KR20110075019A - 치료용 항바이러스성 펩티드 - Google Patents

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레오니드 베이겔만
브랏 부흐만
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안티챠 디미트로바 스토이셰바
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Abstract

여기에 도시된 화학식 1에 의해 나타내는 화합물이 여기에 기술된다. 이와 관련된 치료 방법, 조성물, 약제 및 투약 형태가 기술된다.

Description

치료용 항바이러스성 펩티드{THERAPEUTIC ANTIVIRAL PEPTIDES}
본 발명은 간염 C 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 그의 합성방법, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
간염 C 바이러스(HCV) 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액 감염이다. 새로운 감염의 숫자가 감소함에도 불구하고, 만성 감염의 부담은 상당하여 질병관리센터의 통계상 미국에서 3.9 백만(1.8%) 감염자에 이른다. 만성 간 질환은 미국에서 성인 사망 주요원인 중 10번째에 해당하며 연간 대략 25,000명의 사망을 나타내며, 모든 사망의 약 1%에 해당하는 양이다. 연구는 만성 간 질환의 40%가 HCV 연관이며, 매년 추산치로 8,000 내지 10,000명 사망을 초래한다. HCV-연관 말기 간 질환은 성인중의 간 이식에 대한 가장 흔한 징후이다.
만성 간염 C의 항바이러스 치료법은 지난 십년 간 빠르게 발전해왔으며 치료 효율에서 현저한 향상을 나타냈다. 그럼에도 불구하고 페길화된(pegylated) IFN-α와 리바비린을 사용한 조합 치료법을 가지고서도, 환자의 40% 내지 50% 가 치료에 실패하고 있으며, 즉, 비반응자이거나 릴랩서(relapser)이다. 이러한 환자는 현재 효율적인 치료적 대안이 없다. 특히, 간 생검에 진행된 섬유증 또는 간경변을 지닌 환자는 복수, 황당, 정맥류 출혈, 뇌질환, 진행성 간부전증, 뿐만 아니라 현저하게 증가된 간암의 위험을 포함하는 진행된 간 질환의 합병증 발전이란 상당한 위험에 있다. 만성 HCV 감염의 높은 만연은 미국에서 만성 간 질환의 미래의 부담에 대한 중요한 공중 보건에 관련을 가지고 있다. 국가보건 및 영양조사(NHANES III)로부터의 데이터는 1960년대 후반부터 1989년대 초반까지, 특히 20대에서 40대 사이의 연령층에서 새로운 HCV 감염율이 크게 증가함을 암시하고 있다. 20년 또는 그 이상의 오래된 HCV 감염을 지닌 사람의 수는 1990년 부터 2015년까지 사람 수로 750,000명부터 3백만 명 이상인 4배 이상이 될 수 있다. 30년 또는 40년간 감염된 사람에서의 비율적 증가는 심지어 더 클 수도 있다. HCV-연관 만성 간 질환의 위험은 감염의 기간과 관련이 있으며, 20년 이상 감염된 사람에 대해 간경변의 위험이 점차적으로 증가하고 있기 때문에 이것은 1965 내지 1985년 사이의 감염된 사람 중 간경변-관련된 질병율 및 사망률에서 실질적인 증가를 초래할 것이다.
HCV는 플래비비리데(Flaviviridae) 패밀리의 엔빌로웁된(enveloped) 포지티브 가닥의 RNA 바이러스이다. 단일 가닥의 HCV RNA 게놈은 길이 상 약 9500 뉴클레오티드이고 약 3000 아미노산의 단일 거대 폴리프로테인을 인코딩하는 단일 오픈 리딩 플레임(ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 이 폴리펩티드는 세포 및 바이러스성 프로티아제에 의해 복수의 부위에서 절단되어 바이러스의 구조적 및 비구조적(NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우에서, 성숙한 비구조적 단백질(NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)의 생성은 2 개의 바이러스성 프로티아제에 의해 영향받는다. 첫 번째 바이러스성 프로티아제는 폴리프로테인의 NS2-NS3 결합부위를 절단한다. 두 번째 바이러스성 프로티아제는 NS3의 N-말단 지역 안에 포함된 세린 프로티아제이다(여기서는 "NS3 프로티아제"라고 칭함). NS3 프로티아제는 폴리프로테인에서 NS3의 지역에 대해 하류 부위에서의 다음의 절단의 모두를 매개한다(즉, NS3의 C-말단 및 폴리플테인의 C-말단사이에 위치한 부위). NS3 프로티아제는 NS3-NS4 절단 부위인 cis에서 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, 및 NS5A-NS5B 부위인 trans에서 활성을 나타낸다, NS4A 단백질은 NS3 프로티아제의 보조인자(cofactor)로 역할을 하고 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스성 복제효소 구성분의 막 국소화(membrane localization)를 도와주는 복수의 기능을 한다고 믿어지고 있다. 분명히, NS3 및 NS4A 사이의 복합체 형성은 NS3 매개 과정 이벤트를 위해 필요하고 NS3에 의해 인식된 모든 부위에서 단백질 가수분해 효율을 향상시킨다. NS3 프로티아제는 또한 뉴클레오사이드 트리포스퍼타제 및 RNA헬리카제 활성을 나타낸다. NS 5 B는 HCV RNA의 복제에 관련하는 RNA 의존적 RNA 폴리머라아제이다.
발명의 요약
몇몇 구현예는 화학식 1에 의해 나타낸 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
(화학식1)
Figure pct00001
상기식에서,
Ar은 임의로 치환된 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 또는 임의로 치환된 이소인돌리닐이며;
z는 0 또는 1이며;
G는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이며;
B는 임의로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R°는 H 또는 C1 -12 하이드로카빌이며;
D는 C1 -10 알킬 또는 NR11R12 이고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1 -5 알킬이고 여기서 R11 및 R12는 연결되어 하나 또는 그 이상의 링을 형성할수 있으며; 또한
E는 C1 -6 하이드로카빌이다.
Ar, z, G, B, D, 및 E의 이들 정의는 이들 변형체의 어느 하나가 명확히 정의되지 않은 여기에 도시된 구조에 적용하는 것으로 이해된다.
하나의 구현 예는 NS3/NS4 프로티아제를 여기에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 NS3/NS4 프로티아제 활성을 억젠하는 방법이다.
다른 구현 예는 NS3/NS4 프로티아제를 여기에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 NS3/NS4 프로티아제를 조정하여 간염을 치료하는 방법이다.
다른 구현 예는 a) 여기에 개시된 화합물; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
다른 구현 예는 개체에서의 간염 C 바이러스를 치료하는 방법이며, 이 방법은 여기에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 개체에게 투여함을 포함한다.
다른 구현 예는 개체에서의 간 섬유증을 치료하는 방법이며, 여기에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 개체에게 투여함을 포함한다.
다른 구현 예는 간염 C 바이러스 감염을 갖는 개체에서의 간기능을 증대하는 방법이며, 이 방법은 여기에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 개체에게 투여함을 포함한다.
이들 및 다른 구현 예는 하기에 보다 상세히 설명된다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
정의
여기서 사용된 용어 "간 섬유증(hepatic fibrosis)"은 "간 섬유증(liver fibrosis)"과 여기서 상호 교환적으로 사용되며, 만성 간염 감염의 측면에서 일어날 수 있는 간에서의 흉터 조직의 성장을 지칭한다.
"개체", "숙주", "대상", 및 "환자"라는 용어는 여기서 상호 교환적으로 사용되며, 설치류, 유인원 및 인간을 포함하는 영장류, 포유류 가축 동물, 포유류 스포츠 동물, 및 포유류 애완동물을 포함하나 여기에 국한적이지 않는 포유류를 지칭한다.
여기서 사용되는 "간 기능"이라는 용어는 , 혈청 단백질(예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알카라인 포스퍼라제, 아미노트랜스퍼라제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파테이트 트랜스아미나제) 5'- 뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질 합성, 빌리루빈 합성, 콜레스테놀 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하나 여기에 국한적이지 않은 합성기능; 탄수화물 대사, 아미노산 대사 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하나 여기에 국한적이지 않는 간의 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 내장 및 간문맥 순환을 포함하는 순환 기능 등을 포함하는 간의 정상적인 기능을 지칭한다.
여기서 사용되는 "지속적인 바이러스 반응"(SVR; 또한 "지속적인 반응" 또는 "영속적인 반응"으로서 지칭함)이란 용어는 혈청 HCV 역가에 관점에서 HCV 감염에 대한 치료 요법에 대한 개체의 반응을 지칭한다. 일반적으로, "지속적인 바이러스 반응"은 치료 중지 후 적어도 약 한 달, 적어도 약 두 달, 적어도 약 세 달, 적어도 약 네 달, 적어도 약 다섯 달, 또는 적어도 약 여섯 달의 기간 동안 환자 혈청에서 발견되는 감지되지 않는 HCV RNA(예를 들어, 밀리리터 혈청당 약 500 미만, 약 200 미만, 또는 약 100 미만의 게놈 카피)를 지칭한다.
여기서 사용된 "치료 실패 환자(treatment failure patient)"라는 용어는 일반적으로 HCV에 대한 이전 치료법에 반응하는데 실패한("비반응자"라고 칭함) 또는 이전 치료법에 초기에 반응하나 치료적 반응이 유지되지 않는("릴랩서"라고 칭함) HCV-감염 환자를 지칭한다. 상기 이전 치료법은 일반적으로 IFN-α 단일요법 또는 IFN-α 및 리바비린과 같은 항바이러스제 투여를 포함하는 IFN-α 조합 요법을 가지고 치료하는 것을 포함할 수 있다.
"치료하다", "치료하는", "치료" 또는 그의 다른 형태는 포유류에서의 질환 또는 다른 바람직하지 않은 증상의 진단, 치유(cure), 경감, 치료(treatment), 또는 예방을 위해 화합물, 조성물, 치료학적 활성 작용제, 또는 약물의 사용을 지칭한다.
여기서 사용되는 "Type I 인터페론 수용체 작용약"이라는 용어는 수용체를 통해 신호전달에 결합하며 신호전달을 유발시키는 인간 Type I 인터페론 수용체의 자연적으로 일어나는 또는 비자연적으로 일어나는 임의의 리간드를 지칭한다. Type I 인터페론 수용체 작용약은 자연적으로 일어나는 인터페론을 포함하는 인터페론, 변형된 인터페론, 합성 인터페론, 페길화된 인터페론, 인터페론 및 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플화된(shuffled) 인터페론; 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 비펩티드 화학 작용약 등을 포함한다.
여기서 사용되는 "Type II 인터페론 수용체 작용약"이라는 용어는 수용체를 통해 신호전달에 결합하며 신호전달을 유발시키는 인간 Type II 인터페론 수용체의 자연적으로 일어나는 또는 비자연적으로 일어나는 임의의 리간드를 지칭한다. Type II 인터페론 수용체 작용약은 천연의 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글라이코실화된 IFN-γ 종, 페길화된 IFN-γ 종, 변형된 또는 변형체 IFN-γ 종, IFN-γ 종 융합 단백질, 상기 수용체에 특이적인 항체 작용약, 비펩티드 작용약 등을 포함한다.
여기서 사용되는 "Type III 인터페론 수용체 작용약"이라는 용어는 수용체를 통해 신호전달에 결합하며 신호전달을 유발시키는 인간 IL-28 수용체 α("IL- 28R")의 자연적으로 일어나는 또는 비자연적으로 일어나는 임의의 리간드를 지칭하고 상기 수용체의 아미노산 서열은 Sheppard등에 의해 기술되어 있다.
여기서 사용되는 "인터페론 수용체 작용약"이라는 용어는 임의의 Type I 인터페론 수용체 작용약, Type II 인터페론 수용체 작용약, 또는 Type III 인터페론 수용체 작용약을 지칭한다.
여기서 사용되는 "투약 이벤트(dosing event)"라는 용어는 그를 필요로하는 환자에게 항바이러스제를 투여함을 지칭하고, 상기 이벤트는 약물 분산 장치로부터 항바이러스제의 하나 또는 그 이상의 방출을 포함한다. 따라서, 여기서 사용되는 "투약 이벤트"는 연속 전달 장치(예를 들어, 펌프 또는 다른 조절되는 방출 주사 시스템)의 설치; 및 단일 피하 주사 후에 연속 전달 장치의 설치를 포함하나 여기에 국한적이지는 않다.
"아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 비페닐 등과 같은 방향족 환 또는 방향족 환 시스템을 지칭한다. "C6 -10 아릴"이라는 용어는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환 또는 환 시스템을 지칭한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 환 또는 환 시스템의 부분인 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 그의 조합을 갖는 방향족 환 또는 방향족환 시스템을 지칭한다. 그의 예는 티에닐, 퓨릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 이소인돌리닐, 피리디닐, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일 등을 포함한다. "융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"이라는 용어는 2개 링의 환 시스템을 갖는 헤테로아릴을 지칭하고 여기서 2개의 인접한 환 원자는 시스템의 두 개의 환에 의해 공유된다. 그의 예로는 퀴놀리닐, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 이소인돌리닐 등을 포함하나, 여기에 국한한적이지는 않다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 "임의로 치환된" 특성이 치환되지 않을 수 있거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환기를 갖는 의미를 지닌다. 따라서, 예를 들어, "임의로 치환된 페닐"은 치환되지 않은 페닐일 수 있거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환기를 갖는 페닐일 수 있다. "치환기"는 그것이 치환기인 모체 그룹(parent group)의 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 교체하는 부위를 지칭한다. 몇몇 구현 예에서, 치환기는 0 내지 10개의 탄소 원자, 0 내지 26개의 수소원자, 0 내지 5개의 산소원자, 0 내지 5개의 질소 원자, 0 내지 5개의 황 원자, 0 내지 7개의 불소 원자, 0 내지 3개의 염소 원자, 0 내지 3개의 브롬 원자, 및/또는 0 내지 3개의 요오드 원자로 이루어져 있다. 그의 예로는 C1-C6 알킬(예; 메틸; 에틸; n-프로필, 이소프로필등을 포함하는 프로필 이소머; n-부틸, t-부틸 등과 같은 부틸 이소머; 펜틸 이소머; 헥실 이소머; 등), C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬(예; 사이클로프로필; 사이클로부틸, 메틸사이클로프로필 등을 포함하는 사이클로부틸 이소머; 사이클로펜틸 이소머; 사이클로헥실 이소머 등), C3-C6 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 테트라하이드로퓨릴), 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로), C1-C6 할로알킬(예; C1-C6 퍼플로오로알킬을 포함하는 C1-C6 플루오로알킬, 예를 들어 CF3, C2F5, C3F7 등), 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시(예; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 이소머, 부톡시 이소머, 펜톡시 이소머, 헥소시 이소머), 다른 C1-C6 에테르(예; 알킬에틸렌 옥사이드, 알킬디에틸렌 옥사이드,
Figure pct00004
등), C1-C6 할로알콕시(-OCF3등의 C1-C6 퍼플로오로알콕시를 포함하는 C1-C6 플로오로알콕시), C1-C6 카르복시레이트 에스테르, C1-C10 아마이드(예; -CONCH2CH2N(CH3)2,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, NCOCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -NCOCH2OCH3, (예, -CO2CH3, -CO2CH2CH3등), C1-C10 설폰아마이드(예;
Figure pct00008
와 같은), C1-C6 아릴옥시, 설프하이드릴(머캡토), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 모노- 및 디-(C1-C6) 알킬 아미노, 4차 암모늄 염, 아미노(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, 카바밀, 케토(옥소), 카보닐, 카르복시, 글리콜일, 글라이실, 하이드라지노, 구아닐, 설파밀, 설포닐, 설피닐, 티오카르보닐, 티오카르복시,
Figure pct00009
, 임의로 치환된 아릴(예, 상기 치환기의 어느 것으로 임의로 치환된 C6-C12 아릴등의 임의의 아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴(예, 임의의 헤테로아릴, 예를 들어 임의로 치환된 티아졸일, 이소프로필을 포함하는 알킬등의 상기 임의의 치환기로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴) 및 그의 조합을 포함한다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호그룹은 당업자들에게 알려져 있으며, 또한 John Wiley and Sons 뉴욕, 1999의 Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis등의 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
"하이드로카빌"이라는 용어는 알킬, 알켄닐, 및 알키닐 부위를 포함하는 수소 및 탄소 원자만을 포함하는 부위를 지칭한다. "C1 -10 하이드로카빌"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌을 지칭한다. "C1 -6 하이드로카빌"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌을 지칭한다. "C4 -6 하이드로카빌"이라는 용어는 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카빌을 지칭한다.
"알킬"이라는 용어는 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않는 탄화수소의 부위를 지칭한다. "C1 -10 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. "C1 -6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. "C1 -4 알킬"은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필 이소머, 사이클로프로필, 부틸 이소머, 사이클로부틸 등을 포함한다. "C1 -3 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 등과 같은 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다.
"알킬 에테르"라는 용어는 탄소, 수소, 및 적어도 하나의 -O- 그룹으로 이루어진 부위를 지칭한다. 몇몇 구현 예에서, 알킬 에테르가 하나 이상의 -O-를 포함하는 경우에는 알킬 에테르에서 -O- 그룹마다 적어도 2개의 탄소 원자가 존재할 수 있다. "C1 -10 알킬 에테르"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 개의 탄소 원자, 수소, 및 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 -O- 그룹으로 이루어져 있다. 그의 예로는 -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2, - OCH2CH2OCH2CH2OCH3 등을 포함한다. 또한 옥세타닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일 등과 같은 사이클릭 에테르 구조도 포함된다.
"알콕시"라는 용어는 화학식 -O-알킬의 부위를 지칭한다. "C1 -6 알콕시"라는 용어는 상기 알킬 그룹이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 지칭한다.
"알킬 아민"이라는 용어는 탄소, 수소 및 적어도 하나의 질소 원자로 이루어진 부위를 지칭한다. "C1 -10 알킬 아민"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 개의 탄소 원자, 수소, 및 1 내지 3개의 질소 원자로 이루어진 아민을 지칭한다. 그의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NH2 등을 포함한다. 또한 피페리디닐, 피페라지닐등의 사이클릭 아민 구조도 포함된다.
C1 -10 알킬, C1 -10 알킬 에테르, 및 C1 -10 알킬 아민의 조합은 매 질소 원자 또는 -O- 그룹마다 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하는 경우, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가진 알킬, 알킬 에테르, 및 알킬 아민의 임의의 조합으로 이루어진 부분이다. 예를 들어, -CH2OCH2CH2NHCH3, -CH2NCH2CH2OCH2CH3 등의 부분이 고려된다. 또한 모르폴리노와 같은 사이클릭 에테르-아민도 포함된다.
"퍼플루오로알킬"이라는 용어는 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않는 탄소 및 플루오르로 이루어진 부분을 지칭한다. "C1 -6 퍼플루오로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오로알킬을 지칭한다. 그의 예는 CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11 등을 포함한다.
"퍼플루오로알콕시"라는 용어는 화학식 -O-퍼플루오로알킬의 부분을 지칭한다. "C1 -6 퍼플루오로알콕실"은 퍼플루오로알킬 그룹이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오로알콕시를 지칭한다.
"0 내지 3개의 치환기를 갖는"에서와 같이 "갖는"이라는 용어의 사용은 치환기의 숫자가 0, 1, 2, 또는 3이라는 것을 나타내는 것이다. 유사하게, "1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는"은 탄소 원자의 숫자가 1, 2, 또는 3이라는 것을 나타내는 것이다. 원자 부분의 숫자, 부위 또한 치환기를 언급하는 경우 "갖는"다는 단어의 유사한 사용은 동일한 의미를 갖는 것이다.
"4-플루오로이소인돌인-2-일"은 하기식을 언급한다:
Figure pct00010
.
"4-클로로이소인도린-2-일"은 하기식을 언급한다:
Figure pct00011
.
"4-플루오로페닐"은 하기식을 언급한다:
Figure pct00012
.
"3-트리플루오로메틸페닐"은 하기를 언급한다:
Figure pct00013
.
"3-클로로페닐"은 하기식을 언급한다:
Figure pct00014
.
"티아졸일"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 상기 분자의 나머지에 대한 부착은 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00015
"퀴놀리닐"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 상기 분자의 나머지에 대한 부착은 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00016
"퀴놀린-4-일"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00017
"이소퀴놀리닐"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 상기 분자의 나머지에 대한 부착은 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00018
"3-(티아졸-2-일)이소퀴놀리닐"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 상기 분자의 나머지에 대한 부착은 이소퀴놀리닐 환 시스템상의 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00019
"3-(티아졸-2-일)이소퀴놀린-1-일"는 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00020
"이소인돌리닐"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 상기 분자의 나머지에 대한 부착은 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00021
"벤조옥사졸일"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 상기 분자의 나머지에 대한 부착은 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00022
"벤조옥사졸-2-일"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00023
"벤조타이졸일"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 상기 분자의 나머지에 대한 부착은 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00024
"벤조티아졸-2-일"은 하기 기본 환 구조를 언급한다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00025
"벤조이미다졸-2-일"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00026
"이소인돌인-2-일"은 하기의 기본 환 구조를 언급한다. 임의로 치환된 경우, 치환기의 첨가는 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
Figure pct00027
"5 또는 6 원 헤테로아릴"이란 용어는 환 내에 5 또는 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 언급한다. 그의 예는 피리디닐, 티에닐, 피리디닐, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피리미디닐 등을 포함하나 여기에 국한적이지는 않다. 화학식 1에 대하여,D가 NR11R12(여기서, R11 및 R12 가 독립적으로 H 또는 C1 -5 알킬이고 또한 R11 및 R12가 연결되어 하나 또는 그 이상의 환을 형성함)의 구현 예에서, 이것은 NR11R12가 하기와 같은 그룹일 수 있다는 가능성을 언급한다:
Figure pct00028
등
뿐만 아니라 NR11R12가 예를 들어 하기 식과 같이 그들을 연결하는 임의의 결합을 갖지 않을 수 있다는 가능성을 언급한다:
Figure pct00029
등
비대칭적인 탄소 원자는 기술된 화합물에 존재할 수 있다. 순수한 형태 또는 이소머의 혼합물로서 이러한 스테리오이소머 모두는 인용된 화합물의 범주안에 포함는 것이다. 특정한 경우에, 화합물은 호변이성체(tautomeric) 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체의 형태는 이 범주에 포함되는 것이다. 마찬가지로, 화합물이 이중 결합을 포함할 때, 상기 화합물의 cis- 및 trans- 이소머 형태의 가능성이 존재한다. 순수한 형태의 cis- 및 trans-의 이소머 뿐만 아니라 cis- 및 trans- 이소머의 혼합물도 고려될 수 있다. 따라서, 여기에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 별도로 분명히 언급하지 않는다면 전술한 이소머 형태의 모두를 포함한다.
다른 고체 형태를 포함하는 대안적 형태도 구현 예에 포함된다. 다형체, 용매화합물, 수화물 등과 같은 다른 고체 형태는 고체 패킹(packing) 배열의 차이, 적어도 하나의 용매와의 비공유 상호작용, 및 물과의 비공유 상호작용의 적어도 하나와 관계하는 화학적 존재물(chemical entity)의 다른 형태이다. 염은 관심있는 화학적 존재물의 이온 형태 및 반대 전위를 갖는 카운터-이온간의 적어도 하나의 이온 상호작용과 관계한다. 화합물의 염은 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 염은 화합물의 화학양론적 당량(stoichiometric equivalent)을 가지고 적합한 연기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 프로드러그는 그것의 약제학적 효능을 나타내기 전에 화합물을 동물에 투여하는 것과 연관이 있는 생물전환(화학 전환)을 하는 화합물이다. 예를 들어, 프로드러그는 모체 분자의 바람직하지 않은 성질을 변경 또는 제거하기 위해 일시방편으로 사용되는 특수화된 보호 그룹을 포함하는 약물로 볼 수 있다. 따라서, 여기에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 별도로 분명히 언급하지 않는다면 전술한 형태의 모두를 포함한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 별도로 분명히 언급하지 않는 한, 그 범위의 상한 및 하한 사이에 하한 단위의 10번째에 대한, 각각 중간 값 또는 상기 언급된 범위에서 임의의 다음 언급된 또는 중간 값은 상기 구현 예에 포함된다. 이들 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 작은 범위에 포함될 수 있으며 또한 상기 기술된 범위에서 특이적으로 배제된 한계의 대상이 되는 본 발명에 포함된다. 상기 기술된 범위가 하나 또는 두 개의 한계를 포함하는 경우, 포함되는 한계의 둘 다 를 배제하는 범위가 또한 상기 구현 예에 포함된다.
다르게 정의되어 있지 않다면, 여기서 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 구현 예가 속한 당업계의 당업자가 흔히 이해하는 같은 의미를 갖는다. 여기에 언급된 것과 유사하거나 또는 동일한 임의의 방법 및 재료는 본 구현 예의 실시 및 시험에서 또한 사용될 수 있지만, 이하에 바람직한 방법과 물질을 설명한다. 여기에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용된 것과 관계하는 방법 및/또는 물질을 개시 및 기술하기 위해 여기에 참고로 포함되어 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태의 "a," "and," 및 "the"는 문맥이 별도로 분명히 언급하고 있지 않다면 복수에 대한 언급도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "a method"에 대한 언급은 복수 개의 이러한 그 방법을 포함하고 "a dose"에 대한 언급은 당업계에게 알려진 하나 또는 그 이상의 투약량 및 그의 균등 등에 대한 언급을 포함한다.
화합물
다르게 언급되어 있지 않는 한, 임의의 용어가 여기에 기술된 화합물의 하나 이상의 구조적 특징을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 용어는 그들 특징의 모두에 대해 동일한 의미를 갖는다고 추정되어야 한다. 유사하게, 그 용어의 서브그룹은 그 용어에 의해 기술된 모든 구조적 특징에 적용된다.
몇몇 구현예에서, 여기에 기술된 용도를 위한 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
몇몇 구현 예는 하기 화학식 2로 나타낸다:
(화학식 2)
Figure pct00034
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 몇몇 구현 예에서, Ar, B, D, 및 E에 대한 특징의 특이적 부위가 고려될 수 있다:
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, Ar은 임의로 치환된 퀴놀린-4-일, 임의로 치환된
Figure pct00035
, 임의로 치환된
Figure pct00036
등을 포함하는 임의로 치환된 퀴놀리닐; 임의로 치환된 3-(티아졸-2-일)이소퀴놀리닐; 또는 치환되지 않은 이소퀴놀리닐일 수 있다. 몇몇 구현 예에서, Ar은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티아졸일, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, CF3, F, Cl, Br, I, OCF3, 및
Figure pct00037
, (여기서, x는 1, 2, 또는 3이다.)로 부터 독립적인 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있다. 이들 구현 예의 일부에서 Ar은 CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, 및
Figure pct00038
(여기서 x는 1, 2, 또는 3이다.)로 부터 0 내지 3의 치환기를 가질 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, B는 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 벤조옥사졸-2-일; 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일; 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일; 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일; 임의로 치환된 이소인돌린-2-일; 또는 제한되지 않지만, 피리디닐, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 티에닐, 또는 퓨릴을 포함하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있다. B가 상기한 특이적 환 또는 환 시스템의 하나인 것을 포함하는 몇몇 구현예에서, B는 OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 퍼플루오로알킬, CF3, 할로, C1 -6 퍼플루오로알콕시부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있다. B가 상기 특이적 환 또는 환 시스템의 하나인 것을 포함하는 몇몇 구현예에서, B는 CF3, F, Cl, Br, I, C1 -3 알킬, OCH3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현예에서, B는 하기식 중의 하나일 수 있다:
Figure pct00039
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, D는 1-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필, 또는 N(CH3)2일 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, E는 에틸, 비닐, 또는 사이클로프로필일 수 있다. 화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, E는 C1 -6 알킬일 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예는 상기에 열거된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 Ar, B, D, 및 E의 구체적 조합을 고려한다.
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, Ar은 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일이고 B는 임의로 치환된 페닐이다. 이들 구현 예의 일부에서, Ar은 CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, 및
Figure pct00040
(여기서, x는 1, 2, 또는 3이다.)로 부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 갖는 벤조이미다졸-2-일이다. 이들 구현 예의 일부는 상기에 열거된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 D(즉, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필, 또는 N(CH3)2) 및 E(즉, 에틸, 비닐, 또는 사이클로프로필)의 구체적 조합을 추가로 고려한다.
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, Ar은 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일이고, B는 임의로 치환된 페닐이고, 또한 D는 C4 -6 하이드로카빌이다. 이들 구현 예의 일부에서, Ar은 CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, 및
Figure pct00041
(여기서, x는 1, 2, 또는 3이다.)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 갖는 벤조티아졸-2-일일 수 있다. 이들 구현 예의 일부에서, E는 에틸, 비닐, 또는 사이클로프로필일 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 2로 나타내는 것을 포함하는 몇몇 구현 예에서, Ar은 치환되지 않은 이소퀴놀리닐이고 또한 E는 C1 -6 알킬이다. 이들 구현 예의 일부는 상기에 열거된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 B 및 D의 구체적 조합을 추가로 고려한다.
몇몇 구현 예에서, Ar은 임의로 치환된 이소인돌린-2-일이고; z는 1이고 또한 B는 임의로 치환된 페닐이다. 이들 구현 예의 일부에서, Ar은 CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, 및
Figure pct00042
(여기서, x는 1, 2, 또는 3이다.)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 이소인돌린-2-일이다. 이들 구현 예의 일부는 상기에 열거된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 D(즉, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필, 또는 N(CH3)2) 및 E(즉, 에틸, 비닐, 또는 사이클로프로필)의 구체적 조합을 추가로 고려한다. 이들 구현 예의 일부는 D가 사이클로프로필인 경우 B가 플루오로트리플루오로-메틸페닐이고 E가 사이클로프로필이라는 조건을 포함한다.
몇몇 구현 예은 화학식 1의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기에 도시된 화합물 중 하나가 아니다.
Figure pct00043
Figure pct00044
몇몇 구현 예는 화학식 3로 나타내는 화합물을 제공한다:
(화학식 3)
Figure pct00045
상기식에서, B 및 E는 화학식 1 또는 화학식 2와 연관된 상기의 임의의 구현 예의 치환기와 동일하다.
몇몇 구현 예는 화학식 4로 나타내는 화합물을 제공한다:
(화학식 4)
Figure pct00046
상기 식에서, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내며, X는 -CO- 또는 단일 결합이며, R2는 -CO2H, -CO2-C1 -4-알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -CN, -CO(CH2)2NMe2,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
및
Figure pct00049
(여기서, Y는 -CO- 또는 -SO2-이다)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다. R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며; 또한
1) A는
Figure pct00050
이고, R1은 0 내지 6개의 치환기를 갖는 이소퀴놀리닐 또는 -F 및 - NHCOR3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 이소퀴놀리닐이며 또한 R3는 C1 -10 알킬, C1 -10 알킬 에테르, C1 -10 알킬 아민, 또는 그의 조합이며, 단, R1이 4-플루오로이소인돌린-2-일인 경우, R2는 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3일이 아니며;
또는
2) A는
Figure pct00051
이고, R1은 3-클로로페닐이며, 단 R4가 수소인 경우 R2는 4-플루오로페닐이 아니다.
점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타낸다. 따라서, 하기의 구조식은 고려되는 개개의 구현 예를 나타낸다.
Figure pct00052
상기 식에서, X는 CO 또는 단일 결합이다. 따라서, 하기의 구조식은 고려되는 개개의 구현 예를 나타낸다.
Figure pct00053
상기 식에서, R2는 CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, F, CF3, OCF3, CN, CO(CH2)2NMe2,
Figure pct00054
및
Figure pct00055
(여기서, Y는 CO 또는 SO2이다.)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이다.
문자 그대로 기술된 구조적 특징: CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, CF3, OCF3, -CN, 및 CO(CH2)2NMe2는 또한 하기의 그림 구조식으로 나타낸다.
Figure pct00056
별도로 지적되어 있지 않다면, 유사한 문자 그대로 기술된 구조적 특징은 유사한 구조를 갖는다.
Y는 CO 또는 SO2이기 때문에, R2는 또한 하기에 도시된 치환기의 하나를 갖는 페닐일 수 있다.
Figure pct00057
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00058
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00059
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00060
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00061
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00062
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00063
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00064
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00065
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00066
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00067
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00068
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00069
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00070
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00071
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00072
몇몇 구현 예에서, R2 또는 B는 하기식과 같다:
Figure pct00073
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 따라서, 하기의 각 구조식은 고려되는 몇몇 구현 예를 나타낸다.
Figure pct00074
C3-알킬은 사이클로프로판, 프로판, 또는 그의 이소머이다.
C4-알킬은 사이클로부탄 또는 그의 이소머, 또는 부탄 또는 그의 이소머이다.
몇몇 구현 예는 하기의 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00075
상기 식에서, R1은 0 내지 6개의 치환기를 갖는 이소퀴놀리닐, 또는 R1은 -F 및 -NHCOR3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 이소인돌리닐이며; R3은 C1 -10 알킬, C1 -10 알킬 에테르, C1 -10 알킬 아민, 또는 그의 조합이며; R1이 4-플루오로이소인돌린-2-일인 경우, R2는 4-플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이 아니다.
몇몇 구현 예는 하기의 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00076
여기서, R5 , R6 , R7 , R8 , R9, 및 R10은 독립적으로 치환기이다.
몇몇 구현 예에서, R5 , R6 , R7 , R8 , R9, 및 R10은 -F, -Cl, -Br, -CF3, C1 -4 알킬, 및 -NHCOR3로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R3는 C1 -10 알킬, C1 -10 알킬 에테르, C1 -10 알킬 아민, 또는 그의 조합이다.
몇몇 구현 예는 하기의 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00077
상기 식에서, 각각의 R5 및 R6은 수소, -F, 및 -NHCOR3로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R3는 C1 -10 알킬, C1 -10 알킬 에테르, C1 -10 알킬 아민, 또는 그의 조합이며, 단 R5 또는 R6 중 적어도 하나는 수소이다.
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00078
여기서, R4가 수소인 경우, R2는 4-플루오로페닐이 아니다.
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00079
여기서, R2는 -CO2H, CO2CH3, -CO2CH2CH3, -OCF3, -CN, -CO(CH2)2NMe2,
Figure pct00080
및
Figure pct00081
로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환기를 갖는 페닐이며; Y는 -CO- 또는 -SO2-이다.
몇몇 구현 예에서 R4는 수소이다.
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00082
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00083
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00084
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00085
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00086
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00087
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00088
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00089
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00090
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00091
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00092
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00093
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00094
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00095
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00096
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00097
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00098
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00099
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00100
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00101
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00102
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00103
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00104
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00105
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00106
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00107
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00108
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00109
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00110
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00111
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00112
몇몇 구현 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure pct00113

몇몇 구현 예가 하기 식으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00114

Figure pct00115

Figure pct00116

Figure pct00117

Figure pct00118

Figure pct00119

Figure pct00120

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Figure pct00122

Figure pct00123

Figure pct00124

Figure pct00125

본 구현 예는 여기에 개시된 화합물을 NS3/NS4 프로티아제와 접촉시킴을 포함하는 NS3/NS4 프로티아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 구현 예는 여기에 개시된 화합물을 NS3/NS4 프로티아제와 접촉시킴을 포함하는 NS3/NS4 프로티아제를 조절하여 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 약제학적 조성물은 본 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 광범위하고 다양한 약제학적으로 허용가능한 부형제가 당업계에 알려져 있지만 여기서 자세히 토의할 필요는 없다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 등, eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 등, eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.를 포함하는 다양한 문헌에 광범위하게 기술되어 있다.
비히클(vehicle), 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제는 대중에게 쉽게 입수가 가능하다. 더욱이, pH 조정 완충제, 토니시티(tonicity) 조절제, 안정제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 보조 물질도 대중에게 쉽게 입수가 가능하다.
많은 구현 예에서, 대상 화합물은 간염 바이러스 C (HCV) NS3 프로티아제의 효소 활성을 저해한다. 대상 화합물이 HCV NS3 프로티아제를 저해하는지 여부는 임의의 알려진 방법을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 전형적인 방법은 NS3 인식 부위를 포함하는 HCV 폴리프로테인 또는 폴리펩티드가 상기 작용제 존재하에서 NS3에 의해 절단되는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 많은 구현 예에서, 대상 화합물은 상기 화합물의 부재하에서 NS3의 효소 활성과 비교하여 NS3 효소 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 그 이상 저해한다.
많은 구현 예에서, 본 화합물은 약 50 μM미만의 IC50을 가진 HCV NS3 프로티아제의 효소 활성을 저해한다. 예를 들어, 대상 화합물은 약 40 μM 미만, 약 25 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100nM 미만, 약 80nM 미만, 약 60nM 미만, 약 50nM 미만, 약 25nM 미만, 약 10nM 미만, 약 1nM 미만 또는 그보다 적은 양을 가진 IC50를 가진 HCV NS3 프로티아제를 저해한다.
많은 구현 예에서, 대상 화합물은 간염 바이러tmC (HCV) NS3 헬리카제의 효소 활성을 저해한다. 대상 화합물이 HCV NS3 헬리카제를 저해하는지 여부는 임의의 알려진 방법을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 많은 구현 예에서, 대상 화합물은 화합물의 부재하에서 NS3 효소 활성과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 이상으로 NS3 효소 활성을 저해한다.
많은 구현 예에서, 대상 화합물은 HCV 바이러스 복제를 저해한다. 예를 들어, 대상 화합물은 상기 화합물의 부재하에서 HCV 바이러스 복제와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 그 이상으로 HCV 바이러스 복제를 저해한다. 대상 화합물이 HCV 바이러스 복제를 저해하는지 여부는 시험관 내(in vitro) 바이러스 복제 검사를 포함하는당업계에 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
간염 바이러스 감염의 치료
여기에 기술된 방법 및 조성물은 일반적으로 HCV 감염의 치료에 유용하다.
대상 방법이 HCV 감염 치료에 효과적인지 여부는 바이러스 량(viral load)의 감소, 혈청 전환(환자 혈청내에 감지되지 않은 바이러스)에 있어 시간의 감소, 치료에 대해 지속적인 바이러스 반응의 속도 증가, 임상학적 결과에서 질병률 또는 사망률의 감소, 또는 질병 반응의 다른 표시자에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 바이러스 량을 감소시키거나 또는 치료에 대해 지속적인 바이러스 반응을 이루기에 유효한 양이다.
대상 방법이 HCV 감염 치료에 효과적인지 여부는 바이러스 량을 측정함으로써, 또는 국한적이지 않지만 간 섬유증, 혈정 트랜스아미나제 레벨의 증가, 및 간에서 괴사염증 (necroinflammatory) 활성을 포함하는 HCV 감염과 연관된 매개변수를 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 표시자는 하기에서 자세히 토의된다.
상기 방법은 여기에 개시된 화합물의 유효량을 선택적으로는 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량과 결합시켜 투여하는 것에 관한 것이다. 몇몇 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 바이러스 역가를 감지할 수 없는 수준으로 예를 들어, 혈청 mL당 게놈 카피수 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약1000, 또는 약 100 내지 500으로 감소시키는데 유효한 양이다. 몇몇 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 바이러스 량을 혈청 mL 당 게놈 카피수 100 이하로 감소시키는데 유효한 양이다.
몇몇 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 개체의 혈청에서 바이러스 역가가 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log, 또는 5-log의 감소를 이루는데 유효한 양이다.
많은 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 지속적인 바이러스 반응을 이루는데 유효한 양이다. 예를 들어, 감지되지 않거나 또는 실질적으로 감지되지 않는 HCV RNA(예를 들어, 혈청 mL 당 게놈 카피 수 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만, 또는 약 100 미만)는 치료를 멈춘 후 적어도 약 한 달, 적어도 약 두 달, 적어도 약 세 달, 적어도 약 네 달, 적어도 약 다섯 달, 또는 적어도 약 여섯 달 동안 환자 혈청에서 발견된다.
상기로 지적한 바와 같이, 대상 방법이 HCV 감염 치료에 효과적인지 여부는 간 섬유증과 같은 HCV 감염과 관계하는 매개변수를 측정하여 결정할 수 있다. 간 섬유증의 정도를 결정하는 방법은 하기에서 자세히 논의된다. 몇몇 구현예에서 간 섬유증의 혈청 마커의 수준은 간 섬유증의 정도를 나타난다.
제한적이지 않은 예로서, 혈청의 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 수준은 표준 검사를 사용하여 측정한다. 일반적으로, 국제단위 약 45 미만의 ALT 레벨이 정상으로 간주된다. 몇몇 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 ALT 레벨을 약 45 IU/mL 혈청보다 적게 감소시키는데 유효한 양이다.
여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료학적으로 유효한 양은, 비처리된 개체에서 마커의 수준 또는 위약으로 치료된 개체와 비교하여, 간 섬유증 마커의 혈청 레벨을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 또는 그 이상으로 감소시키는데 유효한 양이다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 면역학-기반 방법, 예를 들어, 소정의 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA), 방사 면역 검정법 등을 포함한다.
많은 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 상승적인 양이다. 여기서 사용되는 바와 같이 여기에 개시된 화합물 및 부가적인 항바이러스제의 "상승적 조합" 또는 "상승적인 양"은 (i)단일요법으로 같은 양으로 투여될 때 여기에 개시된 화합물의 치료학적 또는 예방적 이점과 (ii)단일요법으로 같은 양으로 투여될 때 부가적인 항바이러스제의 치료학적 또는 예방적 이점의 조합의 단지 부가적인 조합으로부터 예측 또는 예상될 수 있는 치료 결과에서의 증가된 향상보다 HCV 감염의 치료적 또는 예방 처치에서 더 효과적인 조합 양이다.
몇몇 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물의 선택된 양 및 부가적인 항바이러스제의 선택적인 양은 질병에 대해 조합 치료법으로 사용될 때 효과적이지만, 여기에 개시된 화합물의 선택된 양 및/또는 부가적인 항바이러스제의 선택적인 양은 질병에 대해 단일요법으로 사용될 때는 비효율적이다. 따라서, 상기 구현 예는 (1) 부가적인 항바이러스제의 선택적인 양이 질병에 대해 단일요법으로 사용될 때 어떠한 치료적 이득을 제공하지 않는 경우, 부가적인 항바이러스제의 선택적인 양은 질병에 대해 조합 요법으로 사용될 때 여기에 개시된 화합물의 선택된 양의 치료적 이득을 향상시키는 요법, (2) 여기에 개시된 화합물의 선택된 양이 질병에 대해 조합 요법으로 사용되었을 때 어떠한 치료적 이득을 제공하지 않는 경우, 여기에 개시된 화합물의 선택된 양은 질병에 대해 단일요법으로 사용될 때 부가적인 항바이러스제의 선택적인 양의 치료적 이득을 향상시키는 요법 및 (3) 여기에 개시된 화합물 및 부가적인 항바이러스제의 선택적인 양의 각각은 질병에 대해 단일요법으로 사용될 때 어떠한 치료적 이득을 제공하지 않는 경우, 여기에 개시된 화합물의 선택된 양 및 부가적인 항바이러스제의 선택적인 양은 질병에 대해 조합 치료법으로 사용되었을 시에 치료적 이득을 제공하는 요법을 포함한다. 여기서 사용되는 바와 같이 여기에 개시된 화합물 및 부가적인 항바이러스제의 "상승적으로 유효한 양" 및 그의 문법적 등가물은 상기 (1)-(3)의 어느 것으로 포함되는 어떠한 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
섬유증
상기 구현 예는 일반적으로 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료학적인 양을 투여함에 포함하는 간 섬유증(HCV 감염으로부터 원인이 되거나 또는 HCV 감염과 연관하는 간 섬유증의 형태를 포함함)을 치료하는 방법을 제공한다. 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제 존재 및 비존재하에서 여기에 개시된 화합물의 유효량 뿐만 아니라 투여 요법은 하기에서 논의된다.
여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제로 치료하는 것이 간 섬유증을 감소시키는데 효과적인지 여부는 간 섬유증 및 간 기능을 측정하는 다수의 잘 확립된 기술에 의해 결정된다. 간 섬유증의 감소는 간 생검 시료를 분석함으로써 결정된다. 간 생검의 분석은 다음 두 개의 주요 성분의 평가를 포함한다: 심한 증세 및 진행하는 질병의 활성의 척도로서 "등급"으로 평가되는 괴사염증(necroinflammation) 및 만성 질병 진행을 반영하는 "단계"로 평가되는 섬유증의 병소 및 유조직 또는 혈관의 재배열. Brunt (2000) Hepatology. 31:241-246 및 METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20를 참조한다. 간 생검 분석에 기초하여, 점수가 매겨진다. 섬유증의 정도 및 중증도의 정량적 평가를 제공하는 다수의 표준화된 스코어 시스템이 존재한다. 이들은 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, 및 Ishak 스코어 시스템을 포함한다.
상기의 METAVIR 스코어 시스템은 섬유증(간문맥 섬유증, 소엽 중심성 섬유증, 및 간경변); 괴사(피스밀(piecemeal) 및 소엽성 괴사, 호산 리트랙션(retraction), 및 풍선 변성); 염증(문맥주위 염증, 문맥 림프구 결집, 및 문맥 염증의 분배); 담관 변화; 및 Knodell 인덱스(문맥 주변성 괴사, 소엽성 괴사, 간문맥 염증, 섬유증, 및 전체 질병의 활성도)를 포함하는 간 생검의 다양한 특징의 분석에 기반한다. METAVIR 시스템에서 각 단계의 정의는 다음과 같다: 스코어: 0, 섬유증 없음; 스코어: 1, 간문맥 관의 스털라이트(stellate) 확장, 격벽 형성 없음; 스코어: 2, 드문 격벽 형성을 가진 간문맥 확장; 스코어: 3, 간경변 없는 다수의 격벽; 스코어: 4, 간경변.
간염 활성 인덱스라 불리는 Knodell의 스코어 시스템은 시료표본을 4 단계의 조직적 특성에서의 점수에 따라 분류한다: I. 문맥주위 및/또는 연결 괴사; II. 엽안의 퇴화 및 포컬(focal) 괴사; III. 간문맥 염증; 및 IV. 섬유증. Knodell의 단계 시스템에서, 스코어는 하기를 따른다: 스코어: 0, 섬유증 없음; 스코어: 1, 약한 섬유증(섬유질의 간문맥 확장); 스코어: 2, 중간적 섬유증; 스코어: 3, 심각한 섬유증(섬유증 연결); 및 스코어: 4, 간경변. 스코어가 높을수록 간조직 손상이 더 심해진다. Knodell (1981) Hepatol. 1:431.
Scheuer 스코어 시스템에서, 스코어는 다음과 같다: 스코어: 0, 섬유증 없음; 스코어: 1, 확장되고 섬유성의 간문맥 관; 스코어: 2, 문맥 주위 또는 간문맥-간문맥 격벽, 하지만 완전한 구조체; 스코어: 3, 구조적 왜곡을 가진 섬유증, 하지만 분명하지 않은 간경변; 스코어: 4, 아마도 또는 확연한 간경변. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372.
Ishak 스코어 시스템은 Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699.에 기술되어 있다, 스코어 0, 섬유증 없음; 스코어 1, 간문맥 지역의 섬유질 확장, 섬유질 격벽 있고 없음; 스코어 2, 대다수의 간문맥 지역에 섬유질 확장, 섬유질 격벽 있고 없음; 스코어 3, 대다수의 간문맥 지역에 섬유질 확장, 간문맥-간문맥(P-P) 연결; 스코어 4, 간문맥 지역에 섬유질 확장, P-P 연결 뿐만 아니라 간문맥-중심정맥(P-C); 스코어 5, 불완전한 간경변을 갖는 P-P 및/또는 P-C 연결; 스코어 6, 아마도 또는 확정적인 간경변.
항-섬유질 치료법의 이득은 또한 혈청 빌리루빈 레벨의 비정상, 혈청 알부민 레벨, 프로스롬빈 타임, 복수병의 존재와 증세, 및 뇌질환의 존재와 증세에 기초한 다구성요소 포인트 시스템을 포함하는 Child-Pugh 스코어링 시스템을 사용하여 측정 및 평가될 수 있다. 이들 매개변수의 비정상의 존재 및 증세에 기반하여, 환자는 임상학적 질병의 증세가 증가하는 세 개의 카테고리 중 하나에 위치할 수 있다: A, B, C.
몇몇 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료학적 유효량은 전- 및 후-치료법 간 생검에 기반한 섬유증 단계에서 한 유닛 또는 그 이상의 변화를 초래하는 양이다. 특정한 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료학적 유효량은 간 섬유증에 대해 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, 또는 Ishak 스코어 시스템에서 적어도 한 유닛을 감소시킨다.
2차 또는 비간접적인 간기능 인덱스가 여기 개시된 화합물로 치료하는 효능을 평가하는데 또한 사용될 수 있다. 콜라겐 및/또는 간 섬유증의 혈청 마커의 특이적 염색에 기반한 간 섬유증의 정량적 정도의 형태측정 전산화된 반자동화된 평가가 대상 치료 방법의 효능의 표시자로서 또한 측정될 수 있다. 간기능의 2차적 인덱스는 혈청 트랜스아미나제 레벨, 프로스롬빈 타임, 빌리루빈, 혈소판 카운트, 간문맥 압, 알부민 레벨, 및 Child-Pugh 스코어의 평가를 포함하나 여기에 국한적이지는 않다.
여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 유효량은 비처리된 대상 또는 위약으로 처리된 대상에서의 간 기능 인덱스와 비교하여 간기능 인덱스를 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 또는 그 이상으로 증가시키는데 유효한 양이다. 당업자들은 쉽게 그러한 간 기능의 인덱스를 상업적으로 입수 가능하고 임상학적 세팅에서 일반적으로 사용되는 표준 검사 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
간 섬유증의 혈청 마커는 대상 치료 방법의 효능의 표시자로서 또한 측정될 수 있다, 간 섬유증의 혈청 마커는 하이알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 타입 IV 콜라겐의 7S 도메인, C-말단프로콜라겐 I 펩티드, 및 라미닌을 포함할 수 있으나 여기에 국한적이지는 않다. 간 섬유증의 부가적인 생화학 마커는 α-2-매그로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로불린, 아포리포프로테인 A, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제를 포함한다.
여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료적 유효량은 비처리된 대상 또는 위약으로 처리된 대상에서의 마커 레벨과 비교하여 간 섬유증 마커의 혈청 레벨을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%,적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 또는 그 이상으로 감소시키는데 유효한 양이다. 당업자들은 쉽게 그러한 간 섬유증의 혈청 마커를 상업적으로 입수 가능하고 임상학적 세팅에서 일반적으로 사용되는 표준 검사 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 면역학-기반 방법을 포함한다. 예를 들어, 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA), 방사 면역 검정법 등이 있다.
기능적 간 리저브(reserve)의 정량적 검사는 인터페론 수용체 작용제 및 필페니돈(또는 필페니돈 유사체)을 가지고 치료하는 효능을 평가하는데 또한 사용될 수 있다. 이것은 인도사이아닌 그린 크리어런스(indocyanine green clearance; ICG), 갈락토스 엘리미네이션 케퍼시티(galactose elimination capacity; GEC), 아미노피린 브레스 테스트(aminopyrine breath test; ABT), 안티피린 크리어런스(antipyrine clearance), 모노에틸글라이신-자이리다이드(MEG-X) 크리어런스 및 카페인 크리어런스를 포함한다.
여기서 사용되는 "간경변증과 연관된 합병증"이라는 용어는 간 부전 질병의 합병증의 질환을 지칭한다. 즉, 간 섬유증을 따라 간 섬유증의 전개의 결과로서 일어나고, 복수의 전개, 정맥류 출혈, 문맥압항진증, 황달, 진행성의 간기능 부전, 뇌질환, 간암, 간이식을 필요로 하는 간부전증, 간과 관련된 사망을 포함하나 여기에 국한적이지는 않다.
여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료적 유효량은 비처리된 대상 또는 위약으로 처리된 대상과 비교하여 간경변과 연관된 질병(예, 대상이 발전하게 하는 확률)의 발병을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40% 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 또는 그 이상으로 감소시키는데 유효한 양이다.
여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료가 간경변과 연관된 질환의 발병을 감소시키는데 효과적인지는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
간 섬유증의 감소는 간 기능을 증대시킨다. 따라서, 상기의 구현 예는 간 기능을 증대시키는 방법을 제공하고, 이것은 일반적으로 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료적 유효량을 투여하는 것과 관계가 있다. 간 기능은 혈청 단백질(예, 알부민, 응고 인자, 알카라인 포스퍼타제, 아미노트랜스퍼라제(예, 알라닌 트랜스아미나제, 아스팔테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테놀의 합성 및 담즙산의 합성을 포함하나 여기에 국한적이지는 않다. 간 대사 기능은 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사, 외래 약물의 탈독성화, 내장 및 간문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학 등을 포함하나 여기에 국한적이지는 않다.
간 기능이 증대되었는지 여부는 간 기능의 확립된 검사법을 사용하여 당업자들에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 따라서, 알부민, 알칼리 포스퍼타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스팔테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등과 같은 간 기능의 마커 합성은 표준 면역학 및 효소학적 검사법을 사용하여 혈청 내의 이들 마커의 레벨을 측정함으로써 쉽게 평가될 수 있다. 내장 순환 및 간문맥 혈류역학은 표준 방법을 사용하여 간문맥 웨즈(wedge) 압력 및/또는 저항으로 측정할 수 있다. 대사 기능은 혈청 내의 암모니아 레벨을 측정함으로써 측정할 수 있다.
간에 의해 정상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상적인 범위에 있는지 여부는 표준 면역학 및 효소학적 검사법을 사용하여 그러한 단백질의 레벨을 측정함으로써 결정할 수 있다. 당업자들은 그러한 혈청 단백질의 정상적인 범위를 알고 있다. 다음은 제한적이지 않은 예이다. 알라닌 트랜스아미나제의 정상적인 레벨은 혈청 mL당 약 45 IU이다. 아스팔테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 L 당 약 5 내지 약 40 유닛이다. 빌리루빈은 표준 검사법을 사용하여 측정된다. 정상적인 빌리루빈 레벨은 일반적으로 약 1.2 mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 레벨은 표준 검사법을 사용하여 측정된다. 혈청 알부민의 정상 레벨은 약 35 내지 약 55 g/L의 범위이다. 프로스롬빈 타임의 연장은 표준 검사법을 사용하여 측정된다. 정상적인 프로스롬빈 타임은 대조군보다 긴 약 4초 미만이다.
여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료학적 유효량은 간 기능을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상으로 증대시키는데 유효한 양이다. 예를 들어, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료학적 유효량은 간 기능 혈청 마커의 높아진 레벨을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 그 이상으로 감소시키는데 유효한 양이거나, 또는 간기능의 혈청 마커레벨을 정상 범위 내로 감소시키는데 유효한 양이다. 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료학적 유효량은 간 기능 혈청 마커의 감소된 레벨을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 그 이상으로 증가시키는데 유효한 양이거나, 또는 간 기능 혈청 마커의 레벨을 정상 범위 내로 증대시키는데 유효한 양이다.
투약, 제형, 투여의 경로
대상 방법에서, 활성제(들)(예, 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제)는 임의의 편리한 도구를 사용하여 투여하여 바람직한 치료적 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 상기 활성제는 치료적 투여를 위해 다양한 제형내에 혼입할 수 있다. 보다 특히, 상기 구현 예의 활성제는 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합에 의해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 또한 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 연고제, 액체, 좌약, 주사제, 흡입제, 및 연무제와 같은 고체, 반고체, 액체, 또는 기체 상태의 제형으로 제형화될 수 있다.
제형
상기에서 논의된 활성제는 잘 알려진 시약 및 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)를 가진 제형으로 제공된다. 매우 다양한 약제학적으로 허용가능한 부형제가 당업계에 알려져 있으며, 여기서 자세히 논의할 필요는 없다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 등, eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 등, eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.를 포함하는 다양한 문헌에 상세히 기술되어 있다.
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제는 공중에게 쉽게 입수 가능하다. 더욱이 pH 조정 및 완충제, 토니시티 조정제, 안정제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 보조 물질도 공중에게 쉽게 입수가 가능하다.
몇몇 구현 예에서, 활성제는 수성 완충제로 제형화된다. 적합한 수성 완충제은 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 및 약 5mM 내지 약 10OmM의 농도로 변하는 인산 완충제를 포함하나 여기에 국한적되지 않는다. 몇몇 구현 예에서, 수성 완충제는 등장 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 그런 시약은 염화나트륨 및 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하나 여기에 국한적되지 않는다. 몇몇 구현 예에서, 수성 완충제는 폴리솔베이트 20 또는 80 등의 비이온 계면활성제를 추가로 포함한다. 선택적으로, 상기 제형은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 벤질 알코올, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코니엄 클로라이드 등을 포함하나 여기에 국한적되지 않는다. 많은 경우, 제형은 4℃에서 저장된다. 제형은 또한 동결건조될 수도 있으며, 이 경우에 이들 제형은 일반적으로 수크로스, 트레할하로스, 락토오스, 말토오스, 만니톨 등 동결방지제를 포함한다. 동결 건조된 제형은 심지어 실온에서도 확장된 기간 동안 저장될 수 있다.
그리하여, 활성제의 투여는 경구, 구강, 직장, 장관외, 복강, 피내, 피하, 근육내, 경피성, 기관내 등의 투여를 포함하는 다양한 방법으로 이루어질 수 있다. 많은 구현 예에서, 투여는 보러스(bolus) 주사, 예를 들어 피하 보러스 주사, 근육내 보러스 주사 등에 의해 이루어진다.
상기 구현 예의 약제학적 조성물은 경구, 장관 외, 또는 임플란트화된 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
상기 구현 예의 약제학적 조성물의 피하조직 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어 바늘 및 실린지, 피하 주사 포트(port) 전송 시스템 등을 사용하여 이루어진다. 미국 특허 제 3,547,119호; 제 4,755,173호; 제 4,531,937호; 제 4,311,137호; 및 제 6,017,328호를 참조한다. 피하 주사 포트 및 포트를 통한 환자에게로의 상기 구현 예의 약제학적 조성물의 투여를 위한 장치의 조합을 여기서는 "피하 주사 포트 전송 시스템"이라고 지칭한다. 많은 구현 예에서, 피하 조직 투여는 바늘 및 실린지에 의한 보러스 전송으로 이루어진다.
약제학적 투약 형태에서, 활성제는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나 또는 그들 단독으로 또는 적절한 연합적으로 뿐만 아니라 다른 약제학적으로 활성이 있는 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 다음의 방법 및 부형제는 단지 예시적이며 제한적이지 않는다.
경구 제형의 경우, 활성제는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제를 만들기 위해 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 적합한 첨가제; 및 결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴와 같은 결합제(binder); 및 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 붕괴제; 및 활석 또는 마그네슘 스티아레이트와 같은 윤활제; 및 바람직하다면 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 및 향미료와 조합으로 사용될 수 있다.
상기 활성제는 그들을 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 또는 프로필렌 글라이콜의 에스테르와 같은 수성 또는 비수성 용매에 용해하고 현탁하고 또는 유상으로 만들어 주사용 제제로 제형화될 수 있다. 바람직하다면, 가용화제, 등장화제, 현탁제, 유화제, 안정제, 보존제와 같은 기존의 첨가제와 함께 제형화할 수 있다.
추가로, 상기 활성제는 유화 염기 또는 수용성 염기와 같은 다양한 염기를 혼합하여 좌약으로 제조될 수 있다. 상기 구현 예의 화합물은 좌약을 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌약은 체온에서는 녹지만 실온에서는 고체화되는 코코아 버터, 카보왁스(carbowaxes) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있다.
시럽제, 엘릭시르제, 및 현탁제와 같은 경구 또는 직장투여용 단위 투약 형 태가 제공하여, 여기서 각각의 투약 단위, 예를 들어 티스푼, 테이블스푼, 정제, 또는 좌약은 하나 또는 그 이상의 저해제를 함유하는 소정량의 조성물을 함유한다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여를 위한 각 투약 단위는 멸균수, 생리식염수, 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 담체의 용액으로서 조성물에 저해제(들)를 포함할 수 있다.
여기서 사용되는 "단위 투약 형태"라는 용어는 인간 및 동물 대상을 위해 하나의 투약으로 적합한 물리학적으로 분리된 단위를 지칭하고, 이때 각 단위는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 또는 비히클과 연합하여 원하는 효과를 나타내는데 충분한 양으로 계산된 구현 예의 화합물을 소정량으로 함유한다. 상기 구현 예의 새로운 단위 투약 형태를 위한 명세서는 사용되는 특별한 화합물 및 달성되는 효과 및 숙주에서 각 화합물과 연관된 약력학에 의존한다.
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제는 공중에게 쉽게 입수가능하다. 더욱이, pH 조정 및 완충용액, 토니시티(tonicity) 조정액, 안정제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 보조 물질도 공중에게 쉽게 입수가 가능하다.
다른 항바이러스 또는 항섬유증제
상기에서 논의된 바와 같이, 대상 방법은 몇몇 구현 예에서 여기에 개시된 화합물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 항바이러스제를 투여함으로써 수행될 것이다.
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 인터페론 수용체 작용제의 투여를 추가로 포함한다. 인터페론 수용체 작용제는 여기에 기술되어 있다.
다른 구현 예에서, 상기 방법은 필페니돈 또는 필페니돈 유사체의 투여를 추가로 포함한다. 필페니돈 또는 필페니돈 유사체는 여기에 기술되어 있다.
조합 치료법의 용도로 적합한 부가적인 항바이러스제는 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하지만 여기에 국한적이지는 않다. 제한적이지 않은 예는 아지도티미딘(AZT)(지도부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-다이디옥시이노신(DDI)(다이다노신), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시사이티딘(DDC)(디데옥시사이티딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-다이디하이드로-2',3'-다이디옥시티미딘(D4T)(스타부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 콤비빌; 아바카빌; 아데포빌 디폭실; 시도포빌; 리바비린; 리바비린 유사체 등을 포함한다.
몇몇 구현 예에서, 상기의 방법은 리바비린 투여를 추가로 포함한다. ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, 캘리포니아로부터 입수가능한 리바비린, l-β-D-리보퓨라노실-lH-l,2,4-트리아졸-3-카르복사미드는 머크 인덱스, 화합물 No. 8199, 11판에 기술되어 있다. 그의 제조 및 제형은 미국 특허 제 4,211,771호에 기술되어 있다. 몇몇 구현 예는 또한 리바비린 유도체의 용도에 관한 것이다(미국 특러 제 6,277,830호 참조). 리바비린은 NS-3 저해제 화합물과 같거나 또는 다른 투여 형태 및 경로로 캡슐 또는 알약 형태로 경구로 투여될 수 있다. 물론, 두 약의 코로의 스프레이, 경피성, 정맥내, 좌약, 서방형제제와 같은 다른 타입의 투여도 고려된다. 활성 성분의 파괴 없이 적합한 투약이 전송되는 한 어떠한 형태의 투여도 작동할 것이다.
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 리토나빌의 투여도 추가로 포함한다. Abbott Laboratories로부터 입수가능한 리토나빌, 10-하이드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)- 1 - [2-(1 -메틸에틸)-4- 티아졸일]-3,6-다옥소-8,ll-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-오익 산, 5- 티아졸일메틸 에스테르 [5S-(5R*, 8R*, 1OR*, HR*)]은 인간 면역결핍 바이러스의 프로티아제 및 인간에서 치료적 분자의 간 대사에 흔히 관련되는 간 효소 사이토크롬 P450 3A 및 P450 2D6의 저해제이다. 사이토크롬 P450 3A에 대한 강력한 저해 효과 및 사이토크롬 P450 3A에 대한 저해 효과 때문에, 정상 치료 투약보다 낮은 양의 리토나빌은 다른 프로티아제 저해제와 조합되어, 필요로 되는 투약 단위의 수, 투약 빈도 또는 그 둘을 감소시키며 두 번째 프로티아제 저해제의 치료 레벨을 이룰 수 있다.
낮은 투약량의 리토나빌의 공동 투여는 CYP3A에 의해 대사되는 프로티아제 저해제의 레벨을 감소시키려는 약물작용을 보상하는데 또한 사용될 수 있다. 그의 구조, 합성, 제조 및 제형화는 미국 특허 제 5,541,206호, 미국 특허 제 5,635,523호, 미국 특허 제 5,648,497호, 미국 특허 제 5,846,987호, 미국 특허 제 6,232,333호에 기술되어 있다. 리토나빌은 NS-3 저해제 화합물과 같거나 또는 다른 투여 형태 및 경로로 캡슐 또는 정제 형태로 경구로 투여될 수 있다. 물론, 두 약의 코로의 스프레이, 경피성, 정맥내, 좌약, 서방형제제와 같은 다른 타입의 투여도 고려된다. 활성 성분의 파괴 없이 적합한 투약이 전달되는 한 어떠한 형태의 투여도 작동할 것이다.
몇몇 구현 예에서, NS3 저해제 화합물 치료의 전체 코스 동안 부가적인 항바이러스제가 투여된다. 다른 구현 예에서, 부가적인 항바이러스제는 NS3 저해제 화합물 치료 기간과 겹치는 시간 동안 투여된다. 예를 들어, 부가적인 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작할 수 있고 또한 NS3 저해제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝날 수 있다. 부가적인 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작한 후에 시작할 수 있고 또한 NS3 저해제 화합물 치료가 끝난 후에 끝날수 있다. 부가적인 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작된 후에 시작할 수 있고 또한 NS3 저해제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝날 수 있다. 또는 부가적인 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작될 수 있고 또한 NS3 저해제 화합물 치료가 끝난 후에 끝날 수 있다.
치료 방법
단일치료
여기에 기술된 화합물은 HCV 질병의 급성 또는 만성 치료법에 사용될 수 있다. 많은 구현 예에서, 상기 화합물은 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주일 내지 약 2주일, 또는 약 2주일 내지 약 3주일, 또는 약 3주일 내지 약 4주일, 또는 약 1달 내지 약 2달, 또는 약 3달 내지 약 4달, 또는 약 4달 내지 약 6달, 또는 약 6달 내지 약 8달, 또는 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년 동안 투여되며, 또한 더 긴 시간 동안 투여될 수도 있다. NS3 저해제 화합물은 하루에 5번, 하루에 4번, 하루에 세번(tid), 하루에 두번(bid), 매일(qd), 2주마다(qod), 일주일에 두번(biw), 일주일에 세번(tiw), 일주일에 한번(qw), 2주마다(qow), 한달에 3번, 또는 달 마다 1번 투여될 수 있다. 다른 구현 예에서, NS3 저해제 화합물은 연속적인 주입(infusion)으로서 투여된다.
많은 구현 예에서, 여기에 기술된 화합물은 경구로 투여된다.
환자의 HCV 질병을 치료하는 상술한 방법과 관련하여, 여기에 기술된 NS3 저해제 화합물은 환자에게 하루에 복용량이 1 내지 5로 나뉘어져 1 일당 환자의 몸무게 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 투약량으로 투여될 수 있다. 몇몇 구현 예에서, NS3 저해제 화합물은 하루에 복용량이 1 내지 5로 나뉘어져 1 일당 환자의 몸무게 약 0.5 mg 내지 약 75 mg/kg의 투약량으로 투여된다.
투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특수한 투여 모드에 따라 달라질 수 있다. 전형적인 약제학적 제조물은 약 5% 내지 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다(w/w). 다른 구현 예에서, 약제학적 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
당업자들은 투약량 레벨이 특이적 NS3 저해제 화합물, 증상의 중증도 및 소정의 부작용에 대한 대상의 감수성의 함수로서 달라질 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 소정의 NS3 저해제 화합물의 바람직한 투약량은 다양한 도구를 사용하여 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 도구는 소정의 인터페론 수용체 작용제의 생리학적 능력을 측정하는 것이다.
많은 구현 예에서, NS3 저해제 화합물의 복수의 복용량이 투여된다. 예를 들어, NS3 저해제 화합물은 한 달에 한번, 한 달에 두번, 한 달에 세번, 2주마다(qow), 일주에 한번(qw), 일주에 두번(biw), 일주에 세번(tiw), 일주에 네번, 일부에 다섯번, 일주에 여섯번, 2주마다(qod), 매일(qd), 하루에 두번(bid), 또는 하루에 세번(tid), 약 하루에서 약 일주, 약 2주에서 약 4주, 약 한달에서 약 2달, 약 2달에서 약 4달, 약 4달에서 약 6달, 약 6달에서 약 8달, 약 8달에서 약 1년, 약 1년에서 약 2년, 약 2년에서 약 4년, 또는 그 이상으로 걸친 기간 동안 투여된다.
리바비린과의 조합치료법
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 리바비인을 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 리바비린은 하루에 약 400mg, 약 800mg, 약 1000mg, 또는 약 1200mg의 투약량으로 투여될 수 있다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 환자에게 리바비린의 치료학적 유효량을 동투여함을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중 어느 하나를 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 환자에게 하루에 경구로 리바비린 약 800mg 내지 약 1200mg을 동투여함을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중 어느 것을 제공한다. 다른 구현 예에서, 상기에 기술된 방법 중 어느 하나는 환자의 몸무게가 75 kg 미만 하루에 경구로 리바비린 1000mg(a) 또는 환자의 몸무게가 75 kg보다 크거나 같다면 하루에 경구로 리바비린 1200mg을 환자에게 공동 투여함을 포함하도록 변형될 수 있다. 여기서, NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 리바비린의 하루 복용량은 선택적으로 2회 분량으로 나뉘어진다.
레보비린과의 조합치료법
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 레보비린을 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 레보비린은 일반적으로 1 일당 약 30mg 내지 약 60mg, 약 60mg 내지 약 125mg, 약 125mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 약 400mg 내지 약 1200mg, 약 600mg 내지 약 1000mg, 또는 약 700mg 내지 약 900mg 범위의 양으로, 또는 1 일당 몸무게 kg당 약 10mg의 양으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 레보비린은 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 경구로 1일 당 약 400, 약 800, 약 1000, 또는 약 1200mg의 투약량으로 투여된다.
비라미딘과의 조합적 치료
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 비라미딘을 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 1 일당 약 30mg 내지 약 60mg, 약 60mg 내지 약 125mg, 약 125mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 약 400mg 내지 약 1200mg, 약 600mg 내지 약 1000mg, 또는 약 700mg 내지 약 900mg 범위의 양으로, 또는 1 일당 몸무게 kg당 약 10mg의 양으로 투여된다. 비라미딘은 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 경구로 1일 당 약 800, 또는 약 1600mg의 투약량으로 투여된다.
리토나비르와의 조합 치료법
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 리토나비르를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 1 일당 2번 약 50mg 내지 약 100mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 약 400mg 내지 약 500mg, 또는 약 500mg 내지 약 600mg의 범위의 양으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 리토나비르는 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 경구로 1일당 2번 약 300mg, 약 400mg, 약 600mg의 투약량으로 투여된다.
알파- 글루코시다제 저해제와의 조합 치료법
적합한 알파-글루코시다제 저해제는 미국 공개 특허 제 2004/0110795호에 개시된 이미노 당의 긴-알킬 쇄 유도체; 소포체 연관 α-글루코시다제 저해제; 막 결합 α-글루코시다제 저해제; 미글리톨(Glyset®), 및 활성 유도체 및 그의 유사체; 및 아카르보스(Precose®) 및 활성 유도체 및 그의 유사체를 포함하는 상기에서 기술된 이미노-당의 어느 하나를 포함한다.
많은 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 알파-글루코시다제 저해제를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 알파-글루코시다제 저해제는 약 1일 내지 약 7일, 약 1주일 내지 약 2주일, 약 2주일 내지 약 3주일, 약 3주일 내지 약 4주일, 약 1달 내지 약 2달, 약 3달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되며, 또한 보다 더 긴 시간 동안 투여될 수 있다.
파-글루코시다제 저해제는 하루에 5번, 하루에 4번, tid(하루에 3번), bid(하루에 2번), qd(매일), qod(2주마다), biw(일주일에 두번), tiw(일주일에 세번), qw(일주일에 한번), qow(2주마다), 한 달에 3번 또는 한 달에 한번 투여될 수 있다. 다른 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 연속 주입으로 투여된다.
많은 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 경구로 투여된다.
환자에서 플래비바이러스 감염 치료, HCV 감염을 치료 및 HCV 감염의 결과로 일어나는 간 섬유증의 치료에 대한 상기에 기술된 방법과 관련하여, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 알파-글루코시다제 저해제를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 분할된 복용량으로 약 10mg 내지 약 600mg의 투약량으로 환자에게 투여되고 예를 들어, 하루에 약 10mg내지 약 30mg, 하루에 약 30mg내지 약 60mg, 하루에 약 60mg내지 약 75mg, 하루에 약 75mg내지 약 90mg, 하루에 약 90mg내지 약 120mg, 하루에 약 120mg 내지 약 150mg, 하루에 약 150mg 내지 약 180mg, 하루에 약 180mg 내지 약 210mg, 하루에 약 210mg 내지 약 240mg, 하루에 약 240mg 내지 약 270mg, 하루에 약 270mg 내지 약 300mg, 하루에 약 300mg 내지 약 360mg, 하루에 약 360mg 내지 약 420mg, 하루에 약 420mg 내지 약 480mg, 또는 하루에 약 480mg 내지 약 600 mg으로 투여된다.
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 알파-글루코시다제 저해제를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 10mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 15mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 20mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 25mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 30mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 40mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 50mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 3번 약 100mg의 투약량으로 투여된다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 둘 또는 세번으로 복용양이 나뉘어서 약 75mg 내지 약 150mg의 투약량으로 투여된다. 여기서 대상은 60kg 또는 그보다 적다. 몇몇 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제는 하루에 둘 또는 세번으로 복용양이 나뉘어서 약 75mg 내지 약 300mg의 투약량으로 투여된다. 여기서 대상은 60kg 또는 그보다 많다.
투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분(예, 알파-글루코시다제 저해제)의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 모드에 따라 달라질 수 있다. 전형적인 약제학적 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다(w/w). 다른 구현 예에서, 약제학적 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
당업자들은 투약량 레벨이 특이적 알파-글루코시다제 저해제, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상의 감수성의 함수로서 달라질 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 소정의 알파-글루코시다제 저해제의 바람직한 투약량은 다양한 도구를 사용하여 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 전형적인 도구는 소정의 활성제의 생리학적 능력을 측정하는 것이다.
많은 구현 예에서, 알파-글루코시다제 저해제의 복수의 복용이 투여된다. 예를 들어, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같이 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 알파-글루코시다제 저해제를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 알파-글루코시다제 저해제는 한 달에 한번, 한 달에 두번, 한 달에 세번, 2주마다(qow), 일주에 한번(qw), 일주에 두번(biw), 일주에 세번(tiw), 일주에 네번, 일부에 다섯번, 일주에 여섯번, 2주마다(qod), 매일(qd), 하루에 두번(qid), 또는 하루에 세번(tid), 약 하루에서 약 일주, 약 2주 내지 약 4주, 약 한달 내지 약 2달, 약 2달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상으로 걸친 기간 동안 투여된다.
티모신 -α 와의 조합 치료법
몇몇 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 사이모신-α를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 티모신-α(Zadaxin™)는 일반적으로 피하주사를 통해 투여된다. 티모신-α는 하루에 세번, 하루에 두번, 매일, 2주마다, 일주일에 두번, 일주일에 3번, 일주일에 한번, 2주마다ㄴ, 한달에 3번, 한달에 한번, 실질적으로 연속적으로 또는 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 연속적으로 투여될 수 있다. 많은 구현 예에서, 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 일주일에 두 번 투여된다. 티모신-α의 효과적인 투약량은 약 0.5mg 내지 약 5mg, 약 0.5mg 내지 약 1.0mg, 약 1.0mg 내지 약 1.5mg, 약 1.5mg 내지 약 2.0mg, 약 2.0mg 내지 약 2.5mg, 약 2.5mg 내지 약 3.0mg, 약 3.0mg 내지 약 3.5mg, 약 3.5mg 내지 약 4.0mg, 약 4.0mg 내지 약 4.5mg, 약 4.5mg 내지 약 5.0mg의 범위를 가진다. 특별한 구현 예에서, 사이모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 포함하는투약량으로 투여된다.
티모신-α는 약 하루 내지 약 1 주, 약 2주 내지 약 4주, 약 한 달 내지 약2달,약 2달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 4년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 하나의 구현 예에서, 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 투여된다.
인터페론과의 조합 치료법
많은 구현 예에서, 상기 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 인터페론 수용체 작용제를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 몇몇 구현 예에서, 여기에 개시된 화합물 및 타입 I 또는 III 인터페론 수용체 작용제는 여기에 기술된 치료 방법에서 공동 투여된다. 여기 용도로 적합한 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 어떠한 인터페론-α(IFN-α)도 포함한다. 어떤 구현 예에서, 인터페론-α는 페길화된 인터페론-α이다. 어떤 다른 구현 예에서, 인터페론-α는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1과 같은 컨센서스 인터페론이다. 보다 다른 구현 예에서, 인터페론-α는 모노페길화된(30 kD, 선형) 컨센서스 인터페론이다.
인터페론-α의 효과적인 투약량은 약 3 μg 내지 약 27 μg, 약 3 MU 내지 약 10 MU, 약 90 μg 내지 약 180 μg, 또는 약 18 μg 내지 약 90 μg의 범위를 가진다. Infergen® 컨센서스 IFN-α의 효과적인 투약량은 1회 분량 당 약물 약 3 μg, 약 6 μg, 약 9 μg, 약 12 μg, 약 15 μg, 약 18 μg, 약 21 μg, 약 24 μg, 약 27 μg, 또는 약 30 μg을 포함한다. IFN-α2a 및 IFN-α2b의 효과적인 투약량은 1 회 복용량 당 3백만 유닛(MU) 내지 10MU의 범위를 가진다. PEGASYS® 페길화된 IFN-α2a의 효과적인 투약량은 1회 분량 당 약물 약 90 μg 내지 270 μg, 또는 약 180 μg을 포함한다. PEG-INTRON® 페길화된 IFN-α2b의 효과적인 투약량은 1 회 복용량 당 몸무게 kg 당 약물 약 0.5 μg 내지 3.0 μg 의 양을 포함한다. 페길화된 컨센서스 인터페론(PEG-CIFN)의 효과적인 투약량은 PEG-CIFN 1 회 복용량 당 CIFN 아미노산 무게의 약 18 μg 내지 약 90 μg, 또는 약 27 μg 내지 약 60 μg, 또는 약 45 μg의 양을 포함한다. 모노 페길화된(30 kD, 선형) CIFN의 효과적인 투약량은 1 회 복용량 당 약물의 약 45 μg 내지 약 270 μg, 또는 약 60 μg 내지 약 180 μg, 또는 약 90 μg 내지 약 120 μg의 양을 포함한다. IFN-α는 매일, 2일마다, 일주일에 한번, 일주일에 3번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
많은 구현 예에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 및/또는 타입 II 인터페론 수용체 작용제 약 1일 내지 약 7일 또는 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주 또는 약 3주 내지 약 4주 또는 약 한 달 내지 약 두 달, 또는 약 3달 내지 약 4달, 또는 약 4달 내지 약 6달, 또는 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되고 더 긴 기간 동안 투여될 수도 있다. 투약 계획은 하루에 세번, 하루에 두번, 매일, 2주마다, 일부일에 두번, 일주일에 3번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달 마다 투여를 포함할 수 있다. 몇몇 구현 예는 IFN-α의 바람직한 투약량이 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 또는 달마다 보러스 전송을 통해 대상에게 피하로 투여되고 바람직한 치료기간 동안 실질적으로 연속적인 또는 연속적인 전송으로 날마다 대상에게 피하로 투여되는 상기에 기술된 임의의 방법을 제공한다. 다른 구현 예에서, 상기에 기술된 임의의 방법이 실행되어 페길화된 IFN-α(PEG-IFN-α)의 바람직한 투약량이 바람직한 치료기간 동안 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 또는 달마다 보러스 전송을 통해 대상에게 피하로 투여된다.
다른 구현 예에서, NS3 저해제 화합물 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 구현 예의 치료 방법에서 공동 투여될 수 있다. 여기서 용도에 적합한 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ(IFN-γ)를 포함한다.
IFN-γ의 효과적인 투약량은 대상의 크기에 따라, 약 0.5 μg/m2 내지 약 500μg/m2 , 일반적으로 약 1.5 μg/m2 내지 약 200 μg/m2의 범위일 수 있다. 이 활성은 단백질 50 μg당 106 국제 유닛에 기반한다. IFN-γ는 매일, 2일마다, 일주일에 3번 또는 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
관심 있는 특이한 구현 예에서, IFN-γ는 대상에게 약 25 μg 내지 약 500 μg, 약 50 μg 내지 약 400 μg, 또는 약 100 μg 내지 약 300 μg의 유닛 투약량으로 투여된다.
관심 있는 특이한 구현 예에서, 1회 복용량은 200 μg IFN-γ이다. 관심 있는 많은 구현 예에서, IFN-γlb도 투여된다.
투약량이 1회 복용량 당 200 μg IFN-γ인 곳에서, 몸 무게(몸무게를 약 45kg 내지 135kg의 범위로 가정함)당 IFN-γ 양은 몸무게 kg 당 4.4 μg IFN-γ에서 몸무게 kg 당 1.48 μg IFN-γ의 범위에 있다.
대상 개인의 몸 표면적은 일반적으로 약 1.33 m2 내지 약 2.50 m2의 범위에 있다. 따라서, 많은 구현 예에서, IFN-γ 투약량은 약 150 μg/m2 내지 약 20 μg/m2의 범위에 있다. 예를 들어, FN-γ 투약량은 약 20μg/m2 내지 약 30μg/m2, 30μg/m2 에서 약 40μg/m2, 40μg/m2 내지 약 50μg/m2, 50μg/m2 내지 약 60μg/m2, 60μg/m2 내지 약 70μg/m2, 70μg/m2 내지 약 80μg/m2, 80μg/m2 내지 약 90μg/m2, 90μg/m2 내지 약 100μg/m2, 110μg/m2 내지 약 120μg/m2, 120μg/m2 내지 약 130μg/m2, 130μg/m2 내지 약 140μg/m2, 140μg/m2 내지 약 150μg/m2의 범위에 있다. 몇몇 구현 예에서, 구현 예에서, 약 25 μg/m2 내지 약 100 μg/m2의 범위에 있다. 다른 구현 예에서, 구현 예에서, 약 25 μg/m2 내지 약 50 μg/m2의 범위에 있다.
몇몇 구현 예에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제는 첫 번째 투약 계획에서 투여되고 그 다음 두 번째 투약 계획이 따른다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 첫 번째 투약 계획("인덕션(induction) 투약계획"으로 지칭)은 일반적으로 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 더 높은 투약량 투여에 관여한다. 예를 들어, Infergen® 컨센서스 IFN-α (CIFN)의 경우에, 첫 번째 투약 계획은 약 9 μg, 약 15 μg, 약 18 μg, 또는 약 27 μg의 CIFN 투여를 포함한다. 첫 번째 투약 계획은 단일 1회분 이벤트 또는 적어도 둘 또는 그 이상의 1회분 이벤트를 포함할 수 있다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 첫 번째 투약 계획은 매일, 2일마다, 일주일에 3번, 2주마다, 한 달에 3번, 한달에 한번, 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 첫 번째 투약 계획은 첫 번째 기간 동안 투여되고, 여기서 기간은 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 또는 적어도 약 12주일 수 있다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 두 번째 투약 계획("유지 1회분"으로 지칭)은 일반적으로 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 더 낮은 투약량 투여에 관여한다. 예를 들어, CIFN의 경우에, 두 번째 투약 계획은 적어도 약 3 μg, 적어도 약 9 μg, 적어도 약 15 μg, 또는 적어도 약 18 μg의 1회분 CIFN 투여를 포함한다. 두 번째 투약 계획은 단일 1회분 이벤트 또는 적어도 둘 또는 그 이상의 1회분 이벤트를 포함할 수 있다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 두 번째 투약 계획은 매일, 2일마다, 일주일에 3번, 2주마다, 한 달에 3번, 한달에 한번, 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 "인덕션"/"유지" 투약 계획이 투여되는 몇몇 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제(예, IFN-γ)의 "프라이밍" 1회 분량이 포함된다. 이들 구현 예에서, IFN-γ는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 가지고 치료하기 시작 전에 약 1일에서 약 14일, 약 2일에서 약 10일 또는 약 3일 내지 약 7일 동안 투여된다. 이 기간의 시간을 "프라이밍" 상(priming phase)라고 지칭한다.
이들 구현 예의 몇몇에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 전체 기간 동안 계속된다. 다른 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 끝 전에 중단된다. 이들 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료의 전체 시간("프라이밍" 상 포함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 보다 다른 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 일단 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 치료가 시작되면 중단된다.
다른 구현 예에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제는 단일 투약 계획으로 투여된다. 예를 들어, CIFN의 경우에, CIFN 1회 분량은 일반적으로 약 3 μg 내지 약 15 μg, 또는 약 9 μg 내지 약 15 μg의 범위에 있다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 1회 분량은 매일, 2일마다, 일주일에 3번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 실질적으로 연속적으로 투여된다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 1회 분량은 예를 들어, 적어도 약 24주에서 적어도 약 48주 또는 더 긴 기간 동안 투여된다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 단일 투약 계획이 투여되는몇몇 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제(예, IFN-γ)의 "프라이밍" 1회 분량이 포함된다. 이들 구현 예에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 가지고 치료를 시작하기 전에 IFN-γ는 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이러한 시간의 기간을 "프라이밍" 상이라고 부른다. 이들 구현 예의 몇몇에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 전체 기간 동안 계속된다. 다른 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 것이 끝나기 전에 중단된다. 이들 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 전체 시간("프라이밍" 상 포함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 보다 다른 구현 예에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 일단 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 치료가 시작하자마자 중단된다.
부가적인 구현 예에서, NS3 저해제 화합물, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 여기에 기술된 방법에서 바람직한 치료기간 동안 공동 투여된다. 몇몇 구현 예에서, NS3 저해제 화합물, 인터페론-α, 및 인터페론-γ는 여기에 기술된 방법에서 바람직한 치료기간 동안 공동 투여된다
몇몇 구현 예에서, 본 발명은 대상에서 HCV 감염의 치료에 효과적인 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 및 NS3 저해제 화합물의 양을 사용하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현 예는 대상에서 HCV 감염의 치료에 있어서 IFN-α, IFN-γ, 및 an NS3 저해제 화합물의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 구현 예는 대상에서 HCV 감염의 치료에 있어서 ㅋ컨센서스 IFN-α, IFN-γ, 및 an NS3 저해제 화합물의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 상기 구현 예의 방법에서 용도로 적합한 컨센서스 인터페론(CIFN) 및 IFN-γ의 유효량은 1 μg CIFN: 10 μg IFN-γ의 투약 비율로 제공되며 여기서 CIFN 및 IFN-γ는 페길화 안되고 글라이코실화 안된 종이다.
하나의 구현 예에서, 본 발명은 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 INFERGEN® IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 IFN-γ 1회 분량 당 약물의 약 10 μg 내지 약 300 μg 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속적으로 대상에게 INFERGEN® 1회 분량 당 약물의 약 1 μg 내지 약 30 μg을 포함하는 INFERGEN® 투약량을 투여함을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 대상에서 바이러스 감염 치료에서 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 INFERGEN® 1회 분량 당 약물의 약 1 μg 내지 약 9 μg을 포함하는 INFERGEN® 투약량을 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 IFN-γ 1회 분량 당 약물의 약 10 μg 내지 약 100 μg 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 대상에서 바이러스 감염 치료에서 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 INFERGEN® 1회 분량 당 약물의 약 1 μg을 포함하는 INFERGEN® 투약량을 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 IFN-γ 1회 분량 당 약물의 약 10 μg 내지 약 50 μg 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 대상에서 바이러스 감염 치료에서 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 INFERGEN® 1회 분량 당 약물의 약 9 μg을 포함하는 INFERGEN® 투약량을 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 IFN-γ 1회 분량 당 약물의 약 90 μg 내지 약 100 μg 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 대상에서 바이러스 감염 치료에서 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 INFERGEN® 1회 분량 당 약물의 약 30 μg을 포함하는 INFERGEN® 투약량을 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 IFN-γ 1회 분량 당 약물의 약 200 μg 내지 약 300 μg 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 대상에서 바이러스 감염 치료에서 페길화된 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 PEG-CIFN 1회 분량 당 CIFN 아미노산 무게의 약 4μg 내지 약 60μg을 포함하는 페길화된 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN) 투약량을 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 투여되고 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 분할된 분량으로 주당 약물의 약 30 μg 내지 약 1000 μg 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 일주일 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달마다 투여함을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 대상에서 바이러스 감염 치료에서 페길화된 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 PEG-CIFN 1회 분량 당 CIFN 아미노산 무게의 약 18μg 내지 약 24μg을 포함하는 페길화된 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN) 투약량을 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 투여되고 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 분할된 분량으로 주당 약물의 약 100 μg 내지 약 300 μg 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 일주일 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달마다 투여함을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
일반적으로, 상기 구현 예의 방법에서의 용도를 위해 적합한 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량은 1 백만 유닛(MU) IFN-α2a 또는 2b 또는 2c : 30 μg IFN-γ의 투약량 비율에 의해 제공되고 여기서, IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 페길화 안 되고 글라이코실화 안된 종이다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 IFN-γ의 1회 분량 당 약물의 약 30 μg 내지 약 600 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 분량 당 약물의 약 1 MU 내지 약 20 MU를 포함하는 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 있어서 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용되도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두 번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 IFN-γ의 1회 분량 당 약물의 약 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두 번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 분량 당 약물의 약 3 MU을 포함하는 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 있어서 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용되도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 IFN-γ의 1회 분량 당 약물의 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 분량 당 약물의 약 10 MU을 포함하는 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 있어서 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용되도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 분할된 분량으로 투여된 일주 당 약물의 약 30μg 내지 약 1000μg의 양을 포함하는 IFN-γ 전체 일주일 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달 마다 PEGASYS 1회 분량 당 약물의 약 90μg 내지 약 360μg을 포함하는 PEGASYS의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 있어서 PEGASYSIFN-α2a 및 IFN-γ의 유효량이 사용되도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 분할된 분량으로 투여된 일주 당 약물의 약 100μg 내지 약 300μg의 양을 포함하는 IFN-γ 전체 일주일 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달 마다 PEGASYS 1회 분량 당 약물의 약 180μg을 포함하는 PEGASYS의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 있어서 PEGASYSIFN-α2a 및 IFN-γ의 유효량이 사용되도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 분할된 분량으로 투여된 일주 당 약물의 약 30μg 내지 약 1000μg의 양을 포함하는 IFN-γ 전체 일주일 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달 마다 PEG-INTRON® 1회 분량당 몸무게 kg당 약물의 약 0.75μg 내지 약 3.0μg을 포함하는 PEG-INTRON®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 있어서 PEG-INTRON® 페길화된 IFN-α2b 및 IFN-γ의 유효량이 사용되도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 2번, 또는 날마다 실제적으로 연속적인 또는 연속으로 분할된 분량으로 투여된 일주 당 약물의 약 100μg 내지 약 300μg의 양을 포함하는 IFN-γ 전체 일주일 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달 마다 PEG-INTRON® 1회 분량당 몸무게 kg당 약물의 약 1.5μg을 포함하는 PEG-INTRON®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 있어서 PEG-INTRON® 페길화된 IFN-α2b 및 IFN-γ의 유효량이 사용되도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린의 9 μg 투여계획, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 tiw로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50 μg; 및 경구로 qd로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg; 및 경구로 qd로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 25μg; 및 경구로 qd로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 200μg; 및 경구로 qd로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 25μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 매일 또는 일주일에 세번으로 투여되는 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α의 9 μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 200μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 100μg 투여계획, 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 100μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50μg; 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 100μg 투여계획; 피하로 tiw로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg; 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 100μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 100μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 150μg 투여계획, 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 150μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50μg; 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 150μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg; 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 150μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 150μg 투여계획; 및 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 200μg 투여계획, 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 200μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50μg; 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 200μg 투여계획; 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg; 및 경구로 매일로 투여되는 리바비린, 여기서 치료 기간은 48주이다. 이 구현 예에서, 리바비린은 75kg 보다 덜 나가는 대상에게는 1000mg으로 투여되었고 75kg 또는 그 이상으로 나가는 사람에게는 1200mg을 투여하였다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 200μg 투여계획; 및 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 50μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제의 유효량을 HCV 감염을 갖는 대상에게 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다; 피하로 10일마다 또는 일주일에 한번으로 투여되는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 200μg 투여계획; 및 피하로 일주일에 세번으로 투여되는 Actimmune® 인간 IFN-γlb의 100μg, 여기서 치료 기간은 48주이다.
NS3 저해제, 타입 I 인터페론 수용체 작용제(예, IFN-α), 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제(예, IFN-γ)의 투여와 관계하는 임의의 상기에 기술된 방법은 TNF-α 길항제(예, 필펜니돈 또는 필펜니돈 유사체가 아닌 TNF-α 길항제)의 유효량을 투여함으로써 증대될 수 있다. 그러한 조합 치료법의 용도에 적합한 대표적이면서 제한적이지 않는 TNF-α 길항제는 ENBREL®, REMICADE®, 및 HUMIRA™를 포함한다.
한 구현 예는 치료의 바람직한 기간 동안 피하로, 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 2달마다, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 ENBREL® 1회용 분량 당 약 0.1μg 내지 23 mg. 약 0.1μg 내지 약 1μg, 약 1μg 내지 약 10μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10mg 내지 약 15 mg, 약 15mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20mg 내지 약 23mg의 양을 포함하는 ENBREL® 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염을 치료하는데 있어서 ENBREL®의 유효량; IFN-α의 유효량; IFN-γ의 유효량; NS3 inhibitor의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
한 구현 예는 치료의 바람직한 기간 동안 피하로, 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 2달마다, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 REMICADE® 1회용 분량 당 약 0.1mg/kg 내지 23 mg/kg. 약 0.1mg/kg 내지 약 4.5mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 0.5mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5mg/kg 내지 약 4.0mg/kg 또는 약 4.0mg/kg 내지 약 4.5mg/kg의 양을 포함하는 REMICADE® 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염을 치료하는데 있어서 REMICADE®의 유효량; IFN-α의 유효량; IFN-γ의 유효량; NS3 억제제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
한 구현 예는 치료의 바람직한 기간 동안 피하로, 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 2달마다, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 HUMIRA™ 1회용 분량 당 약 0.1μg 내지 35 mg. 약 0.1μg 내지 약 1μg, 약 1μg 내지 약 10μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10mg 내지 약 15 mg, 약 15mg 내지 약 20 mg, 약 20mg 내지 약 25mg, 약 25mg 내지 약 30mg, 또는 약 30mg 내지 약 35mg의 양을 포함하는 HUMIRA™ 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염을 치료하는데 있어서 HUMIRA™의 유효량; IFN-α의 유효량; IFN-γ의 유효량; NS3 억제제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
필펜니돈을 가지고 조합 치료법
많은 구현 예에서, 상기에서 기술된 바와 같은 NS 3 저해물 화합물 및 유효한량의 필펜니돈 또는 필펜니돈 유사체를 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다. 몇몇 구현 예에서, NS 3 저해제 화합물 하나 또는 그 이상의 인터페론 수용체 작용제 및 필펜니돈 또는 필펜니돈 유사체가 상기 구현 예의 치료 방법에서 공동 투여되었다. 어떤 구현 예에서, NS 3 저해물 화합물, 타입 I 인터페론 수용체 작용제, 및 필펜니돈 (또는 필펜니돈 유사체)이 공동 투여되었다. 다른 구현 예에서, NS 3 저해제 화합물, 타입 I 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제, 및 필펜니돈 (또는 필펜니돈 유사체)이 공동 투여되었다. 여기 용도에 적합한 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1과 같은 임의의 IFN-α, 페기인터페론 알파-2a, 페기인터페론 알파-2b과 같은 페길화된 IFN-α's, 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 인터페론과 같은 페길화된 컨센서스 인터페론을 포함한다. 여기 용도에 적합한 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 인터페론-γ를 포함한다.
필펜니돈 또는 필펜니돈 유사체는 한 달에 한번, 한 달에 두 번, 한 달에 세 번, 일주일에 한번, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번, 일주일에 네 번, 일주일에 다섯 번, 일주일에 여섯 번, 매일 투여될 수 있고 또는 약 하루 내지 약 일주일, 약 2주일 내지 약 4주일, 약 한 달 내지 약 두 달, 약 두 달 내지 약 네 달, 약 4달 내지 약 여섯 달, 약 여섯 달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 시간에 걸쳐 1일 복용량을 하루에 한번에서 다섯 번으로 나누어 투여될 수 있다.
필페니돈 또는 특이적 필페니돈 유사체의 효과적인 투약량은 약 5 mg/kg/day 내지 약 125 mg/kg/day 범위의 몸무게 기반 투약량을 포함하고 또는 하루에 하나에서 다섯 번으로 나뉘어 경구로 투여되는 하루에 약 400 mg 내지 약 3600 mg, 또는 하루에 약 800 mg 내지 약 2400 mg 또는 하루에 약 1000 mg 내지 약 1800 mg 또는 약 1200 mg 내지 약 1600 mg의 고정된 투약량을 포함한다. 섬유증 질병 치료 용도에 적합한 필페니돈 또는 특이적 필페니돈 유사체의 다른 1회 복용량 및 제형은 미국특허 제 5,310,562호; 제 5,518,729호; 제 5,716,632호; 제 6,090,822호에 기술되어 있다.
하나의 구현 예는 NS3 저해제 화합물 치료의 바람직한 기간 동안 대상에게 필페니돈 또는 필페니돈 유사체의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
TNF -α 길항제를 가지고 조합 치료법
많은 구현 예에서, HCV 감염 치료에 대한 조합 치료법으로 상기에 기술된 NS3 저해제 화합물의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 포함하는 조합 치료법을 제공한다.
TNF-α 길항제의 효과적인 투약량은 1회 분량당 0.1 μg 내지 40 mg의 범위를 가지며 예를 들어, 1회 분량당 0.1 μg 내지 0.5 μg, 1회 분량당 0.5 μg 내지 1.0 μg, 1회 분량당 1.0 μg 내지 5.0 μg, 1회 분량당 5.0 μg 내지 10 μg, 1회 분량당 10 μg 내지 20 μg, 1회 분량당 20 μg 내지 30 μg, 1회 분량당 30 μg 내지 40 μg, 1회 분량당 40 μg 내지 50 μg, 1회 분량당 50 μg 내지 60 μg, 1회 분량당 60 μg 내지 70 μg, 1회 분량당 70 μg 내지 80 μg, 1회 분량당 80 μg 내지 100 μg, 1회 분량당 100 μg 내지 150 μg, 1회 분량당 150 μg 내지 200μg, 1회 분량당 200 μg 내지 250 μg, 1회 분량당 250 μg 내지 300 μg, 1회 분량당 300 μg 내지 400 μg, 1회 분량당 400 μg 내지 500 μg, 1회 분량당 500 μg 내지 600 μg, 1회 분량당 6000 μg 내지 700 μg, 1회 분량당 700 μg 내지 800μg, 1회 분량당 800 μg 내지 900 μg, 1회 분량당 900 μg 내지 1000 μg, 1회 분량당 1 mg 내지 10 mg, 1회 분량당 10 mg 내지 15 mg, 1회 분량당 15 mg 내지 20 mg, 1회 분량당 20 mg 내지 25 mg, 1회 분량당 25 mg 내지 30 mg, 1회 분량당 30 mg 내지 35 mg, 1회 분량당 35 mg 내지 40 mg이다.
몇몇 구현 예에서, TNF-α 길항제의 효과적인 투약량은 몸무게 kg 당 mg으로 표현된다. 이들 구현 예에서, TNF-α 길항제의 효과적인 투약량은 약 0.1 mg/kg 몸무게 내지 약 10 mg/kg 몸 무게이고, 예를 들어, 약 0.1mg/kg 몸무게 내지 약 0.5mg/kg 몸무게, 약 0.5mg/kg 몸무게 내지 약 1.0mg/kg 몸무게, 약 1.0mg/kg 몸무게 내지 약 2.5mg/kg 몸무게, 약 2.5mg/kg 몸무게 내지 약 5.0mg/kg 몸무게, 약 5.0mg/kg 몸무게 내지 약 7.5mg/kg 몸무게, 약 7.5mg/kg 몸무게 내지 약 10mg/kg 몸무게이다.
많은 구현 예에서, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 7일 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 1달 내지 2달, 또는 약 3달 내지 약 4달, 또는 약 4달 내지 약 6달, 또는 약 6달 내지 약 8달, 또는 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년의 기간동안 투여되고 더 긴 시간에 걸쳐 투여될 수 있다. TNF-α 길항제는 하루에 세번, 하루에 두번, 매일, 2주마다, 일주일에 두번, 일주일에 세번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 실질적으로 연속적인, 또는 연속으로 투여될 수 있다.
많은 구현 예에서, TNF-α 길항제의 복수의 분량이 투여된다. 예를 들어, TNF-α 길항제는 한 달에 한번, 한 달에 두 번, 한 달에 세 번, 2주마다(qow), 일주일에 한번(qw), 일주일에 두 번(biw), 일주일에 세 번(tiw), 일주일에 네 번, 일주일에 다섯 번, 일주일에 여섯 번, 2일마다(qod), 매일(qd), 하루에 두번(bid), 하루에 세번(tid), 실질적으로 연속적인, 또는 연속으로 투여되고, 약 하루 내지 약 일주, 약2주 내지 약 4주, 약 한 달 내지 약 두 달, 약 두 달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. ㄴ
TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는 일반적으로 분리된 제형으로 투여된다. TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는 실질적으로 동시에, 또는 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 16시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 72시간, 약 4일, 약 7일 또는 약 2주 안에서 서로 투여될 수 있다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 치료하는 바람직한 기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 또는 일주일에 두번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 TNF-α 길항제의 유효량 및 NS 3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물를 가지고 치료하는 바람직한 기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 2 달 마다 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속으로 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 23 mg, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg, 약 1 μg 내지 약 10 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100 μg 내지 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 양을 포함하는 ENBREL® 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 ENBREL®의 유효량 및 NS 3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 치료하는 바람직한 기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 2 달 마다 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속으로 1회 분량당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 포함하는 REMICADE® 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 REMICADE®의 유효량 및 NS 3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 치료하는 바람직한 기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 한번, 또는 2 달 마다 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속으로 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 35 mg, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg, 약 1 μg 내지 약 10 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100 μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 포함하는 HUMIRA™ 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 HUMIRA™의 유효량 및 NS 3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
티모신 -α를 가지고 조합 치료법
많은 구현 예에서, 상기의 방법은 HCV 감염 치료를 위한 조합 치료법에서, 상기에서 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물의 유효량 및 티모신-α의 유효량을 투여함을 포함하는 조합 치료법을 제공한다.
티모신-α의 효과적인 투약량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 범위에 있고 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg이다. 특별한 구현 예에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 포함하는 투약량으로 투여된다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 치료하는 바람직한 기간 동안 피하로 일주일에 2번 1회 분량당 약 1.0 mg 내지 약 1.6 mg의 양을 포함하는 ZADAXIN™ 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 ZADAXIN™ 의 유효량 및 NS 3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
TNF -α 길항제 및 인터페론을 가지고 조합 치료법
몇몇 구현 예는 HCV 감염을 갖는 대상에서 HCV 감염을 치료하는 방법, NS 3 저해제의 유효량, TNF-α 길항제의 유효량, 하나 또는 그 이상의 인터페론의 유효량을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물를 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 1번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 IFN-γ 1회 분량당 약물 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물를 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 1번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 IFN-γ 1회 분량당 약물 약 10 μg 내지 약 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 분할된 1회 분량에서 일주일 당 약물 약 30 μg 내지 약 1000 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 일주일 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 분할된 1회 분량에서 일주일 당 약물 약 100 μg 내지 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 일주일 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 1번 또는 날 마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 INFERGEN®의 1회 분량당 약물 약 1 μg 내지 약 30 μg의 양을 포함하는 INFERGEN®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인, 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두번, 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 1번 또는 날 마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 INFERGEN®의 1회 분량당 약물 약 1 μg 내지 약 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 또는 일주일에 두 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 1번 투여되는 PEG-CIFN의 1회 분량당 CIFN 나미노산 무게의 약 4μg 내지 약 60 μg의 양을 포함하는 페길화된 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 HCV 감염 치료에 있어서 페길화된 컨센서스 IFN-α의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두번, 일주일에 세번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번, 한 달에 1번 투여되는 PEG-CIFN의 1회 분량당 CIFN 나미노산 무게의 약 18μg 내지 약 24 μg의 양을 포함하는 페길화된 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 페길화된 컨센서스 IFN-α의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세번, 일주일에 두 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 1회 분량당 약물의 약 1 MU 내지 약 20 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세 번, 일주일에 두 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 1회 분량당 약물의 약 3 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세 번, 일주일에 두 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 1회 분량당 약물의 약 3 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 세 번, 일주일에 두 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 투여되는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 1회 분량당 약물의 약 10 MU 의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번, 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달마다 투여되는 PEGASYS®의 1회 분량당 약물의 약 90 μg 내지 약 360 μg의 양을 포함하는 PEGASYS®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 PEGASYS® IFN-α2a의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달마다 투여되는 PEGASYS®의 1회 분량당 약물의 약 180 μg의 양을 포함하는 PEGASYS®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 PEGASYS® IFN-α2a의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달마다 투여되는 PEG-INTRON®의 1회 분량당 몸무게 kg 당 약물의 약 0.75 μg 내지 약 3.0 μg의 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 PEG-INTRON® IFN-α2b의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일, 2주마다, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번 또는 날마다 실질적으로 연속적인 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 1회 분량당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투약량과 조합으로 피하로 일주일에 한번, 2주마다, 한 달에 3번 또는 한 달마다 투여되는 PEG-INTRON®의 1회 분량당 몸무게 kg 당 약물의 약 1.5μg의 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 투약량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 바이러스 감염 치료에 있어서 PEG-INTRON® IFN-α2b의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 변형된 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 항바이러스제를 가지고 조합 치료법
HCV NS3 헬리카제의 저해제와 같은 다른 작용제는 또한 조합 치료법을 위한 매력적인 약물이며, 여기에 기술된 조합 치료법의 용도로 고려된다. HCV 단백질 서열과 상보적이고 바이러스 코어 단백질 발현을 저해하는 햅타자임 및 포스포로사이오에이트 올리고뉴클레오티드와 같은 라이보자임은 또한 여기에 기술된 조합 치료법의 용도로 적합하다.
몇몇 구현 예에서, 부가적인 항바이러스제가 여기에 기술된 NS 3 저해제 화합물를 가지고 치료하는 전제 기간 동안 투여되며, 치료기간의 시작과 끝이 일치한다. 다른 구현 예에서, 부가적인 항바이러스제가 NS3 저해제 화합물 치료와 겹치는 기간에 투여된다. 즉, 부가적인 항바이러스제의 치료가 NS 3 저해제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작하고 NS 3 저해제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝난다. 부가적인 항바이러스제의 치료는 NS 3 저해제 화합물 치료가 시작된 후에 시작하고 NS 3 저해제 화합물 치료가 끝난 후에 끝난다. 부가적인 항바이러스제의 치료는 NS 3 저해제 화합물 치료가 시작된 후에 시작하고 NS 3 저해제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝난다. 또는 부가적인 항바이러스제의 치료는 NS 3 저해제 화합물 치료가 시작하기 전에 시작하고 NS 3 저해제 화합물 치료가 끝난 후에 끝난다.
NS 3 저해제 화합물은 하나 또는 그 이상의 부가적인 항바이러스제와 같이 공동투여(즉, 분리된 제형으로 동시에; 같은 제형으로 동시에; 분리된 제형으로 약 48시간 안에, 약 36시간 안에, 약 24시간 안에, 약 16시간 안에, 약 12시간 안에, 약 8시간 안에, 약 4시간 안에, 약 2시간 안에, 약 1시간 안에, 약 30 분 안에, 또는 약 15분 시간 안에 또는 그 이하의 시간 안에 투여됨)될 수 있다.
제한적이지 않은 예, 임의의 상기에 기술된 방법으로서, IFN-α 투약계획은 변형되어 대상 IFN-α 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예, 임의의 상기에 기술된 방법으로서, IFN-α 투약계획은 변형되어 대상 IFN-α 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 150μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 투약계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느것은 변형되어 본 IFN-α 투약계획을, NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 200μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 투약계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 한번, 또는 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 투약계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 한번, 또는 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-γ 투약계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-γ 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투약량을 투여함을 포함하는 IFN-γ의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-γ 투약계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-γ 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투약량을 투여함을 포함하는 IFN-γ의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-γ 투약계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-γ 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투약량을 투여함을 포함하는 IFN-γ의 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한번, 8일마다 1번, 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, TNF 길항제 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 TNF 길항제 투약계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 2번 투여되는 1회 분량당 약물 25 mg의 양에서 이타너셉트(a), 0, 2 및 6 주 및 8주마다 그 후에 정맥으로 투여되는 1회 분량당 몸무게 kg당 약물의 3mg의 양에서 인플릭시맵(b), 피하로 일주일에 1번, 또는 2주일 마다 1 번 투여되는 1회 분량당 약물 40mg의 양에서 아달리무맵(c)의 군으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함을 포함하는 TNF 길항제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한번, 8일마다 1번, 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법인 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한번, 8일마다 1번, 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한번, 8일마다 1번, 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한번, 8일마다 1번, 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한번, 8일마다 1번, 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 하루에 1번 투여되는 1회 분량당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 하루에 1번 투여되는 1회 분량당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 하루에 1번 투여되는 1회 분량당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 하루에 1번 투여되는 1회 분량당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 하루에 1번 투여되는 1회 분량당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 하루에 1번 투여되는 1회 분량당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a) 및 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b)을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ의 조합 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 모노 페길화(30 kD, 선형)-된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그후의 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로 부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 모노 페길화(30 kD, 선형)-된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 150μg의 양을 포함하는 모노 페길화(30 kD, 선형)-된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 150μg의 양을 포함하는 모노 페길화(30 kD, 선형)-된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 200μg의 양을 포함하는 모노 페길화(30 kD, 선형)-된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 200μg의 양을 포함하는 모노 페길화(30 kD, 선형)-된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 IFN-γ 투약량을 투여함(b); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일마다 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일마다 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 150μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일마다 1번, 8일마다 1번, 또는 10일마다 1번 투여되는 1회 분량당 약물 200μg의 양을 포함하는 모노 페길(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 또는 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 9μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-α 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 매일 1번 또는 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 15μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 25μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 50μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 특징으로 하는 상기에 기술된 방법의 어느 것은 변형되어 본 IFN-γ 및 TNF 길항제의 조합 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 3번 투여되는 1회 분량당 약물 100μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투약량을 투여함(a); 및 피하로 일주일에 2번 투여되는 25mg의 이타너셉트(i), 정맥으로 0, 2 및 6주 및 8주마다 그 후에 투여되는 몸무게 kg당 약물의 3 mg 양에서 인플릭시맵(ii) 또는 피하로 일주일에 1번 또는 2 주일마다 1번 40mg의 양에서 아달리무맵(iii)으로부터 선택된 TNF 길항제 투약량을 투여함(c)을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투여 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약 계획을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한번 투여되는 1회 분량당 약물 180μg의 양을 포함하는 페기인터페론 알파-2a 투약량을 투여함을 포함하는 페기인터페론 알파-2a 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약 계획을 포함하는 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 모노 페길(30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투약 계획을 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 피하로 일주일에 한ㄴ번 또는 두번 투여되는 1회 분량당 몸무게 kg당 약물 1.0μg 내지 1.5μg의 양을 포함하는 페기인터페론 알파-2b 투약량을 투여함을 포함하는 페기인터페론 알파-2b 투약 계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 일당 경구로 투여되는 약물의 400 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg의 양을 포함하는 리바비린 투약량을 투여함을 포함할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 75kg보다 덜 나가는 대상에 대해 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 일당 경구로 투여되는 약 1000mg의 양(i) 또는 75kg 이거나 그 이상의 몸무게를 지닌 대상에 대해 일당 경구로 투여되는 약 1200mg의 양(ii)을 포함하는 리바비린 투약량을 투여함을 포함할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS3 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 0.01 mg 내지 0.1 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS3 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS3 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 0.1 mg 내지 1 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS3 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS3 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 1 mg 내지 10 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS3 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS3 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 10 mg 내지 100 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS3 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, NS5B 저해제 투약계획으로 특징 지워진 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS5B 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 0.01 mg 내지 0.1 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS5B 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, NS5B 저해제 투약계획으로 특징 지워진 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS5B 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 0.1 mg 내지 1 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS5B 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, NS5B 저해제 투약계획으로 특징 지워진 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS5B 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 1 mg 내지 10 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS5B 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, NS5B 저해제 투약계획으로 특징 지워진 임의의 상기에 기술된 방법은 변형되어 NS 3 저해제 화합물을 가지고 바람직한 치료기간 동안 대상 NS5B 저해제 투약계획을 몸무게 kg당 선택적으로 날마다 둘 또는 그 이상의 분량으로 나뉘어진 매일 경구로 투여되는 약물 10 mg 내지 100 mg의 투약량을 투여함을 포함하는 NS5B 저해제 투약계획으로 대체할 수 있다.
환자 확인
어떤 구현 예에서, HCV 환자 치료에 있어서 사용되는 약물 치료법의 특이한 투약 계획은 환자가 보여주는 초기 바이러스 량, 환자에서 HCV 감염의 제노타입, 간의 조직학 및/또는 환자에서 간 섬유증의 단계와 같은 어떤 병의 매개변수에 따라 선택된다.
따라서, 몇몇 구현 예는 48 주 동안 치료 실패 환자를 치료하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염의 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 환자가 48 주간 치료를 받는 비반응자를 치료하도록 대상 방법이 변형된 HCV에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 환자가 48 주간 치료를 받는 릴랩서 환자를 치료하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 환자가 48 주간 치료를 받는 HCV 제노타입 1로 감염된 무지의 환자를 치료하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 환자가 48 주간 치료를 받는 HCV 제노타입 4로 감염된 무지의 환자를 치료하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
다른 구현 예는 환자가 48 주간 치료를 받고 높은 바이러스 량(HVL; 혈청 mL당 2 x 10의 HCV 게놈 카피보다 큰 HCV 바이러스 량)를 갖는 HCV 제노타입 1로 감염된 무지의 환자를 치료하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
하나의 구현 예는 3 또는 4의 Knodell 스코어에 의해 측정된 진행된 또는 극심한 단계의 간 섬유증을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 24 주 내지 약 60 주, 또는 약 30 주 내지 약 1년, 또는 약 36 주 내지 약 50 주, 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 적어도 약 24 주, 또는 적어도 약 30 주, 또는 적어도 약 36 주, 또는 적어도 약 40 주, 또는 적어도 약 48 weeks, 또는 적어도 약 60 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 3 또는 4의 Knodell 스코어에 의해 측정된 진행된 또는 극심한 단계의 간 섬유증을 갖는 환자를 확인함(1), 약 40 주 내지 약 50 주, 또는 약 48 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 감염 및 환자 혈청 ml당 2 백만 바이러스 게놈 카피보다 더 큰 초기 바이러스 량를 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 24 주 내지 약 60 주, 또는 약 30 주 내지 약 1년, 또는 약 36 주 내지 약 50 주, 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 적어도 약 24 주, 또는 적어도 약 30 주, 또는 적어도 약 36 주, 또는 적어도 약 40 주, 또는 적어도 약 48 주, 또는 적어도 약 60 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 감염 및 환자 혈청 ml당 2 백만 바이러스 게놈 카피보다 더 큰 초기 바이러스 량를 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 40 주 내지 약 50 주, 또는 약 48 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 감염 및 환자 혈청 ml당 2 백만 바이러스 게놈 카피보다 더 큰 초기 바이러스 량 및 0, 1, 또는 2의 Knodell 스코어에 의해 측정된 비간섬유증 또는 초기단계의 간섬유증을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 24 주 내지 약 60 주, 또는 약 30 주 내지 약 1년, 또는 약 36 주 내지 약 50 주, 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 적어도 약 24 주, 또는 적어도 약 30 주, 또는 적어도 약 36 주, 또는 적어도 약 40 주, 또는 적어도 약 48 주, 또는 적어도 약 60 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 감염 및 환자 혈청 ml당 2 백만 바이러스 게놈 카피보다 더 큰 초기 바이러스 량 및 0, 1, 또는 2의 Knodell 스코어에 의해 측정된 비간섬유증 또는 초기단계의 간섬유증을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 40 주 내지 약 50 주, 또는 약 48 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 감염 및 환자 혈청 ml당 2 백만 바이러스 게놈 카피보다 적거나 같은 초기 바이러스 량를 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 20 주 내지 약 50 주, 또는 약 24 주 내지 약 48 주, 또는 약 30 주 내지 약 40 주, 또는 약 20 주까지, 또는 약 24 주까지, 또는 약 30 주까지, 또는 약 36 주까지, 또는 약 48 주까지의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 감염 및 환자 혈청 ml당 2 백만 바이러스 게놈 카피보다 적거나 같은 초기 바이러스 량를 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 20 주 내지 약 24 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 감염 및 환자 혈청 ml당 2 백만 바이러스 게놈 카피보다 적거나 같은 초기 바이러스 량를 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 24 주 내지 약 48 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 24 주 내지 약 60 주, 또는 약 30 주 내지 약 1년, 또는 약 36 주 내지 약 50 주, 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 적어도 약 24 주, 또는 적어도 약 30 주, 또는 적어도 약 36 주, 또는 적어도 약 40 주, 또는 적어도 약 48 주, 또는 적어도 약 60 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 20 주 내지 약 50 주, 또는 약 24 주 내지 약 48 주, 또는 약 30 주 내지 약 40주, 또는 약 20 주까지, 또는 약 24 주까지, 또는 약 30 주까지, 또는 약 36 주까지, 또는 약 48 주까지의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 20 주 내지 약 24 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인함(1) 및 적어도 약 24 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 1 또는 4 감염을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 24 주 내지 약 60 주, 또는 약 30 주 내지 약 1년, 또는 약 36 주 내지 약 50 주, 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 적어도 약 24 주, 또는 적어도 약 30 주, 또는 적어도 약 36 주, 또는 적어도 약 40 주, 또는 적어도 약 48 주, 또는 적어도 약 60 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 5, 6, 7, 8 및 9 중 어느 하나에 의해 특징지워지는 HCV 감염을 갖는 환자를 확인함(1) 및 약 20 주 내지 약 50 주의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
또 다른 구현 예는 HCV 제노타입 5, 6, 7, 8 및 9 중 어느 하나에 의해 특징지워지는 HCV 감염을 갖는 환자를 확인함(1) 및 적어도 약 24 주 및 약 48 주까지의 기간 동안 대상에게 대상 방법의 약물 치료를 투여함(2)의 단계를 포함하도록 대상 방법이 변형된 HCV 감염 치료에 대해 임의의 상기에 기술된 방법을 제공한다.
치료에 적합한 대상
상기의 치료 계획 중 어느 하나도 HCV 감염으로 진단된 대상에게 실시될 수 있다. 상기의 치료 계획 중 어느 하나도 HCV 감염에 대한 이전 치료가 실패한 대상에게도 실시될 수 있다("치료 실패 환자"는 비반응자 및 릴랩서를 포함).
HCV에 감염된 것처럼 임상학적으로 진단된 대상들은 많은 구현 예에서 특히 관심이 있다. HCV에 감염된 대상은 그들의 혈액에 HCV RNA를 갖고 및/또는 그들의 혈청에 항-HCV 항체를 갖는 것으로 확인된다. 그러한 대상은 항-HCV ELISA-양성 대상 및 재조합 면역블롯팅 검사법(RIBA)에 양성인 대상을 포함한다. 그런 대상은 상승된 혈청 ALT 레벨을 또한 가질 수 있거나 갖지 안할 필요가 있다.
HCV에 감염된 것처럼 임상학적으로 진단된 대상들은 무지한 대상(HCV에 대해 이전에 치료받지 않은 대상, 특히 이전에 IFN-α-기반 및/또는 리바비린-기반 치료법을 받지 않은 대상) 및 HCV에 대한 이전 치료가 실패한 대상을 포함한다("치료 실패" 환자). 치료 실패 환자는 비반응자(즉, HCV 역가가 HCV에 대한 이전 치료, 예를 들어 이전의 IFN-α 단일치료법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 조합 치료법, 또는 이전의 페길화된 IFN-α 및 리바비린 조합 치료법에 의해 상당히 또는 충분히 감소되지 않은 대상) 및 릴랩서(이전에 HCV에 대해 치료받은 대상, 예를 들어, 이전의 IFN-α 단일치료법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 조합 치료법, 또는 이전의 페길화된 IFN-α 및 리바비린 조합 치료법을 받아 HCV 역가가 감소되었으나 이후에 증가한 대상)를 포함한다.
특별히 관심있는 구현 예에서, 대상이 혈청 ml 당 HCV 게놈 카피 수인 적어도 약 105, 적어도 약 5 x 105, 또는 적어도 약 106, 또는 적어도 약 2 x 106의 HCV 역가를 가진다, 환자는 어떠한 HCV 제노타입(1a 및 1b, 2, 3, 4, 6 등을 포함하는 제노타입 1 및 서브타입(예, 2a, 2b, 3a 등))으로도 감염이 될 수 있으며, HCV 제노타입 1 및 특정 HCV 서브타입 및 유사종과 같은 제노타입은 특히 다루기가 어렵다.
심한 섬유증 또는 초기 간경변(보상작용이 있는 Child's-Pugh class A 또는 적은) 또는 만성 HCV 감염에 의한 더욱 진행된 간경변(보상작용이 상실된, Child' s-Pugh class B 또는 C)을 나타내는 HCV-양성 대상(상기에서 기술된 바와 같이), IFN-α-기반 치료법을 가지고 이전의 항바이러스 치료를 했음에도 불구하고 바이러스성인 HCV-양성 대상, IFN-α-기반 치료법을 참을 수 없는 HCV-양성 대상, 그러한 치료법에 금기를 가지는 HCV-양성 대상은 또한 관심적이다. 특별히 관심있는 구현 예에서, METAVIR 스코어 시스템에 따라 간 섬유증 단계 3 또는 4를 가진 HCV-양성 대상은 여기에 기술된 방법으로 치료하기에 적합하다. 다른 구현 예에서, 상기 구현 예의 방법을 가지고 치료에 적합한 대상은 간이식을 기다리는 대상 및 상당히 진행된 간경변을 가진 환자를 포함한 임상 증상을 가진 보상작용이 상실된 간경변을 가진 환자이다. 보다 다른 구현 예에서, 여기에 기술된 상기 방법을 가지고 치료에 적합한 대상은 초기 섬유증(METAVIR, Ludwig, 및 Scheuer 스코어링 시스템에서 단계 1 및 2; 또는 Ishak 스코어 시스템에서 단계 1, 2 또는 3)을 가진 대상을 포함하여 심하지 않은 정도의 섬유증을 가진 환자를 포함한다.
NS3 저해제의 제조
방법론
하기 섹션의 HCV 프로티아제 저해제는 각 섹션에 주어진 절차와 반응도식에 따라 제조할 수 있다. NS3 저해제 섹션의 하기 제조과정의 각각에서의 숫자는 구체적 섹션임을 의미하고, 다른 섹션의 같은 숫자로 해석하거나 혼동되어서는 안된다.
N-아릴 TERT -류이신 아미노산의 제조
일반 절차: I-1
Figure pct00126
[0419] tert-부탄올(5 mL)중에서 3-요오도피리딘 (156 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량), L-tert-류이신 (200 mg, 1.53 mmol, 2.0 당량), 포타슘 카르보네이트 (316 mg, 2.29 mmol, 3.0 당량) 및 카퍼(I) 요오다이드 (29 mg, 0.15 mmol, 0.2 당량)의 현탁액을 압력 반응 튜브에서 5분간 40℃에서 질소를 제거하여 가스를 제거하였다. 압력튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(1 mL)에 흡착시킨 후 실리카 겔을 컬럼에 위치시켜 메탄올:디클로로메탄(1:9)을 가지고 정제, 용출시켜 120mg(75%)의 원하는 생성물을 얻었다.
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 8.07 Hz, IH), 7.14 - 8.31 (m, 3H), 3.81 (s, IH), 1.13 (s, 9H)
LC-MS: 순도 74% (UV), tR 0.90분 m/z [M +H]+ 209.05
I-2
Figure pct00127
I-1에 기술된 절차. 수율: 745 mg (67%). IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 - 7.06 (m, IH), 6.84 (qq, IH), 6.73 - 6.81 (m, IH), 3.73 (s, IH), 1.10 (d, J = 0.92 Hz, 9H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 2.15분 m/z [M +H]+ 294.00
I-3
Figure pct00128
I-1에 기술된 절차. 수율: 137 mg (50%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ7.27 - 7.36 (m, IH), 7.08 (dd, J= 0.84, 7.69 Hz, IH), 6.94 - 7.02 (m, IH), 6.86 (dt, J = 1.16, 8.19 Hz, IH), 3.85 (s, IH), 3.58 - 3.79 (m, 4H), 2.84 - 3.13 (m, 4H), 1.11 (s, 9H)
LC-MS: 순도 91% (UV), tR 1.81분 m/z [M +H]+ 357.05
I-4
Figure pct00129
I-1에 기술된 절차. 수율: 414 mg (97%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.23 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.57 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 3.76 (s, 1 H) 3.67 (br. s., 8 H) 1.08 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 92% (UV), tR 1.60분 m/z [M +H]+ 321.10
I-5
Figure pct00130
I-1에 기술된 절차. 수율: 276 mg (58%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 - 7.39 (m, IH), 7.06 - 7.15 (m, IH), 6.97 - 7.06 (m, IH), 6.82 - 6.93 (m, IH), 3.86 (s, IH), 3.68 - 3.79 (m, 4H), 2.96 - 3.05 (m, 4H), 1.12 (s, 9H).
LC-MS: 순도 94% (UV), tR 1.94 분 m/z [M +H]+ 357.05
I-6
Figure pct00131
I-1에 기술된 절차. 수율: 61 mg (10%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.54 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 4.58 - 4.76 (m, 1 H) 3.89 (br. s., 1 H) 3.43 - 3.57 (m, 4 H) 2.86 - 3.00 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H) 1.12 (s, 9 H).
LC-MS: 순도 89% (UV), tR 2.06 분 m/z [M +Na]+ 478.15.
I-7
Figure pct00132
I-1에 기술된 절차. 수율: 234 mg (55%)
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 2H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 3.64 (br. s., 1 H) 3.51 (t, J=6.93 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 2.34 (s, 6 H) 1.05 - 1.13 (m, 9 H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 1.16 분 m/z [M +H]+ 322.10
I-8
Figure pct00133
I-1에 기술된 절차. 수율: 64.7 mg (40%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (t, J = 8.15 Hz, IH), 6.53 - 6.67 (m, 2H), 6.50 (s, IH), 3.78 (s, IH), 1.05 - 1.15 (m, 9H)
LC-MS: 순도 85% (UV), tR 2.18분 m/z [M +H]+ 292.00
I-9
Figure pct00134
I-1에 기술된 절차. 수율: 1.22 g (86%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.86 (m, 2H), 6.29 6.70 (m, 2H), 3.63 - 3.86 (m, 3H), 3.03 - 3.39 (m, IH), 0.95 (s, 9H)
LC-MS: 순도 90% (UV), tR 1.26 분 m/z [M +H]+ 266.10
I-10
Figure pct00135
I-1에 기술된 절차. 수율: 250 mg (58%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.16 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 6.63 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 4.44 - 4.60 (m, 4 H) 4.33 - 4.41 (m, 2 H) 3.78 (s, 1 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 1.29 - 1.35 (m, 3 H) 1.12 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 93% (UV), tR 1.87분 m/z [M +H]+ 322.20
I-11
Figure pct00136
I-1에 기술된 절차. 수율: 287 mg (79%)
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 - 7.81 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 6.40 - 6.46 (m, IH), 3.79 (s, IH), 2.08 (d, J = 10.20 Hz, IH), 1.05 - 1.18 (m, 9H)
LC-MS: 순도 93% (UV), tR 1.77분 m/z [M +H]+ 274.15
이소인돌린 중간체의 합성
l-N-Boc-5-아미노-이소인돌린의 제조
반응 도식:
Figure pct00137
단계 1: 5-니트로- 이소인돌린 ( I-12 )
Figure pct00138
다이클로로메탄(20 mL)의 이소인돌린(3.9 g, 32.8 mmol, 1.0 당량) 용액을 습기를 제거하면서 황산(98%, 16.0 mL)을 한 방울씩 첨가해주면서 -20℃ 이하에서 교반 하였다. 2층의 혼합물이 20℃에 도달하도록 하면서 그 후 다이클로로메탄을 진공하에서 제거하였다.
수득된 엷은 갈색 용액을 질산(70%, 3.9 mL)을 한 방울씩 첨가해주면서 교반 해 주었고 20℃ 이하에서 유지하였다. 수득된 엷은 오렌지-레드 용액을 교반해주면서 얼음물(300 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (10OmL)에 첨가하였다. 소듐 하이드로젠 카르보네이트(59 g)를 조금씩 첨가하면서 최종적으로 4M 수용성 소듐 하이드록사이드(10 mL)를 제조하였다.
상기 층을 분리하고 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르(4 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(황산 나트륨) 증발시켜 레드-브라운 검(4.6 g, 85%)을 생성시키고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.05 - 8.19 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 4.32 (s, 4 H) 2.14 (br. s., 1 H)
단계 2: 2-N- boc -5-니트로- 이소인돌린 ( I-13 )
Figure pct00139
5-니트로이소인돌린(4.6 g, 28.0 mmol, 1.0 당량)을 건조 피리딘(10 mL)에 녹여 다이클로로메탄(25 mL)을 첨가하였다(몇몇 침전물이 감지됨). 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(6.8 g, 31.2 mmol, 1.1 당량)을 첨가하면서 상기 용액을 가볍게 비등시켰다. 상기 용액을 3시간 동안 방치한 후 진공하에 증발하였다. 수득된 검은 메탄올(25 mL)로 가루로 빻아 엷은 베이지색의 고체(5.1 g; 69%)로서 표제 생성물을 제조하였다.
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.03 - 8.25 (m, 2 H) 7.34 - 7.51 (m, 1 H) 4.76 (d, J=15.59 Hz, 4 H) 1.53 (s, 9 H)
단계 3: 2-N- boc -5-아미노- 이소인돌린 ( I-14 )
Figure pct00140
2-N-Boc-5-니트로-이소인돌린 (4.45 g, 16.86 mmol, 1.0 당량)을 에탄올(300 mL)에 녹였다. 상기 용액을 숯에 10% 팔라듐(1.0 g, 50% 젖은 페이스트)이 함유된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크는 질소 가스로 3번 정화되었고 수소 가스를 사용하여 3번 더 정화하였다. 상기 플라스크는 수소발생기에 연결시켜 소비된 수소의 부피를 모니터하였다. 20분 후, 수소의 흡수가 정지되었다. 반응은 종료되고 TLC 분석(순수한 디클로로메탄)이 반응이 완료되었음을 나타내었다. 촉매는 여과를 통해 분리하고 용매를 진공하에 제거하여 잔류 에탄올을 포함하는 올리브 오일로서 표제 화합물 4.4g(잔류 에탄올을 위해 보정된 99%)을 제조하였다. 상기 생성물은 추가로 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.90 - 7.10 (m, 1 H) 6.45 - 6.65 (m, 2 H) 4.50 - 4.63 (m, 4 H) 3.52 (br. s., 2 H) 1.51 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 96% (UV), tR 0.98 분, m/z [M +H]+ 235.10
5-치환된 이소인돌린의 합성
반응 도식:
Figure pct00141
단계 Ia : 5-( 브로모아세틸아미노 )- 이소인돌린 ( I-15 )
Figure pct00142
5-아미노-이소인돌린(3.68 g, 15.7 mmol, 1.0 당량)을 테트라하이드로퓨란(40 mL)에 녹였다. 피리딘(2.5 mL, 31.4 mmol, 2.0 당량)을 단일 부분으로 첨가하여 반응 혼합물이 0℃로 냉각하였다. 브로모아세틸 클로라이드(2.6 mL, 31.4 mmol, 2.0 당량)를 적가하여 반응 혼합물이 실온으로 따뜻하게 유지하였다. 교반은 주위 온도에서 LCMS 분석이 모든 출발 물질이 다 소비될 때까지 15시간 더 계속되었다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트:헵탄 구배(2:8 내지 4:6)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 진공 상에서 용매를 제거한 후, 3.5g(65%)의 표제 화합물을 분리하였다.
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.12 - 8.42 (m, 1 H) 7.45 - 7.73 (m, 1 H) 7.14 - 7.43 (m, 2 H) 4.55 - 4.78 (m, 4 H) 4.01 - 4.25 (m, 2 H) 1.52 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 1.28 분 m/z [M +H]+ 255.00
단계 2a: I-16
Figure pct00143
소듐 하이드라이드(오일중 60% 분산, 40 mg, 1 mmol, 1.3 당량) 및 아세토니트릴(2 mL)이 10mL 둥근 바닥 플라스크 내로 충전하였다. 메톡시에톡시에탄올(120 mg, 1 mmol, 1.3 당량)을 적가하여 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 5-(브로모아세틸아미노)-이소인돌린(272 mg, 0.77 mmol, 1.0 당량) 단일 부분으로 첨가한 후 아세토니트릴(1 mL)을 첨가하였고 반응 혼합물을 15시간 실온에서 교반하였다. 엷은 베이지 색의 현탁액의 형성은 1시간 후 시작하는 것으로 인식되었다. 용매는 진공상태에서 제거하였고 잔사는 물(10 mL)과 tert-부틸메틸 에테르(10 mL) 사이에 분할되었다. 유기 상을 수집하고 수성 상은 tert-부틸메틸 에테르(10 mL)로 더욱 추출하였다. 유기 상을 조합하여 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공 하에 제거하여 다음 노란 오일으로서의 표제 화합물309g(99%)을 제조하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: 순도 85% (UV), tR 1.85 분 m/z [M +Na]+ 417.20
단계 2a: I-17
Figure pct00144
5-(브로모아세틸아미노)-이소인돌린(400 mg, 1.12 mmol, 1.0 당량), 모르포린(0.108 mL, 1.24 mmol, 1.1 당량), 포타슘 카르보네이트(156 mg, 1.12 mmol, 1.0 당량), 및 아세토니트릴(59 mL)이 100mL 둥근 바닥 플라스크에 충진하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 15시간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 물(25 mL)과 디클로로메탄(25 mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 수집하고 수성 상을 디클로로메탄(25 mL)으로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하고 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 용매를 진공 하에서 제거하여 회색의 끈적한 고체로서의 표제 화합물 380g(95%)을 제조하였다.
IH NMR (250 MHz, MeOD) δppm 7.61 (s, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 4.57 - 4.67 (m, 4 H) 3.74 - 3.81 (m, 4 H) 3.18 (s, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 4 H) 1.53 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 1.33분 m/z [M +H]+ 362.55
단계 3a: I-18
Figure pct00145
단계 2a 중간체(300 mg, 0.761 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(15 mL)중에 녹여 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트 산(1ml)을 적가하였고 반응 혼합물을 30분간 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 따뜻하게 방치한 다음 2 시간 더 이 온도에서 교반하였다. 2시간 후의 LCMS는 바람직한 생성물로서의 완전한 전환을 보여주었다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 305mg(99%)을 제조하였고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 0.80 분 m/z [M +H]+ 295.15
단계 3a: I-19
Figure pct00146
단계 2a 중간체(380 mg, 1.05 mmol, 1.0 당량)을 트리플루오로아세트산에 녹였다: 디클로로메탄 용액(2:8, 5 mL) 및 반응 혼합물은 추가로 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로서의 완전한 전환을 보여주었다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물 390mg(99%)을 제조하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: 순도 100% (ELS), tR 0.24 분 m/z [M +H]+ 262.10
N-(2,3- 다이하이드로 - lH - 이소인돌 -5-일)-2- 메톡시 - 아세트아마이드 . 트리플루오로 - 아세트아미드의 합성
반응 도식:
Figure pct00147
단계 1:
메톡시아세틸 클로라이드(562 μL, 6.14 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 이소인돌린(720 mg, 3.07 mmol, 1.0 당량) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)중에서 피리딘(497 μL, 6.14 mmol, 2.0 당량)의 용액에 한방울 씩 첨가하였고 실온에 따뜻하게 하면서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:헵탄(2:8 내지 6:4)으로 용출시켜 원하는 생성물 850mg(90%)을 제조하였다.
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (br. s., IH), 7.06 - 7.89 (m, 3H), 4.45 - 4.85 (m, 4H), 3.94 - 4.20 (m, 2H), 3.36 - 3.65 (m, 3H), 1.52 (s, 9H).
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 1.26 분 m/z 206.00
단계 2:
디클로로메탄중의 TFA 용액을 0℃ 하에서 BOC 이소인돌린에 첨가하고 4시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 추가로 정제 없이 사용하였다.
트리펩티드 최종 생성물의 합성:
트리펩티드 유사체를 제조하는 일반적인 절차: 1의 합성
반응 도식:
Figure pct00148
단계 1: I-20
Figure pct00149
CDI(0.99 g, 6.12 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(26 mL)중에서 N-BOC-트랜스- 4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르(1.00 g, 4.08 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하고 실온에서 따뜻하게 하면서 하룻밤 교반하였다. 이어서 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드(0.74 g, 3.87 mmol, 0.95 당량)를 반응 혼합물에 첨가한 후 트리에틸아민(1.14 mL, 8.15 mmol, 0.95 당량)에 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 0.5M 염산(100 mL)으로 세척한 후 포화된 수성 소듐 하이드로젠 카르보네이트(100 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트:헵탄(2:3)로 용출시켜 원하는 생성물 l.lg (66%)을 제조하였다.
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 6.88 - 7.38 (m, 3H), 5.29 - 5.38 (m, IH), 4.66 - 4.81 (m, 4H), 4.31 - 4.56 (m, IH), 3.60 - 3.86 (m, 5H), 2.36 - 2.60 (m, IH), 2.17 - 2.33 (m, IH), 1.32 - 1.59 (m, 9H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 1.49 분 m/z [M +1 - 100]+ 325.00
단계 2: I-21
Figure pct00150
물(5 mL)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(148 mg, 3.53 mmol, 1.5 당량) 용액을 0℃에서 테트라하이드로퓨란:메탄올(2:1, 15 mL)내의 메틸 에스테르(1.00 g, 2.35 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하고 주위온도에서 2시간 더 계속하기 전에 15분간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(25 mL) 및 염수(25 mL)을 첨가하여 1M 염산으로 상기 혼합물을 pH3으로 산성화시켰다. 유기 층이 분리하고 에틸 아세테이트(25 mL)로 수성 층을 추가로 추출하였다. 조합된 유기 층은 소듐 설페이트상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켜 원하는 생성물 0.85 g (88%)을 얻었다.
IH NMR (250 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.10 - 7.27 (m, 3 H) 5.34 (br. s., 1 H) 4.62 - 4.86 (m, 4 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 4.32 - 4.50 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 2 H) 2.43 - 2.63 (m, 1 H) 2.21 - 2.43 (m, 0 H) 1.38 - 1.53 (m, 9 H)
LC-MS: 순도 94% (UV), tR 1.34 분 m/z [M +Na]+ 433.10
단계 3: I-22
Figure pct00151
디이소프로필에틸아민(1.08 mL, 6.20 mmol, 3.0 당량)을 0℃에서 디클로로메탄중의 상기 프롤린(0.85 g, 2.07 mmol, 1.0 당량) 및 HATU(1.18 g, 3.10 mmol, 1.5 당량)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후에 사이클로프로판설폰 산((1R,2R)-1-아미노-2-에틸-사이클로프로판카르보닐)-아마이드(0.55g, 2.07 mmol, 1.0 당량)를 첨가하여 주위온도로 따뜻하게 하면서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수(50 mL)으로 세척한 후 수성 상을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올:다이클로로메탄 구배(1:99 내지 2:98)로 용출시킨 다음 다시 에틸 아세테이트:헵탄 구배(7:3)로 용출시켜 원하는 생성물 0.61g (47%)을 얻었다.
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (br. s., IH), 6.87 - 7.27 (m, 3H), 5.31 - 5.40 (m, IH), 4.62 - 4.87 (m, 4H), 4.27 (d, J = 7.89 Hz, IH), 3.56 - 3.84 (m, 2H), 2.88 - 3.09 (m, IH), 2.26 - 2.56 (m, 2H), 1.70 (d, J = 5.96 Hz, IH), 1.62 (br. s., 2H), 1.50 (d, J = 3.30 Hz, 9H), 1.29 - 1.47 (m, 3H), 1.15 - 1.26 (m, IH), 0.95 - 1.10 (m, 5H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.25 분 m/z [M +Na]+ 647.25
단계 4: I-23
Figure pct00152
디옥산(16 mL) 중의 4M HCl을 0℃에서 BOC 유도체(668 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하고 15분간 그 후 주위온도에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 방치한 후 건조상태로 증발시켰다. 이어서 잔사를 디클로로메탄 (2×25ml)으로부터 증발시켜 임의의 추가로 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.40 분 m/z [M +H]+ 525.00
단계 5 - 1 (화합물 1 ):
Figure pct00153
디이소프로필에틸아민(111 μL, 0.64 mmol, 3.0 당량)을 0℃에서 디메틸포름아마이드(2 mL)중의 (S)-3,3-디메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-부티르 산(43 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), HATU (106 mg, 0.28 mmol, 1.3 당량) 및 단계 4 중간체(1.06 mmol)의 용액에 첨가하여 주위온도에서 따뜻하게 하면서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트상에서 건조하고 증발하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올:다이클로로메탄 구배(5:95)로 용출시켜 베이지색 고체로서 원하는 생성물 27.7 mg (18%)을 얻었다.
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ 8.06 (br. s., IH), 7.06 - 7.62 (m, 5H), 6.87 - 7.01 (m, IH), 5.26 - 5.46 (m, IH), 4.61 - 4.84 (m, 3H), 4.32 - 4.56 (m, 2H), 4.13 - 4.30 (m, 3H), 3.91 (m, IH), 2.98 (m, IH), 2.25 - 2.46 (m, IH), 2.04 - 2.24 (m, IH), 1.44 - 1.71 (m, 4H), 1.27 - 1.36 (m, IH), 1.16 - 1.21 (m, IH), 1.05 - 1.15 (m, HH), 0.98 (m, 3H).
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 3.35 분 m/z [M +H]+ 715.45.
4- Cl 및 4-F- 이소인돌린 P2 그룹을 갖는 최종 생성물의 합성:
단계 5: 화합물 2
Figure pct00154
1 에 기술된 절차. 수율: 370 mg (74%)
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.54 - 7.73 (m, 2H), 7.21 - 7.43 (m, IH), 6.86 - 7.17 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 2.66, 8.91 Hz, 2H), 5.28 - 5.49 (m, IH), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.56 (m, 2H), 4.27 (d, J = 3.81 Hz, 2H), 3.97 - 4.17 (m, IH), 3.90 (dd, J = 2.97, 12.26 Hz, IH), 3.43 - 3.77 (m, 3H), 2.99 (m, IH), 2.36 (ddd, J = 6.74, 7.01, 13.21 Hz, IH), 2.00 - 2.21 (m, IH), 1.42 - 1.76 (m, 4H), 1.22 - 1.41 (m, 2H), 1.03 - 1.23 (m, 12H), 0.99 (t, J = 6.85 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.46 분 m/z [M+H]+ 756.05
단계 5: 화합물 3
Figure pct00155
1 에 기술된 절차.
물(1 mL)중에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(35.5 mg, 0.84 mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란:메탄올(2:1, 3 mL)중의 메틸 에스테르(320 mg, 0.42 mmol) 용액에 첨가하고 주위온도에서 하룻밤 교반한 후 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(17.8 mg, 0.42 mmol)의 추가 분획을 테트라하이드로퓨란:메탄올:H2O(2:1:1, 4 mL)에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(35.5 mg, 0.84mmol)의 추가 분획을 첨가하고 반응물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가한 후에 물(5 mL)을 첨가하여 1M 염산(약 3 mL)으로 pH3으로 산성화시켰다. 유기 층을 수집하고 소듐 설페이트상에서 건조하고 여과한 후 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:헵탄 구배(8:2 내지 1)으로 용출시킨 다음 '분취용 HPLC'로 추가 정제를 행하여 원하는 생성물 30mg (10%)을 얻었다.
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.67 (dd, J = 8.83, 18.88 Hz, 2H), 7.20 - 7.51 (m, IH), 6.86 - 7.22 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.60 Hz, IH), 5.20 - 5.57 (m, IH), 4.67 (d, J = 6.70 Hz, 2H), 4.37 - 4.58 (m, 2H), 4.06 - 4.37 (m, 3H), 3.76 - 4.06 (m, IH), 2.96 - 3.09 (m, IH), 2.27 - 2.59 (m, IH), 2.05 - 2.30 (m, IH), 1.43 - 1.76 (m, 4H), 1.26 - 1.38 (m, 3H), 1.08 - 1.25 (m, HH), 0.94 - 1.07 (m, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.24 분 m/z [M+H]+ 742.40
단계 5: 화합물 4
Figure pct00156
1 에 기술된 절차. 수율: 410 mg (65%)
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.30 - 7.55 (m, 2H), 6.83 - 7.25 (m, 5H), 5.39 (d, J = 3.05 Hz, IH), 4.67 (s, 2H), 4.29 - 4.53 (m, 2H), 3.81 - 4.28 (m, 6H), 2.84 - 3.18 (m, IH), 2.24 - 2.52 (m, IH), 1.99 - 2.25 (m, IH), 1.40 - 1.76 (m, 4H), 1.25 - 1.41 (m, 5H), 1.04 - 1.28 (m, 12H), 0.92 - 1.10 (m, 3H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 4.85 분 m/z [M+H]+ 770.05
단계 5: 화합물 5
Figure pct00157
1 에 기술된 절차. 수율: 200 mg (59%).
화합물 3과 같이 에틸 에스테르를 가수분해시켰다.
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.67 (dd, J = 8.83, 18.88 Hz, 2H), 7.20 7.51 (m, IH), 6.86 - 7.22 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 5.20 - 5.57 (m, IH), 4.67 (d, J = 6.70 Hz, 2H), 4.37 - 4.58 (m, 2H), 4.06 - 4.37 (m, 3H), 3.76 - 4.06 (m, IH), 2.96 - 3.09 (m, IH), 2.27 - 2.59 (m, IH), 2.05 - 2.30 (m, IH), 1.43 - 1.76 (m, 4H), 1.26 - 1.38 (m, 3H), 1.08 - 1.25 (m, HH), 0.94 - 1.07 (m, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.37 분 m/z [M+H]+ 742.30
단계 5: 화합물 8
Figure pct00158
1 에 기술된 절차. 수율: 26 mg (29%)
IH NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.28 - 7.48 (m, IH), 6.97 - 7.26 (m, 3H), 6.77 - 6.93 (m, 2H), 6.52 (d, J = 7.16 Hz, IH), 5.36 (br. s., IH), 4.29 - 4.80 (m, 6H), 3.81 - 4.29 (m, 4H), 3.39 - 3.67 (m, 2H), 2.99 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.26 - 2.49 (m, IH), 2.01 - 2.22 (m, IH), 1.43 - 1.80 (m, 4H), 1.23 - 1.45 (m, 3H), 1.06 - 1.24 (m, 12H), 0.94 - 1.07 (m, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 3.29 분 m/z [M+H]+ 824.50
단계 5: 화합물 9
Figure pct00159
1 에 기술된 절차 및 하기를 따른다.
디옥산(2 mL) 중의 4M HCl를 0℃에서 BOC 유도체에 첨가하여 15분간 교반하였다. 빙욕을 제거하고 주위온도로 따뜻하게 하면서 반응을 계속하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올:다이클로로메탄(6:94 내지 8:92)로 용출시켜 원하는 생성물 46 mg(두 단계에 걸쳐 58%)을 얻었다.
IH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.28 - 7.42 (m, IH), 6.95 - 7.26 (m, 3H), 6.60 - 6.94 (m, 2H), 6.36 - 6.58 (m, IH), 5.33 (d, J = 2.93 Hz, IH), 4.61 - 4.78 (m, 2H), 4.26 - 4.64 (m, 3H), 3.98 - 4.23 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.92 Hz, IH), 3.46 - 3.87 (m, 4H), 2.97 - 3.28 (m, 4H), 2.89 - 2.99 (m, IH), 2.36 (dd, J = 7.34, 13.75 Hz, IH), 2.01 - 2.22 (m, IH), 1.39 - 1.73 (m, 4H), 1.17 - 1.33 (m, 2H), 1.06 - 1.18 (m, 10H), 0.92 - 1.08 (m, 5H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 3.19 분 m/z [M+H]+ 810.45
단계 5: 화합물 10
Figure pct00160
1 에 기술된 절차. 수율: 115 mg (66%)
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.16 (br. s., IH), 7.30 (dd, J = 5.41, 7.43 Hz, IH), 6.92 - 7.17 (m, 5H), 6.77 - 6.89 (m, 2H), 5.41 (br. s., IH), 4.62 - 4.84 (m, 3H), 4.50 (s, IH), 4.27 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.04 (m, 2H), 3.62 - 3.80 (m, 4H), 2.91 - 3.04 (m, 5H), 2.24 - 2.46 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 5.59, 8.16 Hz, IH), 1.62 - 1.67 (m, IH), 1.33 - 1.47 (m, 3H), 1.27 - 1.34 (m, IH), 1.12 (s, 9H), 1.02 - 1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.97 Hz, 2H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 4.65 분 m/z [M+H]+ 847.30
단계 5: 화합물 11
Figure pct00161
1 에 기술된 절차. 수율: 111 mg (67%)
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.13 (br. s., IH), 7.24 - 7.34 (m, IH), 7.16 (dd, J = 4.77, 8.44 Hz, 2H), 6.90 - 7.11 (m, 3H), 6.58 (dd, J = 5.78, 8.34 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 1.65 Hz, IH), 4.67 - 4.80 (m, 3H), 4.44 - 4.64 (m, 2H), 4.39 (d, J = 7.70 Hz, IH), 3.92 - 4.05 (m, 3H), 3.61 (br. s., 8H), 2.90 - 2.95 (m, IH), 2.28 - 2.46 (m, 2H), 1.65 - 1.72 (m, IH), 1.49 - 1.65 (m, 2H), 1.32 - 1.46 (m, 3H), 1.23 - 1.30 (m, IH), 1.10 (s, 9H), 1.01 - 1.08 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.34 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 98% (UV), tR 4.28 분 m/z [M+H]+ 811.45
단계 5: 화합물 12
Figure pct00162
1 에 기술된 절차. 수율: 65 mg (40%)
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.09 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, IH), 6.83 - 7.12 (m, 4H), 6.51 (ddd, J = 2.75, 2.89, 8.12 Hz, IH), 6.45 (s, IH), 6.18 - 6.32 (m, IH), 5.41 (s, IH), 4.72 (d, J = 6.05 Hz, 2H), 4.38 - 4.54 (m, 2H), 4.14 - 4.24 (m, IH), 3.83 - 3.98 (m, 3H), 2.89 - 3.01 (m, IH), 2.38 - 2.49 (m, IH), 2.26 - 2.36 (m, IH), 1.67 (dd, J = 5.50, 8.25 Hz, IH), 1.51 - 1.64 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 3H), 1.19 - 1.31 (m, IH), 1.01 - 1.15 (m, 12H), 0.98 (t, J = 7.34 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 5.15 분 m/z [M+H]+ 782.35
단계 5: 화합물 13
Figure pct00163
1 에 기술된 절차. 수율: 33 mg (19%)
IH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.32 - 7.42 (m, IH), 6.87 - 7.22 (m, 6H), 5.20 - 5.39 (m, IH), 4.67 (s, 2H), 4.35 - 4.61 (m, 2H), 4.12 - 4.35 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.34 Hz, IH), 3.66 - 3.81 (m, 2H), 3.55 - 3.67 (m, IH), 3.32 - 3.47 (m, 2H), 2.99 - 3.07 (m, IH), 2.93 - 3.01 (m, 6H), 2.23 - 2.42 (m, IH), 1.98 - 2.12 (m, IH), 1.48 - 1.78 (m, 4H), 1.24 - 1.38 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 4.77, 8.44 Hz, IH), 1.15 (s, 9H), 1.05 - 1.13 (m, 2H), 0.94 - 1.07 (m, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 3.26 분 m/z [M-H]- 810.30
단계 5: 화합물 14
Figure pct00164
1 에 기술된 절차. 수율: 73 mg (44%)
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.27 - 10.40 (m, IH), 7.30 - 7.41 (m, IH), 6.79 - 7.18 (m, 4H), 6.63 - 6.73 (m, IH), 6.07 - 6.23 (m, IH), 5.23 - 5.34 (m, IH), 4.69 - 4.84 (m, 3H), 4.31 - 4.53 (m, 5H), 4.07 - 4.30 (m, 4H), 3.79 - 3.89 (m, 3H), 3.49 (d, J = 8.80 Hz, IH), 3.31 - 3.44 (m, IH), 2.14 - 2.32 (m, 2H), 1.55 - 1.73 (m, 3H), 1.41 - 1.49 (m, OH), 1.34 - 1.38 (m, 4H), 1.30 - 1.34 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.02 - 1.08 (m, 2H), 0.95 - 1.02 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.97 Hz, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.86 분 m/z [M+H]+ 812.45
단계 5: 화합물 15
Figure pct00165
1 에 기술된 절차. 수율: 52 mg (34%)
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (s, IH), 7.28 - 7.34 (m, IH), 6.93 - 7.10 (m, 3H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 5.40 (br. s., IH), 4.75 (br. s., 2H), 4.51 (t, J = 15.31 Hz, IH), 4.36 - 4.46 (m, IH), 4.24 - 4.35 (m, IH), 3.89 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (d, J = 3.12 Hz, IH), 2.90 - 2.98 (m, IH), 2.45 - 2.67 (m, IH), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 5.59, 8.16 Hz, IH), 1.53 - 1.65 (m, 2H), 1.33 - 1.46 (m, 3H), 1.27 (dd, J = 5.41, 9.45 Hz, IH), 1.02 - 1.15 (m, HH), 0.97 (td, J = 2.02, 7.34 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 4.74 분 m/z [M+H]+ 741.35
단계 5: 화합물 16
Figure pct00166
1 에 기술된 절차. 수율: 45 mg (29%)
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.10 (s, IH), 7.39 - 7.54 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.80 Hz, IH), 7.08 - 7.23 (m, 2H), 6.71 - 6.95 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.89, 10.36 Hz, 2H), 6.25 (dt, J = 1.97, 18.98 Hz, IH), 5.34 - 5.41 (m, IH), 4.62 - 4.76 (m, 2H), 4.39 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 4.30 (m, IH), 4.01 - 4.08 (m, IH), 3.96 (d, J = 6.79 Hz, IH), 3.92 (dd, J = 3.48, 11.92 Hz, IH), 2.91 - 3.01 (m, IH), 2.38 - 2.48 (m, 3H), 2.27 - 2.36 (m, IH), 1.68 (dd, J = 5.59, 8.16 Hz, IH), 1.49 - 1.64 (m, 2H), 1.33 - 1.44 (m, 3H), 1.24 (dd, J = 5.50, 9.35 Hz, IH), 1.11 (d, J = 4.03 Hz, 9H), 1.01 - 1.09 (m, 2H), 0.97 (td, J = 2.84, 7.38 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 4.63 분 m/z [M+H]+ 764.40
단계 5: 화합물 17
Figure pct00167
1 에 기술된 절차. 수율: 63 mg (94%)
IH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, IH), 7.11 (dd, IH), 6.97 - 7.05 (m, IH), 6.85 (dd, J = 8.89, 15.68 Hz, 2H), 5.31 - 5.39 (m, IH), 4.57 - 4.76 (m, 3H), 4.41 - 4.54 (m, 2H), 4.19 - 4.33 (m, 2H), 3.85 - 3.96 (m, IH), 3.19 - 3.27 (m, 4H), 3.08 - 3.18 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.34 - 2.44 (m, IH), 2.08 - 2.17 (m, IH), 1.48 - 1.70 (m, 4H), 1.24 - 1.33 (m, 4H), 1.16 - 1.21 (m, IH), 1.06 - 1.16 (m, 10H), 0.97 - 1.02 (m, 3H), 0.78 - 0.97 (m, 2H)
LC-MS: 순도 94% (UV), tR 3.29 분 m/z [M+H]+ 846.40
5-치환된- 이소인돌린 R 1 그룹을 갖는 최종 생성물의 합성:
일반적인 경로
Figure pct00168
단계 3a: 화합물 18
Figure pct00169
1 에 기술된 절차. 수율: 64 mg (23%)
IH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.54 - 7.72 (1 H, m), 7.45 - 7.54 (1 H, m), 7.05 - 7.32 (1 H, m), 6.91 (1 H, br. s.), 6.65 - 6.77 (1 H, m), 6.32 - 6.43 (1 H, m), 5.37 - 5.44 (1 H, m), 4.57 - 4.71 (2 H, m), 4.38 - 4.52 (2 H, m), 4.18 - 4.33 (3 H, m), 4.16 (2 H, s), 3.97 (1 H, dt, J=12.44, 3.47 Hz), 3.69 - 3.82 (8 H, m), 3.56 - 3.62 (2 H, m), 3.36 (3 H, d, J=8.39 Hz), 2.96 - 3.04 (1 H, m), 2.37 - 2.44 (1 H, m), 2.12 - 2.20 (1 H, m), 2.02 - 2.05 (3 H, m), 1.60 - 1.70 (2 H, m), 1.49 - 1.59 (2 H, m), 1.29 - 1.36 (2 H, m), 1.12 - 1.18 (9 H, m), 1.11 (2 H, d, J=8.09 Hz), 1.00 (3 H, t, J=7.10 Hz)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 4.78 분 m/z [M+H]+ 941.45
대안적인 경로
Figure pct00170
단계 1b: I-25
Figure pct00171
HATU(1.15 mg, 3.02 mmol)를 0℃에서 디메틸포름아마이드(10 mL) 중의 N-아릴 tert-류이신(680 mg, 2.32 mmol)에 첨가하여 15분간 주의온도에서 교반하였다. 이어서 하이드록시 프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(505 mg, 2.78 mmol)를 첨가한 후 디이소프로필에틸아민(1.8 mL, 6.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 따뜻하게 유지하면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해하고 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:헵탄(4:6)로 용출시켜 흰색 고체로서 원하는 생성물 700 mg (72%)을 얻었다.
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.55 - 6.68 (m, 2H), 6.44 (d, J = 11.19 Hz, IH), 4.79 (d, J = 9.72 Hz, IH), 4.58 - 4.69 (m, 2H), 3.84 - 3.95 (m, 2H), 3.67 - 3.81 (m, 4H), 2.28 (d, J = 8.07 Hz, IH), 2.03 - 2.20 (m, IH), 1.67 (br. s., IH), 1.12 (s, 9H)
단계 2b: I-26
Figure pct00172
디클로로메탄(2 mL) 중의 하이드록시 프롤린 유도체(130 mg, 0.31 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중의 포스겐(톨루엔중 2M, 170 μL, 0.34 mmol) 및 피리딘(50 μL, 0.618 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하여 5분간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 주위온도로 따뜻하게 하면서 추가로 30분간 동안 교반하였다. 이어서 DMAP를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음 이소인돌린(99 mg, 0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(270 μL, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음 메탄올(5 mL)로 급냉하고 15분간 교반 시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:헵탄 구배(4:6 내지 1:1)로 용출시켜 흰색 고체로서 원하는 생성물 147mg (73%)을 얻었다.
IH NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 - 8.38 (m, IH), 7.27 - 7.83 (m, 2H), 7.01 - 7.25 (m, IH), 6.54 - 6.71 (m, IH), 6.33 - 6.45 (m, IH), 5.31 - 5.49 (m, IH), 4.51 - 4.92 (m, 4H), 4.38 - 4.51 (m, IH), 4.24 (d, J = 8.68 Hz, IH), 4.03 (s, 2H), 3.84 - 3.98 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.53 (d, J = 1.52 Hz, 3H), 2.41 - 2.64 (m, IH), 2.09 - 2.30 (m, IH), 1.36 - 1.53 (m, 2H), 1.06 - 1.15 (m, 9H)
단계 3b: 화합물 19
Figure pct00173
물(0.5 mL)중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(14.2 mg, 0.338 mmol) 용액을 0℃에서 테트라하이드로퓨란:메탄올(2:1, 15 mL)중의 메틸 에스테르(147 mg, 0.225 mmol) 용액에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 교반은 주위온도에서 따뜻하게 하면서 계속하였다.
2시간 후, 상기 용액을 1M 염산으로 중화하고 진공 하에 농축시켰다. 조(crude) 생성물을 디클로로메탄: 메탄올 (90:10)의 용액을 사용하여 실리카 겔의 작은 패드 사이로 통과시키고 건조상태로 증발시켜 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
디이소프로필에틸아민(235 μL, 1.35 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드(2.5 mL) 중의 상기 생성물, 사이클로프로판설폰 산((lR,2R)-l-아미노-2-에틸-사이클로프로판카르보닐)-아마이드(52.3 mg, 0.225 mmol) 및 HATU(111.2 mg, 0.293 mmol)의 용액에 첨가하고 주위온도에서 따뜻하게 하면서 하룻밤 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:헵탄 구배(4:6 내지 7:3)로 용출시켜 원하는 생성물 168 mg (88%)을 얻었다.
IH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 - 7.72 (m, IH), 7.43 - 7.53 (m, IH), 7.04 - 7.34 (m, IH), 6.85 - 6.96 (m, IH), 6.68 - 6.76 (m, IH), 6.29 - 6.44 (m, IH), 5.40 (br. s., IH), 4.65 (br. s., 2H), 4.38 - 4.51 (m, 2H), 4.17 - 4.31 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.92 - 4.00 (m, IH), 3.52 (d, J = 2.44 Hz, 3H), 2.96 - 3.06 (m, IH), 2.35 - 2.44 (m, IH), 2.10 - 2.20 (m, IH), 1.50 - 1.73 (m, 4H), 1.39 (dd, J = 3.81, 6.71 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 4.96, 8.47 Hz, IH), 1.07 - 1.18 (m, HH), 1.00 (t, J = 7.02 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.82 분 m/z [M+H]+ 853.35
단계 3b: 화합물 20
Figure pct00174
19 에 기술된 절차. 수율: 30 mg (8%)
IH NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (br. s., IH), 8.93 - 9.43 (m, IH), 7.62 - 7.88 (m, IH), 7.31 - 7.51 (m, 2H), 6.99 - 7.24 (m, 2H), 6.58 - 6.70 (m, IH), 6.30 - 6.47 (m, 2H), 5.37 - 5.46 (m, IH), 4.79 - 4.99 (m, IH), 4.68 (br. s., 3H), 4.42 (br. s., IH), 4.24 (s, IH), 3.98 (br. s., 2H), 3.91 (s, IH), 3.83 (br. s., 5H), 3.65 (br. s., 5H), 2.88 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (s, IH), 2.56 - 2.80 (m, 3H), 2.38 (br. s., 2H), 1.10 (d, J = 5.95 Hz, 12H), 1.01 - 1.08 (m, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 3.78 분 m/z [M+H]+ 908.45
I- 107 를 제조하는 절차
Figure pct00175

I-102 를 제조하는 절차
메탄올 50 ml중의 화합물 1-101(2 g, 10.3 mmol)의 용액에 진한 HCl 2ml를 첨가하였다. 수득된 혼합물은 5시간 동안 환류(reflux) 온도에서 교반하였다. 증발된 용매를 진공에 의해 제거하여, 잔사를 생성시키고 물 50mL에 용해시키고 포화된 NaHC03로 pH=8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mLx3)로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 오일(2.1g, 100%)로서 화합물 I-102를 제조하고 농축, 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 207.1
I-103 를 제조하는 절차
실온에서 무수 THF의 100ml 중의 화합물 I-102(4 g, 19.3 mmol)의 용액에 (Boc)2O(5.2 g, 23.2 mmol) 및 Et3N (10.7 g, 96.5 mmol )를 첨가하였다, 수득된 혼합물을 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 물 50mL을 첨가하고 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하고, 조합된 유기 층을 희석된 1N HCL, 물 및 염수로 세척하고, 여과하고 조 생성물로서 화합물 I-103(1.76g, 44.5%)을 생성시키고. 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 307.1
I-104 를 제조하는 절차
무수 NMP의 60mL 중의 화합물 I-103(1.88 g, 6.1 mmol)의 용액에 l-클로로-3-요오도벤젠(1.45g, 6.1 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(l.lg, 6.l mmol), Cs2CO3 (3.9 g, 12.2 mmol) 및 CuCl (0.29g, 3.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 교반하고 MTBE(8OmL)로 희석하고 셀라니트 상에 여과하고, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하고, 상기 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 오일로서 화합물 I-104(1.86g, 73.1%)를 생성시키고 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 417.1
I-105 를 제조하는 절차
THF:H2O(1:1)의 20mL 중의 화합물 I-104(1.Og, 2.4mmol)의 용액에 LiOH (0.39g, 9.6mmol)를 첨가하고 2시간 동안 환류하에 교반하고 반응물을 실온으로 냉각하고, 희석된 1N HCl로 pH=3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(40 mLx3)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켜 다음 단계를 위해 충분히 순수한 화합물 I-105(0.9g, 93.3%)를 오일로서 생성시켰다. MS (ESI) m/e (M+H+) 403.1
I-106 를 제조하는 절차
아세토니트릴 50mL 중에 화합물 I-105(Ug, 4.2 mmol)의 용액에 HATU (1.7 g, 4.6 mmol) 및 DIEA (2.2g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 (lR,2S)-에틸-l-아미노-2-비닐사이클로프로판카르복실레이트(0.7g, 4.2mmol)로 첨가하기 전에 30분간 교반한 다음 하룻밤 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 1N HCl, 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 실리카 컬럼(용출물로서 에틸 아세테이트 5% 내지 10% 중의 석유)으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 I-106(1.7g, 74.5%)을 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 540.2
I- 107 를 제조하는 절차
DCM을 10mL 중의 화합물 I-106(0.6 g, 1.1 mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 포화된 NaHCO3 로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(20mLx3)로 추출하고, 조합된 유기액 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 한 쌍의 디아스테레오머(diastereomer)로서 화합물 I-107(0.46g, 95.0%)을 제조하고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 440.1
화합물 25, 26, 27 및 28 을 제조하는 절차
하기 반응 도식에서 디아스테레오머의 두 쌍의 배치는 등록을 위해 인용된 것으로 절대적인 배치일 필요는 없다.
Figure pct00176
I-115 를 제조하는 절차
DCM 5mL 중의 (S)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3,3-디메틸부타노 산 (52.0mg, 0.23 mmol)의 용액에 HATU(105 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA(118 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 화합물 7(100 mg, 0.23 mmol)의 첨가 전에 30분간 교반한 다음 하룻밤 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(1OmL)로 희석하였고, 희석된 IN HCl, 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 농축시켜 잔사를 생성시키고 이를 분취용-TLC로 정제하여 디아스테레오머로서 화합물 I-115(100 mg, 67.1%)를 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 647.3
I-116 를 제조하는 절차
에탄올 30mL 중의 화합물 I-115(200 mg, 0.31 mmol)의 용액에 NaOH (50mg, 1.3 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하고, 반응물을 희석된 1N HCl로 pH=3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(40mLx3)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켜 다음 단계를 위해 충분히 순수한 고체로서의 화합물 I-116(180mg, 93.8%)을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 619.2
화합물 25 및 26 를 제조하는 절차
DCM 5mL 중의 화합물 16(180 mg, 0.29 mmol)의 용액에 CDI (140 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 DBU(220 mg, 1.45mmol) 및 1-메틸사이클로프로판-l-설폰아미드(202.5 mg, 1.5mmol)의 첨가 전에 1.5 시간 동안 교반한 다음 24시간 더 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔사를 생성시키고 이를 분취용-HPLC에 적용시켜 흰색 고체로서 디아스테레오머 화합물 25(63.0 mg, 29.5%) 및 화합물 26(38.3 mg, 17.9%)의 각각을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 736.2
화합물 27 및 28 를 제조하는 절차
일반적인 절차는 화합물 25 및 화합물 26을 제조하는 절차와 같고, 디아스테레오머의 각 수율은 화합물 25의 경우 35.0%이고 화합물 28의 경우 22.8%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 722.2
화합물 21, 22, 23 및 24 를 제조하는 절차
하기 반응도식에서 딘아스테레오머의 두 쌍의 배치는 등록을 위해 인용된 것으로 절대적인 배치일 필요는 없다.
Figure pct00177
a) I- 117 를 제조하는 절차
일반적인 절차는 화합물 I-115 제조하는 절차와 같다. 수율은 70.1%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 697.2
b) I- 118 를 제조하는 절차
일반적인 절차는 화합물 I-116 제조하는 절차와 같다. 수율은 94.0%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 669.2
c) 화합물 21 및 22 를 제조하는 절차
일반적인 절차는 화합물 25 및 화합물 26을 제조하는 절차와 같다. 각 디아스테레오머의 수율은 화합물 22의 경우 15.5%이고 화합물 21의 경우 14.3%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 786.2
d) 화합물 23 및 24 를 제조하는 절차
일반적인 절차는 화합물 25 및 화합물 26을 제조하는 절차와 같다. 각 디아스테레오머의 수율은 화합물 24의 경우 42.4%이고 화합물 23의 경우 40.1%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 772.2
열려진 쇄 프로티아제의 합성:
Figure pct00178
화합물 203a 의 제조:
Figure pct00179
DMSO (60 ml) 중의 화합물 201(3.0 g, 12.1mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(3.4 g, 30.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음 화합물 202(3.6g, 13.3mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 하루 동안 교반하였고 반응 혼합물을 얼음 물에 부었다. 수용액을 pH=4.6으로 산성화시켜, 흰색 고체를 얻고 동결 건조기에서 건조시켜 조 화합물 203(3.9 g, 69.6%)을 제조하고, 정제 없이 곧바로 사용하였다.
화합물 203b 의 제조:
Figure pct00180
무수 THF 80mL 중의 화합물 201(2.31 g, 10 mmol)의 용액에 NaH(60%, 2 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 수득된 용액에 무수 THF 중의 화합물 202(2.03 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 수성 상을 석유로 세척하여 원료 화합물 202를 제거한 다음, 수성 HCl(2 N)로 pH=2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mlx3)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물 203b(3.64 g, 100%)를 제조하고, 정제 없이 곧바로 사용하였다.
화합물 203c 의 제조:
Figure pct00181
화합물 203c의 제조는 화합물 203b(3.75 g, 100%)의 제조와 유사하다.
화합물 205 제조에 대한 일반적인 절차:
Figure pct00182
무수 DCM (20 mL) 중의 화합물 204(2.5 g, 5.4 mmol)의 용액에 화합물 203 (2 당량)을 첨가하고, 그 후 HATU(3.5 g, 9.2 mmol) 및 NMM 4.7 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, EtOAc로 희석하고, pH=4의 완충용액 및 포화된 수성 NaHCO3 로 세척하고, 건조 및 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 205를 얻었다.
Figure pct00183
205a: 670 mg, 21.6%.
Figure pct00184
205b: 400 mg, 81%.
Figure pct00185
205c: 410 mg, 82%.
화합물 206 의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00186
무수 DCM 중의 화합물 205의 용액에 메탄올 용액(4N) 중의 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료됨을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 화합물 206(90%)을 제조하고 추가로 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00187
206a: 520 mg, 90%.
Figure pct00188
206b: 318 mg, 100%.
Figure pct00189
206c: 328 mg, 100%.
화합물 208 의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00190
DMF 중의 화합물 206 용액(1 당량)에 DIPEA (8 당량)을 첨가한 후 화합물 207(1 당량)을 첨가하고 HATU (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. LCMS 분석은 반응이 종결됨을 보여주었다. 반응물을 물에 첨가하여 급냉하고, EtOAc (χ3)으로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켜 농축하였다, 잔사를 TLC (PE : EA=I : 1)로 정제하여 화합물 208을 제조하였다.
Figure pct00191
208a: 570mg, 93.3%.
Figure pct00192
208b: 430 mg, 81%.
Figure pct00193
208c: 320 mg, 59%.
화합물 209의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00194
MeOH (5 mL) 중의 화합물 208(1 당량)의 용액에 실온에서 수성 NaOH 용액(6 N, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 종결됨을 보여주었다. 혼합물은 빙수용에 의해 1N HCl로 pH=4 내지 5로 산성화시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc(χ3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고 농축시켜 조 화합물 209를 얻고, 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00195
209a: 450mg, 91%.
Figure pct00196
209b: 220 mg, 52%.
Figure pct00197
209c: 308 mg, 100%.
최종 화합물 210 의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00198
최종 화합물 210은 하기의 일반적인 절차에 의해 제조하였다.
하기 화합물은 이 방법을 사용하여 제조하였다:
230:
Figure pct00199
60 mg, 17.2%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 850.2.
231:
Figure pct00200
33 mg, 12.6%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 750.
232:
Figure pct00201
95 mg, 26%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 761.
단계 5: 화합물 6
Figure pct00202
230에 기술된 절차. 수율: 51 mg (56%)
IH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.98 (d, J = 5.87 Hz, IH), 7.83 (dd, J = 5.04, 7.98 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.70 Hz, IH), 7.45 (t, J = 7.70 Hz, IH), 7.36 (d, J = 5.87 Hz, IH), 6.90 - 7.02 (m, IH), 6.62 (d, J = 9.17 Hz, IH), 6.28 (t, J = 9.63 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.70 - 5.82 (m, IH), 5.29 (d, J = 17.06 Hz, IH), 5.08 - 5.20 (m, IH), 4.59 (s, IH), 4.51 (dd, J = 6.97, 10.27 Hz, IH), 4.34 (d, J = 11.92 Hz, IH), 4.00 - 4.14 (m, 2H), 2.93 - 2.98 (m, IH), 2.57 (dd, J = 7.15, 13.57 Hz, IH), 2.14 - 2.35 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 5.59, 8.16 Hz, IH), 1.44 (dd, J = 5.41, 9.45 Hz, IH), 1.24 - 1.33 (m, 3H), 1.12 (s, 9H)
LC-MS: 순도 96% (UV), tR 5.23 분 m/z [M+H]+ 746.30
단계 5: 화합물 7
Figure pct00203
230에 기술된 절차. 수율: 53 mg (58%)
IH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.93 (d, J = 5.87 Hz, IH), 7.85 (d, J = 8.25 Hz, IH), 7.79 (d, J = 8.25 Hz, IH), 7.67 (t, J = 7.61 Hz, IH), 7.40 (t, J = 7.70 Hz, IH), 7.31 (d, J = 5.87 Hz, IH), 6.80 (s, IH), 6.57 (d, J = 11.55 Hz, IH), 6.39 (d, J = 8.80 Hz, IH), 5.89 (br. s., IH), 5.71 - 5.81 (m, IH), 5.29 (d, J = 16.87 Hz, IH), 5.12 (d, J = 10.45 Hz, IH), 4.87 - 4.92 (m, IH), 4.52 (dd, J = 7.15, 10.27 Hz, IH), 4.35 (d, J = 12.47 Hz, IH), 4.17 (s, IH), 4.11 (dd, J = 3.48, 12.10 Hz, IH), 2.92 - 2.98 (m, IH), 2.56 - 2.62 (m, IH), 2.24 - 2.32 (m, IH), 2.18 - 2.23 (m, IH), 1.88 (dd, J = 5.50, 7.89 Hz, IH), 1.44 (dd, J = 5.50, 9.54 Hz, IH), 1.20 - 1.37 (m, 3H), 1.13 (s, 10H), 1.06 - 1.11 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.20 분 m/z [M+H]+ 746.05
N-아릴 TERT - 류우신 아미노산의 제조
일반 절차: (2S)-2-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노 산( 250 )
Figure pct00204
L-tert -류우신(4.0 g, 30.5 mmol, 1.0 당량), 리튬 클로라이드(129 mg, 3.05 mmol, 0.1 당량), 구리(I) 요오다이드(289 mg, 1.52 mmol, 0.05 당량) 및 세슘 카르보네이트(7.5 g, 22.9 mmol, 0.75 당량)를 250mL 플라스크에 충진했다. tert-부탄올 (100 mL)을 첨가하고 수득된 혼합물을 40℃에서 20분간 교반되하고 이 시간 동안 우유 빛갈 용액이 파란색으로 변했다. 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-브로모벤젠(7.41 g, 30.5 mmol, 1 당량)을 적가하였고 반응 혼합물을 15시간 100℃에서 가열하였다. 일정부분의 LCMS 분석은 반응하지 않은 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-브로모벤젠 20%(UV) 부근을 나타냈다. 여분의 구리(I) 요오다이드(289 mg, 0.05 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 더 100℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 남아있는 3-플루오로-5- 트리플루오로메틸-브로모벤젠 ~16%(UV)를 나타냈다. 가열을 중단하고 용매를 진공 하에 제거하여 파란색 고체를 제조하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분할하였다. 수성 상의 pH는 4M 염산(10 mL)으로 pH=1로 조정하였다. 유기 상을 수집하여 2M 염산(2 x 100 mL)으로 세척하고 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지 색 고체로서의 표제 화합물 6.90 g (77%)을 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.61 - 6.75 (m, 2 H) 6.49 (dt, /=10.68, 2.14 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 3.79 (s, 1 H) 1.11 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 100% (ELS) 90% (UV), t R 2.14 분 m/z [M +H]+ 294.10
다음 아미노산은 250에 기술된 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
(2S)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3,3-다이메틸-부타노익 산(251):
Figure pct00205
갈색 고체 3.86 g (50%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.93 - 7.06 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=5.56, 2.97 Hz, 1 H) 6.71 - 6.81 (m, 1 H) 6.21 (br. s., 2 H) 3.73 (s, 1 H) 1.10 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.12 분 m/z [M +H]+ 294.00 (MET/CR/1278)
(2S)-2-(3- 트리플루오로메톡시페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노익 산 ( 252 ):
Figure pct00206
갈색 고체 407 mg (11 %).
1U NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (t, J = 8.24 Hz, IH), 6.54 - 6.66 (m, 2H), 6.50 (s, IH), 3.78 (s, IH), 1.04 - 1.14 (m, 9H)
LC-MS: 순도 66% (UV), tR 2.14 분 m/z [M +H]+ 292.15 (MET/CR/1278) (2S)-2-(4-트 리플루오로메틸페닐아 미노)-3,3-디메틸- 부타노익 산 ( 253 ):
Figure pct00207
짙은 갈색 고체 3.6 g (71 %).
1U NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 - 7.74 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 3.87 (s, IH), 1.04 - 1.20 (m, 9H)
LC-MS: 순도 86% (UV), tR 2.18 분 m/z [M +H]+ 276.10 (MET/CR/1278)
새로운 Pl / P1' 유사체의 제조
반응 도식:
Figure pct00208
단계 1 : 254 에 대한 일반적인 방법
Figure pct00209
N-Boc 아미노산(3.17 g, 13.14 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(50 mL)에 녹여져 1시간 동안 분자체(molecular sieve, 4 g)로 실온에서 교반하였다. 여과 후, CDI(2.98 g, 18.39 mmol, 1.4 당량)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 주위온도로 냉각하고 사이클로프로판 설폰아미드(2.82 g, 23.26 mmol, 1.77 당량) 및 DBU(5.31 mL, 35.48 mmol, 2.7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔기를 DCM(40 mL)에 용해하고 0.5M 염산(3 x 40 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 흰색 고체로서 원하는 화합물 2.04 g (45%)을 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, 글로로포름-d) δ 9.82 (br. s., IH), 5.02 - 5.26 (m, IH), 2.87 - 3.10 (m, IH), 1.66 - 1.80 (m, IH), 1.37 - 1.55 (m, HH), 1.15 - 1.25 (m, IH), 1.02 - 1.15 (m, 3H), 0.73 (br. s., IH), 0.45 - 0.63 (m, 2H), 0.25 - 0.45 (m, 2H)
LC-MS: 순도 81% (UV), tR 1.82 분 m/z [M+Na]+ 367.05 (MET/CR/1278).
다음 P1/P1' 유도체는 단계 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 255
Figure pct00210
원하는 생성물의 625 mg (21%). 정제 없이 다음 단계에서 사용된 생성물
1H NMR: 이 단계에서 스펙트럼이 기록되지 않음
LC-MS: 순도 52% (UV), tR 1.99 분 m/z [M+Na]+ 381.50 (MET/CR/1278).
단계 1: 256
Figure pct00211
원하는 생성물 1.36 g (93%).
1U NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d 9.50 (br. s., IH), 5.16 (br. s., IH), 2.96 (s, 6H), 1.57 (br. s., 2H), 1.36 - 1.51 (m, HH), 1.09 (br. s., IH), 1.02 (s, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 1.93 분 m/z [M+Na]+ 358.05 (MET/CR/1278).
단계 2: 257 에 대한 일반적인 방법
Figure pct00212
단계 1 유도체(592 mg, 1.72 mmol, 1 당량) 및 디클로로메탄(5 mL)을 25mL 플라스크에 채웠다. 용액을 0℃로 냉각하고 디클로로메탄(5.5 mL) 중의 트리플루오로아세트 산(1.85 mL) 용액을 천천히 첨가하여 30분 더 교반을 계속한 다음, 반응물을 주위온도로 따뜻하게 하면서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거히여 원하는 생성물 420 mg (100%)을 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR: 이 단계에서 스펙트럼이 기록되지 않음.
LC-MS: 순도 98% (UV), tR 0.73 분 m/z [M+H]+ 245.00 (MET/CR/1278).
다음 P1/P1' 유도체는 단계 2에 대한 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: 258
Figure pct00213
원하는 생성물 450 mg (99%).
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 1.59 - 1.86 (m, IH), 1.50 - 1.58 (m, IH), 1.49 (s, 3H), 1.31 - 1.47 (m, 2H), 1.08 - 1.21 (m, IH), 0.95 - 1.08 (m, IH), 0.75 - 0.95 (m, IH), 0.60 - 0.74 (m, IH), 0.38 - 0.60 (m, 2H), 0.12 - 0.36 (m, 2H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 1.00 분 m/z [M+H]+ 259.10 (MET/CR/1278).
단계 2: 259
Figure pct00214
오렌지 색 고체 700 mg (99%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d 7.97 (br. s., 4H), 2.92 (s, 6H), 1.73 - 1.82 (m, IH), 1.58 - 1.68 (m, 2H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.41 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 0.67 분 m/z [M+H]+ 236.00 (MET/CR/1278).
비-매크로사이클 최종 생성물의 합성:
경로 1 을 따르는 비- 매크로사이클 유사체의 제조:
경로 1 에 대한 반응 도식:
Figure pct00215
경로 1에 대한 일반적인 절차: 260 의 합성
단계 1: 261
Figure pct00216
CDI(5.15 g, 31.80 mmol, 1.3 당량)를 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 N-BOC- 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르(6.00 g, 24.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고 주위온도로 따뜻하게 하면서 15시간 동안 교반하였다. 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드(4.62 g, 24.46 mmol, l.O당량)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 트리에틸아민(7.1 mL, 50.92 mmol, 2.0 당량)을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 핑크색 페이스트(paste)를 제조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해하고 0.5 M 염산(2 x 100 mL)으로 2번 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트:헵탄(헵탄에 니트 헵탄으로부터 50% EtOAc 까지)으로 용출시켰다. 관련 분획을 조합하고 용매를 진공 하에 제거하여 원하는 생성물 9.77 g (94%)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 7.20 (m, IH), 5.27 - 5.38 (m, IH), 4.78 (br. s., IH), 4.74 (br. s., IH), 4.73 (s, IH), 4.67 (br. s., IH), 4.33 - 4.55 (m, IH), 3.55 - 3.86 (m, 5H), 2.40 - 2.55 (m, IH), 2.25 (ddd, J = 5.11, 8.43, 13.77 Hz, IH), 1.45 (dd, J = 3.28, 15.64 Hz, 9H)
LC-MS: 순도 87% (UV), tR 2.24 분 m/z [M+H]+ 447.15 (MET/CR/1278).
단계 2: 262
Figure pct00217
물(20 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(590mg, 14.05 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란:메탄올(2:1, 60mL) 중의 메틸 에스테르(3.98 g, 9.37 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하고 추가로 15시간 동안 주위온도에서 교반하기 전에 15분간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 염수(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 1M 염산으로 pH=3으로 산성화하였다. 유기 층을 분리하여 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 더 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 진공 하에서 증발시켜 원하는 산물 3.71 g (96%)을 제조하였다.
원하는 생성물 3.71 g (96%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) d 7.10 - 7.27 (m, 3H), 5.34 (br. s., IH), 4.62 - 4.86 (m, 4H), 4.49 - 4.62 (m, IH), 4.32 - 4.50 (m, IH), 3.65 - 3.83 (m, 2H), 2.43 - 2.63 (m, IH), 2.21 - 2.43 (m, OH), 1.38 - 1.53 (m, 9H)
LC-MS: 순도 98% (UV), tR 1.97 분 m/z [M+Na]+ 433.10(MET/CR/1278).
단계 3: 263
Figure pct00218
디이소프로필에틸아민(4.7 mL, 27.12 mmol, 3.0 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(100 mL) 중의 상기의 프롤린(3.73 g, 9.04 mmol, 1.0 당량) 및 HATU(5.16 g, 13.56 mmol, 1.5 당량)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후 사이클로프로판설폰 산 ((lR,2R)-l-아미노-2-에틸-사이클로프로판카르보닐)-아미드(2.43 g, 9.04 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 이것을 주위온도로 따뜻하게 하면서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(100 mL)로 세척한 다음, 수성 상을 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(6:4 내지 7:3)으로 용출하면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분 정제물을 얻었다. 관련 혼합 분획을 조합하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 메탄올:다이클로로메탄 구배(DCM에 1% MeOH 내지 DCM에 3% MeOH)로 용출하면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 두 번째 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 진공 하에서 제거하여 원하는 생성물 4.10 g (72%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 (s, IH), 7.09 - 7.22 (m, IH), 6.95 (br. s., IH), 5.34 (br. s., IH), 4.61 - 4.85 (m, 4H), 4.22 - 4.31 (m, IH), 3.70 - 3.77 (m, IH), 3.63 - 3.70 (m, IH), 2.94 - 3.02 (m, IH), 2.40 (br. s., IH), 2.34 (br. s., IH), 2.18 (s, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (d, J = 3.30 Hz, 9H), 1.36 - 1.46 (m, 2H), 1.34 (br. s., IH), 1.21 (br. s., IH), 1.07 (br. s., 2H), 0.96 - 1.03 (m, 3H)
LC-MS: 순도 96% (UV), tR 2.25 분 m/z [M+Na]4 647.25(MET/CR/1278).
단계 4: 264
Figure pct00219
디옥산(16 mL) 중의 4M HCl을 0℃에서 N-Boc 유도체(668 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하고 15분간 교반한 후 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 방치한 후 건조상태로 증발시켰다. 이어서 잔사를 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로부터 증발시키고 추가로 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.40 분 m/z [M+H]+ 525.00
단계 5 - 260
Figure pct00220
(S)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-2-(벤젠일아미노)-부티르 산(155 mg, 0.53 mmol, 1.1 당량) 및 디메틸포름아미드(5 mL)를 7mL 바이알에 채워 반응 혼합물을 빙욕의 위에서 냉각하였다. HATU(237 mg, 0.62 mmol, 1.3 당량) 및 디이소프로필에틸아민(0.585 mL, 3.36 mmol, 7.0 당량)을 각각 단일 부분으로 첨가하여 반응 혼합물을 추가로 30분간 0℃에서 교반하였다. 단계 4 중간체(269 mg, 0.48 mmol, 1 당량)을 첨가하여 반응 혼합물을 추가로 15시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 메탄올:다이클로로메탄 구배(DCM에 1% MeOH 내지 DCM에 5% MeOH)로 용출하면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 물질로서의 원하는 생성물 210 mg (55%)를 제조하였다.
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 분 m/z [M+H]+ 800.35 (MET/CR/1416).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.99 - 10.19 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 2 H) 6.97 - 7.20 (m, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 6.63 (d, 1 H) 6.38 (t, 2 H) 5.40 - 5.47 (m, 1 H) 4.83 (d, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.69 - 4.74 (m, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 2 H) 3.89 (dd, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 2.31 - 2.49 (m, 2 H) 1.67 - 1.72 (m, 1 H) 1.52 - 1.64 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 3 H) 1.28 - 1.34 (m, 1 H) 1.10 (s, 9 H) 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3 H)
하기의 4-플루오로 및 5-메톡시-이소인돌린 유도체는 260에 기술된 방법을 따라 제조하였다.
단계 1: 265
Figure pct00221
원하는 생성물 8.30 g (83%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 (s, IH), 6.90 - 7.12 (m, 2H), 5.31 - 5.40 (m, IH), 4.74 (d, J = 14.92 Hz, 4H), 4.32 - 4.57 (m, IH), 3.77 (s, 5H), 2.36 - 2.59 (m, IH), 2.25 (ddd, J = 4.95, 8.41, 13.74 Hz, IH), 1.38 - 1.54 (m, 9H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.38 분 m/z [M+H]+ 431.15 (MET/CR/1278).
단계 1: 266
Figure pct00222
원하는 생성물 730 mg (65%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) d 7.15 (dd, J = 8.53, 10.96 Hz, IH), 6.63 - 6.95 (m, 2H), 5.33 (br. s., IH), 4.65 (dd, J = 9.44, 15.38 Hz, 4H), 4.22 - 4.56 (m, IH), 3.70 - 3.91 (m, 8H), 2.35 - 2.65 (m, IH), 2.12 - 2.35 (m, IH), 1.45 (d, J = 7.16 Hz, 9H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.54 분 m/z [M+Na]+ 443.15 (MET/CR/1278).
단계 2: 267
Figure pct00223
황백색/베이지색 거품 8.1 g (99%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.36 (m, IH), 6.89 - 7.15 (m, 2H), 5.25 - 5.45 (m, IH), 4.64 - 4.88 (m, 4H), 4.35 - 4.62 (m, IH), 3.57 - 3.90 (m, 2H), 2.23 - 2.68 (m, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 9H)
LC-MS: 순도 96% (UV), tR 1.27 분 m/z [M+H]+ 295.05 (MET/CR/1278).
단계 3: 268
Figure pct00224
원하는 생성물 4.1 g (70 %)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 (s, IH), 7.09 - 7.22 (m, IH), 6.95 (br. s., IH), 5.34 (br. s., IH), 4.61 - 4.85 (m, 4H), 4.22 - 4.31 (m, IH), 3.70 - 3.77 (m, IH), 3.63 - 3.70 (m, IH), 2.94 - 3.02 (m, IH), 2.40 (br. s., IH), 2.34 (br. s., IH), 2.18 (s, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (d, J = 3.30 Hz, 9H), 1.36 - 1.46 (m, 2H), 1.34 (br. s., IH), 1.21 (br. s., IH), 1.07 (br. s., 2H), 0.96 - 1.03 (m, 3H)
LC-MS: 순도 96% (UV), tR 2.25 분 m/z [M +Na]+ 647.25 (MET/CR/1278)
단계 3: 269
Figure pct00225
황백색 고체 물질 1.26 g (84%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.74 (br. s., IH), 7.22 - 7.27 (m, IH), 7.09 - 7.20 (m, IH), 6.98 - 7.07 (m, IH), 5.34 (br. s., IH), 4.60 - 4.85 (m, 4H), 4.29 (d, J = 7.48 Hz, IH), 3.59 - 3.80 (m, 2H), 2.25 - 2.54 (m, 2H), 1.69 - 1.77 (m, IH), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.60 (br. s., IH), 1.53 - 1.56 (m, 3H), 1.51 (d, J = 4.12 Hz, 9H), 1.35 - 1.46 (m, IH), 1.18 (br. s., IH), 1.01 (t, J = 6.87 Hz, 3H), 0.87 - 0.93 (m, IH), 0.80 - 0.87 (m, IH)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 1.54 분 m/z [M+Na]+ 661.25 (MET/CR/1278).
단계 3: 270
Figure pct00226
원하는 생성물 543 mg (70%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.04 (br. s., IH), 6.88 - 7.18 (m, 3H), 5.33 (br. s., IH), 4.76 (d, J = 6.87 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.63 Hz, IH), 3.58 - 3.80 (m, 2H), 2.91 - 3.03 (m, IH), 2.22 - 2.46 (m, 2H), 1.84 (s, IH), 1.55 - 1.74 (m, 3H), 1.41 - 1.53 (m, HH), 1.33 - 1.41 (m, IH), 1.28 - 1.34 (m, IH), 1.02 - 1.13 (m, 2H), 0.94 - 1.01 (m, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 1.58 분 m/z [M+Na]+ 631.35 (MET/CR/1278).
단계 3: 271
Figure pct00227
황백색 고체 물질 2.85 g (54%)
1H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 10.09 - 10.94 (m, IH), 8.33 - 9.13 (m, IH), 7.31 - 7.42 (m, IH), 7.08 - 7.24 (m, 2H), 5.36 - 5.67 (m, IH), 5.07 - 5.33 (m, 3H), 4.69 (br. s., 4H), 4.15 - 4.26 (m, IH), 3.45 - 3.76 (m, 2H), 2.89 (s, IH), 2.05 - 2.47 (m, 2H), 1.72 (br. s., IH), 1.29 - 1.45 (m, 14H), 1.14 - 1.28 (m, IH), 0.89 (br. s., 2H)
LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.19 분 m/z [M+Na]+ 643.25 (MET/CR/1278).
단계 3: 272
Figure pct00228
원하는 생성물 640 mg (83%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 9.75 (s, IH), 6.87 - 7.15 (m, 3H), 5.33 (br. s., IH), 4.74 (d, J = 19.80 Hz, 4H), 4.28 (br. s., IH), 3.70 (br. s., 2H), 2.81 (s, IH), 1.67 (br. s., 4H), 1.54 (s, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.49 (br. s., IH), 1.17 (br. s., IH), 0.96 - 1.08 (m, 3H), 0.89 (br. s., 2H)
LC-MS: 순도 57% (UV), tR 1.49 분 m/z [M+Na]+ 645.25 (MET/CR/1278).
단계 2-3: 273/274
Figure pct00229
주의: 단계 2 중간체는 단계 3을 위해 미가공상태(crude; 정량적 수율을 가정)로 사용되며 완전히 특성화되지 않았다.
흰색 고체 600 mg (56%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) d 9.77 (s, IH), 7.16 (dd, J = 8.38, 13.40 Hz, IH), 7.03 (s, IH), 6.70 - 6.91 (m, 2H), 5.27 - 5.40 (m, IH), 4.53 - 4.76 (m, 4H), 4.28 (t, J = 7.84 Hz, IH), 3.82 (s, 3H), 3.60 - 3.77 (m, 2H), 2.20 - 2.52 (m, 2H), 1.57 - 1.76 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33 - 1.45 (m, IH), 1.10 - 1.32 (m, 3H), 1.00 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 0.78 - 0.94 (m, 3H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.47 분 m/z [M+Na]+ 657.30 (MET/CR/1278).
단계 3: 275
Figure pct00230
원하는 생성물 117 mg (99%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 10.03 (br. s., IH), 7.26 (br. s., IH), 7.14 (d, J = 16.90 Hz, 2H), 4.61 - 4.85 (m, 4H), 4.29 (br. s., IH), 3.68 (br. s., IH), 2.36 (br. s., 2H), 1.84 (br. s., IH), 1.62 (d, J = 1.98 Hz, 3H), 1.42 - 1.55 (m, 10H), 1.31 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (br. s., IH), 1.08 (br. s., 3H), 0.81 - 0.97 (m, IH), 0.58 (br. s., 2H), 0.34 (br. s., 2H)
LC-MS: 순도 76% (UV), tR 5.33 분 m/z [M+Na]+ 659.20 (MET/CR/1278).
단계 3: 276
Figure pct00231
원하는 생성물 200 mg (71%)
H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) d 10.03 (s, IH), 7.92 (d, J = 9.14 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.23 (d, J = 9.29 Hz, IH), 7.05 (d, J = 0.76 Hz, IH), 6.91 (s, IH), 5.42 (br. s., IH), 4.35 (t, J = 7.54 Hz, IH), 4.00 (s, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.20 (spt, IH), 2.92 - 3.05 (m, IH), 2.71 (s, 3H), 2.52 - 2.64 (m, IH), 1.64 - 1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 10H), 1.39 (d, J = 6.85 Hz, 9H), 1.07 (d, J = 8.22 Hz, 3H), 0.99 (t, J= 7.39 Hz, 4H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.50 분 m/z [M+H]+ 742.30 (MET/CR/1278).
단계 3: 277
Figure pct00232
황백색 고체 물질의 1.7 g (76%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) d 9.76 (br. s., IH), 7.93 (d, J = 9.14 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.24 (d, J = 9.14 Hz, IH), 7.04 (s, 2H), 5.41 (br. s., IH), 4.39 (t, J = 7.92 Hz, IH), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.94 (m, 2H), 3.07 - 3.31 (m, IH), 2.70 (s, 3H), 2.51 - 2.65 (m, 2H), 1.56 - 1.82 (m, 6H), 1.43 - 1.52 (m, 13H), 1.39 (d, J = 7.01 Hz, 8H), 0.99 (t, J = 7.31 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 100% (ELS), tR 2.98 분 m/z [M+H]+ 756.22 (MET/CR/1278).
단계 3: 278
Figure pct00233
원하는 생성물 865 mg (68%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 9.76 (br. s., IH), 7.92 (d, J = 9.14 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.23 (d, J = 9.29 Hz, IH), 7.05 (d, J = 0.91 Hz, IH), 6.93 (s, IH), 5.41 (br. s., IH), 4.37 (s, IH), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.94 (m, 2H), 3.11 - 3.30 (m, IH), 2.95 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.48 - 2.64 (m, 2H), 1.67 (br. s., IH), 1.58 (d, J = 7.16 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.85 Hz, 7H), 1.19 (br. s., IH), 1.00 (t, J = 7.23 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 2.51 분 m/z [M+H]+ 745.35 (MET/CR/1981).
단계 3: 279
Figure pct00234
원하는 생성물 720 mg (63%)
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.11 - 7.41 (m, 3H), 5.28 (br. s., IH), 4.59 - 4.81 (m, 4H), 4.19 - 4.45 (m, IH), 3.59 - 3.83 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.29 - 2.47 (m, IH), 2.05 - 2.23 (m, IH), 1.74 (br. s., IH), 1.38 - 1.66 (m, 14H), 1.30 - 1.35 (m, IH), 1.01 - 1.18 (m, IH), 0.92 - 0.99 (m, IH), 0.44 - 0.69 (m, 2H), 0.22 - 0.43 (m, 2H)
LC-MS: 순도 82% (UV), tR 2.41 분 m/z [M+Na]+ 673.30 (MET/CR/1278).
단계 4/5: 280
Figure pct00235
황색 고체 84 mg (35%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 9.80 (br. s., IH), 7.34 - 7.71 (m, 2H), 6.85 - 7.26 (m, 3H), 6.17 - 6.82 (m, 3H), 5.60 - 5.88 (m, IH), 5.50 (br. s., IH), 5.01 - 5.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 11.12 Hz, IH), 4.55 (t, J = 8.15 Hz, IH), 4.00 - 4.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.98 - 3.45 (m, IH), 2.41 - 2.85 (m, 5H), 2.00 - 2.14 (m, IH), 1.92 (dd, J = 5.94, 7.92 Hz, IH), 1.57 - 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.55 Hz, 7H), 1.02 - 1.17 (m, 10H), 0.73 - 0.95 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 분 m/z [M+H]+ 929.68 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 281
Figure pct00236
황색 고체 78 mg (26%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.84 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=I. I! Hz, 2 H) 7.37 - 7.60 (m, 5 H) 7.21 (br. s., 1 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 6.59 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.61 - 5.73 (m, 1 H) 5.40 (br. s., 1 H) 5.24 (d, J=17.24 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.54 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 4.08 - 4.21 (m, 2 H) 3.92 - 3.98 (m, 4 H) 2.60 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 1.93 (dd, J=7.93, 6.10 Hz, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.40 (dd, J=9.38, 6.03 Hz, 1 H) 1.12 (s, 9 H) 0.81 - 0.92 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.30 분 m/z [M+H]+ 866.40 (MET/CR/1416). 단계 4/5: 282
Figure pct00237
황백색 고체 200 mg (66%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.76 (d, J = 16.48 Hz, IH), 7.21 - 7.31 (m, IH), 6.91 - 7.21 (m, 3H), 6.82 (d, J = 5.80 Hz, IH), 6.66 - 6.77 (m, IH), 6.60 (t, J = 8.39 Hz, IH), 5.40 (br. s., IH), 4.65 - 4.88 (m, 2H), 4.56 - 4.65 (m, IH), 4.40 - 4.56 (m, 2H), 4.12 (t, J = 15.03 Hz, IH), 3.75 - 4.04 (m, 3H), 2.42 - 2.71 (m, IH), 2.16 - 2.42 (m, IH), 1.71 - 1.78 (m, IH), 1.61 - 1.71 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 5H), 1.32 - 1.43 (m, IH), 1.14 - 1.24 (m, IH), 1.05 - 1.13 (m, 9H), 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.83 - 0.94 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.34 분 m/z [M+H]+ 796.1 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 283
Figure pct00238
황백색 고체 235 mg (76%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.77 (d, J = 13.89 Hz, IH), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 6.93 - 7.21 (m, 2H), 6.63 (d, J = 10.99 Hz, IH), 6.18 - 6.51 (m, 2H), 5.42 (br. s., IH), 4.60 - 4.94 (m, 3H), 4.44 - 4.61 (m, 2H), 4.24 (d, J = 14.80 Hz, IH), 3.77 - 4.03 (m, 3H), 2.44 - 2.70 (m, IH), 2.35 (dd, J = 7.93, 14.19 Hz, IH), 1.71 - 1.78 (m, IH), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.48 - 1.56 (m, 5H), 1.32 - 1.45 (m, IH), 1.15 - 1.24 (m, IH), 1.09 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.79 - 0.95 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.39 분 m/z [M+H]+ 814.0 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 284
Figure pct00239
황백색 고체 187 mg (60%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.79 (d, J = 6.87 Hz, IH), 6.93 - 7.30 (m, 4H), 6.55 - 6.94 (m, 3H), 5.39 (br. s., IH), 4.59 - 4.85 (m, 2H), 4.41 - 4.57 (m, 3H), 4.24 (t, J = 14.65 Hz, IH), 3.88 - 3.99 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 5.57, 10.45 Hz, IH), 2.51 (ddd, J = 4.88, 9.00, 13.89 Hz, IH), 2.16 - 2.42 (m, IH), 1.70 - 1.80 (m, IH), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 1.48 - 1.60 (m, 5H), 1.32 - 1.44 (m, IH), 1.15 - 1.24 (m, IH), 1.04 - 1.15 (m, 9H), 1.00 (d, J = 14.65 Hz, 3H), 0.82 - 0.93 (m, 2H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 5.31 분 m/z [M+H]+ 814.0 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 285
Figure pct00240
황백색 고체 122 mg (37%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.11 (d, J = 14.50 Hz, IH), 7.26 - 7.36 (m, IH), 6.85 - 7.13 (m, 4H), 6.82 (s, IH), 6.75 (d, J = 7.63 Hz, IH), 6.65 (dd, J = 7.71, 14.11 Hz, IH), 5.41 (br. s., IH), 4.72 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 8.09, 10.38 Hz, IH), 4.29 - 4.55 (m, 2H), 4.09 - 4.24 (m, IH), 3.78 - 4.06 (m, 3H), 2.80 - 3.10 (m, IH), 2.39 - 2.62 (m, IH), 2.23 - 2.39 (m, IH), 1.67 - 1.84 (m, IH), 1.57 - 1.67 (m, IH), 1.19 - 1.47 (m, 3H), 1.01 - 1.16 (m, HH), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.87 Hz, 2H)
LC-MS: 순도 99% (UV), tR 5.13 분 m/z [M+H]+ 766.0 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 286
Figure pct00241
황백색 고체 101 mg (30%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.09 (d, J = 14.50 Hz, IH), 7.25 - 7.38 (m, IH), 6.84 - 7.12 (m, 4H), 6.52 (d, J = 8.09 Hz, IH), 6.45 (s, IH), 6.15 - 6.32 (m, IH), 5.41 (br. s., IH), 4.72 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 4.51 - 4.66 (m, IH), 4.34 - 4.52 (m, 2H), 4.12 - 4.28 (m, IH), 3.82 - 4.04 (m, 3H), 2.87 - 3.08 (m, IH), 2.38 - 2.59 (m, IH), 2.21 - 2.40 (m, IH), 1.66 - 1.79 (m, IH), 1.57 - 1.66 (m, 1.5H), 1.32 - 1.49 (m, 3H), 1.18 - 1.31 (m, 1.5H), 1.02 - 1.19 (m, 1 IH), 0.98 (t, J = 7.32 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.17 분 m/z [M+H]+ 782.0 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 287
Figure pct00242
황백색 고체 70 mg (23 %)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.96 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.40 (d, 1 H) 6.27 (d, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.67 - 5.77 (m, 1 H) 5.24 - 5.33 (m, 1 H) 5.17 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 3.90 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.94 - 2.01 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 1.66 (d, J=6.56 Hz, 2 H) 1.52 (s, 3 H) 1.43 (dd, J=9.46, 5.95 Hz, 1 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.07 - 1.14 (m, 7 H) 0.82 - 0.93 (m, 3 H)
LC-MS: 순도 98% (UV), tR 5.44 분 m/z [M+H]+ 760.4 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 288
Figure pct00243
황백색 고체 125 mg (40%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.86 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 1 H) 6.82 - 7.09 (m, 2 H) 6.64 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 6.28 - 6.45 (m, 2 H) 5.64 - 5.75 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H) 5.22 - 5.33 (m, 1 H) 5.17 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.66 - 4.91 (m, 3 H) 4.44 - 4.57 (m, 2 H) 4.18 - 4.30 (m, 1 H) 3.82 - 4.04 (m, 3 H) 2.31 - 2.54 (m, 2 H) 2.04 - 2.19 (m, 1 H) 1.95 (ddd, J=8.13, 5.84, 2.82 Hz, 1 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.46 - 1.54 (m, 4 H) 1.40 (ddd, J=9.12, 6.22, 2.37 Hz, 1 H) 1.02 - 1.14 (m, 7 H) 0.77 - 0.91 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 5.25 분 m/z [M+H]+ 796.4 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 289
Figure pct00244
베이지색 고체 120 mg (34%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.76 (br. s., 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 1 H) 7.18 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.82 - 7.09 (m, 3 H) 6.51 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.07 - 6.28 (m, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 4.71 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 4.56 (dd, J=10.38, 6.10 Hz, 1 H) 4.34 - 4.53 (m, 2 H) 4.04 - 4.19 (m, 1 H) 3.80 - 4.00 (m, 3 H) 2.42 - 2.63 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=14.34, 7.63 Hz, 1 H) 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.42 - 1.64 (m, 6 H) 1.30 - 1.42 (m, 1 H) 1.17 (dt, J=9.46, 5.95 Hz, 1 H) 0.93 - 1.13 (m, 12 H) 0.73 - 0.93 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 98% (UV), tR 5.25 분 m/z [M+H]+ 796.4 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 290
Figure pct00245
황백색 고체 165 mg (45%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.67 - 9.85 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 6.91 - 7.17 (m, 3 H) 6.79 - 6.90 (m, 1 H) 6.74 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=16.56, 7.55 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 4.70 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 4.61 (dd, J=10.22, 7.02 Hz, 1 H) 4.47 - 4.54 (m, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.10 (t, J=15.49 Hz, 1 H) 3.80 - 4.00 (m, 3 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.30 (dd, J=14.11, 7.71 Hz, 1 H) 1.71 - 1.80 (m, 1 H) 1.61 - 1.70 (m, 3 H) 1.55 (s, 5 H) 1.32 - 1.44 (m, 1 H) 1.24 - 1.32 (m, 1 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.09 (s, 8 H) 1.01 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.81 - 0.96 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.22 분 m/z [M+H]+ 780.4 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 291
Figure pct00246
황백색 고체 150 mg (56%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.77 (d, J=0.92 Hz, 1 H) 6.94 - 7.19 (m, 2 H) 6.54 - 6.92 (m, 3 H) 6.23 - 6.52 (m, 2 H) 5.41 (br. s., 1 H) 4.80 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 4.57 - 4.72 (m, 2 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=14.50, 7.32 Hz, 1 H) 3.87 - 4.01 (m, 3 H) 3.82 (d, J=8.54 Hz, 3 H) 2.51 (ddd, J=13.58, 9.16, 4.12 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=14.27, 7.40 Hz, 1 H) 1.71 - 1.77 (m, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.57 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 1.47 - 1.55 (m, 4 H) 1.37 (quin, J=8.13 Hz, 1 H) 1.15 - 1.30 (m, 1 H) 1.05 - 1.14 (m, 9 H) 1.00 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.80 - 0.94 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.26 분 m/z [M+H]+ 810.25 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 292
Figure pct00247
황백색 고체 140 mg (29%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.02 - 10.14 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 6.95 - 7.19 (m, 2 H) 6.62 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 6.32 - 6.42 (m, 2 H) 5.43 (br. s., 1 H) 4.79 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.71 (br. s., 1 H) 4.51 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.41 - 4.47 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=14.65, 6.26 Hz, 1 H) 3.91 - 4.03 (m, 2 H) 3.88 (dd, J=10.22, 1.68 Hz, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 1 H) 2.46 (ddd, J=13.85, 9.27, 4.65 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=14.11, 7.40 Hz, 1 H) 1.79 - 1.86 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 3 H) 1.05 - 1.15 (m, 10 H) 0.97 - 1.05 (m, 3 H) 0.57 (dd, J=13.35, 8.62 Hz, 2 H) 0.29 (d, J=4.27 Hz, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.33 min m/z [M+H]+ 812.4 (MET/CR/1416). 단계 4/5: 293
Figure pct00248
황백색 고체 47 mg (10%)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 6.99 - 7.38 (m, 5H), 6.92 (dd, J = 8.32, 15.95 Hz, IH), 6.43 - 6.60 (m, IH), 5.38 (d, J = 12.21 Hz, IH), 4.69 - 4.80 (m, IH), 4.56 - 4.69 (m, IH), 4.47 (d, J = 14.80 Hz, IH), 4.37 (ddd, J = 7.10, 10.38, 13.50 Hz, IH), 4.12 - 4.20 (m, 3H), 3.89 - 3.99 (m, IH), 2.96 - 3.03 (m, IH), 2.34 (dd, J = 6.94, 13.81 Hz, IH), 2.07 - 2.20 (m, IH), 1.77 (dd, J = 5.72, 7.71 Hz, IH), 1.29 (br. s., 2H), 1.05 - 1.19 (m, 13H), 0.78 - 0.91 (m, IH), 0.48 - 0.65 (m, 2H), 0.27 - 0.38 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.17 분 m/z [M+H]+ 794.30 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 294
Figure pct00249
황백색 고체 32 mg (7%)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.32 (d, J=4.12 Hz, 2 H) 0.59 (s, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 1 H) 1.13 (s, 12 H) 1.30 (br. s., 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 1 H) 2.16 (s, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 3.00 (s, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 3 H) 4.20 - 4.42 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 4.58 - 4.78 (m, 2 H) 5.33 - 5.42 (m, 1 H) 6.78 - 7.39 (m, 6 H)
LC-MS: 순도 91% (UV), tR 5.14 분 m/z [M+H]+ 812.25 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 295
Figure pct00250
황백색 고체 112 mg (62%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.11 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.99 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.69 - 6.90 (m, 4 H) 6.57 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=8.32 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=I 1.75 Hz, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 3.99 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.07 - 3.36 (m, 1 H) 2.78 - 3.08 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.60 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 1.71 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 1.32 - 1.44 (m, 9 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.06 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 0.96 (t, J=7.32 Hz, 3 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.29 분 m/z [M+H]+ 899.40 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 296
Figure pct00251
황백색 고체 251 mg (35%)
1H NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) δ ppm 10.30 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 7.58 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.10 - 7.28 (m, 2 H) 6.64 - 6.82 (m, 3 H) 5.80 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 5.66 (br. s., 1 H) 4.32 - 4.52 (m, 2 H) 4.23 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 3.87 - 4.09 (m, 4 H) 3.10 - 3.23 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.19 (t, J=10.30 Hz, 1 H) 1.39 - 1.51 (m, 6 H) 1.30 - 1.38 (m, 9 H) 1.24 (br. s., 1 H) 1.07 (s, 9 H) 0.81 - 0.99 (m, 6 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.33 분 m/z [M+H]+ 913.33 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 297
Figure pct00252
황백색 고체 65 mg (45 %)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.81 (br. s., 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.43 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.97 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.74 - 6.84 (m, 2 H) 6.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 4.61 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 4.50 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=11.75 Hz, 1 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 4.00 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.21 (ddd, J=13.35, 6.56, 6.33 Hz, 1 H) 2.94 (s, 6 H) 2.69 (s, 3 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 1.50 - 1.59 (m, 2 H) 1.40 (dd, J=6.87, 1.83 Hz, 6 H) 1.34 (dt, J=16.14, 8.03 Hz, 1 H) 1.27 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 1.19 (dd, J=9.54, 5.57 Hz, 1 H) 1.13 (s, 9 H) 0.98 (t, J=7.32 Hz, 3 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.29 분 m/z [M+H]+ 902.42 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 298
Figure pct00253
베이지색 고체 73 mg (24%)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.01 - 7.37 (m, 3 H) 6.88 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 6.64 - 6.72 (m, 1 H) 6.15 - 6.31 (m, 1 H) 5.41 (d, J=16.94 Hz, 1 H) 4.70 - 4.77 (m, 1 H) 4.60 - 4.70 (m, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 4.13 - 4.31 (m, 3 H) 3.93 (dt, J=12.36, 3.13 Hz, 1 H) 2.81 (s, 1 H) 2.37 (dt, J=13.77, 6.77 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 1.73 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) 1.51 - 1.63 (m, 5 H) 1.17 - 1.23 (m, 1 H) 1.04 - 1.17 (m, 11 H) 0.81 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 0.48 - 0.64 (m, 2 H) 0.27 - 0.37 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.45 분 m/z [M+H]+ 826.35 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 299
Figure pct00254
베이지색의 고체 151 mg (37%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.78 (s, 1 H) 7.62 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 5.50 - 5.56 (m, 1 H) 4.69 - 4.75 (m, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.12 (s, 1 H) 4.02 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.61 - 2.67 (m, 2 H) 1.63 (br. s., 3 H) 1.62 (s, 5 H) 1.48 - 1.59 (m, 0 H) 1.41 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.32 - 1.39 (m, 1 H) 1.17 - 1.22 (m, 1 H) 1.14 (s, 9 H) 0.97 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.81 - 0.93 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.27 분 m/z [M+H]+ 913.42 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 300
Figure pct00255
베이지색 고체 201 mg (49%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.58 - 9.93 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.47 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 6.31 - 6.40 (m, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 4.50 - 4.60 (m, 1 H) 4.19 (s, 1 H) 4.06 - 4.12 (m, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 4 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.65 (br. s., 2 H) 1.66 - 1.75 (m, 2 H) 1.64 (br. s., 5 H) 1.53 (s, 1 H) 1.40 (dd, J=6.87, 1.83 Hz, 6 H) 1.33 - 1.37 (m, 1 H) 1.16 - 1.22 (m, 1 H) 1.11 (s, 9 H) 0.98 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.80 - 0.93 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.36 분 m/z [M+H]+ 931.40 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 301
Figure pct00256
베이지색 고체 159 mg (39%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.72 - 9.84 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.40 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 6.45 (s, 2 H) 5.45 - 5.53 (m, 1 H) 4.43 - 4.57 (m, 2 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.88 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.56 - 2.67 (m, 2 H) 1.64 - 1.76 (m, 3 H) 1.60 - 1.64 (m, 4 H) 1.54 (s, 1 H) 1.40 (dd, J=6.87, 1.98 Hz, 6 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 1.17 - 1.23 (m, 1 H) 1.12 (s, 9 H) 0.99 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.82 - 0.94 (m, 2 H))
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.31 분 m/z [M+H]+ 931.40 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 302
Figure pct00257
베이지색 고체 86 mg (31 %)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.80 (br. s., IH), 7.36 - 7.65 (m, 3H), 7.01 - 7.10 (m, IH), 6.96 (d, J = 9.16 Hz, IH), 6.86 (br. s., IH), 6.67 - 6.82 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.17 Hz, IH), 5.55 - 5.70 (m, IH), 5.44 (br. s., IH), 5.22 (d, J = 17.09 Hz, IH), 5.11 (d, J = 10.38 Hz, IH), 4.72 (d, J = 9.92 Hz, IH), 4.57 (t, J = 8.16 Hz, IH), 4.21 (d, J = 11.75 Hz, IH), 4.04 - 4.14 (m, IH), 3.99 (d, J = 10.07 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.21 (spt, J = 6.84 Hz, IH), 2.59 - 2.76 (m, 4H), 2.47 - 2.59 (m, IH), 2.10 (q, J = 8.60 Hz, IH), 1.81 (t, J = 6.79 Hz, IH), 1.53 (br. s., IH), 1.36 - 1.49 (m, 9H), 1.33 (dd, J = 5.95, 9.16 Hz, IH), 1.18 - 1.30 (m, IH), 0.98 - 1.16 (m, 9H), 0.64 - 0.86 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.31 분 m/z [M+H]+ 911.34 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 303
Figure pct00258
베이지색 고체 32 mg (11 %)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.21 - 7.37 (m, 2H), 6.83 - 7.11 (m, 4H), 6.41 - 6.59 (m, IH), 5.37 (d, J = 12.97 Hz, IH), 4.67 - 4.78 (m, IH), 4.57 - 4.67 (m, IH), 4.45 (d, J = 14.80 Hz, IH), 4.33 - 4.42 (m, IH), 4.12 - 4.24 (m, 2H), 3.88 - 3.98 (m, IH), 2.30 - 2.39 (m, IH), 2.13 (qd, J = 4.50, 9.74 Hz, IH), 1.73 (t, J = 6.71 Hz, IH), 1.51 - 1.65 (m, 5H), 1.05 - 1.18 (m, 12H), 0.85 - 0.96 (m, 2H), 0.74 - 0.85 (m, IH), 0.45 - 0.64 (m, 2H), 0.27 - 0.36 (m, 2H)
LC-MS: 순도 94% (UV), tR 5.38 분 m/z [M+H]+ 808.35 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 304
Figure pct00259
베이지색 고체 34 mg (11 %)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 6.77 - 7.47 (m, 4H), 6.55 - 6.79 (m, 2H), 5.89 - 6.34 (m, IH), 5.37 (d, J = 14.34 Hz, IH), 4.68 - 4.78 (m, IH), 4.58 - 4.68 (m, IH), 4.47 (d, J = 14.65 Hz, IH), 4.40 (ddd, J = 7.17, 10.26, 12.78 Hz, IH), 4.05 - 4.15 (m, 3H), 3.86 - 3.95 (m, IH), 2.30 - 2.40 (m, IH), 2.07 - 2.18 (m, IH), 1.73 (dd, J = 6.03, 7.25 Hz, IH), 1.50 - 1.63 (m, 5H), 1.26 - 1.33 (m, IH), 1.18 - 1.21 (m, IH), 1.15 (br. s., HH), 0.76 - 0.85 (m, IH), 0.45 - 0.64 (m, 2H), 0.26 - 0.37 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.50 분 m/z [M+H]+ 824.20 (MET/CR/1416).
단계 4/5: 305
Figure pct00260
노란색 고체 117 mg (41%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.87 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.41 (d, J = 9.16 Hz, IH), 7.01 - 7.10 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 2.67, 5.42 Hz, IH), 6.41 - 6.54 (m, 2H), 5.65 - 5.76 (m, IH), 5.50 (d, J = 2.29 Hz, IH), 5.26 (d, J = 17.09 Hz, IH), 5.16 (d, J = 10.38 Hz, IH), 4.52 (t, J = 8.39 Hz, IH), 4.19 (d, J = 11.75 Hz, IH), 4.06 (dd, J = 3.13, 11.67 Hz, IH), 3.95 - 4.01 (m, 3H), 3.87 (s, IH), 3.21 (spt, J = 6.82 Hz, IH), 2.71 (s, 3H), 2.64 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 2.03 - 2.11 (m, IH), 1.96 (dd, J = 6.03, 8.01 Hz, IH), 1.69 - 1.76 (m, IH), 1.59 - 1.69 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36 - 1.46 (m, 8H), 1.12 (s, 9H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.25 분 m/z [M+H]+ 928.00 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 306
황색 고체 98 mg (34%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.21 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.42 (d, J = 9.16 Hz, IH), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.87 - 6.93 (m, IH), 6.85 (dd, J = 2.59, 5.49 Hz, IH), 6.42 - 6.56 (m, 2H), 5.71 - 5.83 (m, IH), 5.51 (br. s., IH), 4.47 (d, J = 10.38 Hz, IH), 4.43 (dd, J = 7.25, 9.69 Hz, IH), 4.14 - 4.22 (m, IH), 4.06 - 4.13 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.86 (d, J = 10.07 Hz, IH), 3.21 (spt, J = 6.92 Hz, IH), 2.85 - 2.93 (m, IH), 2.71 (s, 3H), 2.60 - 2.68 (m, IH), 2.49 - 2.58 (m, IH), 2.06 (q, J = 8.54 Hz, IH), 1.98 (d, J = 6.41 Hz, IH), 1.68 (br. s., 2H), 1.51 (dd, J = 5.95, 9.31 Hz, IH), 1.40 (dd, J = 1.98, 6.87 Hz, 6H), 1.32 - 1.38 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.97 - 1.07 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.21 분 m/z [M+H]+ 915.00 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 307
Figure pct00262
베이지색 고체 140 mg (34%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d 9.82 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.48 (d, J = 9.14 Hz, IH), 7.05 (s, IH), 6.99 (d, J = 9.14 Hz, IH), 6.87 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.54 (dd, IH), 6.36 (d, IH), 5.50 (br. s., IH), 4.84 (dd, IH), 4.50 (t, IH), 4.19 (d, IH), 4.08 - 4.15 (m, IH), 3.96 (s, 4H), 3.20 (spt, IH), 2.94 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.59 - 2.64 (m, 2H), 1.64 - 1.67 (m, IH), 1.51 - 1.59 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 1.66, 6.86 Hz, 6H), 1.29 - 1.37 (m, IH), 1.17 - 1.23 (m, IH), 1.12 (s, 9H), 0.97 (t, J= 7.33 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.30 분 m/z [M+H]+ 919.00 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 308
Figure pct00263
황색 고체 66 mg (27%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.13 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.42 (d, J = 9.16 Hz, IH), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 2.44, 5.34 Hz, IH), 6.78 (s, IH), 6.42 - 6.53 (m, 2H), 5.51 (br. s., IH), 4.40 - 4.50 (m, IH), 4.15 - 4.22 (m, IH), 4.05 - 4.14 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, IH), 3.21 (dt, J = 6.85, 13.62 Hz, IH), 2.91 - 2.97 (m, IH), 2.71 (s, 3H), 2.52 - 2.67 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 5.34, 7.93 Hz, IH), 1.51 - 1.68 (m, 4H), 1.40 (dd, J = 1.83, 6.87 Hz, 8H), 1.28 (dd, J = 5.49, 9.46 Hz, IH), 1.13 (s, 9H), 1.06 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 0.95 (t, J= 7.32 Hz, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 분 m/z [M+H]+ 916.00 (MET/CR/1426).
단계 4/5: 309
Figure pct00264
황색 고체 230 mg (56%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.66 - 10.01 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.40 (d, J=9.14 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.04 (d, J=9.30 Hz, 1 H) 6.84 (s, 2 H) 6.41 - 6.53 (m, 2 H) 5.50 (br. s., 1 H) 4.48 (s, 2 H) 4.18 (s, 1 H) 4.04 - 4.10 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.88 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 3.21 (spt, 1 H) 2.95 (s, 6 H) 2.71 (s, 3 H) 2.57 - 2.65 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.56 (quin, 2 H) 1.40 (dd, J=6.86, 1.81 Hz, 6 H) 1.30 - 1.38 (m, 1 H) 1.19 - 1.24 (m, 1 H) 1.13 (s, 9 H) 0.97 (t, J=7.41 Hz, 3 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.24 분 m/z [M+H]+ 919.00 (MET/CR/1426).
경로 2 을 따른 비-매크로사이클 유사체의 제조:
경로 2 에 대한 반응 도식:
Figure pct00265
310 의 합성
단계 1: 311
Figure pct00266
원하는 생성물 9.77 g (94%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 7.20 (m, IH), 5.27 - 5.38 (m, IH), 4.78 (br. s., IH), 4.74 (br. s., IH), 4.73 (s, IH), 4.67 (br. s., IH), 4.33 - 4.55 (m, IH), 3.55 - 3.86 (m, 5H), 2.40 - 2.55 (m, IH), 2.25 (ddd, J = 5.11, 8.43, 13.77 Hz, IH), 1.45 (dd, J = 3.28, 15.64 Hz, 9H)
LC-MS: 순도 87% (UV), tR 2.24 분 m/z [M+H]+ 447.15 (MET/CR/1278). 단계 2-3: 312
Figure pct00267
원하는 생성물 502 mg (71%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.35 (m, 3H), 6.99 - 7.25 (m, IH), 6.66 - 6.91 (m, 3H), 5.40 (br. s., IH), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 4.59 - 4.71 (m, IH), 4.43 . 4.58 (m, 2H), 4.21 - 4.38 (m, IH), 3.82 - 4.07 (m, 3H), 2.45 - 2.59 (m, IH), 2.14 - 2.31 (m, J= 4.89, 4.89, 9.31, 13.95 Hz, IH), 1.07 - 1.21 (m, 9H), 0.84 - 0.98 (m, 2H)
LC-MS: 순도 92% (UV), tR 2.60 분 m/z [M+H]+ 600.30 (MET/CR/1278). 단계 4: 313
Figure pct00268
원하는 생성물 482 mg (98%)
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.18 - 7.34 (m, 3H), 6.74 - 7.11 (m, 3H), 5.29 - 5.39 (m, IH), 4.59 - 4.73 (m, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 2H), 4.17 - 4.28 (m, IH), 4.06 - 4.17 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 3.43, 5.52, 12.37 Hz, IH), 3.52 - 3.76 (m, OH), 2.41 - 2.61 (m, IH), 2.10 - 2.31 (m, IH), 1.01 - 1.15 (m, 9H)
LC-MS: 순도 90% (UV), tR 2.341 분 m/z [M+H]+ 586.15 (MET/CR/1278).
단계 5: 310
Figure pct00269
황백색 고체 50 mg (15%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.83 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 6.98 - 7.22 (m, 2 H) 6.74 - 6.89 (m, 2 H) 6.64 - 6.74 (m, 1 H) 5.33 - 5.44 (m, 1 H) 4.64 - 4.88 (m, 2 H) 4.39 - 4.57 (m, 3 H) 4.17 - 4.32 (m, 1 H) 3.91 (dd, J=10.38, 2.14 Hz, 2 H) 3.83 (dd, J=10.53, 5.80 Hz, 1 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.56 (s, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 1 H) 1.09 - 1.23 (m, 2 H) 1.04 - 1.10 (m, 9 H) 0.83 - 0.93 (m, 2 H) 0.73 - 0.83 (m, 1 H) 0.48 - 0.66 (m, 2 H) 0.25 - 0.39 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.33 분 m/z [M+H]+ 826.30 (MET/CR/1416).
경로 3 을 따르는 비-매크로사이클 유사체의 제조:
5-(l- 모르폴리닐에틸아미노 )- 이소인돌린의 제조
반응 도식:
Figure pct00270
단계 1a: 5- 브로모 - 이소인돌린 HCl 염
Figure pct00271
5-브로모-프탈아미드(5.35 g, 23.7 mmol, 1 당량) 및 테트라하이드로퓨란 (230 mL)을 1L 플라스크에 채웠다. 소듐 보로하이드라이드(9.30 g, 244 mmol, 10 당량)를 조금씩 첨가한 후 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 온도는 -25℃로 증가시킨 채로 보론트리플루오라이드 에테레이트(39.4 g, 278 mmol, 1.2 당량)를 10분에 걸쳐 한방울 씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 따뜻하게 유지시킨 다음 백색 현탁액을 70℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(50 mL)을 적가하였다(많은 양의 거품이 주목되었다). 에틸 아세테이트(400 mL)도 첨가되었다. 유기 층을 수집하고 염수(4 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 tert-부틸메틸 에테르(150 mL) 및 5M 염산(75 mL) 사이에 분할하고 수득된 혼합물은 더 이상의 기체가 발생하지 않을 때까지 4시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 수성 층을 수집하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 따뜻한 이소프로판올(40 mL)로 분쇄하여 여과수집된 결정성 고체를 제조하였다. 상기 고체 덩어리를 차가운 이소프로판올( 3x 5 mL)로 헹구고 2시간 동안 고압 진공하에서 건조시켜 황백색 결정성 고체로서 표제 화합물 2.80 g (50%)을 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, 중수) δ ppm 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 4.62 (s, 2 H) 4.58 (s, 2 H)
LC-MS: 순도 90% (UV), tR 0.68 분 m/z [M +H]+ 198/200 (MET/CR/1278)
단계 2a: N- Boc -5- 브로모 - 이소인돌린
Figure pct00272
5-브로모-이소인돌린 HCl 염(3.85 g, 16.4 mmol)은 tert-부틸메틸에테르(100 mL) 및 0.5 M 수성 소듐 하이드록사이드(50 mL) 사이에 분할하였다. 수성 층을 tert-부틸메틸에테르(2 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 무수 포타슘 카르보네이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공 하에서 제거하여 베이지 색 고체 1.55 g을 제조하였다.
상기 고체(1.55 g, 7.83 mmol, 1 당량)는 피리딘(2.7 mL)에 용해하였다. 디클로로메틴(6 mL)에 미리 용해된 디-터트부틸디카르보네이트(1.78 g, 8.15 mmol, 1.05 당량)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 교반은 실온에서 15시간 동안 계속하였으며 반응 혼합물은 건조상태로 농축하였다. 잔사를 tert-부틸메틸에테르(25 mL) 및 5% 시트르 산 수용액 (20 mL) 사이에 분할하였다. 수성 상을 버리고 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공하에서 제거하여 방치시 고체화되는 황색 오일 2.31 g (99%)을 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.33 - 7.48 (m, 2 H) 7.04 - 7.21 (m, 1 H) 4.53 - 4.73 (m, 4 H) 1.52 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 2.39 분 m/z [M+H-tBu]+ 242.80 (MET/CR/1278)
단계 3a: N- Boc -5-(l- 모프폴리닐에틸아미노 )- 이소인돌린
Figure pct00273
N-Boc-5-브로모-이소인돌린(298 mg, 1 mmol, 1 당량), 트리포타슘 포스페이트 (425 mg, 2 mmol, 2 당량), 구리(I) 요오드화물(10 mg, 0.05 mmol, 0.05 당량), 디에틸 살리실아미드(39 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 압력 튜브에 채웠다. 2-모르폴리닐에틸아민(195 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 단일 부분으로 첨가하고 튜브 위의 공기는 질소로 대체하였다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 ~30℃로 냉각한 채로 남겨두고 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL) 사이에 분할하였다. 0.88% 수성 암모니아(0.5 mL)를 첨가하고 2 상 혼합물을 5분 더 교반하였다. 유기 상을 수집하고 수성 상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 무수 포타슘 카르보네이트 상에서 건조하고 여과한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 tert-부틸메틸에테르/메탄올 구배(TBME에서 1% MeOH 까지)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 진공 하에서 제거한 후 무색 검으로서 표제 화합물 81 mg(23%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름- d) δ ppm 6.99 - 7.12 (m, 1 H) 6.55 - 6.61 (m, 1 H) 6.45 - 6.56 (m, 1 H) 4.60 (d, J=17.42 Hz, 2 H) 4.56 (d, J=15.04 Hz, 2 H) 4.33 (br. s., 1 H) 3.73 (t, J=4.40 Hz, 4 H) 3.12 - 3.21 (m, 2 H) 2.64 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 2.48 (br. s., 4 H) 1.52 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 91% (ELS), tR 1.40 분 m/z [M+H]+ 348.10 (MET/CR/1278)
단계 4a: 5-(l- 모르폴리닐에틸아미노 )- 이소인돌린
Figure pct00274
N-Boc-5-(l-모르폴리닐에틸아미노)-이소인돌린(410 mg, 1.180 mmol, 1 당량) 및 디클로로메탄(7 mL)을 25mL 플라스크에 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트 산(0.125 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 따뜻하게 남겨 두었으며 교반은 2시간 더 계속하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 고체 292 mg (100%)을 제조하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR: 제출 안됨
LC-MS: 순도 98% (ELS), tR 0.29 분 m/z [M+H]+ 248.15 (MET/CR/1278)
경로 3 에 대한 반응 도식: 314 의 합성
Figure pct00275
314 의 합성
단계 1: 315
Figure pct00276
(2S)-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3,3-디메틸-부타노익 산(480 mg, 1.637 mmol, 1.0 당량), (2S, 4R)-N-boc-4-하이드록시-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(357 mg, 1.964 mmol, 1.2 당량) 및 HATU(809 mg, 2.128 mmol, 1.13 당량) 및 N,N-메틸포름아미드(6.5 mL)를 25mL 플라스크에 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(0.856 mL, 4.911 mmol, 3.0 당량)을 방울로 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(35 mL)로 희석하고 염수(2 x 35 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(35 mL)로 다시 추출하였다. 유기 상을 조합하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(6:4)을 용출제로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 진공 하에서 제거한 후, 원하는 생성물 578 mg (84%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.55 - 6.68 (m, 2H), 6.44 (d, J = 11.19 Hz, IH), 4.79 (d, J = 9.72 Hz, IH), 4.58 - 4.69 (m, 2H), 3.84 - 3.95 (m, 2H), 3.67 - 3.81 (m, 4H), 2.28 (d, J= 8.07 Hz, IH), 2.03 - 2.20 (m, IH), 1.67 (br. s., IH), 1.12 (s, 9H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.07 분 m/z [M+H]+ 421.15(MET/CR/1278).
단계 2: 316
Figure pct00277
포스겐(톨루엔중 20%, 0.687 mL, 1.3 mmol, 1.1 당량) 및 디클로로메탄(12 mL)을 50mL 플라스크에 채우고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 단계 1 중간체(496 mg, 1.18 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해하고 수득된 용액을 반응 플라스크에 5분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 따뜻하게 하고, 30분간 더 교반을 계속하였다. 일정부분의 LCMS 분석은 원하는 클로로포르메이트 중간체로 80% 정도 전환을 나타내었다. 여분의 포스겐(0.2 당량)을 첨가하고 30분간 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸아미노피리딘(288 mg, 2.36 mmol, 2.0 당량), 5-(l-모르폴리닐에틸아미노)-이소인돌린(292 mg, 1.18 mmol, 1.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민(1.03 mL, 5.90 mmol, 5.0 당량)을 순차적으로 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 급냉시켜 15분간 교반을 계속하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트:헵탄 구배(3:7 내지 순수한 EtOAc)를 용출제로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 흘려준 컬럼의 분획에서 생성물이 확인되지 않았다. 관련 분획을 조합하고 진공 하에서 용매를 제거한 후, 원하는 생성물 175 mg (21%)을 분리하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 - 7.10 (m, IH), 6.27 - 6.68 (m, 5H), 5.32 - 5.43 (m, IH), 4.80 (br. s., IH), 4.60 (t, J = 8.22 Hz, 3H), 4.29 - 4.41 (m, IH), 4.04 - 4.19 (m, IH), 3.83 - 4.02 (m, 3H), 3.73 - 3.83 (m, 8H), 1.49 (s, 4H), 1.21 - 1.28 (m, 2H), 1.03 - 1.16 (m, HH), 0.80 - 0.92 (m, 2H)
LC-MS: 순도 82% (UV), tR 1.81 분 m/z [M+H]+ 694.50(MET/CR/1278).
단계 3: 317
Figure pct00278
단계 2 중간체(175 mg, 0.252 mmol, 1.0 당량), 테트라하이드로퓨란(1 mL), 물(0.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)을 7mL 바이알에 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이전에 물(0.5 mL)에 용해된 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(16 mg, 0.378 mmol, 1.5 당량)를 적가하고 20분간 더 0℃에서 교반을 계속하였다. 교반은 주위 온도에서 2시간 더 계속하였으며 이 기간에 분획의 LCMS 분석이 출발 물질의 10% 잔류를 나타내었다. 여분의 리튬 하이드록사이드(0.5 당량)를 첨가하여 반응 혼합물을 15시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH는 1M 염산을 느리게 첨가하여 pH=7로 조정하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사는 메탄올:디클로로메탄 구배(순수한 DCM 내지 DCM 중의 4% MeOH)를 용출제로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 진공 하에서 제거한 후, 원하는 생성물 78 mg (42%)을 분리하였다.
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 6.74 - 7.14 (m, 2H), 6.42 - 6.74 (m, 3H), 6.26 - 6.38 (m, IH), 5.36 (br. s., IH), 4.53 (d, J = 10.66 Hz, 4H), 4.02 - 4.40 (m, 5H), 3.95 (t, J = 4.57 Hz, 5H), 3.37 (d, J = 14.16 Hz, 5H), 2.46 - 2.60 (m, IH), 2.24 (d, J= 12.33 Hz, IH), 1.03 - 1.21 (m, 9H), 0.88 (d, J = 6.70 Hz, IH)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 1.69 분 m/z [M+H]+ 690.40 (MET/CR/1278).
단계 4: 314
Figure pct00279
단계 3 중간체(73 mg, 0.107 mmol, 1.0 당량), HATU(53 mg, 0.139 mmol, 1.3 당량), (1R,2S)-l-아미노-2-에틸-사이클로프로판-l-카르보닐-(l'-메틸)-사이클로프로판-설폰-아미드(26 mg, 0.107 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아마이드(1.5 mL)를 7mL 바이알에 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(0.112 mL, 0.642 mmol, 6 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 15시간 더 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였고 잔사는 메탄올:디클로로메탄 구배(순수한 DCM 내지 DCM 중의 4% MeOH)를 용출제로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 진공 하에서 제거한 후, 황백색 고체로서 원하는 생성물 30 mg(31%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 6.83 - 7.08 (m, 2H), 6.69 - 6.76 (m, IH), 6.30 - 6.67 (m, 3H), 5.37 (br. s., IH), 4.54 (dd, J = 8.39, 16.33 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 8.55 Hz, IH), 4.33 (t, J = 16.02 Hz, IH), 4.17 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 4.16 (m, 2H), 3.93 (dt, J = 3.49, 12.40 Hz, IH), 3.75 (t, J = 4.50 Hz, 4H), 3.24 - 3.31 (m, 2H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.66 (m, 4H), 2.35 - 2.43 (m, IH), 2.16 (d, J = 8.09 Hz, IH), 1.49 - 1.68 (m, 9H), 1.10 - 1.20 (m, HH), 1.00 (t, J= IAl Hz, 3H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 3.86 분 m/z [M+H]+ 908.50 (MET/CR/1416).
화합물 210의 제조를 위해 상술한 절차에 따라 334, 335, 및 336를 제조하였다.
335 및 336에 대한 소듐 염 형성은 신규하며, 또한 이 단계에 대한 절차는 단락 2에 나타낸다.
3 자유 NH 화합물 및 2 소듐 염 화합물에 대한 분석 데이터는 단락 3에 나타난다.
소듐 염 형성 절차: 335 예
화합물 335(110 mg, 0.122 mmol, 1 당량, 자유 NH)를 10mL 플라스크에 채웠다. 물 2mL 을 첨가하여 흰색 슬러리를 제조하였다. 0.1 N 소듐 하이드록사이드 수용액(1.16 mL, 0.116 mmol, 0.95 당량)을 적가하였다. 얻어진 슬러리를 물(4 mL)로 더 희석하였으나 완전한 분리는 관찰되지 않았다. 슬러리는 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이 시간 후에도 흰색 슬러리로 잔류하였다. 상등액의 pH가 6.5로 측정되었다(특별한 6-8 pH 종이 범위).
0.25 mL 분획이 취해져 용매를 진공에서 제거하였다. H NMR 분석은 설폰아마이드 프로톤의 사라짐을 나타내었고(메시(messy) 스펙트럼), LCMS 분석은 ITMN-8083 자유 NH와 동일한 리텐션 타임(retention time)을 가지는 100% UV 피크를 나타내었다(어떠한 분해도 주지되지 않음). 남은 반응 혼합물에 대한 용매는 진공 하에서 제거하여 95 mg (84%)의 흰색 고체를 제조하였다.
분석 데이터:
334
Figure pct00280
황색 고체, 84 mg (35%).
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 9.80 (br. s., IH), 7.34 - 7.71 (m, 2H), 6.85 - 7.26 (m, 3H), 6.17 - 6.82 (m, 3H), 5.60 - 5.88 (m, IH), 5.50 (br. s., IH), 5.01 - 5.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 11.12 Hz, IH), 4.55 (t, J = 8.15 Hz, IH), 4.00 - 4.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.98 - 3.45 (m, IH), 2.41 - 2.85 (m, 5H), 2.00 - 2.14 (m, IH), 1.92 (dd, J = 5.94, 7.92 Hz, IH), 1.57 - 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.55 Hz, 7H), 1.02 - 1.17 (m, 10H), 0.73 - 0.95 (m, 2H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 분 m/z [M+H]+ 929.68 (MET/CR/1426)
335
Figure pct00281
흰색 고체 물질, 112 mg (62%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.11 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.99 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.69 - 6.90 (m, 4 H) 6.57 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=8.32 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=11.75 Hz, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 3.99 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.07 - 3.36 (m, 1 H) 2.78 - 3.08 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.60 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 1.71 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 1.32 - 1.44 (m, 9 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.06 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 0.96 (t, /=7.32 Hz, 3 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.29 분 m/z [M+H]+ 899.40 (MET/CR/1426)
335 Na
Figure pct00282
흰색 고체 물질, 95 mg (84%).
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 분 m/z [M+H]+ 899.41 (MET/CR/1426)
336
Figure pct00283
흰색 고체 물질, 410 mg (55%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.76 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.42 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.96 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 2 H) 6.56 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.49 (br. s., 1 H) 4.60 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 4.55 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=11.75 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=11.83, 3.43 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.21 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 2.69 - 2.71 (m, 3 H) 2.64 - 2.69 (m, 1 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 1.56 - 1.59 (m, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.47 - 1.53 (m, 1 H) 1.40 (dd, J=6.87, 1.98 Hz, 6 H) 1.36 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 1.23 - 1.33 (m, 2 H) 1.19 (dd, J=9.54, 5.57 Hz, 1 H) 1.12 (s, 9 H) 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.83 - 0.94 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.42 분 m/z [M+H]+ 913.45 (MET/CR/1981)
336 Na
Figure pct00284
흰색 고체 물질, 396 mg (94%).
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.34 분 m/z [M+H]+ 913.39 (MET/CR/1426)
350 및 351의 제조:
Figure pct00285
Figure pct00286
화합물 B3의 제조:
Figure pct00287
밀봉 튜브에서 EtOH (20 mL) 중 L-tert-류우신(1.Og 7.7mmol)의 현탁액에 1-플루오로-2-니트로벤젠(812 μL, 7.7 mmol) 및 K2CO3(2.3g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 110℃로 가열한 후, 수득된 적색 슬러리를 여과하여 과량의 K2CO3를 제거하고 DCM으로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 건조하고 CH3OH/Et2O로 재결정화하였다(V/V=l/10). 표제 화합물(1.7g, 87%)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400MHz, CD3OD) δ 1.09 (s, IH), 1.16 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 6.62 (ddd, IH, J= 8.6, 7.0, 1.2 Hz, IH), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.43 (ddd, J= 8.9, 7.0, 1.8 Hz, IH), 8.13 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, IH)
화합물 B6의 제조:
Figure pct00288
DMSO(60 ml) 중의 화합물 B4(3.0 g, 12.1mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK (3.4 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음 화합물 B5(4.4 g, 13.3 mmol)가 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 하루 동안 교반하고 반응 혼합물을 얼음 물에 쏟아 부었다. 수용액을 pH=4.6으로 산성화하고, 흰색 고체를 얻고자 동결 건조기로 건조하여 조 화합물 B6(4.1 g, 65.2%)를 제조하고, 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
화합물 B8 의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00289
무수 DCM(10 mL) 중의 화합물 B6(200 mg, 1 당량)의 용액에 아민 B7(2 당량)을 첨가한 다음 HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 EtOAc로 희석하고 pH=4.0의 완충용액 및 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고 건조하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B8을 얻었다.
Figure pct00290
B8a: 426 mg, 46.8%.
Figure pct00291
B8b: 395 mg, 46.1%.
화합물 9 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00292
무수 DCM(5 mL) 중의 화합물 B8(400 mg)의 용액에 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 때 LC-MS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 건조하고 농축시켜 조 화합물 B9을 제조하고, 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00293
B9a: 304 mg, 90%.
Figure pct00294
화합물 B10 의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00295
DCM 중의 화합물 B9(300 mg, 1 당량)의 용액에 DIPEA(8 당량)을 첨가한 다음 화합물 3(1.1 당량) 및 HATU(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였고, 이 시간에 LC-MS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 혼합물에 물을 첨가하여 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취용-TLC (PE:EA = 1:1)로 정제하여 화합물 B10을 제공하였다.
Figure pct00296
BlOA: 290mg, 68%.
Figure pct00297
BlOb: 263 mg, 62%.
화합물 B11 의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00298
MeOH(5 mL) 중의 화합물 BlO(150 mg, 1 당량) 용액에 실온에서 수성 NaOH (5 N, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였고 이 시간에 LC-MS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 반응 용기를 빙수욕에 놓고 혼합물을 HCl 수용액(1N)으로 pH 약 6-7로 산성화하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 조 화합물 B11을 제조하고, 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00299
lla: 141 mg, 96%.
Figure pct00300
l1b: 133 mg, 92%.
최종 화합물 12 의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure pct00301
최종 화합물 B12(350 및 351)는 상기 기술된 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
350:
Figure pct00302
50 mg, 48%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 876.2.
351:
Figure pct00303
25 mg, 42%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 874.3.
352 및 353의 제조:
Figure pct00304
Figure pct00305
화합물 B14의 제조:
Figure pct00306
화합물 B14을 B3의 제조에 사용되는 일반적인 절차(수율 15%)에 따라 제조하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-J6) δ 7.04 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.52 (t, J= 7.2 Hz, IH), 5.42 (brs, IH), 3.60 (s, IH), 1.01 (s, 9H). 화합물 B15의 제조:
Figure pct00307
최종 화합물 15는 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다.
화합물 B16 의 제조:
Figure pct00308
최종 화합물 B16은 일반적인 절차를 사용하여 제조된다.
최종 화합물 B17 의 제조:
Figure pct00309
최종 화합물 B17은 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 화합물은 이 방법을 사용하여 제조하였다:
352:
Figure pct00310
120 mg, 75.4%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 831.5
353:
Figure pct00311
300 mg, 67%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 829.5
354의 제조:
Figure pct00312

화합물 B19의 제조:
Figure pct00313
최종 화합물 B19는 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 수율 50%. 1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ 12.79 (brs, IH), 6.91 (s, IH), 6.73-6.63 (m, 2H), 6.45 (d, J=9.2 Hz, IH), 3.74 (d, J=9.2 Hz, IH), 1.02 (s, 9H).
화합물 B17 의 제조:
Figure pct00314
무수 DCM(30 ml) 중의 화합물 B6a(1.1 g, 2 mmol) 용액에 DIEA(1.29 g, 10 mmol)를 첨가한 다음 화합물 B19(879 mg, 3 mmol) 및 HATU(1.52 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였고, 이 시간에 TLC 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 혼합물은 물을 첨가하여 급냉하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(PE:EA = 3:1)로 정제하여 화합물 B20(1.31g, 79%)을 제공하였다.
화합물 21 의 제조:
Figure pct00315
메탄올(30 ml) 및 물(10 ml) 중의 화합물 B20(1.31 g, 1.58 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(2.33 g, 55.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 혼합물은 얼음 욕 하에 2M HCl 수용액으로 pH=3으로 산성화하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조하고 농축시켜 화합물 B21(1.28 g, 100%)을 제조하여 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
354 의 제조:
Figure pct00316
무수 DCM(30 ml) 중의 화합물 B21(1.28 g, 1.58 mmol) 용액에 CDI(1.03 g, 6.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 DBU(2.4 g, 15.8 mmol)을 혼합물에 첨가한 후 시클로프로필설폰아미드(765 mg, 6.32 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 30℃에서 하룻밤 교반하였고, 이 시간에 TLC 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 혼합물은 물을 첨가하여 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 354(95 mg, 7%)를 제조하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 917.3
400 및 401 의 제조
N-아릴 tert - 류우신 아미노산의 제조
일반 절차: (2S)-2-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노 산( 450 )
Figure pct00317
L-tert-류우신(4.0 g, 30.5 mmol, 1.0 당량), 리튬 클로라이드(129 mg, 3.05 mmol, 0.1 당량), 구리 (I) 요오다이드(289 mg, 1.52 mmol, 0.05 당량) 및 세슘 카르보네이트(7.5 g, 22.9 mmol, 0.75 당량)를 250mL 플라스크에 채웠다. tert-부탄올(100 mL)을 첨가하여 수득된 혼합물을 20 분간 40℃에서 교반하였다. 이 시간에 우유빛깔 용액이 파란색으로 변했다. 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-브로모벤젠(7.41 g, 30.5 mmol, 1 당량)을 한방울 씩 첨가하고 반응 혼합물을 15시간 100℃에서 가열하였다. 분획의 LCMS 분석은 반응하지 않은 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-브로모벤젠의 20%(UV) 주변을 나타내었다. 여분의 구리 (I) 요오다이드(289 mg, 0.05 당량)를 첨가하여 반응 혼합물을 24시간 더 100℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 남아있는 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-브로모벤젠의 약 16%(UV)를 나타내었다. 가열을 중단하고 용매를 진공 하에서 제거하여 파란색 고체 물질을 제조하였다. 상기 고체 물질은 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분할하였다. 수성 상의 pH는 4M 염산(10 mL)으로 pH=1로 조정하였다. 유기 상을 수집하고 2M 염산(2 x 100 mL)으로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 진공하에서 제거하여 오렌지색의 고체물질로서 표제 화합물 6.90 g (77%)을 제조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.61 - 6.75 (m, 2 H) 6.49 (dt, J=10.68, 2.14 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 3.79 (s, 1 H) 1.11 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 100% (ELS) 90% (UV), ^2.14 분 m/z [M +H]+ 294.10
다음 아미노산은 450에 대해 기술된 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
(2S)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3,3-디메틸-부타노익 산(451):
Figure pct00318
451은 450과 같은 방식으로 제조하였다.
갈색 고체 물질 3.86 g (50%).
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.93 - 7.06 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=5.56, 2.97 Hz, 1 H) 6.71 - 6.81 (m, 1 H) 6.21 (br. s., 2 H) 3.73 (s, 1 H) 1.10 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.12 분 m/z [M +H]+ 294.00 (MET/CR/1278)
디- 메틸 - 설파미드 P1 / P1' 중간체의 제조
반응 도식:
Figure pct00319
절차
단계 1a: ( 1R,2S )-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2-비닐-사이클로프로판-l- 카르복실 산( 452 ):
Figure pct00320
에틸 (1R,2S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-l-카르복실레이트(61 g, 0.239 mol, 1.0 당량) 및 테트라하이드로퓨란(700 mL)을 빙수욕하 2 L 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(30 g, 0.714 mol, 3.0 당량)를 물(800 mL)에 용해하고 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS로 반응 전환을 모니터하여 몇몇 남은 출발 물질을 나타내었고 따라서 리튬 하이드록사이드(20 g, 0.476 mol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 더 교반한 다음 2일간 실온에서 교반하였다. LCMS로 반응 전환을 모니터하여 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 1M 염산을 천천히 첨가하여 pH=3으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(4 x 900 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수거하고 염수(600 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 건조상태로 농축하였다. 사이클로헥산(100 mL)을 건조된 조 물질에 첨가하고 농축하여 잔류 사이클로헥산(1H NMR로부터 계산시 24.5% w/w)을 함유하는 엷은 노란색 고체 물질로서 표제 화합물 71.44 g (54.0 g, 100%, 남은 용매를 위해 보정)을 제조하였다. 상기 화합물은 추가로 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.79 (dt, J=17.01, 9.65 Hz, 1 H) 5.27 (br. s., 1 H) 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 2.20 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 1 H) 1.52 - 1.63 (m, 1 H) 1.45 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), m/z [M+Na]+ 250.00, 1.60 분 (MET/CR/1278).
단계 2a: ( 1R,2S )-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2-비닐-사이클로프로판-l-카르보닐-(1'-메틸)- 사이클로프로판설폰아마이드 (453):
Figure pct00321
(1R,2S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-l-카르복실릭 산(1.3 g, 5.72 mmol, 1.0 당량), 디클로로에탄(30 mL) 및 분자체를 100mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다, 분자체를 여과제거하고 디클로로에탄(2 x 5 mL)으로 세척하였다. 1,1'-카르보닐딘이미다졸(1.29 g, 8.01 mmol, 1.4 당량)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물은 기체 발생이 감지되지 않을 때까지 1시간 동안 50℃에서 격렬하게 교반하였다. 디메틸설파미드(1.70 g, 13.62 mmol, 1.7 당량)를 조금씩 첨가한 후 DBU(3.2 mL, 21.63 mmol, 2.7 당량)를 한방울씩 첨가하였다. 교반은 50℃에서 15시간 더 계속하였고 이 시간에 반응 혼합물의 LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 0.5 M 염산(3 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 잔사를 메탄올:다이클로로메탄 구배(순수한 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중의 2% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거한 후, 흰색 고체 물질로서 표제 화합물 1.5 g (78%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.90 - 9.88 (m, 1 H) 5.46 - 5.73 (m, 2 H) 5.14 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 2.90 (s, 6 H) 2.12 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 1.87 (dd, J=7.93, 5.80 Hz, 1 H) 1.45 (br. s., 9 H) 1.23 - 1.38 (m, 1 H). LC-MS: 순도 99% (UV), m/z [M+Na]+ 356.35, 1.32 분 (MET/CR/1278)
400 및 401 의 제조
반응 도식:
Figure pct00322
단계 1b: N- boc - Pl / P1' / P2 중간체( 454 )의 합성:
Figure pct00323
화합물 453(1.5 g, 4.50 mmol, 1.0 당량) 및 다이옥산(3 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고 반응 혼합물을 빙욕 위에서 냉각시켰다. 다이옥산(15 mL) 중의 4M HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 분획의 LCMS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 2번 함께 끓였다. 잔사는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MMQ-프롤린 유도체(2.05 g, 4.05 mmol, 0.9 당량) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HATU(2.2 g, 5.85 mmol, 1.3 당량)를 조금씩 첨가한 후 디이소프로필에틸아민(4 mL, 22.5 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 교반은 0℃에서 15분 더 계속하였다. N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 아미노산 잔사의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다, 반응 혼합물을 2시간 더 주위 온도에서 교반하였고 이 시간에 분획의 LCMS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해하였다. 유기 상을 물(2 x 100 mL)로 세척하였고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄 구배(에틸 아세테이트:헵탄 1:9 내지 7:3)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거한 후, 엷은 노란색 고체 물질로서 표제 화합물 2.40 g (83%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름- d) δ ppm 9.82 (s, 1 H) 7.92 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.24 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 5.71 - 5.85 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H) 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.17 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.38 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.82 - 3.96 (m, 2 H) 3.20 (spt, J=6.82 Hz, 1 H) 2.93 (s, 6 H) 2.70 (s, 3 H) 2.60 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 2.11 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 1.97 (dd, J=8.01, 5.87 Hz, 1 H) 1.47 (s, 9 H) 1.40 - 1.44 (m, 1 H) 1.39 (d, J=7.78 Hz, 6 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.48 분 m/z [M +H]+ 743.30 (MET/CR/1981) 단계 1b: P1 / P1' / P2 중간체( 455 )의 합성:
Figure pct00324
단계 1b 중간체(1.4 g, 1.884 mmol, 1 당량) 및 다이옥산(3 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고 반응 혼합물을 빙욕 위에서 냉각시켰다. 여기서 다이옥산(15 mL) 중의 4M HCl를 첨가하여 반응 혼합물을 주위온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 후에, LCMS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 용매는 진공 하에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 2번 함께 끓여 베이지색 고체 물질로서 원하는 생성물 1.41 g (99%)을 제조하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 9.19 (s, 1 H) 8.41 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.58 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.49 - 5.71 (m, 1 H) 5.22 - 5.37 (m, 1 H) 5.14 (dd, J=10.36, 1.22 Hz, 1 H) 4.70 - 4.83 (m, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 2.78 - 2.93 (m, 6 H) 2.60 (s, 4 H) 2.31 (s, 1 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 1.42 (d, /=6.85 Hz, 6 H) 1.34 (dd, J=9.44, 5.63 Hz, 1 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 1.55 분 m/z [M +H]+ 643.25 (MET/CR/1981) 단계 3b: 400의 합성:
Figure pct00325
(2S)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-3,3-디메틸-부타노익 산(118 mg, 0.404 mmol, 1.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해하고 HATU(200 mg, 0.525 mmol, 1.3 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 10분간 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.422 mL, 2.424 mmol, 6.0 당량)을 단일 부분(single portion)으로서 첨가한 후 단계 2b 중간체(274 mg, 0.404 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하고 이 시간에 분획의 LCMS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 물(3 x 15 mL)로 더 세척되었고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 건조한 상태로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄 구배(순수한 헵탄으로부터 에틸 아세테이트:헵탄 1:1)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거한 후, 베이지색의 고체 물질로서 표제 화합물 106 mg (29%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.93 (br. s., 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 6.78 - 6.91 (m, 2 H) 6.38 - 6.52 (m, 2 H) 5.63 - 5.81 (m, 1 H) 5.43 - 5.55 (m, 1 H) 5.19 - 5.28 (m, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 4.39 - 4.52 (m, 2 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 3 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 1 H) 2.84 - 2.98 (m, 6 H) 2.65 - 2.74 (m, 3 H) 2.52 - 2.64 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 6 H) 1.07 - 1.16 (m, 9 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.22 분 m/z [M+H]+ 918.29 (MET/CR/1426)
단계 1b: 401 의 합성:
Figure pct00326
401은 400과 같은 방식으로 제조하였다.
베이지색 고체 물질 120 mg (32%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.89 (br. s., 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.01 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.55 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 5.68 - 5.79 (m, 1 H) 5.24 (d, J=17.24 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.48 (t, J=8.32 Hz, 1 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 3.92 - 3.98 (m, 4 H) 3.20 (spt, J=6.69 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=2.29 Hz, 6 H) 2.68 (s, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 1.99 - 2.04 (m, 1 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.40 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.26 - 1.34 (m, 2 H) 1.13 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 분 m/z [M+H]+ 918.30 (MET/CR/1426)
402 및 새로운 유도체의 제조
N-아릴 tert - 류우신 아미노산의 제조
반응 도식:
Figure pct00327
단계 1c: (2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노 산 tert-부틸 에스테르(456):
Figure pct00328
tert-류우신(1.5 g, 11.43 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 아세테이트(30 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 퍼클로릭 산(1.72 g, 1 mL, 17.2 mmol, 1.5 당량)을 적가하였고 반응 혼합물을 주위 온도에 따뜻하게 유지시키고 48시간 더 교반하였다. 유기 상을 물(50 mL) 및 염산(30 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 조합하고 1M 포타슘 카르보네이트 수용액으로 pH=9로 조정하였다. 수성 상을 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 첫 번째 유기 상 및 디클로로메탄 추출물을 조합하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공하에 제거하였다(주의: 원하는 생성물은 낮은 끓는 점을 가진다-Buchi 배치를 차겁게 유지하고 압력을 100 mbar 주변으로 유지). 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(1:1)을 용출체로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거한 후, 무색 오일로서 표제 화합물 1.20 g (56%)을 분리하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.03 (s, 1 H) 1.56 (s, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 0.97 (s, 9 H)
단계 2c: (2S)-2-(3- 메틸 -5- 트리플루오로메틸페닐아미노 )-33-디메틸- 부타노익 산 tert-부틸 에스테르( 457 ):
Figure pct00329
구리 (II) 아세테이트(250 mg, 1.37 mmol, 1.1 당량) 및 4Å 분자체(200 mg)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 디클로로메탄(10 mL, 이전에 공기로 포화)을 단일 부분으로서 첨가하였다. 여기에 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노익 산 tert-부틸 에스테르(233 mg, 1.25 mmol, 1.0 당량)를 첨가하여 반응 혼합물을 5분간 더 교반하였다. 3-메틸-5-트리플루오로메틸벤젠 보론 산(500 mg, 2.49 mmol, 2 당량)을 첨가한 후 피리딘(0.200 mL, 2.49 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 대기하에서 하룻밤 교반하였다. 1M 염산(20 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 수집하고 수성 상을 디클로로메탄(20 mL)으로 2번 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄 구배(순수한 헵탄 내지 헵탄 중의 2.5% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거한 후, 엷은 노란색 오일로서 표제 화합물 260 mg (73%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.79 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 3.67 (s, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.08 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 96% (UV), tR 2.78 분 m/z [M+H]+ 346.15 (MET/CR/1278)
단계 2c: (2S)-2-(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노익 산 tert -부틸 에스테르( 458 ):
Figure pct00330
458은 457과 같은 방식으로 제조하였다.
황색 검(gum)으로서 132 mg (36%)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.93 (s, 1 H) 6.71 - 6.83 (m, 2 H) 4.45 (d, J=9.75 Hz, 1 H) 3.65 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 1.39 - 1.51 (m, 9 H) 1.01 - 1.14 (m, 9 H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 5.90 분 m/z [M-tBu+H]+ 309.90 (MET/CR/1416)
단계 2c: (2S)-2-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메톡시페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노익 산 tert -부틸 에스테르( 459 ):
Figure pct00331
459는 457과 같은 방식으로 제조하였다.
황색 검으로서 194 mg (50%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.23 - 6.34 (m, 3 H) 4.39 - 4.46 (m, 1 H) 3.60 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.73 분 m/z [M-tBu+H]+ 309.95 (MET/CR/1416) 단계 3c: (2S)-2-(3- 메틸 -5- 트리플루오로메틸페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노익 산( 460 ):
Figure pct00332
(2S)-2-(3-메틸-5-트리플루오로메틸페닐아미노)-3,3-디메틸-부타노익 산 tert-부틸 에스테르(260 mg, 0.858 mmol, 1 당량)를 다이옥산(4.2 mL) 중의 4M HCl에 용해하였다. 밀봉 튜브에서 반응물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 분획의 LCMS 분석은 에스테르 절단이 완료됨을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 진공 하에서 추가로 건조하여 엷은 노란색의 검으로서 표제 화합물 219 mg (88%)을 제조하였다.
H NMR (500 MHz, 클로로포름-rf) δ ppm 6.82 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 3.81 (s, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 1.11 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 2.19 분 m/z [M+H]+ 290.05 (MET/CR/1278)
단계 3c: (2S)-2-(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노익 산( 461 ):
Figure pct00333
461은 460과 같은 방법에 따라 제조하였다.
베이지색 고체 물질 166 mg (98%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.97 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 4.42 (br. s., 1 H) 3.83 (s, 1 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.11 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 87% (UV), tR 4.81 분 m/z [M+H]+ 309.95 (MET/CR/1416)
단계 3c: (2S)-2-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메톡시페닐아미노 )-3,3-디메틸- 부타노익 산( 462 ):
Figure pct00334
462는 460과 같은 방법을 따라 제조하였다.
베이지색 고체 물질 159 mg (97%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.33 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.27 - 6.31 (m, 2 H) 4.40 (br. s., 1 H) 3.55 - 3.85 (m, 2 H) 1.10 (s, 9 H)
LC-MS: 순도 95% (UV), tR 4.67 분 m/z [M+H]+ 310.00 (MET/CR/1416) P2/P1/P1' 빌딩 블록의 제조( 507 )
Figure pct00335
(2S,4R)-l-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-[2-(3'-이소프로필-티아졸-2일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-옥시]-프롤린:
Figure pct00336
(2S,4R)-l-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-하이드록시-프롤린(24.25 g, 105 mmol, 1.0 당량) 및 디메틸설폭사이드(350 mL)를 2 L 둥근 바닥 플라스트에 채웠다. 포타슘 tert-부톡사이드(23.56 g, 210 mmol, 2.0 당량)를 주위 온도에서 10분간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 그 동안 엷은 노란색에서 짙은 오렌지색으로 색깔이 변했다. 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린(35.00 g, 105 mmol, 1.0 당량)을 조금씩 첨가하여 갈색의 끈적한 잔사를 형성하였다. 디메틸설폭사이드(150 mL)를 추가로 첨가하여 시약이 용해되는 것을 보조하고 교반은 35℃에서 20분간 더 계속하였다. 반응 혼합물이 매우 두꺼운 상태로 남아있다면 디메틸설폭사이드(300 mL)를 더 첨가하였다. 수득된 혼합물을 28℃에서 15시간 동안 교반하였고 이 시간에 반응 혼합물의 LCMS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각하고 작업하기 쉽게 두 부분으로 나누었다. 두 개의 분획을 하기와 같이 같은 방식으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 물(300 mL)로 희석하였다. 수성 상을 1M 염산(~ 80 mL)으로 pH=3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 오렌지색 추출물을 조합하여 물(5 x 350 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공 하에서 제거하여 각각 24 g 및 25 g의 조 화합물을 제조하였다. 각 고체는 500g의 실리카 위에서 건조 플래쉬 크로마토그래피에 의해 별개로 정제하고 디클로로메탄:메탄올 구배(순수한 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 분리하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거 한 후, 노란색 고체 물질로서 원하는 생성물 20.6 g (37%) 및 21.7 g (39%)을 분리하였다. 조합된 수율은 42.3 g (76%)였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.89 - 8.03 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 1 H) 7.24 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 4.69 (s, 1 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.98 (br. s., 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.42 - 1.45 (m, 1 H) 1.40 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.36 - 1.38 (m, 1 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), m/z [M+Na]+ 550.20, 2.65 분 (MET/CR/1981).
화합물 507
Figure pct00337
(2S,4R)-l-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-[2-(3'-이소프로필-티아졸-2일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-옥시]-프롤린(25.00 g, 47.38 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(200 mL)를 질소하에서 1 L 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. HATU(21.62 g, 56.86 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민(50 mL, 284.3 mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 30분간 더 교반하였다. 이전에 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해된 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-티클로프로판-l-카르보닐-(l'-메틸)사이클로프로판- 설폰아마이드 하이드로클로라이드 염(13.98 g, 49.75 mmol, 1.05 당량)을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였고 교반은 주위 온도에서 2시간 동안 계속하였다. LCMS로 반응 전환을 모니터하였더니 출발 물질의 완전한 소비가 나타났다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 물(0.5 L) 및 에틸 아세테이트(0.5 L) 사이에 분할하여 고체를 침전시켰다. 상기 상들을 분리하고 고체는 에틸 아세테이트(1.5 L) 및 물(3 L) 사이에 분할하였다. 유기 상을 조합하고 물(2 x 1 L)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과한 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트 구배(4:1 내지 순수한 EtOAc)를 사용하여 건조 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거한 후, 노란색 고체 물질로서 표제 화합물 21.O g (59%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.79 (br. s., 1 H) 7.93 (d, /=9.00 Hz, 1 H) 7.51 (br. s., 1 H) 7.24 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.16 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 5.65 - 5.88 (m, 1 H) 5.37 - 5.48 (m, 1 H) 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.17 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.92 (br. s., 2 H) 3.12 - 3.30 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.54 - 2.68 (m, 2 H) 2.12 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 1.99 (dd, J=8.09, 5.80 Hz, 1 H) 1.61 - 1.78 (m, 3 H) 1.52 (s, 2 H) 1.44 - 1.50 (m, 9 H) 1.33 - 1.43 (m, 7 H) 0.76 - 0.95 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 98% (UV), m/z [M+H]+ 754.45, 2.50 분 (MET/CR/1981).
새로운 유도체의 제조
402 의 제조:
Figure pct00338
MMQ-프롤린 중간체(5.404 g, 72.0 mmol, 1 당량)을 다이옥산(10 mL)에 용해한 후 다이옥산(50 mL) 중의 4M HCl을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하였고 이 시간에 분획의 LCMS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제거하고 고체(463)는 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
아미노산(460, 160 mg, 0.554 mmol, 1.1 당량)을 N,N-디메틸포름아마이드 (7 mL)에 용해하고 HATU(214 mg, 0.565 mmol, 1.1 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 10분간 교반하고 0℃로 냉각하였다. 디이소프로필에틸아민(390 mg, 3.03 mmol, 6 당량)을 단일 부분으로 첨가한 다음 MMQ-프롤린 중간체(463, 348 mg, 0.504 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였고 이 시간에 분획의 LCMS 분석은 반응이 종료됨을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 물(20 mL)로 추가로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과한 후 건조한 상태로 농축하였다. 잔사를 메탄올:디클로로메탄 구배(순수한 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중의 3% 메탄올)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 초기 생성물 순도가 HATU 부산물로 오염되었기 때문에 컬럼은 2번 반복하여 사용되어야 한다. 두 번째 컬럼은 같은 구배를 사용하여 반복되었다. 관련 분획을 조합하고 용매를 제거한 후, 노란색 고체 물질로서 표제 화합물 199 mg (43%)을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.87 (br. s., 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.40 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.96 (d, J=9.31 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 5.61 - 5.75 (m, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 5.26 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 4.55 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 4.07 - 4.23 (m, 2 H) 4.00 (br. s., 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.16 - 3.29 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 1.93 (dd, J=7.93, 6.10 Hz, 1 H) 1.68 (dt, J=10.80, 5.36 Hz, 2 H) 1.58 - 1.65 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.40 (dd, J=6.71, 1.83 Hz, 6 H) 1.12 (s, 9 H) 0.77 - 0.92 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 92% (UV), tR 5.40 분 m/z [M+H]+ 925.29 (MET/CR/1426) 403 의 제조
Figure pct00339
403은 402와 같은 방법으로 제조하였다.
흰 고체 물질 224 mg (48%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.82 (br. s., 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.46 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.99 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 5.66 - 5.74 (m, 1 H) 5.52 (br. s., 1 H) 5.26 (d, J=17.24 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=10.53 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 4.54 (t, J=8.32 Hz, 1 H) 4.16 - 4.21 (m, 1 H) 4.12 (dd, 1 H) 3.98 (s, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.20 (spt, J=6.92 Hz, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.64 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 2.08 (q, J=8.70 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=7.86, 6.18 Hz, 1 H) 1.66 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 - 1.65 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.41 - 1.44 (m, 1 H) 1.40 (d, J=8.24 Hz, 6 H) 1.12 (s, 9 H) 0.77 - 0.91 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.49 분 m/z [M+H]+ 945.25 (MET/CR/1426) 404 의 제조
Figure pct00340
404는 402와 같은 방법으로 제조하였다.
흰 고체 물질 243 mg (55%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.82 (br. s., 1 H) 7.53 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 6.24 (s, 1 H) 6.16 - 6.22 (m, 2 H) 5.65 - 5.74 (m, 1 H) 5.51 (br. s., 1 H) 5.26 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.55 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 4.19 (d, 1 H) 4.10 (dd, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.92 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 3.20 (spt, J=6.94 Hz, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.65 (d, J=8.09 Hz, 2 H) 2.08 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 1.94 (t, 1 H) 1.66 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 - 1.64 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.41 - 1.44 (m, 1 H) 1.40 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 0.79 - 0.90 (m, 2 H)
LC-MS: 순도 97% (UV), tR 5.37 분 m/z [M+H]+ 945.25 (MET/CR/1426)
405 의 제조
Figure pct00341
405는 402와 같은 방법으로 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 10.37 (s, IH), 8.73 (s, IH), 7.62 (d, IH), 7.51 (s, IH), 7.46 (d, IH), 7.21 (d, IH), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.58 (ddd, IH), 6.42 (dd, IH), 6.22 (ddd, IH), 5.64 (m, IH), 5.48-5.58 (m, 2H), 5.16 (dd, IH), 5.05 (dd, IH), 4.43 (d, IH), 4.34 (dd, IH), 4.14 (d, IH), 3.97 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.15 (m, IH), 2.57 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, IH), 2.10-2.22 (m, 2H), 1.64 (dd, IH), 1.28-1.41 (m, HH), 1.05 (s, 9H), 0.86-0.90 (m, 2H).
406 의 제조
Figure pct00342
406은 402와 같은 방법으로 제조하였다.
1H-NMR (DMSOd6), δ: 10.37 (s, IH), 8.73 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.53 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.21 (d, IH), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.60 (ddd, IH), 6.43 (ddd, IH), 6.23 (ddd, IH), 5.65 (m, IH), 5.51-5.60 (m, 2H), 5.20 (dd, IH), 5.09 (dd, IH), 4.45 (d, IH), 4.36 (dd, IH), 4.16 (d, IH), 3.97-4.00 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.18 (m, IH), 2.78 (s, 6H), 2.50-2.56 (m, IH), 2.09-2.24 (m, 2H), 1.67 (dd, IH), 1.35 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
HPLC 방법:
Figure pct00343
Figure pct00344

하기의 화합물은 화합물 295를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
하기의 화합물은 화합물 295를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00348
Figure pct00349
실시예 A: NS3 - NS4 프로티아제 검사
NS4A -2와 NS 3 복합체 형성.
재조합 E. coli 또는 바큘로바이러스 전체 길이 NS3를 검사 완충용액을 사용하여 3.33μM 까지 희석하였고 물질을 에펜돌프 튜브에 옮기고 4℃ 냉장고의 물 배스에 위치시켰다. 검사 완충용액에서 8.3mM로 희석된 NS4A-2의 적절한 양을 상기의 NS3 부피와 동일하게 첨가하였다(전환 인자 - 3.8 mg/272 μL 검사 완충용액). 물질은 에펜돌프 튜브에 옮겨져 4℃ 냉장고의 물 배스에 위치시켰다.
4℃에 온도가 맞춰진 후, NS3 및 NS4A-2 용액의 동일 부피가 에펜돌프 튜브에서 조합되어 손으로 파이펫팅을 하여 부드럽게 섞어주었고, 4℃ 물 배스에 15분간 혼합물을 항온처리하였다. 혼합물의 최종 농도는 NS3가 1.67 μM, NS4A-2가 4.15 mM였다{몰 농도에서 2485-배의 NS4A-2).
4℃에서 15분 후에, NS3/NS4A-2 에펜돌프 튜브를 제거하여 10분간 실온 물 배스에 위치시켰다. NS3/NS4A-2는 적절한 부피로 분획하여 -80℃에서 보관하였다(검사에서 E.coli NS3는 2 nM에서 수행하였고, 분획은 25 μL였다. 검사에서 BV NS3는 3 nM에서 수행하였고 분획은 30 μL였다).
실시예 B: NS3 억제 평가
단계 a. 샘플 화합물을 DMSO에 1OmM로 녹였고 DMSO에 2.5 mM (1:4)로 희석하였다. 전형적으로 화합물은 2.5 mM의 농도로 검사법에 첨가되어 검사 저해 곡선에서 50 μM의 시작 농도로 희석하였다. 화합물은 검사 완충용액에서 연속적으로 희석되어 더 낮은 농도에서 검사 용액을 제공한다.
단계 b. E. coli. NS3/NS4A-2를 4 nM NS3로 희석하였다(1.67μM 스톡의1:417.5 - 18 μL 1.67 μM 스톡 + 7497 μL 검사 완충용액). BV NS3/NS4A-2를 6nM NS3로 희석하였다(1.67 μM 스톡의 1:278.3 - 24 μL 1.67 μM 스톡 + 6655 μL 검사 완충용액).
단계 c. 멀티 채널 파이펫터를 사용 및 플레이트에 거품이 끼지 않도록 주의하면서 50 μL 검사 완충용액을 블랙 Costar 96-웰 폴리프로릴렌 저장 플레이트의 AOl-HOl 웰에 첨가하였다.
단계 d. 멀티 채널 파이펫터를 사용 및 플레이트에 거품이 끼지 않도록 주의하면서 희석된 단계 b로부터의 희석된 NS3/NS4A-2 50 μL를 단계 c 플레이트의 A02-H12 웰에 첨가하였다.
단계 e. 멀티 채널 파이펫터를 사용 및 플레이트에 거품이 끼지 않도록 주의하면서 스텝 a의 약물 희석 플레이트의 웰에 있는 25 μL를 스텝 d의 검사 플레이트의 해당 웰에 옮겼다. 멀티 채널 파이펫터의 팁은 옮겨지는 화합물의 각 줄마다 교체하였다.
단계 f. 멀티 채널 파이펫터를 사용 및 플레이트에 거품이 끼지 않도록 주의하면서 스텝 e의 검사 플레이트 웰의 내용물을 각 웰의 75 μL 중 35 μL를 각 웰당 5번씩 빨아들이고 뿜어냄으로써 섞는다. 멀티 채널 파이펫터의 팁은 섞어지는 웰의 각 줄마다 교체하였다.
단계 g. 상기 플레이트는 폴리스티렌 플레이트 뚜껑으로 덮혀져 있고, NS3 프로티아제 및 샘플 화합물을 포함하는 단계 f 플레이트를 실온에서 10분간 미리 항온처리하였다.
단계 g 의 플레이트를 선-항온처리하면서, RETSl 기질을 15mL 폴리프로필렌원심분리 튜브에서 희석하였다. RETSl 기질을 8μM로 희석하였다(646μM 스톡의1:80.75 - 65 μL 646 μM 스톡 + 5184 μL 검사 완충용액).
단계 g 의 플레이트를 선-항온처리한 후에, 멀티 채널 파이펫터를 사용를 사용하여 기질 25 μL를 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 단계 f에서처럼 웰의 100 μL 중 65 μL를 섞어줌으로써 플레이트 웰의 내용을 신속하게 혼합하였다.
플레이트는 Molecular Devices SpectraMax Gemini XS plate 리더기에서 동적 모드로 읽혀졌다. 리더기 셋팅은 다음과 같다: 30분, 간격: 36 초, 리드: 51, 여기 λ: 335nm, 방사 λ: 495nm, 컷오프: 475nm, 오토믹스: 오프, 보정: 한번, PMT: 높음, 리드/웰: 6, 반응의 선형 길이에 의존하여 V최고값 pts: 21 또는 28/51
IC50S은 4개의 매개변수 커브 피트 방정식을 사용하여 결정하였고, 하기의 Km's를 사용하여 Ki's로 전환하였다:
전체 길이 E. coli NS3 - 2.03 μM
전체 길이 BV NS3 - 1.74 μM
여기서, Ki = IC50/(l+[S]/Km))
선택 마커 단백질의 ELISA 정량화. HCV 서브 게놈믹 레플리콘 , GS4 .3에서 니오마이신 포스포트랜스퍼라제 II ( NPTII )
HuH-7 간암세포에서 안정적으로 유지된 HCV 서브 게놈믹 레플리콘(I377/NS3-31, 접근 번호. AJ242652)은 Lohmann등 Science 285: 110- 113 (1999)에 의해 생성되었다. GS4.3로 명명된 레플리콘-포함 세포 배양은 펜실바니아, 필라델피아, 폭스 체이스 암 센터, 암연구소의 Christoph Seeger 박사로부터 입수했다.
GS4.3 세포는 L-글루타민 20OmM (100X)(Gibco25030-081), 논 이센셜(non-essential) 아미노산(NEAA)(B iowhittaker 13-114E), 열-불활성화된(HI) 태아 소 혈청(FBS)(Hyclone SH3007.03) 및 750 μg/mL 제네티신(G418)(Gibco 10131-035)을 포함하는 DMEM(Gibco 11965-092)에서 37℃, 5% CO2로 유지하였다. 세포는 2 내지 3일마다 1:3 또는 4로 부배양하였다.
검사 24시간 전에, GS4.3 세초를 수거하고 카운트하고 96-웰 플레이트 (Costar 3585)에 표준 유지 배지(상기) 100 μL에 웰당 7500개의 세포로 도말하였고 상기 조건하에서 항온처리하였다. 검사를 초기화하려고, 세포 배양배지를 제거하고 세포를 PBS(Gibco 10010-023)로 세척하였다. 90μl 검사 배지(DMEM, L- 글루타민, NEAA, 10% HI FBS, G418 없음)를 첨가하였다. 저해제는 검사배지에서 1OX 스톡으로 제조하였다(10μM로부터 56pM 최종농도까지의 3배 희석, 최종 DMSO 농도 1%). 10μL이 복제 웰에 첨가되어 플레이트를 흔들어 섞어주면서 72시간 동안 상기에서처럼 항온처리하였다.
NPTII Elisa 키트는 AGDIA, Inc. (Neomycin Phosphotransferase II를 위한Compound direct ELISA test system for , PSP 73000/4800)로부터 얻었다. 제조사의 가이드는 몇가지 변형을 가지고 다음을 따른다. 1OX PEB-I 용해 완충용액이 500 μM PMSF (Sigma P7626, 이소프로판올 중의 50 mM 스톡)를 포함하도록 제조하였다. 72시간 항온처리 후, 세포를 PBS로 한번 세척하고 PMSF를 가진 PEB-1 150 μL를 웰당 첨가하였다. 플레이트를 15분간 실온에서 격렬하게 진동시켜 -70℃에서 동결하였다. 플레이트를 해동하여 세포 용해물이 완전히 혼합하고 100μl를 NPTII Elisa 플레이트에 적용하였다. 표준 곡선을 만들었다. DMSO-처리 대조군 세포로부터의 세포 용해물을 수거하여 PMSF를 가진 PEB-1으로 연속적으로 희석하였다. 150μL 내지2.5 μL의 초기 세포 용해물 양의 범위로 ELISA 플레이트의 복제 웰에 적용하였다. 뿐만 아니라, 100 μL 완충용액만을 브랭크로서 복제웰에 적용하였다. 플레이트를 봉하여 실온에서 2시간 동안 부드럽게 흔들어 주었다. 캡쳐 항온처리를 따라, 플레이트를 PBS-T(ELISA kit에서 0.5% Tween-20, PBS-T 제공)를 가진 5X 300μL로 세척하였다. 감지를 위해, 효소 컨쥬게이트 희석 MRS-2 (5X)의 1X 희석이 PBS-T에서 제조되었고 효소 컨쥬게이트 A 및 B의 1:100 희석이 가이드에 따라 첨가되었다. 플레이트는 재밀봉하고 실온에서 2시간 동안 진동 커버 되면서 항온처리하였다. 그 후 세척을 반복하고 실온의 TMB 기질 100μL을 첨가하였다. 약 30분간 항온처리(실온, 진동, 커버)한 후, 반응을 50μL 3M 황산으로 종료하였다. 플레이트를 Molecular Devices Versamax 플레이트 리더기를 사용하여 450nm에서 읽었다.
저해제 효과는 DMSO-처리 대조군 신호의 퍼센트로서 표현되고 저해 곡선은 4개의 매개변수 방정식을 사용하여 계산하였다:
y=A+((B- A)/(l+((C/x)ΛD))), 여기서 C는 최대 절반치의 활성 또는 EC50이다.
활성의 실시예:
하기의 표는 활성 화합물의 실시예를 나타낸다,
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352

Figure pct00353

Figure pct00354

Figure pct00355

Figure pct00356

Figure pct00357

Figure pct00358

Figure pct00359
Figure pct00360

Figure pct00361

Figure pct00362

Figure pct00363

Figure pct00364

Figure pct00365

Figure pct00366

Figure pct00367
Figure pct00368

B는 EC50 또는 IC50 > 1 μM를 암시한다
C는 0.1 및 1μM 사이의 EC50 또는 IC50를 암시한다
D는 0.1μM보다 적은 EC50 또는 IC50를 암시한다
NA 는 입수불가능을 암시한다
결론
HCV NS3 프로티아제의 강력한 소 분자의 저해제가 개발되었다.
본 발명은 구체적인 구현 예를 참조하여 설명되었으나, 본 발명의 진정한 정신과 범위에 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있고 균등물 치환이 이루어 질수 있다는 것을 당업자들에 의해 이해되어야 한다. 뿐만 아니라, 특별한 경우, 물질, 물질의 조성, 절차, 절차의 단계 또는 단계들, 목적적으로는 본 발명의 정신과 범위에 적응하도록 많은 변형이 만들어질 수 있다. 모든 그러한 변형은 여기에 첨부된 청구항의 범위 안에 있도록 되어 있다.

Claims (90)

  1. 하기 화학식으로 나타나는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00369

    상기 식에서, Ar은 임의로 치환된 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 또는 임의로 치환된 이소인돌리닐이며;
    z는 0 또는 1이며;
    G는
    Figure pct00370
    또는
    Figure pct00371
    이며;
    B는 임의로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R°는 H 또는 C1 -12 하이드로카빌이며;
    D는 C1 -10 알킬 또는 NR11R12이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1 -5 알킬이고 또한 R11 및 R12는 연결되어 하나 또는 그 이상의 환을 형성할 수 있으며; 또한
    E는 C1 -6 하이드로카빌이며;
    단 상기 화합물은 하기 식은 아니다:

    Figure pct00372


    Figure pct00373


    Figure pct00374



    Figure pct00375


  2. 제 1항에 있어서, z가 0인 화합물.
  3. 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, G가
    Figure pct00376
    인 화합물.
  4. 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 임의로 치환된 퀴놀리닐인 화합물
  5. 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 임의로 치환된 퀴놀린-4-일인 화합물.
  6. 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, Ar이
    Figure pct00377
    인 화합물.
  7. 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00378

    상기 식에서, B는 임의로 치환된 벤조티아졸일, 임의로 치환된 벤조옥사졸일, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 또한
    E는 에틸, 비닐, 또는 사이클로프로필이다.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나에 있어서, Ar이
    Figure pct00379
    인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 임의로 치환된 3-(티아졸-2-일)이소퀴놀린닐인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일이고, B가 임의로 치환된 페닐이며, 또한 D가 C4 -6 하이드로카빌인 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, 및
    Figure pct00380
    로 부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 벤조티아졸-2-일이고, 여기서 x는 1, 2, 또는 3인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일 및 B는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 3항 및 제 12항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, 및
    Figure pct00381
    로 부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 벤조이미다졸-2-일이고, 여기서 x는 1, 2, 또는 3인 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서,
    Ar이 임의로 치환된 이소인돌린-2-일이고;
    z는 1이고; 또한
    B는 임의로 치환된 페닐이며;
    단 D가 사이클로프로필인 경우, B는 플루오로트리플루오로-메틸페닐이고 또한 E는 사이클로프로필인 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 3항 및 제 14항 중에 있어서, Ar이 CF3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, 및
    Figure pct00382
    이소인돌린-2-일이고, 여기서 x는 1, 2, 또는 3인 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, Ar이 치환되지 않은 이소퀴놀리닐인 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 CF3, F, Cl, Br, I, C1 -3 알킬, OCH3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐인 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 임의로 치환된 벤조옥사졸-2-일인 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 CF3, F, Cl, Br, I, C1 -3 알킬, OCH3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 벤조옥사졸-2-일인 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일인 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 CF3, F, Cl, Br, I, C1 -3 알킬, OCH3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 벤조티아졸-2-일인 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, B가 피리디닐, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 티에닐, 또는 퓨릴이고; 또한 B가 CF3, F, Cl, Br, I, C1 -3 알킬, OCH3, 및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 화합물.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 하나에 있어서, D가 1-메틸사이클로프로필인 화합물.
  26. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 하나에 있어서, D가 사이클로프로필인 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 하나에 있어서, D가 N(CH3)2인 화합물
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 하나에 있어서, E가 C1 -6 알킬인 화합물.
  29. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 하나에 있어서, E가 에틸인 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 하나에 있어서, E가 비닐인 화합물.
  31. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 하나에 있어서, E가 사이클로프로필인 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, 하기식으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00383













    Figure pct00384

    Figure pct00385

    Figure pct00386

    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

  33. 제 1항에 있어서 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00396

    여기서 점선은 화학결합의 존재 또는 부존재를 나타내며,
    X는 -CO- 또는 단일 결합이며,
    R2는 -CO2H, -CO2-C1 -4-알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -CN, -CO(CH2)2NMe2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴,
    Figure pct00397
    및
    Figure pct00398
    이며,
    Y는 -CO- 또는 -SO2-이며
    R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며 또한
    1) A는
    Figure pct00399
    이며,
    R1은 0 내지 6개의 치환기를 갖는 이소퀴놀리닐이거나; 또는 -F 및 -NHCOR3 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 이소인돌리닐; 또한
    R3는 C1 -10 알킬, C1 -10 알킬 에테르, C1 - 10알킬 아민 또는 그의 조합이며,
    단 R1이 4-플루오로이소인돌린-2-일인 경우, R2는 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일이 아니거나;
    또는
    2) A는
    Figure pct00400
    이며. 또한
    R1은 3-클로로페닐이며,
    단 R4가 수소인 경우, R2는 4-플루오로페닐이 아니다.
  34. 제 33항에 있어서, R2가 -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -OCF3, -CN, - CO(CH2)2NMe2,
    Figure pct00401
    및
    Figure pct00402
    로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이며, 또한
    Y는 -CO- 또는 -SO2-이다.
  35. 제 33항 내지 제 34항 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:,
    Figure pct00403

  36. 제 33항 내지 제 35항 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00404

    상기 식에서, R2가 -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -OCF3, -CN, -CO(CH2)2NMe2 ,
    Figure pct00405
    및
    Figure pct00406
    로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이며, 또한
    Y는 -CO- 또는 -SO2-이다.
  37. 제 33항 내지 제 35항 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00407

  38. 제 33항 내지 제 35항 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00408

  39. 제 33항 내지 제 35항 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00409

  40. 제 33항 내지 제 35항 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00410

  41. 제 33항 내지 제 40항 중 어느 하나에 있어서, R이 수소인 화합물.
  42. 제 33항 또는 제 34항에 있어서, 하기 화학식으로 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00411

  43. 제 33항 내지 제 35항, 제 37항, 제 38항, 제 41항 및 제 42항 중 어느 하나에 있어서, X가 단일 결합인 화합물.
  44. 제 33항에 있어서, 다음 화학식으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00412


    Figure pct00413

    Figure pct00414

    Figure pct00415




    Figure pct00416






  45. 제 33항에 있어서, 하기 화학식에 의해 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00417

  46. 제 33항에 있어서, 하기 화학식에 의해 추가로 나타내는 화합물:
    Figure pct00418

  47. 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 전술한 청구항 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 제 1항 내지 46항 중 어느 하나의 화합물 또는 제 47항의 조성물을 NS3/NS4 프로티아제와 접촉시키는 것을 포함하는 NS3/NS4 프로티아제 활성을 저해하는 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 접촉이 생체 내에서 수행되는 방법.
  50. 제 48항에 있어서, 간염 C 감염을 앓는 대상을 확인하고 상기 화합물을 감염을 치료하는데 유효한 양으로 상기 대상에 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 상기 방법이 대상에게 유효량의 뉴클레오시드 유사체를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드, 및 이사토리빈으로부터 선택되는 방법.
  53. 제 49항에 있어서, 상기 방법이 대상에게 인간 면역결핍 바이러스 1 프로티아제 저해제의 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  54. 제 53항에 있어서, 프로티아제 저해제가 리토나빌인 방법.
  55. 제 49항에 있어서, 상기 방법이 대상에게 NS5B RNA-의존 RNA 폴리머라제 저해제의 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  56. 제 49항에 있어서, 상기 방법이 대상에게 인터페론-감마(IFN-γ)의 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  57. 제 56항에 있어서, IFN-γ가 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양으로 피하로 투여되는 방법.
  58. 제 48항에 있어서, 상기 방법이 대상에게 인터페론-알파(IFN-α)의 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 상기 IFN-α는 8일 내지 14일 마다 투약 간격으로 투여되는 모노페길화된 컨센서스(monoPEG-ylated consensus) IFN-α인 방법.
  60. 제 58항에 있어서, 상기 IFN-α는 7일 마다 투약 간격으로 투여되는 모노페길화된 컨센서스(monoPEG-ylated consensus) IFN-α인 방법.
  61. 제 58항에 있어서, 상기 IFN-α가 인퍼젠(INFERGEN) 컨센서스 IFN-α인 방법.
  62. 제 49항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-다이디옥시이노신, 2',3'-다이디옥시사이티딘, 2,- 3,-다이디하이드로-2', 3'-다이디옥시티미딘, 콤비빌, 아바카빌, 아데포빌 디폭실, 시도포빌, 및 이노신 모노포스페이트 디하이드로지나제 저해제로부터 선택된 작용제의 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  63. 제 49항에 있어서, 지속적인 바이러스 반응이 이루어진 방법.
  64. 제 48항에 있어서, 상기 접촉이 생체 외에서 이루어진 방법.
  65. 제 1항의 화합물의 유효량을 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서의 간 섬유증을 치료하는 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 방법이 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드, 및 이사토리빈으로부터 선택되는 방법.
  68. 제 65 항에 있어서, 상기 방법이 인간 면역결핍 바이러스 1 프로티아제 저해제의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 프로티아제 저해제가 리토나빌인 방법.
  70. 제 65 항에 있어서, 상기 방법이 NS5B RNA-의존 RNA 폴리머라제 저해제의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  71. 제 65 항에 있어서, 상기 방법이 인터페론-감마(IFN-γ)의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, IFN-γ가 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양으로 피하로 투여되는 방법.
  73. 제 65 항에 있어서, 상기 방법이 인터페론-알파(IFN-α)의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 IFN-α는 8일 내지 14일 마다 투약 간격으로 투여되는 모노페길화된 컨센서스(monoPEG-ylated consensus) IFN-α인 방법.
  75. 제 73 항에 있어서, 상기 IFN-α는 7일 마다 투약 간격으로 투여되는 모노페길화된 컨센서스(monoPEG-ylated consensus) IFN-α인 방법.
  76. 제 73 항에 있어서, 상기 IFN-α는 인퍼젠 컨센서스 IFN-α인 방법.
  77. 제 65 항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-다이디옥시이노신, 2',3'-다이디옥시사이티딘, 2,- 3,-다이디하이드로-2', 3'-다이디옥시티미딘, 콤비빌, 아바카빌, 아데포빌 디폭실, 시도포빌, 및 이노신 모노포스페이트 디하이드로지나제 저해제로부터 선택된 작용제의 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  78. 간염 C 바이러스 감염을 가진 대상에서 간 기능을 증대시키는 방법이며, 제 1항 내지 제 46항 중 어느 하나의 화합물 또는 제 47항의 조성물의 유효량을 상기대상에게 투여함을 포함하는 방법.
  79. 제 78항에 있어서, 상기 방법이 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  80. 제 79항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드, 및 이사토리빈으로부터 선택되는 방법.
  81. 제 78항에 있어서, 상기 방법이 인간 면역결핍 바이러스 1 프로티아제 저해제의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  82. 제 81항에 있어서, 프로티아제 저해제가 리토나빌인 방법.
  83. 제 78항에 있어서, 상기 방법이 NS5B RNA-의존 RNA 폴리머라제 저해제의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  84. 제 78항에 있어서, 상기 방법이 인터페론-감마(IFN-γ)의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  85. 제 84항에 있어서, IFN-γ가 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양으로 피하로 투여되는 방법.
  86. 제 78항에 있어서, 상기 방법이 인터페론-알파(IFN-α)의 유효량을 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  87. 제 86항에 있어서, 상기 IFN-α는 8일 내지 14일 마다 투약 간격으로 투여되는 모노페길화된 컨센서스(monoPEG-ylated consensus) IFN-α인 방법.
  88. 제 86항에 있어서, 상기 IFN-α는 7일 마다 투약 간격으로 투여되는 모노페길화된 컨센서스(monoPEG-ylated consensus) IFN-α인 방법.
  89. 제 86항에 있어서, 상기 IFN-α가 인퍼젠 컨센서스 IFN-α인 방법.
  90. 제 78항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-다이디옥시이노신, 2',3'-다이디옥시사이티딘, 2,- 3,-다이디하이드로-2', 3'-다이디옥시티미딘, 콤비빌, 아바카빌, 아데포빌 디폭실, 시도포빌, 및 이노신 모노포스페이트 디하이드로지나제 저해제로부터 선택된 작용제의 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.









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