フラニル；３−フラニル；２−ピロリル；３−ピロリル；２−イミダゾリル；３（４）−イミダゾリル；３−（１，２，４−トリアゾリル）；５−テトラゾリル；２−チアゾリル；４−チアゾリル；２−オキサゾリル；または４−オキサゾリル；そのいずれかまたは両方は所望によりＲ^１で置換されてもよく；
   Ｒ^１はＨ，ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｓｉ（アルキル）_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、（アルキルアミノ）カルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルウレイドまたはアリールウレイドであり；
   Ｐ^４はＨ、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；そして
   Ｒ^２’はＨ、シアノ、ＣＦ_３、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（アリルアミノ）カルボニルまたはアリールアミノカルボニルである］
   で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を含む、化合物、ここで当該化合物は下記に列挙した構造を有する化合物から選択される：