KR20100016185A - Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의 억제제로서의 황 화합물 - Google Patents

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에프. 조오지 엔조로지
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Abstract

본 발명은 HCV 프로테아제 억제 활성을 지니는 신규한 화합물, 및 이러한 화합물의 제조방법을 기재하고 있다. 또 다른 양태에서는, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 HCV 프로테아제와 관련된 질환을 치료하는데 사용하는 방법을 기재하고 있다.
C형 간염 바이러스(HCV) NS3-세린 프로테아제 억제제, 황 화합물, 항바이러스제, 리바비린, 인터페론.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 ＮＳ3 세린 프로테아제의 억제제로서의 황 화합물{Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis Ｃ virus ＮＳ3 serine protease}
본 발명은 신규한 C형 간염 바이러스("HCV") 프로테아제 억제제, 이러한 억제제를 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물, 상기 억제제의 제조방법, 및 상기 억제제를 C형 간염 및 관련 질환을 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 억제제로서의 신규한 화합물을 기재하고 있다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 비-A형, 비-B형 간염(NANBH), 특히 혈액-관련 NANBH(BB-NANBH)의 주요 유발제로서 밀접한 영향을 끼친 (+)-센스 단일 가닥(sense single-stranded) RNA 바이러스이다[참조: 국제공개공보 제WO 89/04669호 및 유럽공개공보 제EP 381 216호]. NANBH는 기타 형태의 간 질환, 예를 들면, 알코올 중독증 및 1차적인 담즙성 간경변증 뿐만 아니라, 기타 유형의 바이러스-유도된 간 질환, 예를 들면, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), 델타 간염 바 이러스(HDV), 사이토메갈로바이러스(CMV) 및 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스(EBV) 유도된 간 질환과도 구별되어야 한다.
최근에, 폴리펩타이드 프로세싱과 바이러스성 복제에 필요한 HCV 프로테아제를 동정, 클로닝 및 발현하였다[예를 들면, 미국 특허 제5,712,145호 참조]. 이러한 대략 3000개 아미노산의 폴리단백질은 아미노 말단에서부터 카복시 말단까지, 뉴클레오캡시드 단백질(nucleocapsid protein)(C), 엔벨로프 단백질(envelope protein)(E1 및 E2) 및 몇몇 비-구조 단백질(NS1, 2, 3, 4a, 5a 및 5b)를 함유한다. NS3은 대략 68kda 단백질이고, HCV 게놈의 대략 1893개 뉴클레오티드에 의해 암호화되며, 다음 2가지의 독특한 도메인을 갖는다: (a) 대략 200개의 N-말단 아미노산으로 이루어진 세린 프로테아제 도메인; 및 (b) 상기 단백질의 C-말단에서의 RNA-의존적 ATPase 도메인. NS3 프로테아제는 키모트립신 계열의 구성원으로 간주되는데, 이는 단백질 서열, 전반적인 3차원 구조 및 촉매 작용 기전이 유사하기 때문이다. 기타 키모트립신-유사 효소는 엘라스타제, 인자 Xa, 트롬빈, 트립신, 플라스민, 유로키나제, tPA 및 PSA이다. HCV NS3 세린 프로테아제는 NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a 및 NS5a/NS5b 연결부에서의 상기 폴리펩타이드(폴리단백질)의 단백질 분해에 관여하기 때문에, 바이러스 복제 동안 4가지 바이러스성 단백질을 생성시키는 것과 관계가 있다. 이로써, HCV NS3 세린 프로테아제가 항바이러스 화학요법시 관심을 끄는 표적이 되었다. 본 발명의 화합물은 이러한 프로테아제를 억제할 수 있다. 또한, 이들은 C형 간염 바이러스(HCV) 폴리펩타이드의 프로세싱을 조절할 수 있다.
대략 6kda 폴리펩타이드인 NS4a 단백질이, NS3의 세린 프로테아제 활성에 대한 보조인자인 것으로 밝혀졌다. NS3/NS4a 세린 프로테아제에 의한 NS3/NS4a 연결부의 자가절단은 분자내에서(즉, 시스) 일어나는 반면, 기타 절단 부위는 분자간으로(즉, 트랜스) 프로세싱된다.
HCV 프로테아제에 대한 천연 절단 부위를 분석한 결과, P1에서는 시스테인이 존재하고 P1'에서는 세린이 존재하며, 이들 잔기는 NS4a/NS4b, NS4b/NS5a 및 NS5a/NS5b 연결부 내에 엄격하게 보존되어 있는 것으로 밝혀졌다. NS3/NS4a 연결부는 P1에서의 트레오닌 및 P1'에서의 세린을 함유한다. NS3/NS4a에서 Cys→Thr 치환은 상기 연결부에서 트랜스 프로세싱 보다는 시스 프로세싱을 필요로 하기 때문에 고려된 것이다[참조: 예를 들면, Pizzi et al.(1994) Proc. Natl. Acad. Sci(USA) 91:888-892, Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42]. NS3/NS4a 절단 부위는 또한, 다른 부위 보다 돌연변이 발생을 보다 잘 허용한다[참조: Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533]. 상기 절단 부위의 영역 상단부 내의 산성 잔기가 효율적인 절단에 필요한 것으로 또한 밝혀졌다[참조: Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357].
보고된 바 있는 HCV 프로테아제의 억제제로는 항산화제[참조: 국제공개공보 제WO 98/14181호], 특정 펩타이드 및 펩타이드 동족체[참조: 국제공개공보 제WO 98/17679호; Landro et al. (1997) Biochem . 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem . 37:8906-8914, Llinas-Brunet et al. (1998) Bioorg . Med . Chem . Lett. 8:1713-1718], 70개 아미노산 폴리펩타이드 에글린 c 기준한 억제제[참조: Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468], 사람 췌장 분비성 트립신 억제제(hPSTI-C3) 및 미니바디 레퍼토리(minibody repertoires)(MBip) 중에서 선택된 억제제 친화물[참조: Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71:7461-7469], cVHE2["낙타 적응화(camelized)" 가변 도메인 항체 단편][참조: Martin et al. (1997) Protein Eng. 10:607-614] 및 α1-안티키모트립신(ACT)[참조: Elzouki et al. (1997) J. Hepat. 27:42-28]이 있다. C형 간염 바이러스 RNA를 선택적으로 파괴시키도록 고안된 리보자임이 최근에 보고되었다[참조: BioWorld Today 9(217):4 (November 10, 1998)].
또한, PCT 공개공보 제WO 98/17679호(1998. 4. 30자로 공개됨)(Vertex Pharmaceuticals Incorporated); 제WO 98/22496호(1998. 5. 28자로 공개됨)(F. Hoffmann-La Roche AG); 및 제WO 99/07734호(1999. 2. 18자로 공개됨)(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)를 참조할 수 있다.
HCV는 간경변증과, 간세포 암종의 유도에 밀접한 영향을 끼친다. 현재에는, HCV 감염으로 고통받는 환자를 예측하기가 매우 어렵다. HCV 감염은 기타 형태의 간염 보다 치료하기가 더욱 어려운데, 이는 HCV 감염과 연관된 면역성 또는 병의 차도가 없기 때문이다. 현재의 데이터는, 간경변증으로 진단받은 지 4년 후의 생존율은 50% 미만이라는 것을 나타내고 있다. 절제 가능한 국재된 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 후 생존율은 10 내지 30%인 반면, 절제 가능하지 않은 국재된 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 후 생존율은 1% 미만이 다.
다음 화학식의 펩타이드 유도체가 기재되어 있는 제WO 00/59929호(US 6,608,027, 양수인: Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.; 2000. 10. 12자로 공개됨)를 참조한다:
Figure 112009067538473-PCT00001
.
HCV NS3 프로테아제의 억제제의 비사이클릭 동족체의 합성에 관해 기재되어 있는 문헌[A. Marchetti et al, Synlett, S1, 1000-1002(1999)]을 참조한다. 상기 문헌에 기재되어 있는 화합물은 다음 식을 갖는다:
Figure 112009067538473-PCT00002
.
또한, 알릴 및 에틸 작용기를 함유하는 특정한 α-케토아미드, α-케토에스테르 및 α-디케톤의 제조방법이 기재되어 있는 문헌[참조: W. Han et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713]을 참조한다.
또한, 다음 식의 펩타이드 유도체가 기재되어 있는 제WO 00/09558호(양수인: Boehringer Ingelheim Limited; 2000. 2. 24자로 공개됨)를 참조한다:
Figure 112009067538473-PCT00003
[상기식에서, 각종 요소들은 상기 문헌에 정의되어 있다]. 이러한 시리즈의 화합물의 예는 다음과 같다:
Figure 112009067538473-PCT00004
.
또한, 다음 식의 펩타이드 유도체가 기재되어 있는 제WO 00/09543호(참조: Boehringer Ingelheim Limited; 2000. 2. 24자로 공개됨)를 참조한다:
Figure 112009067538473-PCT00005
[상기식에서, 각종 요소들은 상기 문헌에 정의되어 있다]. 이러한 시리즈의 화합물의 예는 다음과 같다:
Figure 112009067538473-PCT00006
.
또한, 다음 식의 NS3 프로테아제 억제제가 기재되어 있는 제US 6,608,027호(참조: Boehringer Ingelheim, Canada)를 참조한다:
Figure 112009067538473-PCT00007
[상기식에서, 각종 잔기들은 상기 문헌에 정의되어 있다].
C형 간염에 대한 현재의 치료법으로는 인터페론-α(INF α ), 및 리바비린(ribavirin)과 인터페론(interferon)의 조합 치료법이 있다[참조: Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112]. 이들 치료법은 반응 지속율이 낮고 부작용을 자주 일으킨다[참조: Hoofnagle et al. (1997) N. Engl . J. Med. 336:347]. 현재, HCV 감염에 이용될 수 있는 백신은 전혀 없다.
또한, C형 간염의 NS3-세린 프로테아제 억제제로서 다음 화학식(R은 본원에 정의되어 있음)의 특정 화합물이 기재되어 있는 제WO 01/74768호(양수인: Vertex Pharmaceuticals Inc.; 2001. 10. 11자로 공개됨)를 참조한다:
Figure 112009067538473-PCT00008
.
앞서 언급된 제WO 01/74768호에 기재된 특이적 화합물은 다음 식을 갖는다:
Figure 112009067538473-PCT00009
.
PCT 공개공보 제WO 01/77113호; 제WO 01/081325호; 제WO 02/08198호; 제WO 02/08256호; 제WO 02/08187호; 제WO 02/08244호; 제WO 02/48172호; 제WO 02/08251호; 및 현재 계류중인 미국 특허원 제10/052,386호(2002년 1월 18일자로 출원됨)에는 C형 간염 바이러스의 C형 간염 바이러스의 NS3-세린 프로테아제 억제제로서의 각종 유형의 펩타이드 및/또는 기타 화합물이 기재되어 있다. 본 명세서의 기재는 본원에 참조로 삽입된다.
HCV 감염에 대한 새로운 치료제와 치료법이 요구된다. C형 간염의 한 가지 이상의 증상을 치료 또는 예방 또는 경감시키는데 유용한 화합물이 요구된다.
C형 간염의 한 가지 이상의 증상을 치료 또는 예방 또는 경감시키는 방법이 요구된다.
본원에 제공된 화합물을 사용하여, 세린 프로테아제, 특히 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 활성을 조절하는 방법이 요구된다.
본원에 제공된 화합물을 사용하여, HCV 폴리펩타이드의 프로세싱을 조절하는 방법이 요구된다.
발명의 요지
2005년 2월 24일자로 출원된 미국 특허원 제11/064,673호(2007년 2월 22일자로 US2007/0042968호로서 공개됨)는 전문이 본원에 참조로 삽입되어 있다.
본 발명의 많은 양태에서, 본 발명은 HCV 프로테아제 억제제로서 신규한 화합물, 상기 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 상기 화합물을 하나 이상 사용하거나 상기 제형을 하나 이상 사용하여 HCV를 치료 또는 예방하는 방법 또는 C형 간염의 한 가지 이상의 증상을 경감시키는 방법, 및 상기 화합물을 하나 이상 사용하거나 상기 제형을 하나 이상 사용하여 HCV 폴리펩타이드와 HCV 프로테아제의 상호작용을 조절하는 방법이 제공된다. 본원에는 아래 나열된 화학식의 화합물로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르가 기재되어 있다:
Figure 112009067538473-PCT00010
Figure 112009067538473-PCT00011
Figure 112009067538473-PCT00012
Figure 112009067538473-PCT00013
Figure 112009067538473-PCT00014
Figure 112009067538473-PCT00015
Figure 112009067538473-PCT00016
Figure 112009067538473-PCT00017
Figure 112009067538473-PCT00018
Figure 112009067538473-PCT00019
Figure 112009067538473-PCT00020
Figure 112009067538473-PCT00021
Figure 112009067538473-PCT00022
Figure 112009067538473-PCT00023
Figure 112009067538473-PCT00024
Figure 112009067538473-PCT00025
Figure 112009067538473-PCT00026
본 발명의 양태는 위에서 나열되고, 아래 표 1에서 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르를 기재하고 있다.
상기 및 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합물로부터 분리된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 용어 화합물에 대한 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기재된 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술로 특징지어질 수 있는 충분한 순도로 본원에 기재된 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정(들)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않는 원자가를 지닌 어떠한 헤테로원자도 원자가를 충족시키는 수소 원자(들)를 지님을 주지해야 한다.
용어 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"는 치환체, 화합물, 조합제제 등의 수를 나타내는 경우, 문맥에 따라 존재하거나 가해지는, 화학적으로 물리적으로 허용가능한 치환체, 화합물, 조합제제 등의 하나 이상, 및 최대한의 수를 나타낸다. 이러한 기술 및 지식은 고려되는 당해 분야의 전문가의 기술 내에 잘 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 생성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 본 발명에서 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 피검자에게 투여시 대사적 또는 화학적 프로세스에 의해 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하도록 화학적으로 전환되는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의사항은 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조; T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press]에 제공되어 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용매-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H20인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제를 억제함으로써 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 발생시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 영역내에 있다. 본원의 본 발명의 화합물을 언급하는 경우, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트라고도 공지되어 있음) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합하다고 일반적으로 간주되는 산이, 예를 들면, 문헌[참조; P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.
예시적인 염기성 염은 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼륨 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)를 갖는 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위하여 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서 에스테르 그룹화의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페녹시메틸), 아릴(예를 들어, 할로겐, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노와 임의로 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 그룹을 포함한다. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, C1 -20 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디-(C6 -24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화 될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이들의 호변이성체 형태(예: 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
거울상이성체 형태(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체상에서 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)(당해 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물의 것들 포함)도, 위치이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이, 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세미체로서 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. "염", "용매화물", "전구약물" 등의 용어의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에도 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 논의된 치료학적 적용에 대한 본 발명의 화합물의 용도는 예를 들어, 바로 다음 단락에서 설명된 바와 같은 하나 이상의 각각의 화합물 자체 또는 조합물(들)에 적용가능한 것으로 이해하여야 한다.
각각의 화합물 자체 또는 위에서 나열된 본 발명의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합한, 본 발명에 따른 화합물은 약리 작용을 가질 수 있고; 특히, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제의 억제제일 수 있다. 화합물(들)은 예를 들면, HCV, HIV, (AIDS, 후천성 면역 결핍 증후군)과 같은 질환, 및 관련 질환을 치료할 뿐만 아니라 C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제의 활성을 조절, HCV 예방, 또는 C형 간염의 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제와 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하는데 사용될 수 있고, 예를 들어, 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접히 접촉시킴을 포함한다.
다른 양태에서는, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(들)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 일반적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 희석제, 부형제 또는 담체(집합적으로 본원에서 담체 물질로서 지칭됨)를 추가로 포함한다. 이들의 HCV 억제 활성으로 인해, 상기 약제학적 조성물은 C형 간염 및 관련 질환을 치료하는데 유용하다.
여전히 다른 양태에서는, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에서는, 활성 성분이 전형적으로, 의도된 투여형, 즉 경구용 정제, 캅셀제(고형 충진되거나, 반고형 충진되거나 또는 액상 충진됨), 구성용 산제, 경구용 젤, 엘릭서제, 분산성 과립제, 시럽, 현탁제 등에 대해 적합하게 선택되고 통상적인 약제학적 실시에 일관되게, 적합한 담체 물질과 함께 투여될 것이다. 예를 들면, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여형에서는, 활성 약물 성분을, 모든 경구용 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈, 전분, 슈크로즈, 셀룰로즈, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올(액상형) 등과 조합할 수 있다. 추가로, 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 상기 혼합물에 혼입할 수도 있다. 산제 및 정제는 본 발명의 조성물을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다.
적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 있다. 이들 투여형에 사용하기 위한 윤활제로는, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 언급될 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아 검 등이 있다.
감미제, 향미제 및 방부제가 경우에 따라 포함될 수도 있다. 상기 언급된 용어 중 몇몇, 즉 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제 등이 다음에 보다 상세히 논의된다.
추가로, 본 발명의 조성물은 치료 효과, 즉 HCV 억제 활성 등을 최적화하기 위해 하나 이상의 상기 성분 또는 활성 성분을 속도 제어 방출시키도록 지속 방출 형태로 제형화시킬 수 있다. 지속 방출시키는데 적합한 투여형에는 각종 붕해율을 나타내는 층 또는 활성 성분이 함침된 제어 방출 중합체성 매트릭스를 함유하는 층 형성된 정제, 및 상기 함침되거나 캡슐화된 다공성 중합체성 매트릭스를 함유하는 정제형 또는 캅셀제가 포함된다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드, 예를 들면, 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 이 안에 활성 성분을 교반시키거나 유사하게 혼합시킴으로써 균질하게 분산시킨다. 이어서, 이와 같이 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 따라 붓고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구, 정맥내, 비강내 또는 피하 투여한다.
또한, 본 발명의 화합물은 단위 투여형으로 존재하는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제 내의 본 발명의 활성 조성물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 일반적으로 약 1.0mg 내지 약 1,000mg, 바람직하게는 약 1.0mg 내지 약 950mg, 보다 바람직하게는 약 1.0mg 내지 약 500mg, 전형적으로 약 1 내지 약 250mg으로 다양하거나 조절할 수 있다. 사용된 실제 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
일반적으로, 활성 성분을 함유하는 사람 경구 투여형은 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있다. 투여량 및 투여 횟수는 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 1.0mg/일 내지 약 1,000mg/일을 단일 용량으로 투여하거나 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
몇몇 유용한 용어는 다음에 기재되어 있다:
캅셀제는 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유 또는 함유하기 위한, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만든 특수 용기 또는 봉입물을 지칭한다. 경질 쉘(shell) 캅셀제는 전형적으로, 비교적 높은 겔 강도 뼈와 돼지고기 피부 젤라틴의 블렌드로 만든다. 캅셀제 자체는 소량의 염료, 유백화제, 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분을 적합한 희석제와 함께 함유하는 압착 또는 성형된 고형의 투여형을 지칭한다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 조밀화에 의해 수득된 혼합물 또는 과립화물을 압착시킴으로써 제조할 수 있다.
경구용 젤은 친수성 반고형 매트릭스 내에 분산 또는 가용화된 활성 성분을 지칭한다.
구성용 산제는 물 또는 쥬스에 현탁될 수 있는 적합한 희석제와 활성 성분을 함유하는 분말 블렌드를 지칭한다.
희석제는 조성물 또는 투여형의 주요 부분을 통상적으로 구성하는 물질을 지칭한다. 적합한 희석제로는 당, 예를 들면, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 솔비톨; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유도된 전분; 및 셀룰로즈, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈가 있다. 당해 조성물 중의 희석제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 10 내지 90중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 12 내지 약 60중량%의 범위일 수 있다.
붕해제는 약제를 파괴 분리(붕해)시켜 이를 방출시키는 것을 도와주기 위해 해당 조성물에 부가된 물질을 지칭한다. 적합한 붕해제로는 전분; "냉수 가용성" 개질된 전분, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 전분; 천연 및 합성 검, 예를 들면, 로커스트 빈(locust bean), 카라야, 구아, 트라가칸드 및 한천; 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 미세결정성 셀룰로즈 및 가교결합된 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, 나트륨 크로스카멜로즈; 알기네이트, 예를 들면, 알긴산 및 나트륨 알기네이트; 점토, 예를 들면, 벤토나이트; 및 비등성 혼합물이 있다. 당해 조성물 내의 붕해제의 양은 이러한 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 15중량%, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 10중량%의 범위일 수 있다.
결합제는 분말을 함께 결합 또는 "접착"시키고, 과립을 형성시킴으로써 이들을 접착성이 되게 하므로, 제형 내에서 "접착제"로서 작용하도록 하는 물질을 지칭한다. 결합제는 희석제 또는 벌크제에서 이미 이용 가능한 접착 강도를 부가한다. 적합한 결합제로는 당, 예를 들면, 슈크로즈; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유도된 전분; 천연 검, 예를 들면, 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸드; 해초의 유도체, 예를 들면, 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트; 셀룰로즈성 물질, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈; 폴리비닐피롤리돈; 및 무기물, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 있다. 당해 조성물 중의 결합제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 정제, 과립제 등을 압착시킨 후, 마찰이나 마모를 감소시킴으로써 상기 제형을 주형 또는 다이로부터 방출시키도록 해주기 위해, 해당 투여형에 부가된 물질을 지칭한다. 적합한 윤활제로는 금속성 스테아레이트, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트; 스테아르산; 고융점 왁스; 및 수용성 윤활제, 예를 들면, 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-루이신이 있다. 윤활제는 통상적으로, 압착전 가장 마지막 단계에 가하는데, 이는 이들이 과립 표면 상에 존재해야 하고, 과립과 정제 압착부 사이에 존재해야 하기 때문이다. 당해 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.2 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5중량%의 범위일 수 있다.
활탁제는 케이킹을 방지하고 과립화물의 유동 특징을 개선시켜, 유동이 평활하고 균일하게 되도록 해주는 물질을 지칭한다. 적합한 활탁제로는 이산화규소 및 탈크가 있다. 당해 조성물 중의 활탁제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%의 범위일 수 있다.
착색제는 해당 조성물 또는 투여형을 착색시키는 부형제이다. 이러한 부형제에는 식품 등급의 색소, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적합한 흡착제 상에 흡착된 식품 등급의 색소가 포함될 수 있다. 이러한 착색제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1중량%의 범위일 수 있다.
생체이용율(bioavailability)은 표준물 또는 대조군과 비교해서, 활성 약물 성분 또는 치료학적 잔기가, 투여된 투여형으로부터 전신 순환계 내로 흡수되는 속도 및 정도를 지칭한다.
정제를 제조하는 통상적인 방법이 공지되어 있다. 적합한 방법에는 건식 방법, 예를 들면, 직접적인 압착법 및 조밀화에 의해 생성된 과립물을 압착시키는 방법, 또는 습식 방법 또는 기타 특수 과정이 포함된다. 기타 투여형, 예를 들면, 캅셀제, 좌제 등을 제조하는 통상적인 방법이 또한 널리 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 C형 간염 등과 같은 질환을 치료하기 위한, 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 상기 질환(들)에 걸려 본 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 본 발명의 화합물은 단일 치료법 양상 또는 조합 치료법 양상(예: 이중 조합, 삼중 조합 등), 예를 들면, 항바이러스제 및/또는 면역조정제와 조합하여 사람에게서 HCV를 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 항바이러스제 및/또는 면역조정제의 예에는 리바비린(Ribavirin)(공급원: Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) 및 레보비린(Levovirin™)(공급원: ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™(공급원: Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803™(공급원: ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, Calfornia), 헵타짐(Heptazyme™)(공급원: Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™(공급원: Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), 티모신(Thymosin™)(공급원: SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), 맥사민(Maxamine™)(공급원: Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)(공급원: Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), 인터페론(예를 들면, 인터페론-알파, PEG-인터페론 알파 접합체) 등이 포함된다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 PEG 분자에 공유적으로 부착된 인터페론 알파 분자이다. PEG 인터페론 알파 접합체의 예로는 페길화(pegylated) 인터페론 알파-2a(예를 들면, Pegasys™란 상표명으로 시판중임) 형태의 인터페론 알파-2a(Roferon™)(공급원: Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), 페길화 인터페론 알파-2b(예를 들면, PEG-Intron™란 상표명으로 시판중임) 형태의 인터페론 알파-2b(Intron™)(공급원: Schering-Plough Corporation), 인터페론 알파-2c(Berofor Alpha™)(공급원: Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) 또는 천연 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 결정에 의해 규정된 바와 같은 컨센서스 인터페론(Infergen™)(공급원: Amgen, Thousand Oaks, California)이 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한, 당해 화합물의 호변이성체, 위치이성체, 거울상이성체 및 기타 입체이성체를 포함한다. 따라서, 당업자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물 중의 몇몇은 적합한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 변형체도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 화합물의 제조방법을 기재하고 있다. 상기 화합물은 당해 분야에 공지된 몇몇 기술에 의해 제조할 수 있다. 예시적인 과정이 다음 반응식에 제시되어 있다. 상기 예시가 첨부된 청구항에서 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 대안적인 메카니즘 경로 및 유사 구조식이 당업자에게 명백해질 것이다.
다음의 예시적 반응식에는 본 발명의 몇 가지 대표적인 화합물의 제조방법이 기재되어 있긴 하지만, 천연 아미노산과 천연이 아닌 아미노산 둘 다의 적합한 어떠한 치환도, 이러한 치환에 근거하여 목적하는 화합물을 형성할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 이러한 변이물도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
아래 기재된 과정을 위해, 다음의 약어가 사용된다:
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
DCM: 디클로로메탄
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MeOH: 메탄올
TLC: 박층 크로마토그래피
pH: 수소 비율(%)
Sat.: 포화된
n-BuLi: n-부틸 리튬
RT: 실온
DPPA: 디페닐 포스포릴 아지드
표적 화합물의 제조를 위한 화학식
아래 기재된 바와 같은 제조 실시예 1200 및 1261의 화합물을 제조하기 위해 기재된 일반 반응식들을 사용하여 본 발명의 화합물들을 합성하였다.
제조 실시예 1200:
Figure 112009067538473-PCT00027
단계 1:
Figure 112009067538473-PCT00028
2-메틸-프로판-2-설핀산 사이클로헥실리덴아미드(1200-B): 티타늄 테트라에톡사이드(2 당량, 3.56 mL, d 1.088)를 질소 대기 하에 무수 THF 20mL 중의 사이클로헥사논(1.2 당량, 1.0 g, 1.05 mL, d 0.947)의 용액에 가하였다. 5분 후, THF 10mL 중의 (S)-t-부탄설핀아미드(1200-A, 1.028 g)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 등용적의 포화 중탄산 나트륨 수용액에 붓고 재빨리 교반하면서 즉시 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 여액에서 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 에테르/헥산; 1:9 내지 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물 1200-B(1.3 g; 76 %)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 -20℃에서 불활성 대기하에 유지하였다.
단계 2:
Figure 112009067538473-PCT00029
N,N-디메틸-C-[1-(2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드(1200-C): n-부틸리튬(1.3 당량, 헥산 중의 1.6M 용액 8.07 mL)을 무수 대기 하에 무수 THF 100 mL 중의 N,N-디메틸 메탄설폰아미드(1.35 당량, 1.65 g)의 냉각된(-78℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 캐뉼라를 통해 -78℃에서 무수 THF 100 mL 중의 설피닐 이민 1200-B (2.0 g)의 용액으로 이동시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액 20 mL을 첨가하여 퀀칭(quenching)하였다. 혼합물을 실온으로 도달하도록 한 후, 디클로로메탄(300 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(300 mL)로 분배하였다. 수성 층을 다시 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 디클로로메탄/헥산; 1:1 내지 디클로로메탄/헥산 중의 30% 아세톤; 1:1)로 크로마토그래피하여 생성물 1200-C(1.36 g; 42 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112009067538473-PCT00030
C-(1-아미노-사이클로헥실)-N,N-디메틸-메탄설폰아미드 염산염(1200-D): 설핀아미드 1200-C(1.3 g)를 메탄올 40 mL 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중의 4M HCl 10 mL로 처리하였다. 혼합물을, 출발 물질이 TLC(디클로로메탄 /헥산 중의 20% 아세톤, 1:1)로 측정하여 모두 소모될 때까지 약 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 디클로로메탄(15 mL)을 가하여 짙은 용액을 제조하였다. 에테르 100 mL를 첨가하여 흰색 침전물을 형성하였다. 생성물 1200-D(1.02 g; 98 %)를 여과지 Whatman #1을 사용하여 여과시켜 회수하였다.
단계 4:
Figure 112009067538473-PCT00031
C-(1-이소시아네이토-사이클로헥실)-N,N-디메틸-메탄설폰아미드(1200-E): 디클로로메탄 40 mL 중의 염화수소아민 1200-D(520 mg)의 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 20 mL로 처리한 다음, 0℃에서 10분 동안 격렬히 교반하였다. 교반이 멈추면, 층이 분리되도록 두었다. 포스겐(톨루엔 중의 20% 용액 10 mL)을 유기 층(저층)에 한번에 가하였다. 혼합물을, 0℃에서 10분 동안 가한 후 즉시 격렬하게 교 반한 다음, 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 100 mL로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 냉 포화 중탄산나트륨 수용액 50 mL로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기 층을 여과시킨 다음, 톨루엔 15 mL로 희석하였다. 수득한 용액을 감압하에 농축시켜 생성물 1200-E를 0.2M 용액으로서 유지하였다.
단계 5:
Figure 112009067538473-PCT00032
3-{2-[3-(1-디메틸설파모일메틸-사이클로헥실)-우레이도]-3,3-디메틸-부티릴}-6,6-디메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 메틸 에스테르(1200-F): 디클로로메탄 30 mL 중의 앞서 기재한 P2-P3 염화수소아민, 20.07(미국 특허원, 제11/064,673호, 중간체 20.07)(1.2 당량, 1.0 g)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, N-메틸모르폴린(2.5 당량, 0.72 mL, d 0.920)으로 처리하였다. 5분 후, 이소시아네이트 1200-E(톨루엔 중의 0.2M 용액 13.0 mL)의 용액을 또한 가하였다. 반응 혼합물을 추가 3시간(0 내지 25℃의 온도) 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl(50 mL)로 처리한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(300 mL) 내로 처리하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 4:6) 상에 크로마토그래피하여 생성물 1200-F(850 mg; 62 %)를 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 6:
Figure 112009067538473-PCT00033
3-{2-[3-(1-디메틸설파모일메틸-사이클로헥실)-우레이도]-3,3-디메틸-부티릴}-6,6-디메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(1200-G): THF/물 2:1 혼합물 30 mL 중의 메틸 에스테르 1200-F(840 mg)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 수산화리튬 일수화물(2.5 당량, 166 mg)로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 냉욕을 제거하였다. 반응물을 실온에서 TLC(아세톤/헥산; 3:7)로 측정하여 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 수성 1M HCl(약 50 mL)로 처리하여 혼합물을 산성(pH 2)으로 전환하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 생성물 1200-G(815 mg; 98 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7:
Figure 112009067538473-PCT00034
3-{2-[3-(1-디메틸설파모일메틸-사이클로헥실)-우레이도]-3,3-디메틸-부티릴}-6,6-디메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산[1-(사이클로프로필카바모일-하이드록시-메틸)-펜틸]-아미드(1200-H): 무수 디클로로메탄 5 mL 및 무수 DMF 5 mL 중의 산 1200-G(250 mL)의 용액을 0℃에서 교반한 다음, HATU(1.4 당량, 259 mg)로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 8371(미국 특허원 제11/064,673호, 실시예 837, 단계 H에 기재된 바와 같음), (1.3 당량, 149 mg)을 가한 다음, N-메틸모르폴린(4 당량, 0.21 mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발 물질을 로토바프(rotovap)에서 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 80 mL 중에 용해시켰다. 유기 층을 물(15 mL), 수성 1M HCl(15 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(15 mL), 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 로토바프에서 농축시켰다. 생성물 1200-H를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 8:
Figure 112009067538473-PCT00035
3-{2-[3-(1-디메틸설파모일메틸-사이클로헥실)-우레이도]-3,3-디메틸-부티릴}-6,6-디메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(1-사이클로프로필아미노옥살릴-펜틸)-아미드(1200): 디클로로메탄 5 mL 중의 하이드록시아미드 1200-H(0.485 mmol)의 용액을 데스-마틴 페리오디난(1.3 당량, 267 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL)을 추가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 로토바프에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(바이오태그 25-S 칼럼; 구배: 헥산 중의 10 내지 50% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 1200(330 mg; 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 실시예 1261:
Figure 112009067538473-PCT00036
3-[2-(3-{1-[(사이클로프로필-메틸-설파모일)-메틸]-사이클로헥실}-우레이도)-3,3-디메틸-부티릴]-6,6-디메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(1- 사이클로프로필아미노옥살릴-펜틸)-아미드(1261)
단계 1:
Figure 112009067538473-PCT00037
1-요오도메틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(1261-B):
-78℃의 THF(10OmL) 중의 디이소프로필 아민(132 mnnol, 18.65 mL)에 n-BuLi(120 mmol, 75 mL)를 가하였다. 냉욕을 제거한 다음, 30분 후 다시 놓았다. 사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르 1261-A(15.57g, 109 mmol)를 THF(50 mL) 중에 적가하였다. 1시간 후, 1O℃ 아래로 온도를 유지하면서 디요오도메탄(109 mmol, 8.78 mL)을 가하였다. 첨가 후, 반응물을 RT로 가온시킨 다음, 밤새 교반시켰다. 18시간 후, 반응물을 NH4Cl로 퀀칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과시키고 농축시켜 생성물 1261-B 35g을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009067538473-PCT00038
1-아세틸설파닐메틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(1261-C): 30℃ 아래의 온도를 유지하면서 DMF(90 mL) 중의 조 생성물 1261-B(109 mmol)의 차가운 용액에 티오아세트산 칼륨(1.2 당량, 131 mmol, 15 g)을 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반한 후, 10℃로 냉각시킨 다음 물(160 mL)을 가하였다. 반응물을 EtOAc로 추출한 다음, NaHCO3 포화에 이어 염수로 세척하였다. 짙은 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 짙은 오일을 생성하였다. 정제 - HPFC (고압 섬광 크로마토그래피) 75+M 예비제조된 실리카 카트리지(1 내지 5% EtOAc), UV 수집. 농축 후, 생성물 1261-C 20.43 g을 수득하였다.
단계 3:
Figure 112009067538473-PCT00039
1-클로로설포닐메틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(1261-D): 아세트산(55 mL) 중의 티오에스테르 1261-C(53 mmol, 12.23g)의 교반 용액에 물(212 mmol, 3.8 g)을 가하였다. 이후에, 염소 가스(11.3g, 후드 내 평형, 159 mmol)를 약 15 내지 20분 동안에 걸쳐 약하게 버블링시켰다. 버블링이 멈추자 저울이 약 11.5 g을 나타내었다. 내부 온도는 55℃로 올라갔다. 반응물을 식혔다. TLC로 조금 더 극점(polar spot)으로 전환하였음을 나타내었다. 매우 적은 양의 제2 극점이 또한 가시적이다. DCM 중에 희석시키고, 물로 세척(2회)한 후, NaOH(0.5N) 및 염수로 세척하였다. DCM 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음, 농축시켜 1261-D 12g을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112009067538473-PCT00040
1-[(사이클로프로필-메틸-설파모일)-메틸]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(1261-E): 염화 설포닐 1261-D(4 mmol, 1g)를 함유하는 DCM(10 mL)의 실온 용액에 사이클로프로필 아민(1.5 당량, 6 mmol, 0.36g)을 가한 다음, Et3N(2 mL)을 가하였다. 5시간 후, 반응물을 EtOAc 중에 부은 다음, NaHCO3, HCl 1.0N 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 사이클로프로필 설폰아미드 중간체 1.28g(99%)을 수득하였다. O℃에서 DMF(10 mL) 중의 설폰아미드(4 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.5 당량, 6 mmol, 2g)을 가한 다음, MeI(1.8 당량, 7.2 mmol, 0.45 mL)를 가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석한 다음, 물(2x50 mL), NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 옅은 황색 오일, 1261-E(1.15g)를 수득하였다.
단계 5:
Figure 112009067538473-PCT00041
1-[(사이클로프로필-메틸-설파모일)-메틸]-사이클로헥산카복실산(1261-F): 에스테르 1261-E(4 mmol, 1.1g)를 함유하는 MeOH(30 mL)의 실온 용액에 수성 KOH(17.6 mL, 61.7 mmol)를 가한 다음, 반응물을 55℃로 18시간 동안 가열하였다. 휘발물을 압력하에 제거한 다음, 잔사를 HCl 1.0N으로 pH 4로 산성화하였다. EtOAc로 희석한 다음, 물(2x20 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음, 농축시켜 산 1261-F(1.09g, 96%)를 수득하였다.
단계 6:
Figure 112009067538473-PCT00042
N-사이클로프로필-C-(1-이소시아네이토-사이클로헥실)-N-메틸-메탄설폰아미드(1261-G): 산 1261-F(3.96 mmol, 1.09g)를 함유하는 톨루엔(15 mL)의 실온 용액에 DPPA(0.85 mL, 3.96 mmol)를 가한 다음, Et3N(0.56 mL, 3.96 mmol)을 가하였다. 반응물을 RT에서 10분 동안 교반한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, DCM(50 mL)으로 희석시켰다. NaHCO3, 염수로 세척한 다음, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 휘발성을 제거한 다음, 잔사를 DCM(15 mL)으로 희석시켜 0.26M 용액으로서 1261-G를 수득하였다.
단계 7:
Figure 112009067538473-PCT00043
3-[2-(3-{1-[(사이클로프로필-메틸-설파모일)-메틸]-사이클로헥실}-우레이도)-3,3-디메틸-부티릴]-6,6-디메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(1-사이클로프로필아미노옥살릴-펜틸)-아미드(1261):
필요한 생성물 1261을 앞서 기재한(예비 실시예 1200과 유사함) 과정을 사용하여 이소시아네이트 1261-G로부터 수득하였다.
표 1에서 나타낸 모든 화합물(제조 실시예)을, 위에서 기재한 과정(제조 실시예 1200 및 1261)을 본질적으로 사용하고 적절한 변형을 사용하여 제조하였다.
표 1은 아래 기재된 검정에 의해 측정된 본 발명의 화합물, 및 이의 HCV 세린 프로테아제 억제 활성 범위를 나열하고 있다. 활성은 Ki* 범위(nanoMolar)로서 나타내어진다[참조: Ki* 범위: A <75 nM, B = 75-250 nM; C >250 nM)].
Figure 112009067538473-PCT00044
Figure 112009067538473-PCT00045
Figure 112009067538473-PCT00046
Figure 112009067538473-PCT00047
Figure 112009067538473-PCT00048
Figure 112009067538473-PCT00049
Figure 112009067538473-PCT00050
Figure 112009067538473-PCT00051
Figure 112009067538473-PCT00052
Figure 112009067538473-PCT00053
Figure 112009067538473-PCT00054
Figure 112009067538473-PCT00055
Figure 112009067538473-PCT00056
Figure 112009067538473-PCT00058
Figure 112009067538473-PCT00059
Figure 112009067538473-PCT00060
Figure 112009067538473-PCT00061
Figure 112009067538473-PCT00062
Figure 112009067538473-PCT00063
Figure 112009067538473-PCT00064
Figure 112009067538473-PCT00065
Figure 112009067538473-PCT00066
Figure 112009067538473-PCT00067
Figure 112009067538473-PCT00068
Figure 112009067538473-PCT00069
Figure 112009067538473-PCT00070
Figure 112009067538473-PCT00071
Figure 112009067538473-PCT00072
Figure 112009067538473-PCT00073
Figure 112009067538473-PCT00074
Figure 112009067538473-PCT00075
Figure 112009067538473-PCT00076
Figure 112009067538473-PCT00077
Figure 112009067538473-PCT00078
Figure 112009067538473-PCT00079
Figure 112009067538473-PCT00080
Figure 112009067538473-PCT00081
Figure 112009067538473-PCT00082
Figure 112009067538473-PCT00083
Figure 112009067538473-PCT00084
Figure 112009067538473-PCT00085
Figure 112009067538473-PCT00086
Figure 112009067538473-PCT00087
Figure 112009067538473-PCT00088
Figure 112009067538473-PCT00089
본 발명은 신규한 HCV 프로테아제 억제제와 관련되어 있다. 이 유용성은 HCV NS2/NS4a 세린 프로테아제를 억제하는 이의 능력으로 증명할 수 있다. 이러한 입증을 위한 일반적인 과정이 다음의 시험관 내 검정으로 나타내어진다.
HCV 프로테아제 억제 활성에 대한 검정:
분광광도계 검정:
본 발명의 화합물을 대상으로 하여, 문헌[참조: R. Zhang et al., Analytical Biochemistry, 270(1999) 268-275; 이의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입됨]에 기재된 과정에 의해 HCV 세린 프로테아제에 대한 분광광도계 검정을 수행할 수 있다. 색소생성성 에스테르 기질의 단백질 분해에 기초한 상기 검정이 HCV NS3 프로테아제 활성을 지속적으로 모니터하는데 적합하다. 상기 기질은 NS5A-NS5B 연결 서열[Ac-DTEDVVX(Nva)(여기서, X는 A 또는 P이다)]의 P 측면으로부터 유도되는데, 이의 C-말단 카복실 그룹은 4가지 상이한 발색성 알코올(3- 또는 4-니트로페놀, 7-하이드록시-4-메틸-쿠마린 또는 4-페닐아조페놀) 중의 하나로 에스테르화된다. 다음에는, 이들 신규한 분광광도계 에스테르 기질의 합성, 성상 확인 및 이를 고출력 스크리닝에 적용하는 것과, HCV NS3 프로테아제 억제제의 상세한 역학 평가 내용이 제시되어 있다.
재료 및 방법:
재료: 검정 관련 완충액에 대한 화학 시약은 공급처[Sigma Chemical Company(St. Louis, Missour)]로부터 수득한다. 펩타이드 합성용 시약은 공급처[Aldrich Chemicals, Novabiochem(San Diego, California), Applied Biosystems(Foster City, California) 및 Perseptive Biosystems(Framingham, Massachusetts)]로부터 수득한다. 펩타이드는 수동으로 합성하거나 자동화 ABI 모델 431A 합성기[공급처: Applied Biosystems] 상에서 합성한다. UV/VIS 분광계 모델 LAMBDA 12는 공급처[Perkin Elmer(Norwalk, Connecticut)]로부터 구입하고, 96-웰 UV 판은 공급처[Corning(Corning, New York)]로부터 수득한다. 예비가온 블럭(prewarming block)은 공급처[USA Scientific(Ocala, Florida)]로부터 수득하고, 96-웰 판 진동기는 공급처[Labline Instruments(Melrose Park, Illinois)]로부터 수득한다. 모노크로미터(monochrometer)가 장착된 Spectramax Plus 미세역가판 판독기는 공급처[Molecular Devices(Sunnyvale, California)]로부터 수득한다.
효소 제조:
문헌[참조: D.L. Sali et al., Biochemistry, 37(1998) 3392-3401]에 공개된 과정을 사용하여, 재조합 헤테로 이량체성 HCV NS3/NS4A 프로테아제(균주 1a)를 제조한다. 아미노산 분석에 의해 미리 정량화된 재조합 HCV 프로테아제 표준물을 사용하여 바이오래드(Biorad) 염료 방법에 의해, 단백질 농도를 결정한다. 검정을 개시하기에 앞서, 바이오래드 Bio-Spin P-6 예비패킹된 칼럼을 활용하여, 효소 저장 완충액(50mM 인산나트륨 pH 8.0, 300mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 라우릴 말토시드 및 10mM DTT)을 검정용 완충액(25mM MOPS pH 6.5, 300mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 라우릴 말토시드, 5μM EDTA 및 5μM DTT)으로 교환한다.
기질 합성 및 정제:
기질 합성을 문헌[참조: R. Zhang et al.(ibid)]에 보고된 바와 같이 수행하고, 표준 프로토콜[참조: K. Barlos et al., Int. J. Pept. Protein Res., 37(1991), 513-520]을 사용하여 Fmoc-Nva-OH가 2-클로로트리틸 클로라이드 수지를 향하게 함으로써 상기 합성을 개시한다. 연속해서, Fmoc 화학을 이용하여 수동으로 또는 자동화 ABI 모델 431 펩타이드 합성기 상에서 상기 펩타이드를 어셈블리한다. N-아세틸화 및 완전히 보호된 펩타이드 단편을, 30분 동안 디클로로메탄(DCM) 중의 10% 아세트산(HOAc) 및 10% 트리플루오로에탄올(TFE)에 의해, 또는 10분 동안 DCM 중의 2% 트리플루오로아세트산(TFA)에 의해 상기 수지로부터 절단한다. 합한 여액과 DCM 세척물을 공비 증발시켜(또는 Na2CO3 수용액에 의해 반복적으로 추출시켜) 절단에 사용된 산을 제거한다. DCM 상을 Na2SO4로 건조시킨 다음 증발시킨다.
상기 에스테르 기질을 표준 산-알코올 커플링 과정[참조: K. Holmber et al., Acta Chem. Scand., B33(1979) 410-412]을 사용하여 어셈블리한다. 펩타이드 단편을 무수 피리딘(30 내지 60mg/ml)에 용해시키고, 이에 10몰 당량의 발색단 및 촉매량(0.1 당량)의 파라-톨루엔설폰산(pTSA)을 가하였다. 디사이클로헥실카보디이미드(DCC, 3 당량)를 가하여 커플링 반응을 개시시킨다. 생성물 형성을 HPLC로 모니터한 결과, 실온에서 12 내지 72시간 내에 반응이 완료된 것으로 밝혀졌다. 피리딘 용매를 진공하에 증발시키고, 톨루엔으로 공비 증발시켜 추가로 제거한다. 상기 펩타이드 에스테르를 2시간 동안 DCM 중의 95% TFA로 탈보호시키고, 무수 에틸 에테르로 3회 추출하여 과량의 발색단을 제거한다. 이와 같이 탈보호된 기질을, 30% 내지 60% 아세토니트릴 구배(6개의 칼럼 용적을 이용함)를 이용하여 C3 또는 C8 칼럼 상에서 역상 HPLC함으로써 정제한다. HPLC 정제 후의 전체 수율은 대략 20 내지 30%일 수 있다. 분자량은 전자분무 이온화 질량 분광법으로 확인할 수 있다. 상기 기질을 건조 작용하에 무수 분말 형태로 저장한다.
기질 및 생성물의 스펙트럼:
기질 및 상응하는 발색단 생성물의 스펙트럼을 pH 6.5 검정용 완충액에서 수득한다. 다중 희석물을 사용하여 1cm 큐벳에서의 최적의 오프-피크(optimal off-peak) 파장(3-Np 및 HMC의 경우에는 340nm이고, PAP의 경우에는 370nm이며, 4-Np의 경우에는 400nm이다)에서 감광 계수(extinction coefficient)를 결정한다. 최적의 오프-피크 파장은 기질과 생성물 간의 최대 흡광도 분별차를 가져다 주는 파장으로서 정의된다[(생성물 OD - 기질 OD)/기질 OD].
프로테아제 검정:
96-웰 미세역가판에서 200㎕ 반응 혼합물을 사용하여 30℃에서 HCV 프로테아제 검정을 수행한다. 검정용 완충액 조건(25mM MOPS pH 6.5, 300mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 라우릴 말토시드, 5μM EDTA 및 5μM DTT)을 NS3/NS4A 헤테로 이량체에 대해 최적화시킨다[참조: D. L. Sali et al., ibid]. 전형적으로, 완충액, 기질 및 억제제의 150㎕ 혼합물을 웰에 놓아두고(DMSO의 최종 농도 ≤ 4% v/v), 30℃에서 대략 3분 동안 예비항온배양한다. 이어서, 검정용 완충액 중의 예비가온된 프로테아제 50㎕(12nM, 30℃)를 사용하여 상기 반응을 개시한다(최종 용적 200㎕). 상기 판을 대상으로 하여 일정한 검정 기간(60분)에 걸쳐, 모노크로미터가 장착된 Spectromax Plus 미세역가판 판독기를 사용하여 적당한 파장(3-Np 및 HMC의 경우에는 340nm이고, PAP의 경우에는 370nm이며, 4-Np의 경우에는 400nm이다)에서의 흡광도 변화에 대해 모니터한다[컷오프 필터(cutoff filter)를 활용하는 판 판독기를 이용하여, 허용되는 수준의 결과를 수득할 수 있다]. Nva와 발색단 간의 에스테르 연결을 단백질 분해적으로 절단하는 것은, 비-효소적 가수분해에 대한 대조군으로서 효소가 전혀 없는 블랭크에 대한 적당한 파장에서 모니터한다. 30배 기질 농도 범위(약 6 내지 200μM)에 걸쳐, 기질 역학 파라미터를 평가한다. 선형 회귀를 이용하여 초기 속도를 결정하고, 비-선형 회귀 분석(Mac Curve Fit 1.1, K. Raner)을 이용하여 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 방정식에 해당 데이터를 고정시킴으로써 역학 상수를 수득한다. 해당 효소가 완전히 활성이라는 전제하에 턴오버(turnover) 수(kcat)를 계산한다.
억제제 및 불활성화제의 평가:
경쟁적 억제 역학에 대한 재배열된 미카엘리스-멘텐 방정식: vo/vi = 1 + [I]o/(Ki(1 + [S]o/Km))[여기서, vo는 억제되지 않은 초기 속도이고, vi는 소정의 억제제 농도 ([I]o)의 억제제의 존재 하 초기 속도이며, [S]o는 사용된 기질 농도이다]에 따라서 vo/vi 대 억제제 농도([I]o)를 플롯팅함으로써, 경쟁적 억제제 Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH(27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH 및 Ac-DTEDVVP(Nva)-OH에 대한 억제 상수(Ki)를, 고정된 농도의 효소 및 기질에서 실험적으로 결정한다. 이로써 생성된 데이터를, 선형 회귀를 이용하여 고정시키고, 생성 기울기 1/(Ki(1 + [S]o/Km))를 사용하여 Ki 값을 계산한다. 본 발명의 각종 화합물의 활성이 일반적으로 표 1에 나타내어 진다. 다음 표 2는 본 발명의 일부 특이적 화합물에 대한 Ki * 값(μM)을 나열하고 있다.
Figure 112009067538473-PCT00090
본 발명은 상기 제시된 특정 양태와 연계해서 기재되긴 하였지만, 본 발명의 많은 대체 방안, 변형 및 기타 변화가 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대체 방안, 변형 및 변화가 본 발명의 취지 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. 아래 나열된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00091
    Figure 112009067538473-PCT00092
    Figure 112009067538473-PCT00093
    Figure 112009067538473-PCT00094
    Figure 112009067538473-PCT00095
    Figure 112009067538473-PCT00096
    Figure 112009067538473-PCT00097
    Figure 112009067538473-PCT00098
    Figure 112009067538473-PCT00099
    Figure 112009067538473-PCT00100
    Figure 112009067538473-PCT00101
    Figure 112009067538473-PCT00102
    Figure 112009067538473-PCT00103
    Figure 112009067538473-PCT00104
    Figure 112009067538473-PCT00105
    Figure 112009067538473-PCT00106
  2. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, C형 간염 바이러스("HCV")와 관련된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 하나 이상의 인터페론을 여전히 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제가 리바비린(ribavirin)이고, 하나 이상의 인터페론이 α-인터페론 또는 페길화된(pegylated) 인터페론인 약제학적 조성물.
  8. HCV와 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 치료학적 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 투여방법이 경구 또는 피하인 용도.
  10. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00107
    .
  11. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00108
    .
  12. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00109
    .
  13. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00110
    .
  14. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00111
    .
  15. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00112
    .
  16. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00113
    .
  17. 아래 구조식을 갖는 HCV 프로테아제 억제 활성을 나타내는 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체, 또는 상기 화합물 또는 상기 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112009067538473-PCT00114
    .
  18. 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
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