TW201019950A - Therapeutic antiviral peptides - Google Patents

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Leonid Beigelman
Brad Buckman
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201019950 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合物、 其合成方法、治療C型肝炎病毒（HCV)感染之組合物及方 法。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)感染為美國最常見之慢性血源性感 染。儘管新感染數已下降，但慢性感染之負擔仍相當大， ^ 據疾病防治中心（Center for Disease Control)估計美國受感 染人員為3,900,000名（1.8%)。在美國，慢性肝病為成人死 亡的第十大病因，且每年約計25,000例死亡，或約佔所有 死亡之1 %。研究指示40%之慢性肝病與HCV相關，據估計 導致每年8,000-10,000例死亡。與HCV相關之末期肝病為 成人肝臟移植之最常見適應症。 慢性C型肝炎之抗病毒治療在過去十年中發展迅速，在 治療功效方面可見顯著改良。儘管如此，即使就使用聚乙 Φ 二醇化IFN-α加上病毒唑之組合治療而言，對40%至50%之 患者仍治療無效，亦即該等患者為無反應者或復發者。此 等患者當前尚無有效治療替代方案。詳言之，經肝臟活組 織檢查而患有晚期纖維化或硬化之患者處於顯現晚期肝病 併發症之高風險中，該等併發症包括腹水、黃疸、靜脈曲 張出血、腦病變及進行性肝衰竭，以及肝細胞癌之風險顯 著增加。 慢性HCV感染之高盛行率對美國未來慢性肝病負擔具有 143790.doc 201019950 重大的公共健康影響。來源於全國健康與營養普查 (National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES III)之資料指示尤其在年齡介於20歲至40歲之間 的人員中，二十世紀60年代末至80年代初新HCV感染之發 生率大量增加。據估計患有長期HCV感染（20年或20年以 上）之人數自1990年至20 15年可變為四倍以上，自750,000 名增至3,000,000名以上。感染30年或40年之人員的比例增 加甚至將更大。因為與HCV相關之慢性肝病的風險與感染 持續時間有關，感染20年以上之人員的硬化風險漸進式增 加，所以此將導致在1965年-1985年之間受感染之患者中 與硬化相關之發病率及死亡率大幅增加。 HCV為黃病毒家族中之包膜正股RNA病毒。單股HCV RNA基因組之長度約為9500個核苷酸且該基因組具有編碼 約3 000個胺基酸之單一大型聚合蛋白質的單一開放閱讀框 架（ORF)。在受感染細胞中，此聚合蛋白質在多個位點處 經細胞蛋白酶及病毒蛋白酶裂解而產生病毒之結構及非結 構（NS)蛋白質。在HCV之狀況下，成熟非結構蛋白質 (NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A及 NS5B)的產生 係由兩種病毒蛋白酶實現。第一種病毒蛋白酶在聚合蛋白 質之NS2-NS3接合點處裂解。第二種病毒蛋白酶為NS3之N 末端區域内所含之絲胺酸蛋白酶（本文中稱作「NS3蛋白 酶」）。NS3蛋白酶介導聚合蛋白質中相對於NS3位置處於 下游之位點（亦即，位於NS3之C末端與聚合蛋白質C末端 之間的位點）處的所有後續裂解事件。NS3蛋白酶以順式方 143790.doc 201019950 式（在NS3-NS4裂解位點處）與反式方式（對於其餘NS4A_ NS4B ' NS4B-NS5A及NS5A-NS5B位點）展現活性。咸信 NS4A蛋白質發揮多種功能，其充當NS3蛋白酶之輔因子且 可能協助NS3及其他病毒複製酶組份之膜定位。顯然， NS3與NS4A之間形成複合物為NS3介導之加工事件所必需 且增強由NS3識別之所有位點處的蛋白裂解效率。NS3蛋 白酶亦展現核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性^ NS5B為 HCV RNA複製中所涉及之RNA依賴性RNA聚合酶。 【發明内容】 一些實施例提供一種式1所表示之化合物：
(式1)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之稠合 雙環雜芳基、視情況經取代之(^心芳基或視情況經取代之
，B為視情況 異吲哚啉基；Z為〇或1 ; G為 經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R。為Η或C! 12 烴基，D為C丨_丨〇烷基或NRnR12，其中尺丨丨及Ri2獨立地為η 或匸丨·5烷基且其中尺11與尺〗2可連接形成一或多個環；且E為 C 1.6煙基。 143790.doc 201019950
Ar、z、G、B、D及E之此等定義應理解為適用於本文所 描述之未對彼等代號中之任一者進行明確定義的結構。 一實施例為一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法，其包 含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接觸。 另一實施例為一種藉由調節NS3/NS4蛋白酶來治療肝炎 之方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物 接觸。 另一實施例為一種醫藥組合物，其包含：a)本文所揭示 之化合物；及b)醫藥學上可接受之載劑。 另一實施例為一種治療個體之C型肝炎病毒感染之方 法，該方法包含向該個體投與有效量之包含本文所揭示之 化合物的組合物。 另一實施例為一種治療個體之肝纖維化之方法，該方法 包含向該個體投與有效量之包含本文所揭示之化合物的組 合物。 另一實施例為一種增強患有C型肝炎病毒感染之個體之 肝功能的方法，該方法包含向該個體投與有效量之包含本 文所揭示之化合物的組合物。 下文更詳細地描述此等及其他實施例。 【實施方式】 定義 如本文所用之術語「肝纖維化（hepatic fibrosis/liver fibrosis)」係指肝臟中症痕組織之生長，其可在慢性肝炎 感染之情形中出現。 143790.doc -6- 201019950 術語「個體」、「宿主」、「受檢者」及「患者」在本文中 可互換使用，且係指哺乳動物，包括（但不限於）鼠類靈 長類動物（包括猿及人類）、哺乳動物類農畜、哺乳動物類 競技型動物及哺乳動物類寵物。 如本文所用之術語「肝功能」係指肝臟之正常功能，包 括（但不限於）：合成功能，包括（但不限於）諸如血清蛋白 (例如白蛋白、凝血因子、鹼性磷酸酶、胺基轉移酶（例如 丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5,_核苷酶' γ_麩醯胺 醯基轉肽酶等）之蛋白質合成、膽紅素合成、膽固醇合成 及膽汁酸合成；肝臟代謝功能，包括（但不限於）碳水化合 物代謝、胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂質代謝；外源藥 物解毒；血液動力學功能，包括内臟及門脈血液動力學； 及其類似功能。 如本文所用之術語「持續病毒反應」（SVR ;亦稱作 「持續反應」或「持久反應」）係指個體對HCV感染之治 療方案的反應’其係依據血清HCV效價。一般而言，「持 續病毒反應」係指在治療停止之後歷時至少約1個月、至 少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約$個月或 至少約ό個月之時段，在患者血清中未發現可偵測之hcv RNA(例如每毫升金清少於約500個、少於約200個或少於 約100個基因組複本）。 如本文所用之「治療無效患者」一般係指未能對HCV之 先前療法起反應之HCV感染患者（稱作「無反應者」）或初 始對先前療法起反應但治療性反應未能維持的HCV感染患 143790.doc 201019950 者（稱作復發者」）。先前療法一般可包括以IFN-α單-療 5 01組β療法治療，其中組合療法可包括投與IFN-a 及抗病毒劑（諸如病毒°坐（ribavirin))。 「治療」或其另一形式係指使用化合物、組合物、治療 活性劑或藥物來診斷、治癒、減輕、治療或預防哺乳動物 之疾病或其他不當病狀。 如本文所用之術語「！型干擾素受體促效劑」係指人類工 型干擾素受體之任何天然存在或非天然存在之配位體其 與受體結合且促使經由受體進行信號轉導。I型干擾素受0 體促效劑包括干擾素，包括天然存在之干援素、經修飾之 干擾素合成干擾素、聚乙二醇化干擾素、包含干擾素及 異源蛋白之融合蛋白、經改組之干擾素；對干擾素受體具 有特異性之抗體；非肽化學促效劑；及其類似物。 如本文所用之術語「Π型干擾素受體促效劑」係指人類 II型干擾素受體之任何天然存在或非天然存在之配位體， 其與文體結合且促使經由受體進行信號轉導。π型干擾素 又體促效劑包括原生人類干擾素·γ、重組Ιί?Ν_γ類糖基化❹ IFN-γ類、聚乙二酵化ΙρΝ_γ類、經修飾或變異型類、 IFN-γ融合蛋白、對受體具有特異性之抗體促效劑、非肽 促效劑及其類似物。 如本文所用之術語「ΙΠ型干擾素受體促效劑」係指胺基 酸序列係由Sheppard等人（如下）描述之人類IL_28受體α (「IL-28R」）的任何天然存在或非天然存在之配位體其 與觉體結合且促使經由受體進行信號轉導。 143790.doc 201019950 如本文所用之術語「干擾素受體促效劑」係指任何i型 干擾素受體促效劑、11型干擾素受體促效劑或ΙΠ型干擾素 受體促效劑》 ' 如本文所用之術語「給藥事件」係指向有需要之患者投 與抗病毒劑，該事件可涵蓋自藥物分配裝置—或多次釋放 抗病毒劑。因此’如本文所用之術語「給藥事件」包括 (但不限於）安裝連續傳遞裝置（例如㈣其他控制釋放可注 射系統及單次皮下注射，繼而安裝連續傳遞系統。 術π方基」係指芳環或芳環系統，諸如苯基、蔡基、 聯苯基及其類似基團。術語「c6-I〇芳基」係指具有6至10 個碳原子之芳環或芳環系統。 術語「雜芳基」係指具有一或多個氧原子、氮原子、硫 原子或其組a作為;衣或環系統之_部分的芳環或芳環系 統。實例包括嗓吩基、吱喃基…比唆基 '㈣基、喧唾 基、苯并Μ基、苯并㈣基、苯并咪唾基、苯并嗟唾 籲基、苯并嗟吩基 '苯并吱味基、異㈣琳基…比咬基、咪 唑基、噻唑基、噁唑基及其類似基團。術語「稠合雙環雜 芳基」係指具有2個環之環系統的雜芳基，其中該系統之2 個環共用2個相鄰環原子。實例包括（但不限於）啥琳基、苯 并嗔唾基、苯并嗟唾基、苯并咪唾基、笨并售唾基、笨并 售吩基、苯并吱喃基、異十朵琳基及其類似基團。 術語「視情況經取代」欲意謂「視情況經取代」之特徵 可未經取代或具有一或多個取代基。因此，舉例而言， 「視情況經取代之苯基」可為未經取代之苯基或可為具有 143790.doc 201019950 一或多個取代基之苯基。「取代基」係指置換母基團之一 或多個氫原子的部分，該部分即為該母基團之取代基。在 一些實施例中’取代基由0-10個碳原子、〇_26個氫原子、 0-5個氧原子、0-5個氮原子、0-5個硫原子、〇_7個氟原 子、〇-3個氣原子、〇-3個溴原子及/或〇-3個碘原子組成。 實例包括匸广匕烷基（諸如曱基；乙基；丙基異構體，包括 正丙基、異丙基等；丁基異構體，諸如正丁基、第三丁基 等；戊基異構體；己基異構體；等）、Cl-C6烯基、Ci-C^炔 基、C^C：6環烷基（諸如環丙基；環丁基異構體，包括環丁 基、甲基環丙基等；環戊基異構體·，環己基異構體； 等）、C3 - C6雜環烧基（例如四氫吱β南基）、鹵基（例如氣基、 溴基、碘基及氟基）、鹵烷基（諸如CrCe氟烷基，包 括CVC6全氟烷基，例如CF3、C2F5、C3F7等）、氰基、羥 基、CrC6烷氧基（諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基異構體、 丁氧基異構體、戊氧基異構體、己氧基異構體等）、其他 CrC6醚基（諸如氧化烷基伸乙基、氧化烷基二伸乙基、 \ 等）、C〗-C6鹵烷氧基（諸如CVC6氟烷氧基，包括 CVC6全氟烧氧基，諸如-OCF3)、CVC6羧酸酯基（諸 如-C02CH3、-(：02(：Η2(：Η3 等）、CVCw 醯胺基（諸
如-CONCH2CH2N(CH3)2 -NCOCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-NCOCH2OCH3)、CpC, 磺醯胺基（諸如i^Jnh )、CVC6芳氧基、硫氫基（巯 143790.doc -10· 201019950 基）、CVC6烧硫基、芳硫基、單（Cl_C6)烧基胺基及二（Ci_c6) 烷基胺基、四級銨鹽、胺基（CrCy烷氧基、羥基（CrCJ烷 基胺基、胺基（C^-C：6)烷硫基、氰基胺基、硝基、胺甲醯 基、酮基（側氧基（oxo))、羰基、羧基、羥乙醯基、甘胺醯 基、肼基、曱腓基、胺磺醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫羰 基、硫羧基、、視情況經取代之芳基（例如視情 況經上述任一取代基取代之任何芳基，諸如C6_Ci2芳基）、· φ 視情況經取代之雜芳基（例如視情況經上述任一取代基（諸 如烧基，包括異丙基）取代之任何雜芳基，諸如視情況經 取代之C3-C1()雜芳基’包括視情況經取代之噻唑基），及其 組合。可形成上述取代基之保護性衍生物的保護基為熟習 此項技術者所知且可見於參考文獻中，諸如Greene及
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis^ John Wiley 及 Sons: New York，1999。 術語「烴基」係指僅含有氫及碳原子之部分，包括烷 φ 基、烯基及炔基部分。術語「C^q烴基」係指具有i個、2 個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或1〇個碳原子 之烴基。術語「C! _6烴基」係指具有1個、2個、3個、4 個、5個或6個碳原子之烴基。術語r C4·6烴基」係指具有4 個、5個或6個碳原子之烴基。 術語「烧基」係指不具有雙鍵或參鍵之烴部分。「 烧基」係指具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8 個、9個或10個碳原子之烷基。re"烷基」係指具有1個、 143790.doc -11- 201019950 2個、3個、4個、5個或6個碳原子之烷基。「Cw烷基」係 指具有1個、2個、3個或4個碳原子之烷基。實例包括甲 基、乙基、丙基異構艎、環丙基、丁基異構體、環丁基 等。「Ci-3烷基」係指具有1個、2個或3個碳原子之烷基， 諸如曱基、乙基、丙基、異丙基、環丙基等。 術語「烷基醚」係指由碳、氫及至少一個-0-基團組成 之部分。在一些實施例中，若烷基醚包含一個以上_〇-基 團，則對於烷基醚中每個-〇-基團可存在至少2個碳原子。
Cuo烧基醚由1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8 _ 個、9個或10個碳原子、氫及1個、2個、3個、4個或5 個-〇-基團組成。實例包括_〇CH3、-CH2OCH3、-OCH2CH2、 •OCH1 2CH2〇CH2CH2〇CH3 4等。亦包括環醚結構，諸如氧雜 環丁烧基、四氫°底味基、四氫吱。南基等。 術語「烷氧基」係指式·〇_烷基之部分。術語「Cl 6烷氧 基」係指其中烧基具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳 原子之烷氧基。 術語「烷基胺」係指由碳、氫及至少一個氮原子組成之© 部分。「C^o烷基胺」係指由〗個、2個' 3個、4個、$個、 6個、7個、8個、9個或1〇個碳原子、氫及&個氣原子組 成之胺。實例包括-NHCH3、_n(CH3)2、-NHCH2CH2NH2 等。亦包括環胺結構，諸如哌啶基、哌嗪基等。 •12· 1 10、元土 Cl·10垸基醚及C1-10燒基胺之組合為由烧基、 2 烧基喊及烧基胺之任何组合組成且具有個碳原子之 3 部分，其限制條件為對於每個氮原子或·基團存在至少2 4 143790.doc 201019950 個石炭原子。舉例而吕’涵蓋諸如-CI^OCK^CH^NHCI^、 -CH2NCH2CH2〇CH2CH3等之部分。亦包括環趟_胺結構，
術語「全氟烧基」係指由竣及氟組成且不具有雙鍵或參 鍵之部分。「Ci_6全氟烧基」係指具有1個、2個、3個、4 個、5個或6個碳原子之全氟烷基。實例包括cF3、c2F5、 C3F7、C4F9、C5F11 等。 術語「全氟烷氧基」係指式_〇_全氟烷基之部分。術語 C!·6全說烧氧基」係指其中全氧烧基具有1個、2個、3 個、4個、5個或6個碳原子之全氟烷氧基。 在諸如「具有0至3個取代基」中術語「具有」之使用欲 指不取代基數目為〇個、i個、2個或3個。類似地，「具有i 至3個」碳原子欲指示碳原子數目為丨個、2個或3個。在 「具有」一詞涉及許多原子、部分或取代基之情況下，該 詞之類似使用欲具有相同意義。 「4-氟異吲哚啉_2_基」係指：
4-氣異弓丨°朵琳_2_基」係指：
143790.doc 13 201019950 「4_氟苯基」係指： 係指 3-三氟甲基笨基
3-氣苯基」係指： b~! 〇 系私如下基本環結構。可在任何可能位置處 與刀子’、餘邛分連接。當視情況經取代時，可在任何可能 位置處添加取代基。 下基本環結構 。當視情況經 「喹啉基」係指如 與分子其餘部分連接 位置處添加取代基。 。可在任何可能位置處 取代時，可在任何可能
啥琳-4-基」 係指如下基本環結構 當視情況經取代 143790.doc 201019950 時，可在任何可能位置處添加取代基。 異啥琳基」係指如下基本環結構。可在任何可能位置 處與分子其餘部分連接。當視情況經取代時，可在任何可 能位置處添加取代基。
3 (嗟峻_2-基）異啥琳基」係指如下基本環結構。可 該異喧你基環系統上之任何 在 接。當視情況經取代時，可在 運 T在任何可能位置處添加取代
3-(°塞唑-2-基）異喹琳_丨_基」 視情況經取代時，可在任何可能 係指如下基本環結構 位置處添加取代基。 。當
143790.doc 201019950 「異吲哚啉基」係指如 置處與分子其餘部分連接 可能位置處添加取代基。 下基本環結構。可在任何可能位 。當視情況經取代時，可在任何
笨弁噁唑基」係指如下基本環結構 置處與分子其餘部分連接。當視情況經取代時，可： 可能位置處添加取代基。 』在任何
「苯并噁唑-2_基」係指如 取徒-Γ ^ 7 衣、、〇構。當視情況經 取代時’可在任何可能位置處添加取代基。
苯并嗔嗤基」係、指如下基本 置處舆分子其餘部分連接。當視情況經二3能位〇 可能位置處添加取代基。 、可在任何
Cl 本开嘆唾·2-基」係指如下基本環結 取代時，可在任何可能位置處添加取代基。見情況經 143790.doc -16· 201019950
不开口牟 丞」係指如-卜泰冬環羝 取代時’可在任何可能位置處添加取代基 當視情況經
.異弓丨η木啉基」係指如下基本環結構 取代時，可在任何可能位置處添加取代基。 當視情況經
術”。5員或6員雜芳基」係指環中具有5個或6個原子之 單環雜芳基環。實例包括（但不限於）吡啶基、噻吩基、吡 咬基、咪峻基、嘆嗤基、„惡唾基"夫〇南基、〇比唤基、喷唆 基及其類似基團。就式i而言，在D為nr11r12(其中r11及 R12獨立地為i^Ci_5烧基，rI>r12可連接形成一或多個 •環）之實施例中，此係指如下可能情況：NRnR12可為諸如 以下之基團： —Nd —NCJ —— 以及如下可能情況： 鍵，諸如： NR R可不具有任何連接r1〗與R!2之
143790.doc -17- 201019950 所述化合物中可存在不對稱碳原子。所有該等立體異構 體（呈純形式或呈異構體之混合物形式）欲包括於所述化合 物之範疇内。在某些狀況下，化合物可以互變異構形式存 在。所有互變異構形式欲包括於該範疇内。同樣地，當化 合物含有雙鍵時，可能存在化合物之順式及反式異構形 式。涵蓋呈純形式之順式與反式異構體以及順式與反式異 構體之混合物。因此，除非本文另外明確規定，否則本文 中所提及之化合物包括所有上述異構形式。
替代形式（包括替代固體形式）包括於實施例中。諸如多 晶型物、溶劑合物、水合物及其類似物之#代固體形式為 化學實體之替代形式，其涉及以下至少—者：固體填充排 列之差異、與至少一種溶劑之非共價相互作用及與水之非 共價相互作用。鹽涉及相關化學實體之離子形式與帶有相 反電荷之相對離子之間的至少—種離子相互仙。化合物 之鹽可由熟習此項技術者所知之方法來製備。舉例而言， 化合物之鹽可藉由使適當鹼或酸與化學計量當量之化合;
反應來製備^藥為如下化合物，其在展現藥理學作用 前經歷與向動物投與該化合物相關之生物轉化（化學 化）。舉例而言，由此可將前藥視為含有用於以短暫方 改變或消除母分子中不合需要之特性之特定保護基的 物。因此’除非本文另外明確規定，否則本文中所提及 化合物包括所有上述形式。 當提供值之範圍時，應瞭解，除非本文另外明確規定 否則在彼範圍之上限與下限之間的各居中值(至下限單 143790.doc -18- 201019950 之十分之一）及在彼規定範圍内之任何其他規定值或居中 .值皆涵蓋於實施例中。此等較小範圍之上限及下限可獨立 地包括於較小範圍内，且亦涵蓋於本發明中，其受制於規 定範圍内任何特定排除之界限。當規定範圍包括界限中之 一或兩者時，排除彼等所包括之界限中之任一者或兩者的 範圍亦包括於實施例中。 除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆 具有與一般熟習實施例所屬技術者通常所理解之相同含 參義。儘官在實施例之實施或測試中亦可使用與本文所述之 彼等方法及物質類似或等效之任何方法及物質，但現描述 較佳方法及物質。本文所提及之所有公開案皆以引用的方 式併入本文中以揭示並描述連同該等公開案一起引用之方 法及/或物質。 須注意’除非本文另外明確規定，否則如本文及隨附申 凊專利範圍中所用之單數形式「一個（種）」、「及」以及 Φ 該（種）」包括複數個（種）指示物。因此，舉例而言，所 提及之「一種方法」包括複數種該等方法，且提及「一個 齊J4」包括提及一或多個劑量及熟習此項技術者所知之其 專效物，等。 化合物 除非另外指示，否則若使用術語來描述本文所揭示之化 »物的一種以上結構特徵，則應假定該術語對於所有彼等 特徵具有相同意義。類似地，彼術語之子群適用於彼術語 所描述之每個結構特徵。 143790.doc 19· 201019950 在一些實施例中，用於本文所述之用途的化合物不為以 下化合物：
143790.doc 20- 201019950
143790.doc •21- 201019950
143790.doc -22- 201019950
一些實施例係由式2表示：
在式1或式2所表示之一些實施例中，涵蓋Ar、B、D及E 之某些特定部分。 在一些實施例（包括式1或式2所表示之彼等實施例）中， 143790.doc •23· 201019950
Ar可為視情況經取代之喹啉基，包括視情況經取代之喹 啉-4-基、視情況經取代之
視情況經取代
及其類似基團；視情況經取代之3-(噻 唾-2-基）異喹啉基；或未經取代之異喹啉基。在一些實施 例中’ Ar可具有一或多個獨立地選自以下之取代基：視情 況經取代之笨基、視情況經取代之噻唑基、Ci 6烧氧基、
Ci-6院基、CF3、F、Cl、Br、I、〇CF3及
其中x 為1、2或3。在一些此等實施例中，Ar可具有〇至3個獨立 地選自以下之取代基：CF3、F、Cl、Br、！、、 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、〇ch3、〇cf3 及 H 门 Y ，其中 X 為 1、2 或 3。 在—些實施例（包括式1或式2所表示之彼等實施例）中， B可為：視情況經取代之苯基；視情況經取代之苯并噁 唑-2-基；視情況經取代之苯并噻唑_2·基；視情況經取代 之苯并咪唑-2-基；視情況經取代之苯并噻唑_2_基；視情 況經取代之異吲哚啉-2·基；或視情況經取代之5員或6員雜 芳基’包括（但不限於）°比啶基、咪唑基、噻唑基、嗯嗤 基、噻吩基或呋喃基。在一些實施例（包括其中B為上述特 定環或環系統之一的彼等實施例）中，B可具有一或多個獨 立地選自以下之取代基：OH、Cw烷基、Gy烷氧基、c 143790.doc •24- 201019950 全氟烧基、CF3、鹵基、Ck全氟燒氧基。在一些實施例 (包括其中B為上述特定環或環系統之一的彼等實施例） 中’ B可具有1至3個獨立地選自以下之取代基：cf3、ρ、 a、Br、I、Cw烧基、OCHj〇CF3e在一些實施例（包括 式1或式2所表示之彼等實施例）中，b可為以下之一：
在一實施例（包括式1或式2所表示之彼等實施例）中 D可為1-甲基環丙基、環丙基或N(CH3)2。 在一些實施例（包括式丨或式2所表示之彼等實施例）中， E可為乙基、乙烯基或環丙基。在一些實施例(包括式^ 式2所表示之彼等實施例）中，E可為cm烷基。 一些實施例（包括式丨或式2所表示之彼等實施例）涵蓋如 上所列之Ar、B、D&E中之一或多者的特定組合。 在一些實施例（包括式丨或式2所表示之彼等實施例）中， 為視情況經取代之苯并㈣·2•基且B為視情I經取代之 本基。在一些此等實施例中，Ar為苯并咪唑基，其具 有〇至3個獨立地選自以下之取代基：cF3、f、c卜价、 、CH(CH3)2、〇ch3、ocf3 。一些此等實施例進一步 I ' CH3 > ch2ch3 ^ ch2ch2ch, a Η Η 及’其中X為1、2或3 143790.doc -25. 201019950 涵蓋如上所列之D(亦即1-甲基環丙基、環丙基或N(CH3)2) 及E(亦即乙基、乙稀基或環丙基）中之一或多者的特定組 合0 在一些實施例（包括式1或式2所表示之彼等實施例）中，
Ar為視情況經取代之笨并噻唑_2_基，b為視情況經取代之 本基且E)為C4_6烴基。在一些此等實施例中，Ar可為苯并 噻唑-2-基，其具有〇至3個獨立地選自以下之取代基： CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、〇CH3、〇CF3及、，其中 \為 i、2或3。參 在一些此等實施例中，£可為乙基、乙烯基或環丙基。 在一些實施例（包括式丨或式2所表示之彼等實施例）中，
Ar為未經取代之異喹啉基且E*Ci0烷基。一些此等實施 例進-步涵蓋如上所列之BA D中之一或多者的特定組 合0
在一些實施例中，Ar為視情況經取代之異十朵琳 基；z為1 ;且b為視情況經取代之苯基。在—些此等實 例中’ Ar為異吲哚啉-2_ A1且古 基其具有0至3個獨立地選自 下之取代基·· CF3、F、C1、玢 γ 1 CH3、ch2CH3 CH2CH2CH3 > CH(CH3)2 . 〇ch3 . 〇cp3^
:為卜2或3。一些此等實施例進一步涵 所 即”基環丙基、環丙基或N(CH3)2)W(亦即=之: 基或環丙基讨之一或多者的特定組合。一 包括如下限制條件··若叫 &此等實施 為環丙基，則以氟三氟_甲基 143790.doc • 26 - 201019950 基且E為環丙基。 一些實施例提供式1化合物，其中該化合物不為以下所 描述之化合物之一：
143790.doc -27- 201019950 一些實施例提供一種式3所表示之化合物：
其中B及E與上述式1或式2相關之任何實施例的彼等]8及E 相同》 一些實施例提供一種式4所表示之化合物：
其中虛線表不存在或不存在一鍵；χ為_c〇-或單鍵；R2為 方基或雜芳基，其具有〇至3個獨立地選自以下之取代
基.-C02H、-COrCw燒基、鹵基、_CF _0CF
! hCTh、X?
_CN々I •CO(CH2)2NMe2
或（^-4烷基；且 其中Y為-CO-或-S〇2- ; R4為氫 1) A為
且Rl為具有0至6個取代基之異喹啉基； 143790.doc 28· 201019950 或具有1至3個獨立地選自_!?及_;^11(：0113之取代基的異吲哚 琳基’且R3為Cl_1()烷基、Cl-1()烧基醚、Cwo烧基胺或其組 合’其限制條件為若Ri為4·氟異吲哚琳_2_基，則R2不為4_ 氟苯基、3_三氟甲基笨基或5-三氟曱基吡啶·3_基； 或
且R為3-氯苯基 其限制條件為若R4為
氫’則R2不為4_氟苯基。 虛線表示存在或不存在—鍵。因此， 涵蓋之個別實施例： 、、，=構式表不所
如下結構式表
X為CO或單鍵。因此 施例： 示所涵蓋之個別實
143790.doc '29. 201019950 R2為苯基，其具有0至3個獨立地選自以下之取代基： CO2H、CO2CH3、-CO2CH2CH3、F、CF3、OCF3、CN、
CO(CH2)2NMe2、 及 ，其中 Y為 CO或 S02。 以文字描述之結構特徵：c〇2H、c〇2CH3、 C〇2CH2CH3、CF3、OCF3、-CN及 CO(CH2)2NMe2 亦由如下 圖形結構式表示：
〇 〇 CO(CH2)2NMe2> \人〇’ \人〇^\ co2ch3 co2ch2ch3
除非另外指示，否則以令空》1 則以文子描述之類似結構特徵具有類 似結構。 、 所以R2亦可為具有以下所描述之一 因為丫為CO或so2， 個取代基的苯基：
143790.doc 201019950 ，112或8為： 在一些實施例中
在一些實施例中 ，R2或B為：
在一些實施例中
，R2或B為： 在一些實施例中 ，112或8為：
在一些實施例中 ，R2或B為：
在一些實施例中 ，112或8為：
143790.doc •31 · 201019950 在一些實施例中，R2或B為： 0
在一些實施例中，R2或B為
在一些實施例中，R2或B為
在一些實施例中，R2或B為 〇 0
在一些實施例中，R2或B為
F α V F
\ 在一些實施例中，R2或B為：
143790.doc -32- 201019950 在一些實施例中，R2或B為：
在一些實施例中，R2或B為： 〇 φ 在一些實施例中，R2或6為：
在一些實施例中，R2或B為：
R4為氫或Cw烷基。因此，如下各結構式表示所涵蓋之 一些實施例：
143790.doc 33- 201019950
C3烧基為環丙基、丙基或其異構禮。 C4烧基為環丁基或其異構體，或丁基或其異構體。 一些實施例提供一種下式所表示之化合物： R\ X / 〇
其中W為具有0至6個取代基之異喹啉基；或具有1至3個獨 立地選自-F及-NHCOR3之取代基的異吲哚啉基，且R3為Ci 1〇 烷基、C^o烷基醚、烷基胺或其組合，其限制條件 右R1為4-氟異吲哚啉-2-基，則R2不為4_氟苯基或3_ = 基苯基。 一氟甲 一些實施例提供一種下式所表示之化合物： 143790.doc •34- 201019950
其中R5、R(
R、R、R9及R1G獨立地為取代基。 在：些實施例中，R5、R6、R7、R8、Rm__ Br、-CF3、Cw烷基及 _NHCOR3，其中 R 選自-F、-Cl Cm〇烷基、（:丨-⑺烷基醚、Cmg烷基胺或其組合 一些實施例提供一種下式所表示之化合物： 為
其中各R5及R6係獨立地選自氫、_F及_NHC〇R3，其中…為 C^o烷基、Cl，烷基醚、。^烷基胺或其組合，其限制條 件為R5或R6中之至少一者為氫。 一些實施例提供一種下式所表示之化合物： 143790.doc -35· 201019950
其限制條件為若R4為氫，則R2不為4_氟苯基。 一些實施例提供—種下式所表示之化合物：
其中R2為具有0至3個獨立地選自以下之取代基的苯 基：-co2h、-co2ch3 ' -co2ch2ch3、-〇CF3、-CN、 -CO(CH2)2NMe2、
Y為-CO-或-so2·。 在一些實施例中，R4為氫。 一些實施.例提供一種下式所表示之化合物： 143790.doc •36· 201019950
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
R2〆
〇 143790.doc -37- 201019950 一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
143790.doc -38- 201019950 一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
143790.doc •39· 201019950 一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
143790.doc -40- 201019950 一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
irW 一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
143790.doc -41 - 201019950 一些實施例提供一種下式所表示之化合物
一些實施例提供一種下式所表示之化合物
一些實施例提供一種下式所表示之化合物
一些實施例提供一種下式所表示之化合物
143790.doc •42- 201019950
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物： 143790.doc -43 - 201019950
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種下式所表示之化合物：
一些實施例提供一種選自以下之化合物： 143790.doc -44- 201019950
143790.doc -45- 201019950
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143790.doc • 47· 201019950
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143790.doc -49- 201019950
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143790.doc -52- 201019950
143790.doc -53- 201019950
143790.doc -54- 201019950
143790.doc -55- 201019950
MeO
MeO
%
Cl
143790.doc •56- 201019950
本發明實施例提供一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方 ® 法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接 觸。 本發明實施例提供一種藉由調節NS3/NS4蛋白酶來治療 肝炎之方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化 合物接觸。 本發明醫藥組合物包含本發明化合物及醫藥學上可接受 之賦形劑。多種醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中為 已知的且無需在本文中詳細論述。醫藥學上可接受之賦形 W 劑已詳盡地描述於眾多公開案中，該等公開案包括例如A. Gennaro (2000) 「Remington: The Science and Practice of
Pharmacy」，第 20版，Lippincott，Williams, & Wilkins ; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel等人編，第 7版，Lippincott, Williams, & Wilkins ;及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe等人編，第 3版，Amer. Pharmaceutical Assoc ° 143790.doc -57- 201019950 諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑的醫藥學上可接受之賦 形劑易於為公眾所用。此外，醫藥學上可接受之輔助性物 質，諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕 潤劑及其類似物易於為公眾所用。 在許多實施例中，本發明化合物抑制C型肝炎病毒 (HCV)NS3蛋白酶之酶活性。本發明化合物是否抑制hcv NS3蛋白酶可易於使用任何已知方法來判定。典型方法包 括判定包含NS3識別位點之HCV聚合蛋白質或其他多肽是 否會在該藥劑存在下由NS3裂解。在許多實施例中，與不❹ 存在本發明化合物之情況下NS3之酶活性相比，該化合物 使NS3酶活性抑制至少約10%、至少約15%、至少約2〇%、 至少約25〇/。、至少約30%、至少約40%、至少約5〇%、至少 約60%、至少約70%、至少約80%或至少約9〇%或9〇%以 上0 在許多實施例中，本發 ，-、、，J 1L50 抑制HCV NS3蛋白酶之酶活性，例如， J ^ 丰發明化合物以小 於約40 μΜ、小於約25 μΜ、小於約1〇 _、小於w _、 小於約Η)0 ηΜ、小於約80 ηΜ、小於約6〇 ηΜ、小於約5〇 ηΜ、小於約25 ηΜ、小於約10 *或小於約丄ηΜ或丄ηΜ以 下之IC5〇抑制HCV NS3蛋白酶。 在許多實施例中，本發明化合物抑制C型肝炎病毒 (HCV)NS3解螺旋酶之酶活性。本發 个赞明化合物是否抑制 HCV NS3解螺旋酶可易於使用任何已知方法來判定。在許 多實施例中’與不存在本發明化合物之情況下腦之酶活 143790.doc -58· 201019950 性相比，該化合物使NS3酶活性抑制至少約10%、至少約 15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約 40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80% 或至少約90%或90%以上。 在許多實施例中，本發明化合物抑制HCV病毒複製。舉 例而言，與不存本發明化合物之情況下的HCV病毒複製相 比，該化合物使HCV病毒複製抑制至少約10%、至少約 15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約 © 40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80% 或至少約90%或90%以上。本發明化合物是否抑制HCV病 毒複製可使用此項技術中已知之方法（包括活體外病毒複 製分析法）來判定。 治療肝炎病毒感染 本文所述之方法及組合物一般適用於治療HCV感染。 可由病毒負荷之降低、血清轉化（在患者血清中不可偵 測到病毒）時間之縮短、對療法之持續病毒反應率之增 W 加、臨床結果中發病率或死亡率之降低或疾病反應之其他 指標來判定本發明方法是否有效治療HCV感染。 一般而言，本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多 種其他抗病毒劑的有效量為有效降低病毒負荷或達成對療 法之持續病毒反應的量。 可藉由量測病毒負荷或藉由量測與HCV感染相關之參數 來判定本發明方法是否有效治療HCV感染，該參數包括 (但不限於）肝纖維化、血清轉胺酶含量之升高及肝臟之壞 143790.doc -59- 201019950 死性炎症活動性。下文詳細論述肝纖維化之指標。 該方法包括投與有效量之本文所揭示之化合物，視情況 與有效量之一或多種其他抗病毒劑組合。在—些實施例 中，本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗 病毒劑的有效量為有效使病毒效價降至不可偵測之程度的 量’例如降至每毫升血清約1000個至約5000個、約5〇〇個 至約1000個或約1〇〇個至約5〇〇個基因組複本。在_歧實施 例中’本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他 抗病毒劑的有效量為有效使病毒負荷降至每毫升血清少於 10 0個基因組複本之量。 在一些實施例中，本文所揭示之化合物及視情況選用之 一或多種其他抗病毒劑的有效量為有效達成個體血清中之 病毒效價降低 1.5-log、2_1〇g、2.5_1〇g、3_1〇g、3 51〇g、 4-log' 4.5-log 或 5-l〇g 之量。 在許多實施例中，本文所揭示之化合物及視情況選用之 一或多種其他抗病毒劑的有效量為有效達成持續病毒反應 之量，例如在治療停止之後歷時至少約丨個月、至少約2個 月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6 個月之時#又，在患者血清中未發現可偵測或實質上可偵測 之HCV RNA(例如每毫升血清少於約5〇〇個少於約 個、少於約200個或少於約i 〇〇個基因組複本）。 如上所述，可藉由量測與HCV感染相關之參數（諸如肝 纖維化）來判定本發明方法是否有效治療Hcv感染。下文 詳細論述測定肝纖維化程度之方法。在一些實施例中，肝 143790.doc 201019950 纖維化之血清標記物含量指示肝纖維化程度。 其中一項非限制性實例，使用標準分析法來量測血清丙 胺酸胺基轉移酶（ALT)之含量。一般而言，低於約45個國 際單位之ALT含量視為正常。在一些實施例中，本文所揭 示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑的有效 量為有效使ALT含量降至每毫升血清低於約45 ILr之量。 本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗病 毒劑的治療有效量為與未經治療之個體或經安慰劑治療之 ® 個體體内標記物之含量相比，有效使肝纖維化之標記物血 清含量降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少 約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50%、至少約55。/。、至少約60°/。、至少約65¼、至少約 70¾、至少約75°/。或至少約80%或80%以上之量。量測血清 標記物之方法包括使用對既定血清標記物具有特異性之抗 體的基於免疫學之方法，例如酶聯結免疫吸附劑分析法 (ELISA)、放射性免疫分析法及其類似方法。 馨 在許多實施例中，本文所揭示之化合物與另一抗病毒劑 的有效量為協同量。如本文所用，本文所揭示之化合物與 另一抗病毒劑的「協同組合」或「協同量」為與僅由如下 (1)與（ii)之相加組合所預測或預期的治療結果之增加改良 效果相比，更有效地治療性或預防性處理Hcv感染之組合 劑量.⑴當以與單一療法相同之劑量投與時，本文所揭示 之化合物的治療或預防效益，及當以與單一療法相同 之劑量投與時，另一抗病毒劑之治療或預防效益。 143790.doc -61· 201019950 —實施例中，當用於針對 所揭示之化合物之所選用晉η 4 ▲療法時，本文 有#用吾.一選用量及另-抗病毒劑之所選用量為 ，旦备用於針對疾病之單-療法時，本文所揭示 之化口物之所選用量及/或另一抗病毒劑之所選用量為無 效用量。因此，該實施例涵蓋療程⑴：當用於針對疾叙 組合療法時，所選用量之另一抗病毒剤增強所選用量之本 :::不之化合物之治療效益，其中所選用量之另一抗病 毋劑在用於針對疾病之單一療法時不提供治療效益；療程 ⑺：當用於針對疾病之組合療法時，所選用量之本文所揭瘳 不之化合物增強所選用量之另一抗病毒劑之治療效益其 中所選用量之本文所揭示之化合物在用於針對疾病之單一 療法時不提供治療效益；及療程（3):當用於針對疾病之組 合療法時，所選用量之本文所揭示之化合物及所選用量之 另一抗病毒劑提供治療效益，其中所選用量之本文所揭示 之化合物及另一抗病毒劑中之每一者在分別用於針對疾病 之單一療法時不提供治療效益。如本文所用之「協同有效 量」之本文所揭示之化合物及另一抗病毒劑及其文法上之⑩ 等效物應理解為包括上述（1)_(3)中之任一者所涵蓋之任何 方案。 纖維化 實施例提供治療肝纖維化（包括由HCV感染所致或與 HCV感染相關之肝纖維化形式）之方法，其一般包括投與 治療量之本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其 他抗病毒劑。在存在或不存在一或多種其他抗病毒劑之情 143790.doc • 62- 201019950 況下本文所揭示之化合物的有效量以及給藥方案如下文所 論述。 由量測肝纖維化及肝功能之許多公認技術中之任一者來 判定以本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他 抗病毒劑的治療是否有效降低肝纖維化。藉由分析肝臟活 組織檢查樣本來確定肝纖維化降低。對肝臟活組織檢查之 分析包含評估2個主要組份：由作為嚴重度及進行性疾病 活動性之量度的「分級」所評估之壞死性炎症，及如反映 ® 長期疾病進程之「分期」所評估之纖維化及實質重塑或血 管重塑的病變。參見，例如Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246;及 METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20。基於對肝 臟活組織檢查之分析，指定得分。存在許多標準化評分系 統，其提供對纖維化程度及嚴重度的定量評估。此等系統 包括 METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig及 Ishak評分系 統。 METAVIR評分系統係基於對各種肝臟活組織檢查特徵之 分析，該等特徵包括纖維化（門脈纖維化、小葉中心纖維 化及硬化）；壞死（碎片狀壞死（piecemeal necrosis)及小葉 壞死、嗜酸性回縮（acidophilic retraction)及氣球樣變性）； 炎症（門脈匯管區炎症、門脈淋巴樣聚集及門脈炎症分 布）；膽管變化；及Knodell指數（門脈周邊壞死、小葉壞 死、門脈炎症、纖維化及總體疾病活動性之評分）。在 METAVIR系統中，各期之定義如下：得分：0，無纖維 化；得分：1，門脈匯管區星狀擴張但未形成隔膜；得 143790.doc -63 - 201019950 分：2，門脈匯管區擴張，伴有稀少隔膜形成；得分：3， 形成許多隔膜而無硬化；及得分：4,硬化。
Knodell評分系統（亦稱作肝炎活動性指數）基於對以下4 類組織學特徵評分來將樣品分類：I·門脈周邊及/或橋接壞 死；II.小葉内變性及局部壞死；III.門脈炎症；及IV.纖維 化。在Knodell分期系統中，評分如下：得分：〇，無纖維 化；得分：1，輕度纖維化（纖維性門脈擴張）；得分：2， 中度纖維化；得分：3，重度纖維化（橋接纖維化）；及得 分：4，硬化。得分愈高，則肝組織損傷愈嚴重。Kn〇den魯 (1981) Hepatol. 1:431。 在Scheuer評分系統中，評分如下：得分：〇，無纖維 化；得分：1，門脈匯管區纖維化擴張；得分：2，形成門 脈周邊或門脈-門脈隔膜，但架構完整；得分：3，纖維化 伴有架構扭曲，但無明顯硬化；得分：4，可能或明確硬 化0 Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372 〇
Ishak評分系統描述 sIshak (1995)】Hepat〇i 22:696_ 699中。〇期，無纖維化；1期，一些門脈區纖維性擴張，© 伴有或不伴有短纖維性隔膜·’ 2期，大部分門脈區纖維性 擴張，伴有或不伴有短纖維性隔膜；3期，大部分門脈區 纖維性擴張’偶爾伴有門脈-門脈（P-P)橋接；4期，門脈區 纖維性擴張’伴有明顯橋接（p_p)以及門脈_中心（p_c)橋 接；5期，明顯橋接（P_P及/或Ρ·〇，偶爾伴有結節（不完全 硬化）；6期，可能或明確硬化。 亦可藉由使用Child-Pugh評分系統來量測及評估抗纖維 143790.doc •64· 201019950 化療法之效益，該評分系統包含基於以下方面之異常性的 多組份點系統：血清膽紅素含量、血清白蛋白含量、凝血 酶原時間、腹水之存在及嚴重度及腦病變之存在及嚴重 度。基於此等參數之異常性的存在及嚴重度，可將患者歸 入嚴重度遞增之三類臨床疾病之一 ：A、B或c。 在一些實施例中，本文所揭示之化合物及視情況選用之 一或多種其他抗病毒劑的治療有效量為實現基於治療前及 治療後肝臟活組織檢查之纖維化分期改變一個單位或一個 ® 單位以上之量。在特定實施例中，本文所揭示之化合物及 視情況選用之一或多種其他抗病毒劑的治療有效量使 METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或 Ishak評分系統中 肝纖維化降低至少一個單位。 亦可使用肝功能之第二或間接指標來評估以本文所揭示 化合物之治療的功效。基於肝纖維化之膠原蛋白及/或血 清標記物之特定染色對定量肝纖維化程度的電腦化形態量 φ 測半自動評估亦可經量測作為本發明治療方法之功效的指 示肝功此之第一指標包括（但不限於）血清轉胺酶含量、 凝血酶原時間、膽紅素、血小板計數、門脈壓力、白蛋白 含量及Child-Pugh得分評估。 本文所揭示之化合物及視情況選用之—或多種其他抗病 毒劑的有效量為與未經治療之個體或經安慰劑治療之個體 的肝功能指標相比，有效使肝功能指標增加至少約、 至少約20%、至少約25%、至少約3〇%、至少約35%、至少 約佩、至少約45%、至少約5〇%、至少約55%、至少約 143790.doc -65- 201019950 60%、至少約65%、至少約7〇%、至少約75%或至少約8〇% 或8〇%以上之量。熟習此項技術者可易於使用標準分析方 法來量測該等肝功能指標，其中許多分析方法可購得且常 規用於臨床環境中。 亦可量測肝纖維化之血清標記物作為本發明治療方法之 功效的指示。肝纖維化之血清標記物包括（但不限於）玻尿 酸鹽、N末端原膠原m肽、Iv型膠原蛋白之78結構域、c 末端原膠原I肽及層黏連蛋白（laminin)。肝纖維化之其他生 物化學標記物包括α_2-巨球蛋白、結合球蛋白、γ球蛋 白、脂蛋白元Α及γ-麩胺醯轉肽酶。 本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗病 毒劑的治療有效量為與未經治療之個體或經安慰劑治療之 個體體内標記物之含量相比，有效使肝纖維化之標記物血 清含量降低至少約1〇%、至少約2〇%、至少約25%、至少 約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50/〇、至少約55%、至少約6〇%、至少約65〇/〇、至少約 70%、至少約75%或至少約80%或8〇%以上之量。熟習此項 技術者可易於使用標準分析方法來量測肝纖維化之該等血 清標記物，其中許多分析方法可購得且常規用於臨床環境 中。量測血清標記物之方法包括使用對既定血清標記物具 有特異性之抗體的基於免疫學之方法，例如酶聯結免疫吸 附劑分析法（ELISA)、放射性免疫分析法及其類似方法。 亦可使用功能性肝儲備之定量測試來評估以干擾素受體 促效劑及吡非尼酮（Pirfenid〇ne)(或吡非尼酮類似物）治療之 143790.doc • 66 - 201019950 功效。此等測試包括·· α弓丨α朵氰綠清除率（indocyanine green clearance，ICG)、半乳糖清除能力（GEC)、胺基比林呼氣 測試（aminopyrine breath test，ABT)、安替比林清除率 (antipyrine clearance)、單乙基甘胺酸-二甲苯胺（MEG-X) 清除率及咖啡驗清除率。 如本文所用之「與肝硬化相關之併發症」係指作為失代 償性肝病之後遺症，亦即在肝纖維化之後且作為肝纖維化 發展之結果而發生的病症，且包括（但不限於）出現腹水、 ® 靜脈曲張出血、門脈高壓、黃疸、進行性肝功能不全、腦 病變、肝細胞癌、需要肝臟移植之肝衰竭及肝臟相關死 亡。 本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗病 毒劑的治療有效量為與未經治療之個體或經安慰劑治療之 個體相比，有效使肝硬化相關病症之發病率（例如個體將 發病之可能性）降低至少約10%、至少約20%、至少約 25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約 w 45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約 65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或80%以上之 ° 熟習此項技術者可易於判定以本文所揭示之化合物及視 情況選用之一或多種其他抗病毒劑的治療是否有效降低肝 硬化相關病症之發病率。 降低肝纖維化會增強肝功能。因此，實施例提供增強肝 功能之方法，其一般包括投與治療有效量之本文所揭示之 143790.doc -67- 201019950 化合物及視情況選用之-或多種其他抗病毒劑。肝功能包 括（但不限於）諸如灰清蛋白（例如白蛋白、凝血因子、驗性 鱗酸酶、胺基轉移酶（例如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺 酶）、5’-核苷酶、γ_麵醯胺醯基轉肽酶等）之蛋白質合成、 膽、’工素口《、膽固醇合成及膽汁酸合成；肝臟代謝功能， 包括（但不限於）碳水化合物代謝、胺基酸及氨代謝、激素 代謝及脂質代謝；外源藥物解毒；血液動力學功能包括 内臟及門脈血液動力學；及其類似功能。 肝功能是否增強可易於由熟習此項技術者使用公認之肝魯 功能測試來判定。因此，諸如白蛋白、驗性碟酸酶、丙胺 酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、贍紅素及其類似物之肝功能 標記物的合成可藉由使用標準免疫學分析法及酶分析法量 測此等標記物在血清中之含量來評估。内臟循環及門脈血 液動力學可使用標準方法由門脈楔壓及/或阻力來量測。 代謝功能可藉由量測血清中之氨含量來量測。 可藉由使用標準免疫學分析法及酶分析法量測該等蛋白 質之含量來判定肝臟通常所分泌之血清蛋白是否處於正常〇 範圍内。熟習此項技術者已知該等血清蛋白之正常範圍。 以下為非限制性實例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為每毫升 血清約45 m。天冬胺酸轉胺酶之正常範圍為每公升血清 約5個單位至約4〇個單位。使用標準分析法量測膽紅素。 正常膽紅素含量通常低於約。邮/此。使用標準分析法量 測血清白蛋白含量。血清白蛋白之正常含量在約Μ ^至 約55 g/L之範圍内。使用標準分析法量測凝血酶原時間之 143790.doc -68- 201019950 延長。正常凝血酶原時間比對照延長約4秒以内。 本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗病 毒劑的治療有效量為有效使肝功能增強至少約丨〇%、至少 約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約 60°/。、至少約70%、至少約80%或80%以上之量。舉例而 言’本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗 病毒劑的治療有效量為有效使肝功能之血清標記物之高含 量降低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約 ® 40%、至少約50%、至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇% 或80%以上或使肝功能之血清標記物含量降至正常範圍内 之量。本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他 抗病毒劑的治療有效量亦為有效使肝功能之血清標記物之 低含量增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少 約40%、至少約50%、至少約60%、至少約7〇%、至少約 80%或80%以上或使肝功能之血清標記物含量增至正常範 圍内之量。 m 劑量、調配及投藥途徑 在本發明方法中，可使用能夠產生所要治療效果之任何 適宜方式將活性劑（例如’如本文所述之化合物及視情況 選用之一或多種其他抗病毒劑）投與宿主。因此，可將藥 劑併入多種調配物中以供治療性投與。更特定而言，可藉 由將實施例之藥劑與適當醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑 組合而調配成醫藥組合物，且可調配成固體、半固體、液 體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒、軟 143790.doc -69 - 201019950 膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑及氣霧劑。 調配 可使用所熟知之試劑及方法調配上述活性劑。組合物係 以具有醫藥學上可接受之賦形劑的調配物形式提供。多種 醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中為已知的且無需在 本文中詳細論述。醫藥學上可接受之賦形劑已詳盡地描述 於眾多公開案中，該等公開案包括例如A. Gennaro (2000) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」，第 20 版，Lippincott，Williams, & Wilkins » Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 等人編，第 7版，Lippincott，Williams，& Wilkins ; 及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 等人編，第 3版，Amer. Pharmaceutical Assoc.。 諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑的醫藥學上可接受之賦 形劑易於為公眾所用。此外，醫藥學上可接受之輔助性物 質，諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕 潤劑及其類似物易於為公眾所用。 在一些實施例中，在水性緩衝液中調配藥劑。適宜之水 性緩衝液包括（但不限於）濃度在約5 mM至約100 mM之間 變化的乙酸鹽、丁二酸鹽、擰檬酸鹽及磷酸鹽緩衝液。在 一些實施例中，水性緩衝液包括為等張溶液所提供之試 劑。該等試劑包括（但不限於）氯化鈉；及糖，例如甘露糖 醇、右旋糖、蔗糖及其類似物。在一些實施例中，水性緩 衝液進一步包括非離子界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20或 143790.doc -70- 201019950 80。視情況，調配物可進一步包括防腐劑。適宜之防腐劑 包括（但不限於）苯甲酵、苯酚、氣丁醇、氣化苯曱烴銨及 其類似物。在許多狀況下’將調配物儲存於約4〇c下。亦 可將調配物凍乾，在此狀況下其一般包括低溫保護劑，諸 如嚴糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇及其類似物。 經凍乾之調配物甚至可在環境溫度下長時間儲存。 因此，藥劑之投與可以多種方式達成，包括經口、經 頰、經直腸、非經腸、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、經 ® 皮、氣管内等方式投與。在許多實施例中，藉由快速注射 來投藥，例如皮下快速注射、肌肉内快速注射及其類似方 式。 可經口、非經腸或經由植入式貯器來投與實施例之醫藥 組合物。經口投與或注射投與較佳。 實施例之醫藥組合物的皮下投與係使用標準方法及裝置 來達成，該等裝置為例如針及注射器、皮下注射口傳遞系 統及其類似裝置。參見’例如美國專利第3,547,u9號、第 4,755，173 號、帛 4,531，937 號、帛 4,3ιι，ΐ37 號及第 M17’328號。皮下注射σ與經由該口向患者投與實施例之 醫藥組合物之裝置的組合在本文中稱作「皮下注射口傳遞 系統」。在許多實施例中，皮下投藥係經由針及注射器快 速傳遞來達成。 呈醫藥劑型之藥劑可以其醫藥學上可接受之鹽形式投 與或其亦可單獨使用或與其他醫藥活性化合物適當聯合 以及組合使用。以下方法及賦形劑僅為例示性的且不以任 143790.doc 71 201019950 何方式作限制。 赤㈣月民製劑’藥劑可單獨使用或與適當添加劑組合製 H顆粒或膝囊’例如與習知添加劑，諸如乳 甘露糖醇、玉米殿粉或馬铃著殿粉；與勘合劑，諸如 j纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠（acaeia)、玉米藏 ；與崩解劑’諸如玉米搬粉、馬铃著殿粉或叛甲 基纖維素^潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；且必要時， 與稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑及調味劑組合。 ^可藉由將藥劑溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑❹ (諸如植物油或其他類似油，合成脂族酸甘油酯、高碳脂 族酸之s旨或丙二醇）中且必要時連同習知添加劑（諸如增溶 劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑）一起來 調配成供注射用之製劑。 ，此外，可藉由將藥劑與多種基質(諸如乳化基質或水溶 性基質）混合而製成检劑。可經由检劑經直腸投與實施例 之化合物。栓劑可包括諸如可可脂、卡波蝶（carb〇wax)及 聚乙二醇之媒劑’該等媒劑其在體溫下溶融，但在室溫下© 凝固。 可提供用於經口或經直腸投藥之單位劑型(諸如糖漿、 驰劑及懸浮液）’其中各劑量單位（例如—茶起量、一湯匙 量旋劑或栓劑）含有預定量之含有一或多種抑制劑之組 。物。類似地，用於注射或靜脈内投藥之單位劑型可包含 呈無菌水、生理食鹽水或另—醫藥學上可接受之載劑中之 溶液形式的組合物中之抑制劑。 143790.doc •72· 201019950 如本文所用之術語「單位劑型」係指適於作為用於人類 及j文檢者之單位劑量的實體不連續單位，各單位含有 ^ 實施例化合物，該預定量經計算為足以與醫藥學 上可接受之稀释劑、載劑或媒劑聯合產生所要效果之量。 實施例之新穎單位劑型的規格視所用肖定化合物及欲達成 之效果及宿主體内與各化合物相關之藥效學而定。 諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑的醫藥學上可接受之賦 形劑易於為公眾所用。此外，醫藥學上可接受之辅助性物 質，諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕 潤劑及其類似物易於為公眾所用。 … 其他抗病毒劑或抗纖維化劑 如上文所論述，在一些實施例中，本發明方法將藉由投 與本文所揭示之化合物及視情況選用之一或多種其他抗病 毒劑來實施。 在些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種干擾 _ 素受體促效劑。干擾素受體促效劑描述於本文中。 在其他實施例中，該方法進一步包括投與吡非尼酮或吡 非尼酮類似物。吡非尼酮及吡非尼酮類似物描述於本文 中。 適用於組合療法之其他抗病毒劑包括（但不限於）核苦酸 及核苷類似物。非限制性實例包括疊氮胸苷（ΑΖτ)(齊多夫 定’ zidovudine)及其類似物及衍生物；2，，3，-二去氧肌苦 (DDI)(去經肌苦’ didanosine)及其類似物及衍生物；2'，3，_ 二去氧胞苷（DDC)(二去氧胞苷）及其類似物及衍生物； 143790.doc •73· 201019950 2’，3·-二去氫-2’，3'-二去氧胸苷（D4T)(司他夫定，stavudine) 及其類似物及衍生物；卡貝茲（combivir);阿巴卡韋 (abacavir);阿德福韋酯（adefovir dipoxil);西多夫韋 (cidofovir);病毒唑；病毒唑類似物；及其類似抗病毒 劑。 在一些實施例中，該方法進一步包括投與病毒唑。病毒 唑，Ι-β-D-呋喃核糖基三唑_3-甲醯胺，可購自 ICN Pharmaceuticals, Inc.(Costa Mesa，Calif·)，其描述於
Merck Index，compound No. 8199，第！！版中。其製造及調· 配描述於美國專利第4,211，771號中》—些實施例亦涉及使 用病毒唑衍生物（參見，例如美國專利第6,277,83〇號）。病 毒唑可以膠囊或錠劑形式經口投與，或以與NS_3抑制劑化 合物相同或不同之投藥形式及相同或不同之途徑投與。當 然，涵蓋兩種藥劑之其他投藥類型（當其可用時），諸如經 鼻喷霧、經皮、靜脈内、經由栓劑、經由持續釋放劑型 等了使用任何才又藥形式，只要在不破壞活性成份之情況 下傳遞適當劑量即可。 ❹ 在一些實施例中，該方法進一步包括投與利托那韋 (ritonavir)。利托那韋，1〇_經基_2甲基_5 (卜甲基乙基 [2-(1-曱基乙基）_4_噻唑基]_3 6二側氧基_8 ιι雙（苯基曱 土） ’4’7，12四氮雜十三烷_13-酸，5•噻唑基甲酯[5^_ (5R ’8R ,l〇R*，URl|!)]，可構自 Abb〇tt ，其為 人類免疫缺乏病毒之蛋白酶的抑制劑且亦為人體内治療性 刀子之肝臟代謝中常涉及之細胞色素P45G 3A及P450 2D6 143790.doc -74- 201019950 肝酶之抑制劑。由於其對細胞色素p45〇 3 A之強抑制作用 及對細胞色素P450 2D6之抑制作用，所以利托那韋可以低 於正常治療劑量之劑量與其他蛋白酶抑制劑組合以達成第 一蛋白酶抑制劑之治療水準，同時減少所需劑量單位之數 目、給藥頻率或兩者。 共同投與低劑量利托那韋亦可用於補償趨於降低由 CYP3A代謝之蛋白酶抑制劑之含量的藥物相互作用。其結 構、合成、製造及調配描述於美國專利第5,541,206號、美 國專利第5,635,523號、美國專利第5,648,497號、美國專利 第5,846,987號及美國專利第6,232,333號中。利托那韋可以 膠囊或錠劑或口服溶液形式經口投與，或以與1^3_3抑制劑 化合物相同或不同之投藥形式及相同或不同之途徑投與。 虽然，涵蓋兩種藥劑之其他投藥類型（當其可用時广諸如 、-一鼻喷霧丄皮、靜脈内、經由栓劑、經由持續釋放劑型 等。可使用任何投藥形式，只要在不破壞活性成份之情況 下傳遞適當劑量即可。 在二實施例中，在NS3抑制劑化合物治療之整個過程 中技與另一抗病毒劑。在其他實施例中，歷時與NS3抑制 劑化合物治療時段重疊之時段投與另一抗病毒劑，例如， 另一抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開 始且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；另一抗病毒 劑冶療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3 抑制劑化s物治療結束之後結束；另一抗病毒劑治療可在 NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在ns3抑制劑化合 143790.doc •75- 201019950 物治療結束之前結束；或另一抗病毒劑治療可在ns3抑制 劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療社 束之後結束。 '° 治療方法 單一療法 本文所述之化合物可用於針對HCV疾病之急性或慢性療 法。在許多實施例中，歷時約丨天至約7天、或約i週至約2 週、或約2週至約3週、或約3週至約4週、或約1個月至約之 個月、或約3個月至約4個月、或約4個月至約6個月、或約參 6個月至約8個月、或約8個月至約12個月、或至少一年之 時段投與該等化合物，且可經更長時段投與。可每曰5 -人、每日4次、每日3次、每日2次 '每日1次、隔日i次、 每週2次、每週3次、每週丨次、隔週丨次、每月3次或每月工 次投與NS3抑制劑化合物。在其他實施例中，以連續輸注 形式投與NS3抑制劑化合物。 在許多實施例中，經口投與本文所述之化合物。 與上述冶療患者之HCV疾病的方法相關聯，如本文所述❹ 之NS3抑制劑化合物可以每日每公斤患者體重約〇 〇1 至 約100 mg之劑量，以每日1至5次分次給藥來投與患者。在 些實施例中’ NS3抑制劑化合物係以每日每公斤患者體 重約〇·5 mg至約75 mg之劑量，以每日！至5次分次給藥來 投與。 可與載劑物質組合產生劑型之活性成份的量可視待治療 之伯主及特定投樂模式而變。典型醫藥製劑可含有約5% 143790.doc •76· 201019950 至約95。/。之活性成份（w/w)。在其他實施例中，醫藥製劑可 含有約20%至約80%之活性成份。 熟習此項技術者應易於瞭解劑量可隨特定N s 3抑制劑化 合物、症狀嚴重度及受檢者對副作用之敏感度而變。既定 NS3抑制劑化合物之較佳劑量可易於由熟習此項技術者以 多種方式確定。較佳方式為量測既定干擾素受體促效劑之 生理學效能。 在許多實施例中，投與多次劑量之NS3抑制劑化合物。 β舉例而言，經約i天至約m、約2週至約4週、約【個月至 約2個月、約2個月至約4個月、約4個月至約6個月、約6個 月至約8個月、約8個月至約丨年、約i年至約2年或約2年至 約4年或4年以上之範圍内的時段，每月丨次、每月兩次、 每月3次、隔週1次（qow)、每週卜以⑼）、每週2次（biw)、 每週3次（tiw)、每週4次、每週5次、每週6次、隔曰丄次 (q〇d)、每曰1次（qd)、每曰2次（qid)或每日3次⑴d)投與NS3 抑制劑化合物。 ❿ 舆病毒唑之組合療法 在些實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之病毒唑。病毒唑 可以每日約400 mg、約800 mg、約1〇〇0 mg或約12〇〇叫之 劑量投與。 一實施例提供上述任一方法’其經修改以包括歷時NS3 抑制劑化合物治療之所要過程的持續時間，向患者共同投 與治療有效量之病毒唑。 143790.doc -77- 201019950 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以包括歷時 NS3抑制劑化合物治療之所要過程的持續時間，每日經口 向患者共同投與約800 mg至約1200 mg病毒°坐。在另一實 施例中，上述任一方法可經修改以包括歷時NS3抑制劑化 合物治療之所要過程的持續時間，（a)若患者體重低於75公 斤，則每曰經口向患者共同投與1000 mg病毒唑，或（b)若 患者體重大於或等於75公斤，則每曰經口向患者共同投與 1200 mg病毒唾，其中病毒β坐之曰劑量視情況分2次給藥。 與左旋韋林（丨6¥0¥丨1*丨11)之組合療法 在一些實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之N S 3抑制劑化合物及有效量之左旋韋林。左旋 韋林一般以每日約30 mg至約60 mg、約60 mg至約125 mg、約 125 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 1200 mg、約 600 mg至約 1000 mg或約700 mg至約900 mg範圍内之量，或每曰每公 斤體重約10 mg之量投與。在一些實施例中，歷時NS3抑制 劑化合物治療之所要過程，以每日約400 mg、約800 mg、 約1000 mg或約1200 mg之劑量經口投與左旋韋林。 與偉拉味定（vi ram id in e)之組合療法 在一些實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之偉拉咪定。偉拉 口米定一般以每日約30 mg至約60 mg、約60 mg至約125 mg、約 125 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 1200 mg、約 600 mg至約 143790.doc -78 - 201019950 1000 mg或約700 mg至約900 mg範圍内之量，或每曰每公 斤體重約10 mg之量投與。在一些實施例中，歷時NS3抑制 劑化合物治療之所要過程，以每日約800 mg或約1600 mg 之劑量經口投與偉拉咪定。 與利托那韋之組合療法 在一些實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之利托那韋。利托 那韋一般以約50 mg至約100 mg、約100 mg至約200 mg、 ® 約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至 約500 mg或約500 mg至約600 mg範圍内之量每日2次投 與。在一些實施例中，歷時NS3抑制劑化合物治療之所要 過程，以約300mg或約400 mg或約600 mg之劑量每曰2次 經口投與利托那韋。 與α-葡糖苷酶抑制劑之組合療法 適宜之α-葡糖苷酶抑制劑包括上述任一亞胺基糖，其包 _ 括如美國專利公開案第2004/0110795號中所揭示之亞胺基 糖之長烧基鏈衍生物；内質網相關α_葡糖苷酶之抑制劑； 膜結合型α-葡糖苷酶之抑制劑；米格列醇（migHt〇1， Glyset®)及其活性衍生物及類似物；及醣祿（aearb〇se， Precose®)及其活性衍生物及類似物。 在許多實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之α·葡糖苷酶抑制 劑，該α-葡糖苷酶抑制劑歷時約1天至約7天、或約丨週至 約2週、或約2週至約3週、或約3週至約4週、或約}個月至 143790.doc -79- 201019950 約2個月、或約3個月至約4個月、或約 乃至約6個日 或約6個月至約8個月、或約8個月至約12個月、〆^ 年之時段投與’且可經更長時段投與。 S夕 可每日5次、每日4次、每日3次、每日2次、每日卜 隔日1次、每週2次、每週3次、每週卜欠、隔週】次每人月、: 次或每月1次投與α-葡糖苷酶抑制劑。在其他實施例中 以連續輸注形式投與α_葡糖苷酶抑制劑。 在許多實施例中，經口投與α_葡糖苷酶抑制劑。 與上述治療黃病毒感染、治療HCV感染及治療作為HCV β 感染之結果而發生之肝纖維化的方法相關聯，該等方法提 供組合療法，其包含投與如上所述之NS3抑制劑化合物及 有效量之α-葡糖苷酶抑制劑，該α_葡糖苷酶抑制劑係以每 日約1 0 mg至每日約600 mg之劑量以分次給藥方式投與患 者’該劑量為例如每曰約10 mg至每曰約30 mg、每曰約3〇 mg至每曰約60 mg、每曰約60 mg至每曰約75 mg、每曰約 75 mg至每曰約90 mg、每曰約90 mg至每曰約120 mg、每 日約120 mg至每日約150 mg、每日約150 mg至每日約180❹ mg、每曰約180 mg至每曰約210 mg、每曰約210 mg至每 曰約240 mg、每曰約240 mg至每曰約270 mg、每曰約270 mg至每曰約300 mg、每曰約300 mg至每曰約360 mg、每 日約360 mg至每日約420 mg、每日約420 mg至每日約480 mg或每日約480 mg至每日約600 mg。 在一些實施例中，該等方法提供組合療法’其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之α-葡糖苷酶抑制 143790.doc -80- 201019950 劑’該α-葡糖苷酶抑制劑係以約i〇 mg之劑量每日3次投 與。在一些實施例中，α_葡糖苷酶抑制劑係以約15 mg之 劑量每日3次投與。在一些實施例中，α-葡糖苷酶抑制劑 係以約20 mg之劑量每日3次投與。在一些實施例中，α-葡 糖苷酶抑制劑係以約25 mg之劑量每曰3次投與。在一些實 施例中，α·葡糖苷酶抑制劑係以約30 mg之劑量每日3次投 ❹ 與。在一些實施例中，α-葡糖苷酶抑制劑係以約40 mg之 劑量每日3次投與。在一些實施例中，α_葡糖苷酶抑制劑 係以約5〇 mg之劑量每曰3次投與。在一些實施例中，α·葡 糖苷酶抑制劑係以約1 〇〇 mg之劑量每日3次投與。在一些 實施例中，α-葡糖苷酶抑制劑係以每曰約75 mg至每曰約 15 0 mg之劑量以2次或3次分次給藥來投與，其中個體體重 為60公斤或60公斤以下。在一些實施例中，α葡糖苷酶抑 制劑係以每日約75 „^至每日約3〇〇 mg2劑量以2次或3次 分次給藥來投與，其中個體體重為60公斤或60公斤以上。 鲁 可與載劑物質組合產生劑型之活性成份（例如α_葡糖苷 酶抑制劑)之量可視待治療之宿主及特定投藥模式而變。 典型醫藥製劑可含有約5 %至約9 5 %之活性成份(w / w卜在 其他實施財，醫藥製射含有㈣％至㈣％之活性成 熟習此項技術者應易於瞭解劑量可隨特定^糖㈣抑 制劑、症狀嚴重度及受檢者對副作用之敏感度而變。既定 酶抑制劑之較佳劑量可易於由熟習此項技術者以 方式來確定。典型方式為量測既定活性劑之生理學效 143790.doc •81· 201019950 能。 在許多實施例中，投與多次劑量 無μ工 w $之a- 糖苷酶抑制劑。
=^言’該等方法提供組合療法，其包含投與如上所述 葡糖二劑化合物及有效量之&葡糖㈣抑制劑，該α-酶抑制劑係經約1天至約1週、約2週至約4週、約丨 、約2個月、約2個月至約4個月、約伟月至約6個 、約6個月至約8個月、約8個月至⑴年、約i年至約作 或約2年至約4年或4年以上範圍内之時段，每月i次每月 2次、每月3次、隔週^(q〇w)、每週^(qw)、每週二次 (_)、每週3次（tiw)、每週4次、每週5次、每週心欠、隔 日1次（_、每日U(qd)、每日2次_或每日3次⑽)投 與0 舆胸辕素-α之組合療法 在一些實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之胸腺素_α。一般 、”由皮下注射來投與胸腺素_a(ZadaxinTM) ^可歷時Ns?抑 制劑化合物治療之所要過程，每日3次、每日2次、每日i❹ 次、隔日1次、每週2次、每週3次、每週丄二欠、隔週【次、 每月3次、每月1次、實質上連續或連續投與胸腺素_〇^在 許多實把例中’歷時NS3抑制劑化合物治療之所要過程每 週2次投與胸腺素_α。胸腺素_α之有效劑量在約〇 $ mg至約 5 mg ’例如約〇·5 mg至約j 〇 mg、約i 〇 mg至約i 5 mg、 約1.5 mg至約2.0 mg、約2.0 mg至約2.5 mg、約2_5 mg至約 3.0 mg、約 3_〇 mg至約 3·5 mg、約 3 5 mg至約 4 〇 mg、約 143790.doc -82- 201019950 =〇 mg至約4·5 mg或約4 5叫至約$ 〇叫之範圍内。在特 疋實施例中’以含有1〇 mg或i 6呵之量的劑量投與胸腺 素-α。 可經約1天至約1週、約2週至約4週、約1個月至約2個 月、約2個月至約4個月、約4個月至約6個月、約6個月至 約8個月、約8個月至約1年、約1年至約2年或約2卑至約4 年或4年以上範圍内之時段投與胸腺素_α。在—實施例 中，歷時NS3抑制劑化合物治療之所要過程投與胸腺 ❹素-α。 ' 舆干擾素之組合療法 在許多實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之干擾素受體促效 劑。在一些實施例中，在本文所述之治療方法中共同投與 本文所揭示之化合物型或川型干擾素受體促效劑本 文中適用之I型干擾素受體促效劑包括任何干擾。 ©在某些實施例中，干擾素-α為聚乙二醇化干擾素_αβ在某 些其他實施例中，干擾素-α為複合干擾素，諸如 INFERGEN®複合干擾素-i(interferon alfacon-Ι)。在其他 實施例中，干擾素-α為單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合干 擾素。 IFN-α之有效劑量在約3 pg至約27 pg、約3 MU至約10 MU、約90 pg至約180 pg或約18 pg至約90 之範圍内。
Infergen®複合IFN-a之有效劑量包括每劑約3 pg、約6 pg、約 9 pg、約 12 pg、約 15 pg、約 18 pg、約 21 pg、約 24 143790.doc -83 - 201019950 pg、約27 pg或約30 pg之藥物。IFN-a2a及IFN-a2b之有效 劑量在每劑3個百萬單位（MU)至10 MU之範圍内。 PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a之有效劑量含有每劑約90 pg至270 pg、或約180 pg之量的藥物。PEG-INTRON®聚乙 二醇化IFN-a2b之有效劑量含有每公斤體重每劑約0.5 pg至 3.0 pg之量的藥物。聚乙二醇化複合干擾素（PEG-CIFN)之 有效劑量含有每劑PEG-CIFN約18 pg至約90 pg、或約27 pg至約60 Mg、或約45 pg之量的CIFN胺基酸重量。單聚乙 二醇（30 kD’線性）化CIFN之有效劑量含有每劑約45 0§至® 約270 pg、或約60 pg至約180 pg、或約90 pg至約120 pg之 量的藥物。可每日1次、隔日1次、每週1次、每週3次、隔 週1次、每月3次、每月1次、實質上連續或連續投與 IFN-a。 ❿ 在許多實施例中，歷時約1天至約7天 週、或約2週至約3遇、或約3週至約4週、或約1個月至約2 個月、或約3個月至約4個月、或約4個月至約6個月、或約 6個月至約8個月、或約8個月至約12個月、或至少一年之 時段投與I型或III型干擾素受體促效劑及/*π型干擾素受 體促效劑’且可經更長時段投與。給藥方案可包括每曰3 次、每日2次、每日卜欠、隔日卜欠、每週2次、每週3次、 每週1次、隔週1次、每月3 ·Α屮也日 + 母月3 -人或母月1次投樂。一些實施例 提供上述任一方法，其中鼓Α4 *
丹肀藉由快速傳遞每日丨次、隔曰J 次、每週3次、每週2次、每 母遇1 -人隔週1次、每月3次或 每月1次向患者皮下拐盘+ e丄& # 、或藉由實質上連續或連續傳遞每 143790.doc -84- 201019950 日向患者皮下投與所要劑量iIFN_a，歷時所要治療持續 時間。在其他實施例中，可實施上述任一方法，其中藉由 快速傳遞每週1次、隔週丨次、每月3次或每月丨次向患者皮 下投與所要劑量之聚乙二醇化IFN_a(PEG_IFN_a)，歷時所 要治療持續時間。 在其他實施例中，在實施例之治療方法中共同投與Ns3 抑制劑化合物及II型干擾素受體促效劑。本文中適用 型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_γ(Ιρ·Ν_γ)。 IFN-γ之有效劑量可視患者體型而定在約〇 5 μ§/ιη2至約 5〇〇 pg/m2,通常約ι·5 μ§/ηι2至2〇〇叫/〇12之範圍内。此活 性係基於每50微克蛋白質1〇6個國際單位（υ)。可每曰j 次、隔日1次、每週3次或實質上連續或連續投與ΙρΝ_γ。 在相關特定實施例中，以約25 至約500 、約5〇叩 至約400 pg或約1〇〇 至約3〇〇 pg之單位劑型將ΙΙ?Ν_γ投與 個體。在相關特定實施例中’劑量為約2〇〇 gg jFN-γ。在 許多相關實施例中，投與IFN-γ 1 b。 當劑量為每劑200 pg IFN-γ時，每公斤體重（假定體重範 圍為約45公斤至約135公斤）IFN-Y之量在每公斤體重約4 4 Kg IFN-γ至每公斤體重約i .48 pg IFN-γ之範圍内。 受檢個體之體表面積一般在約1.33 m2至約2.50 m2之範 圍内。因此，在許多實施例中’ IFN-γ劑量在約150 pg/m2 至約20 pg/rn2之範圍内。舉例而言，ΐρΝ-γ劑量在約20 gg/m2 至約 30 pg/m2、約 30 pg/m2 至約 40 pg/m2、約 40 gg/m2 至約 50 gg/m2、約 50 pg/m2 至約 60 pg/m2、約 60 143790.doc • 85· 201019950 pg/m2 至約 70 pg/m2、約 70 pg/m2 至約 8〇 μ§/ιη2、約 8〇 pg/m2 至約 90 pg/m2、約 90 pg/m2 至約 1〇〇 μ§/π12、約 1〇〇 pg/m2至約 110 gg/m2、約 11〇 μ§/ηι2至約 12〇 gg/m2、約12〇 μ8/ιη2至約 130 pg/m2、約 130 pg/m2至約 14〇 μ§/ιη2或約 14〇 pg/m2至約150 pg/m2之範圍内。在一些實施例中，劑量組 在約25 pg/m2至約100 pg/m2之範圍内。在其他實施例中， 劑量組在約25 pg/m2至約50 pg/m2之範圍内。 在一些實施例中，I型或III型干擾素受體促效劑係按第 一給藥方案，隨後按第二給藥方案投與。j型或m型干擾 素受體促效劑之第一給藥方案（亦稱作「誘導方案」）一般 包括投與較高劑量之I型或III型干擾素受體促效劑。舉例 而言，在Infergen®複合iFN-a(CIFN)之狀況下，第一給藥 方案包含投與約9 、約15㈣、約18叫或約27叫 CIFN。第一給藥方案可涵蓋單個給藥事件或至少2個或二個 以上給藥事件。I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑之第一給藥 方案可每日1次、隔日1次、每週3次、隔週丨次、每月3 次、每月1次、實質上連續或連續施與。 歷時第一時段施與I型或m型干擾素受體促效劑之第一 給藥方案，該時段可為至少約4週、至少約8週或至少約^ 2 週0 I型或III型干擾素受體促效劑之第二給藥方案（亦稱作 維持給藥」）一般包括投與較低量之I型或型干擾素受 體促效劑。舉例而言，在CIFN之狀況下，第二給藥方案包 含以至少約3 、至少約9 、至少約15 或至少約18 143790.doc • 86 - 201019950 單個給藥事件 pg之劑量投與CIFN。第二給藥方案可涵蓋 或至少2個或2個以上給藥事件。 I型或III型干擾素受體促效劑之第二給藥方案可每日 次、隔日1次、每週3次、隔週！次、每月3次、每月卜欠 實質上連續或連續施與。 在一些實施例中，當施與〗型或m型干擾素受體促效劑 之「誘導」/「維持」給藥方案時，包括„型干擾素受體促 效劑（例如IFN-γ)之「引發」給藥。在此等實施例中，在開 ®始用1型或111型干擾素受體促效劑治療之前，歷時約丨天至 約14天、約2天至約1〇天或約3天至約7天之時段投與 IFN-γ。此時段稱作「引發」期。 在一些此等實施例中，在用j型或m型干擾素受體促效 劑治療之整個時段中，持續π型干擾素受體促效劑治療。 在其他實施例中，在用I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑治療 結束之前’停止11型干擾素受體促效劑治療。在此等實施 參例中’用11型干擾素受體促效劑治療（包括「引發」期）之 總時間為約2天至約30天、約4天至約25天、約8天至約20 天、約10天至約18天或約12天至約16天。在其他實施例 中’一旦I型或III型干擾素受體促效劑治療開始，即停止Π 型干擾素受體促效劑治療。 在其他實施例中，以單一給藥方案投與I型或III型干擾 素受體促效劑。舉例而言，在CIFN之狀況下，CIFN之劑 量一般在約3 pg至約15 pg或約9 pg至約15 pg之範圍内。 一般每日1次、隔日1次、每週3次、隔週1次、每月3次、 143790.doc -87- 201019950 每月1次或實質上連續投與I型或出型干擾素受體促效劑之 劑量。歷時一定時段投與I型或Ιπ型干擾素受體促效劑之 劑量，該時段可為例如至少約24週至至少約48週或48週以 在一些實施例中，當施與I型或m型干擾素受體促效劑 之單一給藥方案時，包括„型干擾素受體促效劑（例如 IFN γ)之引發」給藥。在此等實施例中，在開始用j型或 in型干擾素受體促效劑治療之前，歷時約【天至約14天、 約2天至約10天或約3天至約7天之時段投與iFN_p此時段 稱作發」期。在-些此等實施例中，在用【型或出型 干擾素受體促效劑治療之整個時段中，持續π型干擾素受 體促效劑治療。在其他實施财，在用τ型或ΠΙ型干擾素 受體促效劑治療結束之前，停止„型干擾素受體促效劑治 療。在此等實施例中’㈣型干擾素受體促效劑治療（包括 「引發」期）之總時間為約2天至約30天、約4天至約25 天、約8天至約20天、約10天至約18天或約12天至約16 ❹ 天。在其他實施例中，一旦!型或m型干擾素受體促效劑 治療開始，即停止Π型干擾素受體促效劑治療。 在其他實施例中’在本文所述之方法中，共同投與· 抑制劑化合物]型或m型干擾素受體促效劑及_干擾索 受體促㈣，糾所要治療㈣時間。在—較施例中， 在本文所述之方法中，4同投與㈣抑制·合物、干擾 素-α及干擾素-γ，歷時所要治療持續時間。 在一些實施例中，本發明提供使用一定量的！型或m型 143790.doc •88- 201019950 干擾素受體促效劑、II型干擾素受體促效劑及NS3抑制劑 化合物有效治療患者之HCV感染之方法。一些實施例提供 使用有效量之IFN-α、IFN-γ及NS3抑制劑化合物治療患者 之HCV感染之方法。一實施例提供一種使用有效量之複合 IFN-a、IFN-γ及NS3抑制劑化合物治療患者之HCV感染之 方法。 一般而言，以1 pg CIFN:10 pg IFN-γ之劑量比來提供適 用於實施例之方法的有效量之複合干擾素（CIFN)及 Φ IFN-γ，其中CIFN與IFN-γ均為未經聚乙二醇化且未經糖基 化之物質。 在一實施例中，本發明提供上述任一方法，其經修改以 使用有效量之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ治療患者之 HCV感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續 時間，向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、 每週1次、隔週1次、每月3次、每月1次或每日實質上連續 或連續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑 ® INFERGEN®含有約1 pg至約30 pg之量的藥物），以及每日 1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、 每月3次、每月1次或每曰實質上連續或連續皮下投與一定 劑量之IFN-γ(每劑IFN-γ含有約10 pg至約300 pg之量的藥 物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染， 其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該 143790.doc -89- 201019950 患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、 隔週1次、每月3次、每月1次或每曰實質上連續或連續皮 下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑INFERGEN®含有約i pg至約9 pg之量的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3 次、每週2次、每週1次、隔週1次、每月3次、每月1次或 每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ(每劑 IFN-γ含有約10 pg至約100 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ治療患者之病毒感染， 其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該 患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、 隔週1次、每月3次、每月1次或每日實質上連續或連續皮 下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑INFERGEN®含有約1 pg之量的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3次、每週 2次、每週1次 '隔週1次、每月3次、每月1次或每曰實質 上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ(每劑IFN-γ含有約 10 pg至約5〇 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染， 其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該 患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、 隔週1次、每月3次、每月1次或每曰實質上連續或連續皮 下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑INFERGEN®含有約9 pg之量的藥物），以及每日1次、隔曰1次、每週3次、每週 143790.doc -90- 201019950 2次、每週1次、隔週1次、每月3次、每月1次或每日實質 上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ(每劑IFN-γ含有約 90 pg至約100 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法’其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ治療患者之病毒感染， 其包含歷時N S 3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該 患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、 隔週1次、每月3次、每月1次或每日實質上連續或連續皮 ® 下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑INFERGEN®含有約 30 pg之量的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3次、每 週2次、每週1次、隔週1次、每月3次、每月1次或每日實 質上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ(每劑IFN-γ含有 約200 pg至約3 00 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染，其 包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患 胃 者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下投與一定劑 量之聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)(每劑PEG-CIFN含 有約4 pg至約60 pg之量的CIFN胺基酸重量），以及以分次 給藥方式每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次皮下投與 或實質上連續或連續投與總週劑量之IFN-γ(含有每週約30 pg至約1,000 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法’其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染，其 143790.doc -91- 201019950 包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患 者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下投與一定劑 量之聚乙二醇化複合IFN-a(PEG_CIFN)(每劑PEG-CIFN含 有約1 8 pg至約24 pg之量的CIFN胺基酸重量），以及以分次 給藥方式每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次皮下投與 或實質上連續或連續投與總週劑量之IFN-γ(含有每週約 100 pg至約300 pg之量的藥物）。 一般而言，適用於實施例之方法的有效量之IFN-a2a或 IFN-a2b 或 IFN-a2c 及 IFN-γ係以 1個百萬單位（MU)IFN-a2a 或IFN-a2b或IFN-a2c:30 pg IFN-γ之劑量比提供，其中 IFN-a2a或IFN-a2b或IFN-a2c與IFN-γ均為未經聚乙二醇化 且未經糖基化之物質。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a2a或IFN-a2b或IFN-a2c及IFN-γ治療患者之病毒感 染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間， 向該患者每日1次、隔曰1次、每週3次、每週2次或每曰實 質上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-a2a、IFN-ot2b或 IFN-a2c(每劑IFN-a2a、IFN-cx2b 或 IFN-a2c含有約 1 MU 至 約20 MU之量的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3 次、每週2次或每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量 之IFN-γ(每劑IFN-γ含有約30 pg至約600 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a2a或IFN-a2b或IFN-a2c及IFN-γ治療患者之病毒感 染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間， 143790.doc •92- 201019950 向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次或每曰實 質上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-a2a、IFN-a2b或 IFN-a2c(每劑IFN-a2a、IFN-tx2b 或 IFN-a2c含有約 3 MU 之 量的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次 或每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ(每劑 IFN-γ含有約100 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a2a或IFN-a2b或IFN-a2c及IFN-γ治療患者之病毒感 ® 染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間， 向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次或每曰實 質上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-a2a、IFN-a2b或 IFN-a2c(每劑 IFN-a2a、IFN-a2b 或 IFN-a2c含有約 10 MU之 量的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次 或每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之IFN-γ(每劑 IFN-γ含有約300 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 — 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及IFN-γ治療患者之病毒 感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時 間，向該患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下 投與一定劑量之PEGASYS®(每劑PEGASYS®含有約90 pg 至約360 pg之量的藥物），以及以分次給藥方式每日1次、 隔曰1次、每週3次或每週2次皮下投與或實質上連續或連 續投與總週劑量之IFN-γ(含有每週約30 gg至約1,000 之 量的藥物）。 143790.doc -93- 201019950 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及IFN-γ治療患者之病毒 感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時 間，向該患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮下 投與一定劑量之PEGASYS®(每劑PEGASYS®含有約180 pg 之量的藥物），以及以分次給藥方式每日1次、隔日1次、 每週3次或每週2次皮下投與或實質上連續或連續投與總週 劑量之IFN-γ(含有每週約100 pg至約300 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及IFN-γ治療患者之 病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續 時間，向該患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮 下投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑PEG-INTRON®含 有每公斤體重約0.75 pg至約3.0 pg之量的藥物），以及以分 次給藥方式每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次皮下投 與或實質上連續或連續投與總週劑量之IFN-γ(含有每週約 30 pg至約1,000 pg之量的藥物）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及IFN-γ治療患者之 病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續 時間，向該患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次皮 下投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑PEG-INTRON®含 有每公斤體重約1.5 pg之量的藥物），以及以分次給藥方式 每曰1次、隔日1次、每週3次或每週2次皮下投與或實質上 143790.doc -94- 201019950 連續或連續投與總週劑量之IFN-γ(含有每週約100 pg至約 300 pg之量的藥物）。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 gg INFERGEN®複合 IFN-cx及每曰1次經口投與病毒唑，其中療法持續時間為48 週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以上之個體 © 投與1200 mg之量的病毒唾。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 pg INFERGEN®複合 IFN-a，每週3次皮下投與50 pg Actimmune®人類 IFN-γΙΙ)，及每曰1次經口投與病毒唑，其中療法持續時間 為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投與 1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以上 之個體投與1200 mg之量的病毒。坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 gg INFERGEN®複合 IFN-α，每週3次皮下投與100 pg Actimmune®人類 IFN-γ 1 b，及每日1次經口投與病毒嗤，其中療法持續時間 為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投與 1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以上 143790.doc -95- 201019950 之個體投與1200 mg之量的病毒唾。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 pg INFERGEN®複合 IFN-α及每週3次皮下投與50 pg Actimmune®人類 IFN-γΙΙ)，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 pg INFERGEN®複合 IFN-a及每週3次皮下投與1 00 pg Actimmune®人類 IFN-γΙΙ)，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 INFERGEN®複合 IFN-a，每週 3 次皮下投與 25 pg Actimmune® 人類 IFN-ylb 及每曰1次經口投與病毒唑，其中療法持續時間為48週。 在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投與1000 mg 之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以上之個體投 與1200 mg之量的病毒。坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 gg INFERGEN®複合 IFN-a，每週 3 次皮下投與 200 pg Actimmune® 人類 IFN-ylb 及每曰1次經口投與病毒唑，其中療法持續時間為48週。 143790.doc -96- 201019950 在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投與1000 mg 之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以上之個體投 與1200 mg之量的病毒°坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 pg INFERGEN®複合 IFN-α及每週3次皮下投與25 pg Actimmune®人類 IFN-γΙΙ)，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每日1次或每週3次皮下投與9 pg INFERGEN®複合 IFN-α及每週3次皮下投與200 pg Actimmune®人類 IFN-ylb，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與100 pg單聚乙二醇（30 kD， 胃 線性）化複合IFN-a及每曰1次經口投與病毒唑，其中療法 持續時間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之 個體投與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75 公斤以上之個體投與1200 mg之量的病毒唾。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與100 pg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-a，每週3次皮下投與50 pg Actimmune® 143790.doc -97- 201019950 人類IFN-γ 1 b及每日1次經口投與病毒吐，其中療法持續時 間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投 與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以 上之個體投與1200 mg之量的病毒。坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與100 pg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-α，每週3次皮下投與100 pg Actimmune® 人類IFN-γ 1 b及每日1次經口投與病毒°坐，其中療法持續時 間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投 與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以 上之個體投與1200 mg之量的病毒。坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與100 pg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-a及每週3次皮下投與50 pg Actimmune® 人類IFN-Ylb，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與100 gg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-a及每週3次皮下投與100 pg Actimmune® 人類IFN-γΙΙ)，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 143790.doc -98- 201019950 案：每10天或每週1次皮下投與150 gg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-α及每日1次經口投與病毒唑，其中療法 持續時間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之 個體投與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75 公斤以上之個體投與1200 mg之量的病毒°坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD， 參 線性）化複合IFN-α，每週3次皮下投與5 0 pg Actimmune® 人類IFN-γ 1 b及每日1次經口投與病毒°坐，其中療法持續時 間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投 與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以 上之個體投與1200 mg之量的病毒°坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-a，每週3次皮下投與100 pg Actimmune® 人類IFN-γ 1 b及每日1次經口投與病毒°坐，其中療法持續時 間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投 與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以 上之個體投與1200 mg之量的病毒。坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD， 143790.doc -99- 201019950 線性）化複合IFN-α及每週3次皮下投與50 pg Actimmune® 人類IFN-ylb，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-α及每週3次皮下投與100 pg Actimmune® 人類IFN-γΙΙ)，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-a及每日1次經口投與病毒唑，其中療法 持續時間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之 個體投與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75 公斤以上之個體投與1200 mg之量的病毒°坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-a，每週3次皮下投與50 pg Actimmune® 人類IFN-γΙΙ)及每日1次經口投與病毒唑，其中療法持續時 間為48週。在此實施例中，對於體重低於75公斤之個體投 與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以 上之個體投與1200 mg之量的病毒°坐。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 143790.doc -100- 201019950 案：每10天或每週1次皮下投與200叫單聚乙二醇(3〇 kD， 線性）化複合IFN-α，每週3次皮下投與1〇〇眧 人類IFN-ylb及每日1次經口投與病毒唑，其中療法持續時 間為48週。在此實施例中，對於體重低於乃公斤之個體投 與1000 mg之量的病毒唑且對於體重為75公斤或75公斤以 上之個體投與1200 mg之量的病毒唑。 -實施例提供上述任-方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 ® 案：每10天或每週1次皮下投與200 gg單聚乙二醇（3〇 kD， 線性）化複合IFN-α及每週3次皮下投與5〇叫Actimmune® 人類IFN-ylb，其中療法持續時間為48週。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包含向患有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及施與以下方 案：每10天或每週1次皮下投與200 單聚乙二醇（30 kD， 線性）化複合IFN-α及母週3次皮下投與1〇〇 gg Actimmune® 人類IFN-γ 1 b，其中療法持續時間為48週。 包括投與‘NS3抑制劑、I型干擾素受體促效劑（例如 IFN-α)及II型干擾素受體促效劑（例如IFN-γ)之上述任一方 法可藉由投與有效量之TNF-a拮抗劑（例如，除》比非尼酮或 吡非尼酮類似物以外之TNF-a拮抗劑）而得以強化。適用於 該等組合療法之例示性非限制性TNF-a拮抗劑包括 ENBREL®、REMICADE®及 HUMIRATM。 一實施例提供一種使用有效量之ENBREL®、有效量之 IFN-a、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑治療患者之 143790.doc • 101 - 201019950 HCV感染的方法，其包含歷時所要治療持續時間，向該患 者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔 週1次、每月3次、每月1次或隔月1次或每日實質上連續或 連續皮下投與一定劑量之ENBREL®，每劑ENBREL®含有 約0.1 pg至約23 mg，約0.1 pg至約1 pg、約1 pg至約10 pg、約10 pg至約100 pg、約100 pg至約1 mg、約1 mg至約 5 mg、約 5 mg至約 10 mg、約 10 mg至約 15 mg、約 15 mg至 約20 mg或約20 mg至約23 mg之量。 一實施例提供一種使用有效量之REMICADE®、有效量 之IFN-α、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑治療患者 之HCV感染的方法，其包含歷時所要治療持續時間，向該 患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、 隔週1次、每月3次、每月1次或隔月1次或每日實質上連續 或連續靜脈内投與一定劑量之REMICADE®，每劑 REMICADE®含有約 0.1 mg/kg至約 4.5 mg/kg，約 0.1 mg/kg 至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.0 mg/kg、約 1.0 mg/kg 至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg 至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg 至約 3·0 mg/kg、約 3.0 mg/kg 至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg 至約 4.0 mg/kg 或約 4.0 mg/kg 至約4.5 mg/kg之量。 一實施例提供一種使用有效量之HUMIRA™、有效量之 IFN-α、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑治療患者之 HCV感染的方法，其包含歷時所要治療持續時間，向該患 者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔 143790.doc -102- 201019950 週1次、每月3次、每月1次或隔月1次或每日實質上連續或 連續皮下投與一定劑量之HUMIRATM，每劑111；1\4111八1^含 有約0.1 pg至約35 mg，約〇.
Kg、約10 gg至約100 pg、約1〇〇 pg至約1 mg、約1 mg至約 5 mg、約 5 mg至約 10 mg、約 1〇 mg至約 15 mg、約 15 mg至 約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg或約30 mg至約35 mg之量。 魯 與吡非尼_之組合療法 在許多實施例中，該等方法提供組合療法，其包含投與 如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之吡非尼酮或吡非 尼酮類似物。在一些實施例中，在實施例之治療方法中共 同投與NS3抑制劑化合物、一或多種干擾素受體促效劑及 吡非尼酮或吡非尼酮類似物。在某些實施例中，共同投與 NS3抑制劑化合物、〗型干擾素受體促效劑及吡非尼酮（或 吼非尼酮類似物）。在其他實施例中，共同投與卿抑制劑 化合物、1型干擾素受體促效劑、Π型干擾素受體促效劑及 吡非尼酮(或吡非尼嗣類似物本文中適用之工型干擾素受 體促效劑包括任何㈣_α，諸如干擾素❿、干擾素^、 複合干擾素-1及聚乙二醇化跡《(諸如聚乙二醇化干擾素 “、聚乙二醇化干擾素及聚乙二醇化複合干擾素 如單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合干擾幻。本文甲適 型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_γ。 可經約1天至約丨拥 .,^ 穴芏约1週、約2週至約4週、 月、約2個月至約4個月，個月至_月、約6:月2: 143790.doc 201019950 约8個月、約8個月至約a , ^ ^ 干主約2年或約2年至約4 年或4年以上範圍内之時段， •h 每月1次、每月兩次、每月3 ;、每週人、每週2次、每週3次、每週4次、每週5次、 每週6次、每曰1次或以每曰1次至每曰5次範圍内之每曰分 次給樂來投與吡非尼嗣或吡非尼鲷類似物。 比非尼銅或特疋„比非尼_類似物之有效劑量包括在每日 約5 mg/kg至每曰約125 mg/kg之範圍内的基於體重之劑 量’或每日以1至5次分次給藥經口投與的每日約彻出呂至 約3600 mg、或每日約8〇〇 mg至約24〇〇叫、或每日約 mg至約1800 mg、或每曰約12〇〇叫至約16〇〇叫之固定劑 量適用於/口療纖維化疾病之0比非尼酮及特定n比非尼酮類 似物之其他劑量及調配物描述於美國專利第號、 第 5,518,729號、第 5,716,632號及第 6 〇9〇 822號中。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以包括歷時NS3 抑制劑化合物治療之所要過程的持續時間，向患者共同投 與治療有效量之吡非尼酮或η比非尼酮類似物。 舆TNF-α拮抗劑之组合療法 在許多實施例中’該等方法提供組合療法，其包含在用 於治療HCV感染之組合療法中投與有效量之如上所述之 NS3抑制劑化合物及有效量之TNF-a拮抗劑。 TNF-a括抗劑之有效劑量在每劑〇. 1 pg至40 mg，例如每 劑約0.1 pg至約〇·5 pg、每劑約0.5 pg至約1.0 pg、每劑約 i.〇 Kg至每劑約5.0 pg、每劑約5.0 pg至約10 pg、每劑約1〇
Kg至約20 pg、每劑約20 pg至每劑約30 pg、每劑約30 pg 143790.doc -104- 201019950 至每劑約4〇 、每劑約40 pg至每劑約50 pg、每劑約50 pg至每劑約60 gg、每劑約60 pg至每劑約70 pg '每劑約70 pg至約80 pg、每劑約80 pg至每劑約1〇〇 pg、每劑約10〇 pg至約150 pg、每劑約150 至約200 pg、每劑約200 pg 至每劑約250 、每劑約250 pg至約300 、每劑約300
Kg至約400 pg、每劑約400 pg至約500 pg、每劑約500 至約600 pg、每劑約600 pg至約700 gg、每劑約700 至 約800 、每劑約800 pg至約900 pg、每劑約900 pg至約 ® 1000吨、每劑約1 mg至約10 mg、每劑約1〇 mg至約15 mg、每劑約1 5 mg至約20 mg、每劑約20 mg至約25 mg、 每劑約25 mg至約30 mg、每劑約30 mg至約35 mg或每劑約 3 5 mg至約40 mg之範圍内。 在一些實施例中，TNF-α拮抗劑之有效劑量係以每公斤 體重之毫克數表不。在.此專實施例中，TNF-a抬抗劑之有 效劑量為每公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約〖〇 mg，例 ^ 如每公斤體重約0·1 mg至每公斤體重約〇·5 mg、每公斤體 重約0.5 mg至每公斤體重約1.〇 mg、每公斤體重約丨〇 mg 至每公斤體重約2.5 mg、每公斤體重約25 mg至每公斤體 重約5.0 mg、每公斤體重約5.〇 mg至每公斤體重約75 mg 或每公斤體重約7_5 mg至每公斤體重約mg。 在許多實施例中，歷時約1天至約7天、或約1週至約2 週、或約2週至約3週、或約3週至約4週、或約1個月至約2 個月、或約3個月至約4個月、或約4個月至約6個月 '或約 6個月至約8個月、或約8個月至約12個月、或至年之時 143790.doc -105- 201019950 段投與TNF-α拮抗劑，且可經更長時段投與。可每日]次、 每日2次、每日1次、隔日卜欠、每週2次、每週3次每週工 次、隔週1次、每月3次、每月卜欠、實質上連續或連續投 與TNF-α拮抗劑。 在許多實施例中，投與多次劑量之TNF_a拮抗劑。舉例 而言，經約1天至約丨週、約2週至約4週、約丨個月至約2個 月、約2個月至約4個月、約4個月至約6個月、約6個月至 約8個月、約8個月至約丄年、約i年至約2年、或約2年至約 4年或4年以上範圍内之時段，每月丨次、每月2次、每月3 次、隔週1次（qow)、每週卜欠^灼、每週2&(biw)、每週3 次（tiw)、每週4次、每週5次、每週6次、隔日^(q〇d)、 每曰1次（qd)、每曰2次（bid)或每日3次（tid)、實質上連續或 連續投與TNF-a拮抗劑。 TNF-a拮抗劑及NS3抑制劑一般以獨立調配物之形式投 與。可彼此實質上同時，或在約3 〇分鐘、約i小時、約2小 時、約4小時、約8小時、約16小時、約24小時、約36小 時、約72小時、約4天、約7天或約2週内投與TNF-a拮抗劑 及NS3抑制劑。 一實施例提供一種使用有效量之1^^〇1拮抗劑及有效量 之NS3抑制劑治療患者之hCV感染的方法，其包含歷時 NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患者每曰1 次、隔日1次、每週3次或每週2次，或每曰實質上連續或 連續皮下投與一定劑量之TNF-a拮抗劑，每劑TNF-a拮抗 劑含有約0.1 pg至約40 mg之量。 143790.doc 201019950 一實施例提供一種使用有效量之ENBREL®及有效量之 NS3抑制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含歷時NS3 抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患者每日1次、 隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、每月3 次、每月1次或隔月1次或每曰實質上連續或連續皮下投與 一定劑量之ENBREL®，每劑ENBREL®含有約0.1 pg至約 23 mg，約 0.1 pg至約 1 pg、約 1 pg至約 10 pg、約 10 pg至 約 100 pg、約 100 pg至約 1 mg、約 1 mg至約 5 mg、約 5 mg ® 至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg或約 20 mg至約23 mg之量。 一實施例提供一種使用有效量之REMICADE㊣及有效量 之NS3抑制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含歷時 NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患者每曰1 次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、 每月3次、每月1次或隔月1次或每曰實質上連續或連續靜 脈内投與一定劑量之REMICADE®，每劑REMICADE®含 有約 0·1 mg/kg 至約 4.5 mg/kg，約 0.1 mg/kg 至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.0 mg/kg、約 1.0 mg/kg至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg至約 2·0 mg/kg、約 2_0 mg/kg至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg 至約 3.0 mg/kg.、約 3.0 mg/kg 至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg 至約 4.0 mg/kg 或約 4.0 mg/kg 至約 4.5 mg/kg之量。 一實施例提供一種使用有效量之HUMIRA™及有效量之 NS3抑制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含歷時NS3 143790.doc -107· 201019950 抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患者每日1次、 隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1次、每月3 次、每月1次或隔月1次，或每曰實質上連續或連續皮下投 與一定劑量之HUMIRA™，每劑HUMIRATM含有約0.1 pg至 約35 mg，約0.1 pg至約1 、約1 至約1〇叫、約1〇叫 至約100 pg、約100 至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約μ mg至約2〇 mg、 約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg或約30 mg至約35 mg之量。 舆胸腺素-α之组合療法 在許多實施例中’該等方法提供組合療法，其包含在用 於治療HCV感染之組合療法中投與有效量之如上所述之 NS3抑制劑化合物及有效量之胸腺素·α。 胸腺素-α之有效劑量在約〇·5 mg至約5 mg，例如約〇 5 mg至約 1.0 mg、約 1_〇 mg至約 1>5 mg、約 i 5 mg至約2 〇 mg、約 2.0 mg至約 2.5 mg、約 2.5 mg至約 3 〇 mg、約 3 〇 mg至約3.5 mg、約3.5 mg至約4.〇 mg、約4 〇爪居至約* $ mg或約4.5 mg至約5.0 mg之範圍内。在特定實施例中以 含有1.0 mg或1.6 mg之量的劑量投與胸腺素_α。 一實施例提供一種使用有效量之ZADAXINTM胸腺素《及 有效量之NS3抑制劑治療患者之HCV感染的方法其包含 歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該串者每 週2次皮下投與一定劑量之zADAXIN™，|為丨人士 母劑含有約1.0 mg至約1.6 mg之量。 143790.doc • 108· 201019950 舆TNF-α拮抗劑及干擾素之組合療法 一些實施例提供一種治療患有HCV感染之個體之HCV感 染的方法’該方法包含投與有效量之NS3抑制劑及有效量 之TNF-α拮抗劑及有效量之一或多種干擾素。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量之 IFN-γ及有效量之TNF-α拮抗劑治療患者之Hcv感染，其包 含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患者 每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1 _ 次、每月3次、每月1次或每曰實質上連續或連續皮下投與 一定劑量之IFN-γ(每劑IFN-γ含有約1〇盹至約3〇〇盹之量 的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或 每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之TNF_a拮抗劑 (每劑TNF-a拮抗劑含有約〇」吨至約4〇 mg之量）。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量之 IFN-γ及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者之hcv感染’其包 含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患者 母日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1次、隔週1 次、每月3次、每月1次或每曰實質上連續或連續皮下投與 一定劑量之IFN-γ(每劑IFN-γ含有約1〇 至約10〇叫之量 的藥物）’以及每日1次、隔日丨次、每週3次或每週2次或 每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之TNF-a拮抗劑 (每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 至約4〇 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者之病毒感染，其 143790.doc •109· 201019950 包含歷時N S 3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患 者以分次給藥方式每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次 皮下投與或實質上連續或連續投與總週劑量之IFN-γ(含有 每週約30 pg至約1,000 pg之量的藥物），以及每日1次、隔 曰1次、每週3次或每週2次或每日實質上連續或連續皮下 投與一定劑量之TNF-α拮抗劑（每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者之病毒感染，其 包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間，向該患 者以分次給藥方式每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次 皮下投與或實質上連續或連續投與總週劑量之IFN-γ(含有 每週約100 pg至約300 pg之量的藥物），以及每日1次、隔 曰1次、每週3次或每週2次或每日實質上連續或連續皮下 投與一定劑量之TNF-a拮抗劑（每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg之量）。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量之 INFERGEN®複合IFN-a及TNF-a拮抗劑治療患者之HCV感 染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間， 向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1 次、隔週1次、每月3次、每月1次或每日實質上連續或連 續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑INFERGEN®含 有約1 pg至約30 pg之量的藥物），以及每日1次、隔日1 次、每週3次或每週2次或每日實質上連續或連續皮下投與 143790.doc -110- 201019950 一定劑量之TNF-α拮抗劑（每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 至約40 mg之量）。 一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量之 INFERGEN®複合IFN-α及TNF-α拮抗劑治療患者之HCV感 染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間， 向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、每週2次、每週1 次、隔週1次、每月3次、每月1次或每日實質上連續或連 續皮下投與一定劑量之INFERGEN®(每劑INFERGEN®含 ® 有約1 pg至約9 pg之量的藥物），以及每日1次、隔日1次、 每週3次或每週2次或每曰實質上連續或連續皮下投與一定 劑量之TNF-a拮抗劑（每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約 40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者 之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持 續時間’向該患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次 ❹ 皮下投與一定劑量之聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)(每 劑PEG-CIFN含有約4 pg至約60 pg之量的CIFN胺基酸重 量）’以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每日 實質上連續或連續皮下投與一定劑量之TNF-a拮抗劑（每劑 TNF-a括抗劑含有約〇. 1 pg至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者 之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之所要持 143790.doc -111 - 201019950 續時間，向該患者每週1次、隔週1次、每月3次或每月1次 皮下投與一定劑量之聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)(每 劑PEG-CIFN含有約18 pg至約24 pg之量的CIFN胺基酸重 量），以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每曰 實質上連續或連續皮下投與一定劑量之TNF-a拮抗劑（每劑 TNF-a拮抗劑含有約0· 1 pg至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a2a或IFN-a2b或IFN-a2c及有效量之TNF-a拮抗劑治 療患者之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之 所要持續時間，向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、 每週2次或每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之 IFN-a2a、IFN-a2b 或 IFN-a2c(每劑 IFN-a2a、IFN-a2b 或 IFN-a2c含有約1 MU至約20 MU之量的藥物），以及每曰1 次、隔日1次、每週3次或每週2次或每日實質上連續或連 續皮下投與一定劑量之TNF-tx拮抗劑（每劑TNF-a拮抗劑含 有約0.1 pg至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a2a或IFN-a2b或IFN-a2c及有效量之TNF-a拮抗劑治 療患者之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之 所要持續時間，向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、 每週2次或每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之 IFN-a2a、IFN-a2b 或 IFN-a2c(每劑 IFN-a2a、IFN-a2b 或 IFN-a2c含有約3 MU之量的藥物），以及每日1次、隔日1 次、每週3次或每週2次或每曰實質上連續或連續皮下投與 143790.doc -112- 201019950 一定劑量之TNF-α拮抗劑（每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 pg 至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a2a或IFN-a2b或IFN-a2c及有效量之TNF-α拮抗劑治 療患者之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療之 所要持續時間，向該患者每日1次、隔日1次、每週3次、 每週2次或每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之 IFN-cx2a、IFN-a2b 或 IFN-a2c(每劑 IFN-a2a、IFN-a2b 或 ® IFN-a2c含有約10 MU之量的藥物），以及每日1次、隔曰1 次、每週3次或每週2次或每曰實質上連續或連續皮下投與 一定劑量之TNF-a拮抗劑（每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg 至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及有效量之TNF-a拮抗劑 治療患者之病毒感染，其包含歷時N S 3抑制劑化合物治療 之所要持續時間，向該患者每週1次、隔週1次、每月3次 W 或每月1次皮下投與一定劑量之PEGASYS®(每劑 PEGASYS®含有約90 gg至約360 pg之量的藥物），以及每 曰1次、隔日1次、每週3次或每週2次或每曰實質上連續或 連續皮下投與一定劑量之TNF-a拮抗劑（每劑TNF-a拮抗劑 含有約0 · 1 pg至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及有效量之TNF-a拮抗劑 治療患者之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物治療 143790.doc -113- 201019950 之所要持續時間，向該患者每週1次、隔週1次、每月3次 或每月1次皮下投與一定劑量之PEGASYS®(每劑 PEGASYS®含有約180 pg之量的藥物），以及每曰1次、隔 曰1次、每週3次或每週2次或每曰實質上連續或連續皮下 投與一定劑量之TNF-α拮抗劑（每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-a拮 抗劑治療患者之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物 治療之所要持續時間，向該患者每週1次、隔週1次、每月 3次或每月1次皮下投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑 PEG-INTRON㊣含有每公斤體重約0.75 pg至約3.0 pg之量 的藥物），以及每日1次、隔日1次、每週3次或每週2次或 每曰實質上連續或連續皮下投與一定劑量之TNF-a拮抗劑 (每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg之量）。 另一實施例提供上述任一方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-a拮 抗劑治療患者之病毒感染，其包含歷時NS3抑制劑化合物 治療之所要持續時間，向該患者每週1次、隔週1次、每月 3次或每月1次皮下投與一定劑量之PEG-INTRON®(每劑 PEG-INTRON®含有每公斤體重約1.5 pg之量的藥物），以 及每日1次、隔曰1次、每週3次或每週2次或每日實質上連 續或連續皮下投與一定劑量之TNF-a拮抗劑（每劑TNF-a拮 抗劑含有約〇· 1 gg至約40 mg之量）。 143790.doc -114- 201019950 與其他抗病毒刺之组合療法 諸如HCV NS3解螺旋酶抑制劑之其他藥劑亦為用於組合 療法之具吸引力藥物，且預期用於本文所述之組合療法。 與MV蛋白質序列互補且抑制病毒核心蛋白表現之核糖核 酸酶（諸如HeptaZymeTM)及硫代磷酸醋寡核普酸亦適用於本 文所述之組合療法。 在些實施例中，在用本文所述之NS3抑制劑化合物治 、’g個過程中技與其他抗病毒劑，且與治療時段之開始 =…束重合。在其他實施例中，歷時與ns3抑制劑化合物 主療時丰又重疊之時&投與其他抗病毒劑，例如用其他抗病 毒劑治療在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且在购 抑制劑化合物治療結束之前結束；用其他抗病毒劑治療在 NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在抑制劑化合 物〜療結束之後結束；用其他抗病毒劑治療在NS3抑制劑 化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合物治療結束 參之前結束；或用其他抗病毒劑治療在NS3抑制劑化合物治 療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結 束。 NS3抑制劑化合物可與一或多種其他抗病毒劑一起投與 (亦即，以獨立調配物形式同時投與；以同一調配物形式 Π時投與，以獨立調配物形式且在約4 8小時内、約3 6小時 内、約24小時内、約1 6小時内、約12小時内、約8小時 内、約4小時内、約2小時内、約丄小時内、約3〇分鐘内或 約15分鐘或更短時間内投與）。 U3790.doc •115. 201019950 作為非限制性實例，特徵為IFN-α方案之上述任一方法 可經修改以將本發明IFN-α方案置換為如下單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α方案：其包含歷時NS3抑制劑化合 物之所要治療持續時間，每週1次、每8天1次或每10天1次 皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a，每劑含有100 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a方案之上述任一方法 可經修改以將本發明IFN-a方案置換為如下單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a方案：其包含歷時NS3抑制劑化合 物之所要治療持續時間，每週1次、每8天1次或每10天1次 皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a，每劑含有150 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a方案之上述任一方法 可經修改以將本發明IFN-a方案置換為如下單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a方案：其包含歷時NS3抑制劑化合 物之所要治療持續時間，每週1次、每8天1次或每10天1次 皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a，每劑含有200 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a方案之上述任一方法 可經修改以將本發明IFN-a方案置換為如下INFERGEN®複 合干擾素-1方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治 療持續時間，每日1次或每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a方案之上述任一方法 143790.doc -116- 201019950 可經修改以將本發明IFN-α方案置換為如下INFERGEN®複 合干擾素-1方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治 療持續時間，每曰1次或每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 gg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-γ方案之上述任一方法 可經修改以將本發明IFN-γ方案置換為如下IFN-γ方案··其 包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有25 gg之量的藥物。 © 作為非限制性實例，特徵為IFN-γ方案之上述任一方法 可經修改以將本發明IFN-γ方案置換為如下IFN-γ方案：其 包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-γ方案之上述任一方法 可經修改以將本發明IFN-γ方案置換為如下IFN-γ方案：其 包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有100 pg之量的藥物。 W 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-α與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-α與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天1次或 每10天1次皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性） 化複合IFN-α，每劑含有100 pg之量的藥物；及（b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有5 0 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為TNF拮抗劑方案之上述任一 143790.doc -117- 201019950 方法可經修改以將本發明TNF拮抗劑方案置換為如下TNF 拮抗劑方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間，投與一定劑量之選自以下群的TNF拮抗劑：（a) 每週2次皮下投與之依那西普（etanercept)，每劑含有25 mg 之量的藥物；（b)第〇週、第2週及第6週且此後每8週靜脈内 投與之英利昔單抗（infliximab)，每劑含有每公斤體重3 mg 之量的藥物；或（c)每週1次或每2週1次皮下投與之阿達木 單抗（adalimumab)，每劑含有40 mg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天1次或 每10天1次皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性） 化複合IFN-a，每劑含有100 pg之量的藥物；及（b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有100 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天1次或 每10天1次皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性） 化複合IFN-α，每劑含有150 pg之量的藥物；及（b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 143790.doc -118- 201019950 換為如下IFN-α與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天1次或 每10天1次皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性） 化複合IFN-α，每劑含有150 pg之量的藥物；及（b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有100 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-tx與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 β 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天1次或 每10天1次皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性） 化複合IFN-α，每劑含有200 pg之量的藥物；及（b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天1次或 m 每10天1次皮下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性） 化複合IFN-α，每劑含有200 pg之量的藥物；及（b)每週3次 皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有1 00 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 之量的藥 143790.doc -119- 201019950 物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有25 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥 物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 pg之量的藥物。 _ 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥 物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 1 00 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上® 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 gg之量的藥 物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有25 gg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 143790.doc -120- 201019950 述任一方法可經修改以將本發明IFN-α與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-α與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥 物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 Kg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 ® 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥 物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 1 00 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 ^ 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 pg之量的 藥物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 25 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-α與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定 143790.doc -121 - 201019950 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 pg之量的 藥物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 50 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 pg之量的 藥物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 100 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 pg之量的 藥物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 25 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-a與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 pg之量的 藥物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 50 pg之量的藥物。 143790.doc -122- 201019950 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與IFN-γ組合方案之上 述任一方法可經修改以將本發明IFN-α與IFN-γ組合方案置 換為如下IFN-α與IFN-γ組合方案：其包含：歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間，（a)每日1次皮下投與一定 劑量之INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 pg之量的 藥物；及（b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有 100 pg之量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 ® 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天1次或每10天1次皮 下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α，每劑含有100 之量的藥物；（b)每週3次皮下投與 一定劑量之IFN-γ，每劑含有100 pg之量的藥物；及（c)投 與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週2次皮下投 _ 與之25 mg之量的依那西普，（ii)第0週、第2週及第6週且 此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg藥物量的英利昔 單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與之40 mg之量的阿 達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 143790.doc -123- 201019950 所要治療持續時間，⑷每則次、每…次或每i〇h次皮 下技與疋劑量之單聚乙二醇（30 k;D，線性）化複合 IFN-α，每劑含有1〇〇 μ§之量的藥物；（b)每週3次皮下投與 疋劑量之IFN-γ，每劑含有5〇㈣之量的藥物；及⑷投與 疋劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週2次皮下投與 之25 mg之量的依那西普，（H)第〇週、第2週及第6週且此 後每8週靜脈内投與之每公斤體重3吨藥物量的英利昔單 抗’或（ίΗ)每週1次或隔週1次皮下投與之40 mg之量的阿達 木單抗。 作為非限制性實例’特徵為IFN_a、ΙρΝ_γ及结抗劑 5方案之上述任一方法可經修改以將本發明a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下iFNa、腦_丫及 TNF拮抗劑組合方案：其包含··歷時ns3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每週丨次、每8天〗次或每⑺天丨次皮 下投與一定劑量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合 IFN α，每劑含有15〇叫之量的藥物；（b)每週3次皮下投與 一疋劑量之IFN-γ ’每劑含有5〇叫之量的藥物；及（c)投與 定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週2次皮下投與 之25 mg之量的依那西普，（⑴第〇週、第2週及第6週且此 後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg藥物量的英利昔單 抗或（出）母週1次或隔週1次皮下投與之40 mg之量的阿達 木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、Ι]ρΝ-γ及TNF拮抗劑 組〇方案之上述任—方法可經修改以將本發明、 143790.doc 201019950 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN_a、ΙΙ?Ν_γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每週1次、每8天i次或每10天1次皮 下投與一定劑量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合 IFN-α ’每劑含有150 之量的藥物；（b)每週3次皮下投與 一定劑量之IFN-γ ’每劑含有1〇〇吨之量的藥物；及卜)投 與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週2次皮下投 與之25 mg之量的依那西普，（丨丨）第〇週、第2週及第6週且 ® 此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg藥物量的英利昔 單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與之4〇 mgi量的阿 達木單抗。 作為非限制性實例’特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF抬抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN a、ΙρΝ γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時ns3抑制劑化合物之 ❹所要治療持續時間’（a)每週1次、每8天1次或每1〇天1次皮 下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α，每劑含有200 pg之量的藥物；（b)每週3次皮下投與 一定劑量之IFN-γ，每劑含有50吨之量的藥物；及（c)投與 一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：（i)每週2次皮下投與 之25 mg之量的依那西普，（ii)第〇週、第2週及第6週且此 後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg藥物量的英利昔單 抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與之4〇 mg之量的阿達 木單抗。 143790.doc -125- 201019950 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、ifn々及丁NF枯抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明勝α、 IFN-γ及TNF#抗劑組合方案置換為如下ΐ]ρΝ·α、而及 TOT拮抗劑組合方案··其包含··歷時觀抑制劑化合物之 所要治療持續時間，⑷每週1次、每…次或每1〇W次皮 下投與一定劑量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN_a，每劑含有2〇〇叫之量的藥物；（b)每週3次皮下投與 疋劑量之IFN-γ ’每劑含有1〇〇 μ之量的藥物·，及⑷投 與一疋劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週2次皮下投 與之25 mg之量的依那西普，⑴）第〇週、第2週及第6週且 此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg藥物量的英利昔 單抗，或（iii)每週！次或隔週丨次皮下投與之4〇mg之量的阿 達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、iFN-γ及TNF结抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN_a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下ΙρΝ·α、ΙΙ?Ν_γ& TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要冶療持續時間’（a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素]，每劑含有9叫之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之„^_丫，每劑含有25叫之 量的藥物，及（c)投與一定劑量之選自以下之tnf拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第〇週、 第2週及第ό週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 143790.doc • 126· 201019950 之40 mg之量的阿達木單抗1 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-α、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-α、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 pg之 ® 量的藥物；及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： -(i)每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第0週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有100 之 量的藥物；及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： (i)每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第0週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 143790.doc -127- 201019950 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每日1次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有25 pg之 量的藥物；及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第0週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每曰1次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 pg之 量的藥物；及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第0週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 143790.doc -128- 201019950 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、IFN_7& TNF拮抗劑 組合方案之上述任—方法可經修改以將本發明、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN_a、ΙΙ?Ν·γ及 tnf拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每曰丨次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素_丨’每劑含有9㈣之量的藥物； ©(b)每週3次皮下投與一定劑量2ΙΙ?Ν_γ，每劑含有1〇〇叩之 量的藥物，及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： (1)每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（Η)第〇週、 第2週及第ό週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、1]?1^_丫及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN_a、 φ IFN'Y及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF括抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間’（a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-丨，每劑含有15吨之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量2ΙΙ?Ν_γ，每劑含有25㈣之 量的樂物，及（c)投與一定劑量之選自以下之Tnf拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第〇週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（Hi)每週1次或隔週1次皮下投與 143790.doc •129· 201019950 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-α、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 pg之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有50 pg之 量的藥物；及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第0週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持績時間，（a)每週3次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素-1，每劑含有15 gg之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有100 之 量的藥物；及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第0週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 143790.doc -130- 201019950 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN_a、ΙΙ?Ν_γ& TNF枯抗劑組合方案：其包含··歷時nS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每日i次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素_丨，每劑含有15吨之量的藥物； (b)每週3次皮下投與—定劑量之IFN-γ，每劑含有25 pg之 量的藥物，及（c)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（丨丨）第〇週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗’或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、IFN_Y及TNF拮抗劑 、且口方案之上述任一方法可經修改以將本發明、 參IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下iFN_a、麗_丫及 TNF#抗劑組合方案：其包含：歷時ns3抑制劑化合物之 所要治療持續時間，（a)每日丨次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素]，每劑含有15 μ之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量之11?冰丫，每劑含有％吨之 量的藥物；及⑷投與一定劑量之選自以下之括抗劑： (i)母週2-人皮下投與之25 mg之量的依那西普，（η)第〇週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗，或（iii)每週i次或隔週1次皮下投與 143790.doc • 131- 201019950 之40mg之量的阿達木單抗β 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述任—方法可經修改以將本發明IFN_a、 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案置換為如下IFN_a、ΙΙ?Ν_γ& TNF抬抗劑組合方案：其包含：歷時NS3抑制劑化合物之 所要/a療持續時間’（a)每日1次皮下投與一定劑量之 INFERGEN®複合干擾素_丨，每劑含有15㈣之量的藥物； (b)每週3次皮下投與一定劑量2Ι]ΡΝ_γ，每劑含有1〇〇叫之 里的藥物’及（c)投與一定劑量之選自以下之tnf拮抗劑： ⑴每週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（Η)第〇週、 第2週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg 藥物量的英利昔單抗’或（Hi)每週1次或隔週1次皮下投與 之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例’特徵為IFN-α與TNF拮抗劑組合方 案之上述任一方法可經修改以將本發明”^《與tnf拮抗 劑組合方案置換為如下117]^_〇[與TNF拮抗劑組合方案：其 包含.歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每 週1次、每8天1次或每1〇天1次皮下投與一定劑量之單聚乙 一醇（3 0 kD，線性）化複合π?Ν_α，每劑含有1〇〇叩之量的 藥物；及（b)投與一定劑量之選自以下之tnf拮抗劑：⑴每 週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（丨丨）第〇週、第2 週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg藥物 量的英利昔單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與冬4〇 mg之量的阿達木單抗。 143790.doc • 132- 201019950 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與TNF拮抗劑組合方 案之上述任一方法可經修改以將本發明吓^^…與tnf拮抗 劑組合方案置換為如下IFN-α與TNF拮抗劑組合方案：其 包含·歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每 週1次、每8天1次或每1〇天！次皮下投與一定劑量之單聚乙 二醇（30 kD，線性）化複合IFN_a，每劑含有15〇叫之量的 藥物；及（b)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每 週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（丨丨）第〇週、第2 ® 週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 mg藥物 量的英利昔單抗，或（iii)每週！次或隔週1次皮下投與之4〇 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為117]^_01與TNF拮抗劑組合方 案之上述任一方法可經修改以將本發明11?]^_〇1與tnf拮抗 劑組合方案置換為如下IFN_a與TNF拮抗劑組合方案：其 包含：歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每 ❹週1次、每8天1次或每1〇天1次皮下投與一定劑量之單聚乙 二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a，每劑含有2〇〇肫之量的 藥物；及（b)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每 週2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（⑴第〇週第2 週及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 藥物 量的英利昔單抗，或（iii)每週〖次或隔週丨次皮下投與之 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為„^_„與1^1?拮抗劑組合方 案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN_a與拮抗 143790.doc •133- 201019950 劑組合方案置換為如下IFN-α與TNF拮抗劑組合方案：其 包含：歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每 日1次或每週3次皮下投與一定劑量之INFERGEN®複合干 擾素-1，每劑含有9 pg之量的藥物；及（b)投與一定劑量之 選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週2次皮下投與之25 mg之量 的依那西普，（ii)第0週、第2週及第6週且此後每8週靜脈 内投與之每公斤體重3 mg藥物量的英利昔單抗，或（iii)每 週1次或隔週1次皮下投與之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α與TNF拮抗劑組合方® 案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-a與TNF拮抗 劑組合方案置換為如下IFN-a與TNF拮抗劑組合方案：其 包含：歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每 曰1次或每週3次皮下投與一定劑量之INFERGEN®複合干 擾素-1，每劑含有15 pg之量的藥物；及（b)投與一定劑量 之選自以下之TNF拮抗劑：（i)每週2次皮下投與之25 mg之 量的依那西普，（ii)第0週、第2週及第6週且此後每8週靜 脈内投與之每公斤體重3 mg藥物量的英利昔單抗，或（iii) w 每週1次或隔週1次皮下投與之40 mg之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為IFN-γ與TNF拮抗劑組合方 案之上述任一方法可經修改以將本發明IFN-γ與TNF拮抗劑 組合方案置換為如下IFN-γ與TNF拮抗劑組合方案：其包 含：歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週 3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有25 pg之量的藥 物；及（b)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：（i)每週 143790.doc -134- 201019950 2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ϋ)第〇週、第2週 及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 藥物量 的英利曰單抗，或（iii)每週1次或隔週1次皮下投與之40 rag 之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為抒义丫與TNF拮抗劑組合方 案之上述任一方法可經修改以將本發明ΙρΝ_γ與tnf拮抗劑 組合方案置換為如下IFN-Y與TNF拮抗劑組合方案：其包 ^含·歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週 3次皮下投與一定劑量之ΙΙ7Ν_γ，每劑含有別叫之量的藥 物，及（b)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週 2次皮下投與之25 mg之量的依那西普，（ii)第〇週、第二週 及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3 藥物量 的英利昔單抗，或（Hi)每週1次或隔週1次皮下投與之40 mg 之量的阿達木單抗。 作為非限制性實例，特徵為抒沁丫與TNF拮抗劑組合方 φ 案之上述任—方法可經修改以將本發明IFN-γ與TNF拮抗劑 組合方案置換為如下IFN_y與TNF拮抗劑組合方案：其包 含.歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，（a)每週 3次皮下投與一定劑量之IFN-γ，每劑含有1〇()叩之量的藥 物，及（b)投與一定劑量之選自以下之TNF拮抗劑：⑴每週 2-人皮下投與之乃mg之量的依那西普，（⑴第〇週、第2週 及第6週且此後每8週靜脈内投與之每公斤體重3叫藥物量 的央利昔單抗，或（iii)每週！次或隔週丄次皮下投與之叫 之量的阿達木單抗。 143790.doc •135- 201019950 作為非限制性實例，包括單聚乙二醇（30kD’線性）化複 合IFN-α方案之上述任一方法可經修改以將單聚乙二醇 kD，線性）化複合IFN_a方案置換為如下聚乙二醇化干擾素 a-2a方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續 時間，每週1次皮下投與一定劑量之聚乙二醇化干擾素& 2a ’每劑含有1 8〇叫之量的藥物。 作為非限制性實例，包括單聚乙二醇（3〇 kD， 合IFN-a方案之上述任一方法可經修改以將單聚乙二醇 kD，線性）化複合IFN_a*案置換為如下聚乙二醇化干擾素參 a-2b方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續 時間，每週卜欠或每週2次皮下投與一定劑量之聚乙二醇化 干擾素a-2b，每劑含有每公斤體重i 〇 5叫之量的藥 物。 ’、 作為非限制性實例，上述任—方法可⑽改以包括歷時 NS3抑制劑化合物之所要.冶療持續時間，視情況以每日2次 或2次以上分次給藥，每曰經口投與_定劑量之病毒唑， 其含有400 mg、綱mg、则叫或咖吨之量的藥物籲 作為非限制性實例，上述任—方法可經修心包括歷時 NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，視情況以每曰2欠 次以上分次給藥，投與一定劑量之病毒唾， 對於體重低於75公斤之患者’每日經口投與之1〇〇〇叫之 量的藥物；或（ii)對於體重大於或等於75公斤之患者每 曰經口投與之12〇〇 mg之量的藥物。 〜 母 作為非限雜實例，上述任修以將本發明 143790.doc -136- 201019950 NS3抑制劑方案置換為如下NS3 NS3抑制劑化合物之所要治療 制劑方案：其包含歷時 或2次《上分次給藥，每視情況以每日2次 0.1 mg之劑量的藥物。 、母公斤體重〇.〇1 mg至 作為非限制性實例，上述任一 NS3抑制劑方案置換為如下邮3抑制改二::0: NS3抑制劑化合物之所要治療 t .其匕3歷時 ^ ^ 續時間，視情況以每日2次 ❹ 或2次:上分次給藥’每曰經口投與每公斤體 mg之劑量的藥物。 s 作為非限制性實例，上述任— 々在可經修改以將本發明 NS3抑制劑方案置換為如下 抑制劑方案：其包含歷時 NS3抑制劑化合物之所要治療拉 縻待續時間，視情況以每日2次
Mbu分次給藥’每日經口投與每公斤體重ι吨錢 mg之劑量的藥物。 作為非限制性實例，上述任—方法可經修改以將本發明 粵贈抑制劑方案置換為如下购抑制劑方案：其包含歷時 NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間，視情況以每日2次 或2次以上分次給藥，每日經口投與每公斤體重至 100 mg之劑量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為NS5b抑制劑方案之上述任 方法可經修改以將本發明1^855抑制劑方案置換為如下 NS5B抑制劑方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治 療持續時間，視情況以每曰2次或2次以上分次給藥，每曰 經口投與每公斤體重0.01 mg至O.i mg之劑量的藥物。 143790.doc •137- 201019950 作為非限制性實例，特徵為NS5B抑制劑方案之上述任 一方法可經修改以將本發明NS5B抑制劑方案置換為如下 NS5B抑制劑方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治 療持續時間，視情況以每日2次或2次以上分次給藥，每曰 經口投與每公斤體重〇. 1 mg至1 mg之劑量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為NS5B抑制劑方案之上述任 一方法可經修改以將本發明NS5B抑制劑方案置換為如下 NS5B抑制劑方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治 療持續時間，視情況以每日2次或2次以上分次給藥，每曰 經口投與每公斤體重1 mg至10 mg之劑量的藥物。 作為非限制性實例，特徵為NS5B抑制劑方案之上述任 一方法可經修改以將本發明NS5B抑制劑方案置換為如下 NS5B抑制劑方案：其包含歷時NS3抑制劑化合物之所要治 療持續時間，視情況以每曰2次或2次以上分次給藥，每曰 經口投與每公斤體重10 mg至1 00 mg之劑量的藥物。 患者鑑別 在某些實施例中，用於治療HCV患者之特定藥物療法方 案係根據患者所展示之某些疾病參數來選擇，該等參數為 諸如患者HCV感染之初始病毒負荷、基因型，患者之肝組 織結構及/或肝纖維化階段。 因此，一些實施例提供上述任一方法來治療HCV感染， 其中本發明方法經修改以治療治療無效患者，歷時48週之 持續時間。 其他實施例提供針對HCV之上述任一方法，其中本發明 143790.doc -138- 201019950 方法經修改以治療無反應患者，其中該患者接受48週療 程。 其他實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以治療復發患者，其中該患者接受48週療 程。 其他實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以治療受1型HCV基因型感染之未經治療 患者，其中該患者接受48週療程。 ® 其他實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以治療受4型HCV基因型感染之未經治療 患者，其中該患者接受48週療程。 其他實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以治療受1型HCV基因型感染之未經治療 患者，其中該患者具有高病毒負荷（HVL)，其中「HVL」 係指每毫升血清大於2xl06個HCV基因組複本之HCV病毒 負荷，且其中患者接受48週療程。 一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本發 明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別如Knodell得分3或 4所量測患有晚期或重症期肝纖維化之患者，且接著（2)向 該患者施與本發明方法之藥物療法，歷時約24週至約60 週、或約30週至約1年、或約36週至約50週、或約40週至 約48週、或至少約24週、或至少約30週、或至少約36週、 或至少約40週、或至少約48週、或至少約60週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 143790.doc •139- 201019950 發月方法經修改以包括以下步驟：（丨）鑑別如Kn〇del丨得分3 或4所量測患有晚期或重症期肝纖維化之患者，且接著（2) 向該患者施與本發明方法之藥物療法，歷時約40週至約50 遇、或約48週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療11(：¥感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有i型Hcv基 因型感染且具有每毫升患者血清大於2〇〇〇〇〇〇個病毒基因 組複本之初始病毒負荷的患者，且接著〇向該患者施與本 發明方法之藥物療法，歷時約24週至約6〇週、或約3〇週至_ 約1年、或約36週至約5〇週、或約4〇週至約48週、或至少 約24週、或至少約3〇週、或至少約％週或至少約週、 或至少約48週、或至少約6〇週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（丨）鑑別患有】型HCV基 因型感染且具有每毫升患者血清大於2,〇〇〇,〇〇〇個病毒基因 組複本之初始病毒負荷的患者，且接著（2)向該患者施與本 發明方法之藥物療法，歷時約4〇週至約5〇週、或約48週之❹ 時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：〇)鑑別患有】型HCV基 因型感染且具有每毫升患者血清大於2〇〇〇〇〇〇個病毒基因 組複本之初始病毒負荷且如Knodell得分〇、i或2所量測無 肝纖維化或患有早期肝纖維化的患者，且接著（2)向該患者 施與本發明方法之藥物療法，歷時約24週至約6〇週、或約 143790.doc -140· 201019950 30週至約1年、或約36週至約50週、或約40週至約48週、 或至少約24週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約 40週、或至少約48週、或至少約60週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有1型HCV基 因型感染且具有每毫升患者血清大於2,000,000個病毒基因 組複本之初始病毒負荷且如Knodell得分0、1或2所量測無 肝纖維化或患有早期肝纖維化的患者，且接著（2)向該患者 ® 施與本發明方法之藥物療法，歷時約40週至約50週、或約 48週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有1型HCV基 因型感染且具有每毫升患者血清少於或等於2,000,000個病 毒基因組複本之初始病毒負荷的患者，且接著（2)向該患者 施與本發明方法之藥物療法，歷時約20週至約50週、或約 24週至約48週、或約30週至約40週、或至多約20週、或至 多約24週、或至多約30週、或至多約36週、或至多約48週 之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有1型HCV基 因型感染且具有每毫升患者血清少於或等於2,000,000個病 毒基因組複本之初始病毒負荷的患者，且接著（2)向該患者 施與本發明方法之藥物療法，歷時約20週至約24週之時 段。 143790.doc -141 - 201019950 另一實施例提供上述任一方法來治療Hcv感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（丨）鑑別患有i型HCv基 因型感染且具有每毫升患者血清少於或等於2〇〇〇〇〇〇個病 毒基因組複本之初始病毒負荷的患者，且接著向該患者 施與本發明方法之藥物療法，歷時約24週至約a週之時 段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有2型或3型 HCV基因型感染之患者’且接著⑺向該患者施與本發明方參 法之藥物療法，歷時約24週至約60週、或約3〇週至約i 年、或約36週至約50週、或約4〇週至約“週、或至少約24 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約4〇週或至 少約48週、或至少約6〇週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別患有2型或3型 HCV基因型感染之患者’且接著⑺向該患者施與本發明方 法之藥物療法，歷時約20週至約5〇週、或約24週至約❹ 週、或約30週至約40週、或至多約2G週、或至多約Μ週、 或至多約30週、或至多約36週、或至多約牦週之時段。 另一實施例提供上述任-方法來治療HCV感染，兑中本 發明方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別患有2型或㈣ HCV基因型感染之患者’且接著⑺向該患者施與本發明方 法之藥物療法，歷時約20週至約24週之時段。 另一實施例提供上述任—方法來治療HCV感染，其中本 143790.doc -142- 201019950 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有2型或3型 HCV基因型感染之患者，且接著（2)向該患者施與本發明方 法之藥物療法，歷時至少約24週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（丨）鑑別患有i型或4型 HCV基因型感染之患者，且接著（？）向該患者施與本發明方 法之藥物療法，歷時約24週至約60週、或約3〇週至約i 年、或約36週至約50週、或約40週至約48週、或至少約24 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約40週、或至 少約48週、或至少約60週之時段。 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有特徵為5 型、6型、7型、8型及9型HCV基因型中之任一者之此¥感 染的患者’且接著（2)向該患者施與本發明方法之藥物療 法，歷時約20週至約50週之時段。 ❹ 另一實施例提供上述任一方法來治療HCV感染，其中本 發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有特徵為5 型、6型、7型、8型及9型HCV基因型中之任一者之Hcv感 染的患者’且接著（2)向該患者施與本發明方法之藥物療 法，歷時至少約24週及至多約48週之時段。 適於治療之受檢者 可向經診斷患有HCV感染之個體施與上述任一治療方 案。可向先前針對HCV感染治療無效之個體（「治療無效 患者」，包括無反應者及復發者）施與上述任一治療方案。 143790.doc -143- 201019950 在許多實施例中尤其關注臨床上診斷為受HCV感染之個 體。受HCV感染之個體經鑑別在其血液中具有HCV RNA 及/或在其血清中具有抗HCV抗體。該等個體包括抗-HCV ELISA陽性個體，及重組免疫墨點分析法（RIBA)呈陽性之 個體。該等個體亦可能（但未必）具有升高之血清ALT含 量。 臨床上診斷為受HCV感染之個體包括未經治療之個體 (例如，先前未針對HCV進行治療之個體，尤其先前未接 受基於IFN-α及/或基於病毒唑之療法的彼等個體）及先前針 對HCV治療無效之個體（「治療無效」患者）。治療無效患 者包括無反應者（亦即，先前針對HCV進行治療（例如先前 IFN-a單一療法、先前IFN-a與病毒唑組合療法或先前聚乙 二醇化IFN-a與病毒唑組合療法）未顯著或充分降低HCV效 價之個體）；及復發者（亦即，先前針對HCV進行治療（例如 接受先前IFN-a單一療法、先前IFN-a與病毒唑組合療法或 先前聚乙二醇化IFN-a與病毒唑組合療法），HCV效價降低 且隨後升高之個體）。 在相關特定實施例中，個體的HCV效價為每毫升血清至 少約105、至少約5xl05、或至少約106、或至少約2χ106個 HCV基因組複本。患者可能感染任何HCV基因型（1型（包括 la及lb)、2型、3型、4型、6型等基因型及亞型（例如2a、 2b、3a等）），特定而言感染難以治療之基因型，諸如1型 HCV基因型及特定HCV亞型及準種（quasispecies)。 亦關注HCV陽性個體（如上所述），其展現因慢性HCV感 143790.doc •144- 201019950 染所致之重度纖維化或早期硬化（非失償性，A級 Child's-Pugh或更低度）或較晚期硬化（失代償性，b級或C 級ChildVPugh) ’且其儘管先前用基於IFN_a之療法進行抗 病毒治療但仍處於病毒血期（viremic)或其不可财受基於 IFN-α之療法或其對該等療法有禁忌。在相關特定實施例 中，根據METAVIR評分系統患有第3期或4期肝纖維化之 HCV-陽性個體適於用本文所述之方法治療。在其他實施 例中，適於用實施例之方法治療之個體為出現臨床症狀之 失償丨生硬化的患者，包括患有極晚期肝硬化之患者，包括 等待肝移植之彼等患者。在其他實施例中，適於用本文所 述之方法治療之個體包括具有較輕纖維化程度之患者，包 括患有早期、纖維化（METAVIR、Ludwi0 8如咖評分系統 中之第1期及2期；4Ishak評分系統中之^期、2期或3期） 之彼等患者。 製備NS3抑制舞j 方法
Μ卜邵分中之HCV蛋 短岸$J低龈备部分中所示之 程來製備。以下购抑制劑製備之各部分中之編 唬僅^明彼特定部分，且不應視為其 、’ 或鱼a他邱八+ 分中之相同編號 、他部分中之相同編號混淆。 製備N-芳基三級白胺酸胺基酸 一般程序： 143790.doc •145- 201019950 在40°C下’於加壓反應管中’藉由用氮氣淨化5分鐘將 3-碘吡啶（156 mg，0.76 mmol，1.0當量）、L_三級白胺酸 (200 mg，1.53 mmol，2.0當量）、碳酸鉀（316 mg，2 29 mmol，3.0 當量）及碘化銅（1)(29 mg，0.15 mm〇i，02 當量） 於第三丁醇（5 mL)中之懸浮液脫氣。密封壓力管且在 120°C下攪拌反應混合物隔夜。接著在真空中蒸發反應混 合物。使殘餘物吸收至石夕膠（1 mL)上，置於碎膠管柱上且 以甲醇：二氯甲烷（1:9)溶離進行純化，得到12〇 mg (75%) 所要產物。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.14-8.31 (m，3H)，3.81 (s, 1H)，1.13 (s，9H)。 LC-MS ：純度 74% (UV)，tR 0.90 分鐘，m/z [M+H] + 209.05 °
如關於I-1所述之程序。產量：745 mg (67%)。1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 6.97-7.06 (m，1H)，6.84 (qq，1H)， 6.73-6.81 (m，1H)，3.73 (s，1H)，1.10 (d, J=0.92 Hz，9H)。 LC-MS :純度 99%(UV)，tR 2.15 分鐘，m/z [M+H] + 294.00 °
143790.doc -146- 201019950 如關於1-1所述之程序。產量：137 mg (50%)。 1H NMR (250 MHz，氯仿 _d) δ 7.27-7.36 (m，1H)，7.08 (dd, J=0.84, 7.69 Hz, 1H), 6.94-7.02 (m, 1H), 6.86 (dt, J=1.16, 8.19 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58-3.79 (m, 4H), 2.84-3.13 (m，4H)，1.11 (s，9H)。 LC-MS ：純度 91°/〇(UV)，tR 1.81 分鐘，m/z [M+H] + 357.05 ° 1-4
如關於1-1所述之程序。產量：414 mg (97%)。 1H NMR (250 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.23 (d，J=8.68 Hz, 2H) 6.57 (d，J=8.68 Hz，2H) 3.76 (s，1H) 3.67 (寬單峰， 8H) 1.08 (s，9H)。 LC-MS ：純度 92%(UV)，tR 1 _60 分鐘，m/z [M+H] + O 321.10 〇 1-5
如關於1-1所述之程序。產量：276 mg (58%)。 1H NMR (250 MHz，氯仿-<!)8 7.29-7.39 (111，111)，7.06-7.15 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 6.82-6.93 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.68-3.79 (m, 4H), 2.96-3.05 (m, 4H), 1.12 (s, 143790.doc •147- 201019950 9H) LC-MS ：純度 94%(UV) ’ tR 1.94 分鐘，m/z [M+H] + 357.05 ° 1-6
如關於I-1所述之程序。產量：61 mg (10%)。 1H NMR (250 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.54 (d，J=8.68 Hz， 2H) 6.69 (d, J=8.38 Hz，2H) 4.58-4.76 (m, 1H) 3.89 (寬單 峰，1H) 3.43-3.57 (m, 4H) 2.86-3.00 (m，4H) 1.42 (s，9H) 1.12 (s，9H)。 LC-MS :純度 89%(UV)，tR 2·06 分鐘，m/z [M+Na] + 478.15 °
如關於1-1所述之程序。產量：234 mg (55%)。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.10-7.20 (m, 1H) 6.99-7.10 (m，2H) 6.77-6.91 (m，1H) 3.64 (寬單峰，1H) 3.51 (t, J=6.93 Hz, 2H) 2.60 (t, J=6.85 Hz, 2H) 2.34 (s, 6H) 1.05-1.13 (m，9H)。 LC-MS :純度 97%(UV)，tR 1.16 分鐘，m/z [M+H] + 322.10。 143790.doc -148- 201019950 1-8
如關於1-1所述之程序。產量：64.7 mg (40%)。 1H NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 7.17 (t，J=8.15 Hz, 1H)， 6.53-6.67 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 1.05-1.15 (m, 9H)。 LC-MS :純度 85%(UV)，tR 2.18 分鐘，m/z [M+H] + 292.00。
如關於1-1所述之程序。產量：1.22 g(86%)。 1H NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 7.56-7.86 (m，2H)，6.29-φ 6.70 (m, 2H), 3.63-3.86 (m, 3H), 3.03-3.39 (m, 1H), 0.95 (s，9H) 〇 LC-MS :純度 90%(UV)，tR 1.26 分鐘，m/z [M+H] + 266.10 ° 1-10
如關於1-1所述之程序。產量：250 mg (58%)。 143790.doc -149- 201019950 1H NMR (250 MHz，氣仿 _句 δ pprn 7.16 (t，J=7_92 Hz， 1H) 6.68-6.78 (m, 2H) 6.63 (d, J=8.22 Hz, 1H) 4.44-4.60 (m，4H) 4.33-4.41 (m，2H) 3.78 (s，1H) 3.47-3.54 (m，2H) 1.29-1.35 (m，3H) 1.12 (s, 9H)。 LC-MS :純度 93%(UV)，tR 1.87 分鐘，m/z [M+H] + 322.20 °
如關於1-1所述之程序。產量：287 mg (79%)。 1H NMR (250 MHz，氣仿-d) δ 7.67-7.81 (m，2H)，7.41 (d, J=8.83 Hz, 2H), 6.71 (ds J=8.83 Hz, 2H), 6.40-6.46 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.〇B (d, J=10.2〇 Hz, 1H), 1.05-1.18 (m, 9H)。 LC-MS :純度 93%(UV)，tR 1 ·” 分鐘，m/z [M+H] + 274.15 ° 合成異吲哚啉中間物 製備l-N-Boc-5·胺基-異巧丨嗓琳 反應流程： Β〇〇2〇 0比 h2so4 HNO, ΐί&ϊ
0〇' 階段1 : 5-硝基-異巧丨哚啉（I_12) •150· 143790.doc 201019950 °2Ντχ> 在低於-20t下，攪拌異吲哚啉（3.9 g，32 8 mmQl，i力 當量）於二氣甲烷（20 mL)中之溶液，在排除水分同時，逐 滴添加硫酸（98%，16.0 mL)。使雙層混合物達到2〇β(：且接 著在真空下移除二氣甲烷。 授拌所得淺棕色溶液且保持低於2(rc，同時逐滴添加确 酸（70%，3.9 mL)。在攪拌下將所得淺橙紅色溶液添加至 φ 冰/水（300 mL)及第三丁基曱基醚（100 mL)中。逐份添加碳 酸氫納（59 g)且最後添加4 Μ氫氧化鈉水溶液（1〇 mL)。 分離各層且用第三丁基曱基醚（4xl50 mL)萃取水相。乾 燥（硫酸鈉）經合併之有機相且蒸發，得到紅椋色膠狀物 (4.6 g，85%)，其未經純化即用於下一階段中。 1H NMR (250 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.05-8.19 (m, 2H) 7.38 (d，J=8.83 Hz，1H) 4.32 (s，4H) 2·14 (寬單峰，iH)。 階段2 : 2-N_boc-5-項基·異巧丨蜂琳（j_13) ❿ 〇2NXX>，c 將5-硝基異吲哚啉（4.6 g，28.0 mmol，1·0當量）溶解於， 無水°比咬（10 mL)中，且添加二氣曱烷（25 mL)(注意到一些 沈殿）。添加一碳酸二第三丁醋（6.8 g，31.2 mmol，1 · 1當 量），引起溶液輕微沸騰。使溶液靜置3小時，接著在真空 下蒸發。用甲醇（25 mL)濕磨所得膠狀物，得到呈淺米色 固體狀之標題產物（5.1 g，69%)。 143790.doc -151- 201019950 1H NMR (500 MHz，氣仿·々 δ ppm 8 〇3_8 25 (m，2H) 7.34-7.51 (m5 1H) 4.76 (d, J=15.59 Hz, 4H) 1.53 (s, 9H) ° 階段3 : 2-N-boc-5-胺基-異吲哚啉（j_14)
將 2-N-Boc-5-硝基-異吲哚啉（4 45 g，i6 86 mm〇i，i.o 當量）溶解於乙醇（300 mL)f。將溶液添加至含有10%鈀/ 木炭（1.0 g ’ 500/。濕糊狀物）之1 L圓底燒瓶中。用氮氣將反 應燒瓶淨化3次，且再用氫氣淨化3次。將燒瓶連接至氫化 器以便監測所消耗之氫氣體積。20分鐘後，氫氣吸收停 止。停止反應且t.l.c分析（純二氣甲烷）顯示反應完成。藉 由過濾分離催化劑且在真空下移除溶劑，得到4.4 g(99%， 針對殘餘乙醇進行校正）呈撖欖油狀之標題化合物，其含 有殘餘乙醇。該產物未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (500 MHz ’ 氣仿-d) δ ppm 6.90-7.10 (m, 1H) 6.45-6.65 (m，2H) 4.50-4.63 (m，4H) 3.52 (寬單峰，2H) 1.51 (s，9H) 〇 LC-MS .純度 96%(UV)，tR 0.98 分鐘，m/z [M+H] + 235.10 ° 合成5-經取代-異吲哚啉 反應流程：
MeiOCHjCHaJjOH
143790.doc -152· 201019950 階段la : 5-(溴乙醢胺基）-異吲嗓琳（I ls) 將5-胺基-異吲哚啉（3.68 g，〗s 7 , S D·7 mm〇l，1.0當量）溶解 於四氫吱喊(4〇mL)中。以單份添加。比咬(2.5mL，3l4 随〇卜2_〇當量）且將反應混合物冷卻至代。逐滴添加漠 乙醯氣（2.6 mL，31.4 mmol，2 0去县、 •〇田量），且使反應混合物 升溫至環境温度。在環境溫度下再繼錄捣扯， φ 又r丹繼續攪拌15小時，屆時 LCMS分析顯示所有起始物質已洁釭 負匕肩耗。在真空中移除溶劑 且藉由使用乙酸乙酯：庚烷梯廑s 4 Λ、“ 伸度（2·8至4:6)進行急驟管柱 層析來純化殘餘物。合併相關溶離份且在真空下移除溶劑 後，分離出3.5 g(65°/〇)標題化合物。 m NMR (5〇〇 MHz，氣仿.d) δ ppm 8 12 8 42 &，叫 7.45-7.73 (m, 1H) 7.14-7.43 (m, 2H) 4.55-4.78 (m, 4H) 4.01-4.25 (m, 2H) 1·52 (s，9H)。 赢 LC-MS ：純度 97%(UV)，tR 1 28 分尹 ， ❿ 、7 ·Ζδ 刀釦，m/z [Μ+Η] + 255.00 〇 階段2a : 1-16 將氫化鈉（於油中60%分散液，40 mg，】m _ ° A mmoi，1 ·3 當 量）及乙腈（2 mL)饋入10 mL圓底燒瓶中。逐滴添加甲氧基 乙氧基乙醇（120 mg ’ 1 mmol，1.3當量）且在環境溫度下搜 143790.doc -153· 201019950 拌反應混合物30分鐘。以單份添加5_(溴乙醯胺基）·異吲哚 啉（272 mg，0.77 mmol，1_〇當量），繼而添加乙腈（1 mL) 且在環境溫度下搜拌反應混合物15小時。約1小時後，注 意到開始形成淺米色懸浮液。在真空下移除溶劑且將殘餘 物分配於水（10 mL)與第三丁基甲基醚（1〇 mL)之間。收集 有機相且再用第三丁基甲基醚（1〇 mL)萃取水相。合併有 機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，得到 3〇9 mg (99%)呈黃色油狀之標題化合物，其未經進一步純 化即用於下一步驟中。 LC-MS .純度 85%(UV)，tR 1.85 分鐘，m/z [M+Na] + 417.20 〇 階段 2a : 1-17
將5-(溴乙醯胺基）-異〇弓丨n朵琳（400 mg，1 · 12 mmol，1 ·〇當 量）、嗎啉（0.108 111[，1.24 111111〇1，1.1當量）、碳酸鉀（156 mg，1.12 mmol，1.0當量）及乙腈（59 mL)饋入100 mL圓底 燒瓶中。在8 0 °C下將反應混合物加熱15小時。蒸發溶劑且 將殘餘物分配於水（25 mL)與二氣甲烷（25 mL)之間。收集 有機相且用二氣甲烧（25 mL)反萃取水相。合併有機相， 經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，得到38〇 mg (95%)呈淺灰色黏性固體狀之標題化合物。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (s, 1H) 7.40-7.51 (m, 1H) 7.21-7.29 (m, 1H) 4.57-4.67 (m, 4H) 3.74-3.81 (m, 143790.doc -154- 201019950 4H) 3.18 (s，2H) 2.53-2.66 (m, 4H) 1.53 (s，9H)。 LC-MS :純度 97%(UV)，tR 1.33 分鐘，m/z [M+H] + 362.55 ° 階段3a : 1-18
將階段2a中間物（300 mg，0.761 mmol，1.0當量）溶解於 二氯甲烷（15 mL)中且冷卻至0°C。逐滴添加三氟乙酸（1 mL)且在0°C下攪拌反應混合物30分鐘。使反應混合物升溫 至環境溫度且在此溫度下再攪拌2小時。2小時後，LCMS 顯示完全轉化為所要產物。在真空下移除溶劑，得到305 mg (99%)標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟 中〇 LC-MS :純度 100%(UV)，tR 0.80 分鐘，m/z [M+H] + 295.15。
階段3a : 1-19
將階段2a中間物（380 mg，1.05 mmol，1.0當量）溶解於 三氟乙酸：二氯曱烷溶液（2:8，5 mL)中，且在環境溫度下 再攪拌反應混合物0.5小時。LCMS顯示完全轉化為所要產 物。在真空下移除溶劑，得到390 mg (99%)標題化合物， 其未經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS :純度 100% (ELS)，tR 0.24分鐘，m/z [M+H] + 143790.doc -155- 201019950 262.10 ° 合成N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-2-甲氧基-乙醢胺.三氟- 乙醢胺 反應流程：
階段1 : 在〇°C下，將甲氧基乙醯氯（562 kL，6_14 mmol ’ 2.0當❹ 量）逐滴添加至異°引α朵琳（720 mg，3.07 mmo 1，1.0當量）及 0比咬（497 μΐ^，6.14 mmol，2.0當量）於四氫σ夫喃（10 mL)中 之溶液中且攪拌隔夜，同時使其升溫至環境溫度。在真空 下蒸發反應混合物，藉由以乙酸乙酯：庚烷（2:8至6:4)溶 離進行矽膠管柱層析來純化，得到850 mg (90%)所要產 物。 1H NMR (25 0 MHz，氯仿-d) δ 8.27 (寬單峰，1印，7.06-7.89 (m, 3H), 4.45-4.85 (m, 4H), 3.94-4.20 (m, 2H), 3.36- Q 3.65 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)。 LC-MS :純度 100%(UV)，tR 1.26分鐘，m/z 206.00。 階段2 : 在〇°C下將TFA於二氯曱烷中之溶液添加至BOC異吲哚啉 中且攪拌4小時。接著在真空中蒸發反應混合物且其未經 進一步純化即使用。 合成三肽最终產物： 143790.doc -156- 201019950 製備二肽類似物之一般程序：合成^ 反應流程：
階段1 : 1-20 >° Λ。、 _ 在0C下將CDI(0.99 g，6·12麵〇卜丨5當量）添加至 N-BOC-反 _4·羥基 _L_ 脯胺酸甲酯（1 〇〇 g，4 〇8 ，1 〇 當量）於四氫呋喃（26 mL)中之溶液中且攪拌隔夜，同時使 其升/JDL至環境溫度。接著將4 -氯異°引°朵琳鹽酸鹽（0.74 g， 3-87 mmol ’ ο.%當量）添加至反應混合物中，繼而添加三 乙胺（1.14 mL，8.15 mmol ’ 0.95當量）且在環境溫度下授 拌隔夜。用乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋反應混合物且用ο』M 鹽酸（loo mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL) 洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由以 143790.doc • 157· 201019950 乙酸乙酯·庚烷（2:3)溶離進行急驟管柱層析來純化，得到 1.1 g(66%)所要產物。 1H NMR (250 MHz，氣仿_(1)8 6.88-7.38 (111，311),5.29- 5.38 (m, 1H), 4.66-4.81 (m, 4H), 4.31-4.56 (m, 1H), 3.60- 3.86 (m, 5H), 2.36-2.60 (m, 1H), 2.17-2.33 (m5 1H), 1.32-1.59 (m，9H)。 LC-MS :純度 95%(UV) ’ tR 1.49 分鐘，m/z [M+l-l〇〇] + 325.00 » 階段2 : 1-21
在〇C下將單水合虱氧化鐘（148 mg，3_53 mmol，1.5當 量）於水（5 mL)中之溶液添加至曱酯（1〇〇 g，2 35 mm〇1， 1.0當量）於四氫呋喃：曱醇（2:1，15 mL)中之溶液中且擾 拌15分鐘，隨後在環境溫度下再繼續攪拌2小時。接著在 真空中濃縮反應混合物。添加乙酸乙醋（25 mL)及鹽水（25 mL)且用1 Μ鹽酸將混合物酸化至pH 3。分離有機層且再 用乙酸乙酯（25 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有 機層，過濾且在真空中蒸發，得到0.85 g(88%)所要產物。 1H NMR (250 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.10-7.27 (m，3H) 5.34 (寬單峰，1H) 4.62-4.86 (m，4H) 4.49-4.62 (m，1H) 143790.doc -158- 201019950 4.32-4.50 (m, 1H) 3.65-3.83 (m> 2H) 2.43-2.63 (m, 1H) 2.21-2.43 (m, OH) 1.38-1.53 (m，9H)。 LC-MS :純度94%(UV)，tR i.34 分鐘，^/ζ [M+Na] + 433.10 〇 階段3 : 1-22
在〇 C下，將二異丙基乙胺（i.〇8 mL，6 2〇 mm〇1 , 3 〇當 量）添加至上述脯胺酸（〇·85 g，2 〇7 mrn〇i，i.〇當量）及 ΗΑΤυ(1·18 g ’ 3.10 mm〇b K5當量）於二氣曱烷中之經攪 拌懸浮液中。1小時後，添加環丙烷磺酸（（1R，2R)_卜胺 基-2-乙基-環丙烷羰基）·醯胺（〇 55 g，2 〇7 mm〇1，1 〇當 量）且將其攪拌隔夜，同時使其升溫至環境溫度。用鹽水 ® (5〇 mL)洗滌反應混合物，接著用二氣甲烷（50 mL)萃取水 相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中蒸 發。藉由以曱醇：二氣曱烷梯度（1:99至2:98)溶離、接著 再以乙酸乙酯：庚烷梯度（7:3)溶離進行急驟管柱層析來純 化，得到0.61 g(47%)所要產物。 1H NMR (500 MHz，氯仿 _d) δ 1〇 〇1 (寬單峰，1H)， 6.87-7.27 (m, 3H), 5.31-5.40 (m, 1H), 4.62-4.87 (m, 4H), 4.27 (d, J=7.89 Hz, 1H), 3.56-3.84 (m, 2H), 2.88-3.09 (m, 143790.doc -159- 201019950 1H)，2.26-2.56 (m，2H)，1.70 (d，J=5.96 Hz，1H)，1.62 (寬單 峰’211)，1.50((1，1=3.30 1^，9印，1.29-1.47 (111，311)，1.15-1.26 (m，1H)，0.95-1.10 (m, 5H)。 LC-MS :純度 i〇〇〇/0(uv)，tR 2.25 分鐘，m/z [M+Na] + 647.25 ° 階段4 : 1-23
在〇C下將於二噁烷（16 mL)中之4 M HC1添加至BOC衍 生物（668 mg，1.06 mm〇l，lo當量）之溶液中，且攪拌15 分鐘’接著在環境溫度下再攪拌2小時。使反應混合物靜 置隔夜，接著蒸發至乾操。接著自二氣曱烧（2χ25乱）中 蒸發殘餘物，且其未經任何進—步純化即用於下一階段 中。 ◎ m/z [M+H] + LC-MS ··純度 99%(uv)，tR i 4〇 分鐘 525.00 ° 階段5-1(化合物i):
143790.doc 160- 201019950 在〇C下將一異丙基乙胺（ill pL，0.64 mmol，3 ·0當量） 添加至（S)-3,3 - 一甲基-2-(°比咬-3 -基胺基）-丁酸（43 mg， 0.21 mmol ’ 1·〇 當量）、HATU(106 mg，0.28 mmol，1.3 當 量）及階段4中間物（ι·〇6 mm〇i)於二甲基甲醯胺（2 mL)中之 溶液中，且攪拌隔夜，同時使其升溫至環境溫度。用乙酸 乙酯（3 0 mL)稀釋反應混合物且用水（2x25 mL)洗滌。經硫 酸鈉乾燥有機層且蒸發。藉由以甲醇：二氯甲烷（5:95)溶 離進行急驟官柱層析來純化，得到27 7 mg (丨8%)呈米色固 體狀之所要產物。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 8.06 (寬單峰，11^)，7.06- 7.62 (m, 5H), 6.87-7.01 (m, 1H), 5.26-5.46 (m, 1H), 4.61- 4.84 (m, 3H), 4.32-4.56 (m, 2H), 4.13-4.30 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.25-2.46 (m} ih), 2.04-2.24 (m, 1H), 1.44-1.71 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.16-1.21 (m, 1H)，1.05-1.15 (m，11H)，0.98 (m，3H)。 1^-厘8:純度100%(1；\〇’1113,35分鐘，111/2[]^+11] + 715.45。 合成具有4-C1-異吲哚啉及4-F-異吲哚啉打基困之最终產物 階段5 :化合物2
143790.doc -161 - 201019950 程序如關於1所述。產量：3 70 mg (74%)。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.54-7.73 (m, 2H), 7.21-7.43 (m, 1H), 6.86-7.17 (m, 2H), 6.73 (dd, J=2.66, 8.91 Hz, 2H), 5.28-5.49 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33-4.56 (m, 2H), 4.27 (d, J=3.81 Hz, 2H), 3.97-4.17 (m, 1H), 3.90 (dd, J=2.97, 12.26 Hz, 1H), 3.43-3.77 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.36 (ddd, J=6.74, 7.01, 13.21 Hz, 1H), 2.00-2.21 (m, 1H), 1-42-1.76 (m, 4H), 1.22-1.41 (m, 2H), 1.03-1.23 (m, 12H), 〇·99 (t，J=6.85 Hz，3H)。 LC-MS :純度 1000/〇(UV) ’ tR 4_46 分鐘，m/z [M+H] + 756.05 ° 階段S :化合物3
程序如關於1所述。 將單水合風氧化裡（35.5 111居，〇.84]11111〇1)於水（11111^)中 之溶液添加至曱酯（320 mg，0.42 mmol)於四氫呋喃：甲醇 (2·1，3 mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌隔夜，隨後 添加於四氫呋喃：甲醇：H2〇(2:1:i，4 mL)中之另一份單 水合氮氧化鐘（Π.8 mg，（M2 mm〇1)且攪拌i小時。添加另 份單水合氫氧化鋰（35.5 11^，〇.84 111111〇1)且在5〇。(：下攪 拌反應物隔夜。在真空中蒸發溶劑。添加乙酸乙醋（1〇 143790.doc -162· 201019950 mL)，繼而添加水（5 mL),接著用i M鹽酸（約3 mL)將其酸 化至pH 3。收集有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉 由以乙酸乙酯：庚烷梯度（8:2至1)溶離進行急驟管柱層析 來純化’接著藉由「製備型HPLC」進一步純化，得到30 mg (10%)所要產物。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.67 (dd, J=8.83, 18.88 Hz, 2H), 7.20-7.51 (m, 1H), 6.86-7.22 (m, 2H), 6.75 (t, J=8.60 Hz, 1H), 5.20-5.57 (m, 1H), 4.67 (d, J=6.70 Hz, 2H), 4.37- ❹ 4.58 (m, 2H), 4.06-4.37 (m, 3H), 3.76-4.06 (m, 1H), 2.96- 3.09 (m, 1H), 2.27-2.59 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 1H), 1.43- 1.76 (m, 4H), 1.26-1.38 (m, 3H), 1.08-1.25 (m, 11H), 0.94- 1.07 (m, 3H)。 LC-MS ：純度 100%(UV)，tR 4.24分鐘，m/z [M+H] + 742.40 °
階段5 :化合物4
程序如關於1所述。產量：410 mg (65%)。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7,30-7.55 (m5 2H), 6.83-7.25(m，5H)，5.39(d，J=3.05Hz，lH)，4.67(s，2H)，4.29-4.53 (m, 2H), 3.81-4.28 (m, 6H), 2.84-3.18 (m, 1H), 2.24-2·52 (m，1H)，1.99-2.25 (m，1H)，1·40_1·76 (m，4H)，1.25- 143790.doc • 163· 201019950 1.41 (m, 5H), 1.04-1.28 (m, 12H), 0.92-1.10 (m, 3H) ° LC-MS :純度 97% (UV)，tR 4.85 分鐘，m/z [M+H] + 770.05 ° 階段5 :化合物5
程序如關於1所述。產量：200 mg (59%)。 如關於化合物3使乙酯水解。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.67 (dd, J=8.83, 18.88 Hz, 2H)，7.20-7.51 (m，1H)，6.86-7.22 (m，2H)，6.75 (t，J=8.60
Hz, 2H), 5.20-5.57 (m, 1H), 4.67 (d, J=6.70 Hz, 2H), 4.37- 4.58 (m, 2H), 4.06-4.37 (m, 3H), 3.76-4.06 (m, 1H), 2.96- 3.09 (m, 1H), 2.27-2.59 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 1H), 1.43- 1.76 (m, 4H), 1.26-1.38 (m, 3H), 1.08-1.25 (m, 11H), 0.94- 1.07 (m，3H)。 1^-；\18:純度100%(1；\^)，1114.37分鐘，111/2[]\1+11] + 742.30 ° 階段5 :化合物8
143790.doc •164· 201019950 程序如關於1所述。產量：26mg (29%)。 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.28-7.48 (m, 1H), 6.97-7.26 (m，3H)，6.77-6.93 (m，2H), 6.52 (d，J=7.16 Hz，1H)， 5.36 (寬單峰，1H)，4.29-4.80 (m，6H)，3.81-4.29 (m，4H)， 3.39-3.67 (m, 2H), 2.99-3.32 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.26-2.49 (m, 1H), 2.01-2.22 (m, 1H), 1.43-1.80 (m, 4H), 1.23-1.45 (m，3H)，1.06-1.24 (m，12H)，0.94-1.07 (m，3H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 3·29分鐘，m/z [M+H] + ® 824.50。 階段5 :化合物9
程序如關於1所遂，接著如下進行。 在〇°C下將於二噁烷（2 mL)中之4 M HC1添加至BOC衍生 物中且攪拌15分鐘。移除冰浴且使反應繼續，同時使其升 溫至環境溫度。1小時後，在真空中蒸發反應混合物。藉 由以甲醇：二氯曱烷梯度（6:94至8:92)溶離進行急驟管柱 層析來純化，得到46 mg (58%，經2個步驟）所要產物。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.28-7.42 (m, 1H)S 6.95-7.26 (m5 3H), 6.60-6.94 (m, 2H), 6.36-6.58 (m, 1H), 5.33 (d, J=2.93 Hz, 1H), 4.61-4.78 (m, 2H), 4.26-4.64 (m, 3H), 3.98-4.23 (m, 2H), 3.90 (d, J=11.92 Hz, 1H), 3.46-3.87 (m, 143790.doc -165- 201019950 4H), 2.97-3.28 (m, 4H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.36 (dd, J=7.34, 13.75 Hz, 1H), 2.01-2.22 (m, 1H), 1.39-1.73 (m, 4H), 1.17-1.33 (m, 2H), 1.06-1.18 (m, 10H), 0.92-1.08 (m, 5H)。 LC-MS :純度 97% (UV) ’ tR 3.19 分鐘，m/z [M+H] + 810.45。 階段5 :化合物10
程序如關於1所述。產量：115 mg (66%)。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 10.16 (寬單峰，1H)， 7.30 (dd, J=5.41, 7.43 Hz, 1H), 6.92-7.17 (m, 5H), 6.77-6.89 (m, 2H), 5·41 (寬單峰，1H)，4J2-4.84 (m，3H)，4.50 (s, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 3.88-4.04 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 4H), 2.91-3.04 (m, 5H), 2.24-2.46 (m, 2H), 1.71 (dd, J=5.59, 8.16 Hz, 1H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.33-1.47 (m, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02-1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.34 Hz, 3H), 0.89 (t, J=6.97 Hz，2H)。 LC-MS :純度 99% (UV)，tR 4.65 分鐘，m/z [M+H] + 847.30 ° 階段5 :化合物11 143790.doc -166· 201019950
程序如關於1所述。產量：111 mg (67%)。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 10.13 (寬單峰，1H)， 7.24-7.34 (m, 1H), 7.16 (dd, J=4.77, 8.44 Hz, 2H), 6.90-7.11 (m, 3H), 6.58 (dd, J=5.78, 8.34 Hz, 2H), 5.40 (d, φ J=1.65 Hz, 1H), 4.67-4.80 (m, 3H), 4.44-4.64 (m, 2H), 4.39 (d，J=7.70 Hz, 1H), 3.92-4.05 (m, 3H), 3.61 (寬單峰，8H)， 2.90-2.95 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.49-1.65 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 3H), 1.23-1.30 (m, 1H), 1.10 (s，9H), 1.01-1.08 (m, 2H)，0.97 (t，J=7.34 Hz, 3H)。 LC-MS :純度 98% (UV)，tR 4.28 分鐘，m/z [M+H] + 811.45 ° 階段5 :化合物12
程序如關於1所述。產量：65 mg (4〇%)。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.09 (m，2H)，7.27-7.34 (m，1Η)，6.83-7.12 (m，4Η)，6.51 (ddd，J=2.75，2.89，8.12 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18-6.32 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.72 143790.doc -167. 201019950 (d, J=6.05 Hz, 2H), 4.38-4.54 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.83-3.98 (m, 3H), 2.89-3.01 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.67 (dd, J=5.50, 8.25 Hz, 1H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 3H), 1.19-1.31 (m, 1H), 1.01-1.15 (m, 12H)，0.98 (t, J=7.34 Hz, 3H)。 LC-MS :純度 99% (UV)，tR 5.15 分鐘 ’ m/z [M+H] + 782.35 ° 階段5 :化合物13
程序如關於1所述。產量：33 mg (19%) ° 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.32-7.42 (m, 1H), 6.87-7.22 (m, 6H), 5.20-5.39 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.35-4.61 (m，2H)，4.12-4.35(m，2H),4.01(d，J=7.34Hz，lH)，3.66- 3.81 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 6H), 2.23-2.42 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.48-1.78 (m, 4H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.19 (dd, J=4.77, 8.44 Hz，1H)，1.15 (s, 9H), 1.05-1.13 (m，2H)， 0.94-1.07 (m，3H)。 1^-]^:純度100%(1\〇，1113.26分鐘，111/2[1\1-；«]-810.30。 階段5 :化合物14 143790.doc -168 - 201019950
程序如關於1所述。產量：73 mg (44°/〇)。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 10.27-10.40 (m，1H)， 7.30- 7.41 (m, 1H), 6.79-7.18 (m, 4H), 6.63-6.73 (m5 1H), 6.07-6.23 (m, 1H), 5.23-5.34 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 3H), 4.31- 4.53 (m, 5H), 4.07-4.30 (m, 4H), 3.79-3.89 (m, 3H), 3.49 (d, J=8.80 Hz, 1H), 3.31-3.44 (m, 1H), 2.14-2.32 (m, 2H), 1.55-1.73 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, OH), 1.34-1.38 (m, 4H), 1.30-1.34 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.95-1.02 (m，3H)，0.89 (t, J=6.97 Hz, 2H)。 LC-MS ··純度 100% (UV)，tR 4.86分鐘，m/z [M+H] + 812.45 〇
階段5 :化合物15
程序如關於1所述。產量：52 mg (34%)。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.14 (s，1H), 7.28-7.34 (m，1Η)，6.93-7.10 (m, 3Η)，6.73-6.87 (m，3Η), 5.40 (寬單 峰，1H)，4_75 (寬單峰，2H)，4.51 (t, J=15.31 Hz, 1H)， 4.36-4.46 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.82 (d, J=3.12 Hz, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.45-2.67 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 2H), 1.69 (dd, J=5.59, 8.16 Hz, 1H), 143790.doc •169· 201019950 1.53-1.65 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 3H), 1.27 (dd, J=5.41, 9.45 Hz, 1H), 1.02-1.15 (m, 11H), 0.97 (td, J=2.02, 7.34 Hz，3H)。 LC-MS ：純度 99% (UV)，tR 4.74 分鐘，m/z [M+H] + 741.35 ° 階段5 :化合物16
程序如關於1所述。產量：45 mg (29%)。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 10.10 (s，1H)，7.39-7.54 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 2H), 6.71-6.95 (m, 2H), 6.67 (dd, J=8.89, 10.36 Hz, 2H), 6.25 (dt, J=1.97, 18.98 Hz, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 4.62-4.76 (m, 2H), 4.39-4.54 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.01-4.08 (m5 1H), 3.96 (d, J=6.79 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=3.48, 11.92 Hz, 〇 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 1H), 1.68 (dd, J=5.59, 8.16 Hz, 1H), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 3H), 1.24 (dd, J=5.50, 9.35 Hz, 1H), 1.11 (d, J=4.03 Hz, 9H), 1.01-1.09 (m, 2H), 0.97 (td, J=2.84, 7.38 Hz, 3H)。 LC-MS :純度 95% (UV)，tR 4.63 分鐘，m/z [M+H] + 764.40 〇 143790.doc -170- 201019950 階段5 :化合物17
程序如關於1所述。產量：63 mg (94%)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41-7.52 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 6.85 (dd, φ J=8.89, 15.68 Hz, 2H), 5.31-5.39 (m, 1H), 4.57-4.76 (m, 3H), 4.41-4.54 (m, 2H), 4.19-4.33 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.24-1.33 (m, 4H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.06-1.16 (m, 10H), 0.97-1.02 (m, 3H), 0.78-0.97 (m, 2H)。 LC-MS :純度 94% (UV)，tR 3·29 分鐘，m/z [M+H] + 846.40 ° φ 合成具有5-經取代-異吲哚啉R1基團之最终產物： 一般途徑
143790.doc - 171 - 201019950 階段3a :化合物18
程序如關於1所述。產量：64 mg (23%)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.54-7.72 (1H, m), 7.45-7.54 (1H，m)，7.05-7.32 (1H，m)，6.91 (1H，寬單峰）， 6.65-6.77 (1H, m), 6.32-6.43 (1H, m), 5.37-5.44 (1H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 4.38-4.52 (2H, m), 4.18-4.33 (3H, m), 4.16 (2H, s), 3.97 (1H, dt, J=12.44, 3.47 Hz), 3.69-3.82 (8H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.36 (3H, d, J=8.39 Hz), 2.96- 3.04 (1H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.02- 2.05 (3H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 1.29-1.36 (2H, m), 1.12-1.18 (9H, m), 1.11 (2H, d, J=8.09 Hz), 1.00 (3H, t，J=7.10 Hz)。 LC-MS ：純度 95% (UV)，tR 4.78 分鐘，m/z [M+H] + 941.45 ° 替代途徑
階段 lb : 1-25
143790.doc -172- 201019950 在〇°C下將HATU(1.15 mg，3.02 mmol)添加至N-芳基三 級白胺酸（680 mg，2.32 mmol)於二甲基曱醯胺（10 mL)中 之溶液中，且在環境溫度下攪拌1 5分鐘。接著添加羥基脯 胺酸甲酯鹽酸鹽（505 mg，2.78 mmol)，繼而添加二異丙基 乙胺（1.8 mL，6.96 mmol)。授拌反應混合物隔夜，同時使 其升溫至環境溫度。在真空中濃縮反應混合物，將其溶解 於乙酸乙酯（50 mL)中，用水（50 mL)、接著鹽水（50 mL)洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由以乙酸乙酯：庚烷 ® (4:6)溶離進行急驟管柱層析來純化，得到700 mg (72%)呈 白色固體狀之所要產物。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 6.55-6.68 (m，2H)，6·44 (d, J=11.19 Hz, 1H), 4.79 (d, J=9.72 Hz, 1H), 4.58-4.69 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 4H), 2.28 (d, J=8.07 Hz, 1H), 2_03-2·20 (m, 1H)，1.67 (寬單峰，1H), 1.12 (s， 9H)。 階段2b : 1-26
在〇°C下將經基脯胺酸衍生物（130 mg，0.3 1 mmol)於二 氣甲烷（2 mL)中之溶液緩慢添加至光氣（於曱苯中2 Μ， 1 70 pL，0.34 mmol)及0比咬（50 pL，0.618 mmol)於二氯曱 烷中之經攪拌溶液中且攪拌5分鐘。接著再攪拌反應混合 143790.doc -173 - 201019950 物30分鐘，同時使其升溫至環境溫度。接著在〇£>c下將 DMAP添加至反應混合物中，繼而添加異吲哚啉（99 mg， 0_31 mmol)且接著添加二異丙基乙胺（27〇卟，τ 55 mmol)。攪拌反應物1小時，接著用曱醇（5 mL)中止反應， 攪拌15分鐘，接著在真空中蒸發。藉由以乙酸乙酯：庚烷 梯度（4:6至1:1)溶離進行急驟管柱層析來純化，得到147 mg (73%)呈白色固體狀之所要產物。 1H NMR (250 MHz， 7.83 (m, 2H), 7.01-7.25 (m, 1H), 6.54-6.71 (m, 1H), 6.33- © 6.45 (m, 1H), 5.31-5.49 (m5 1H), 4.51-4.92 (m, 4H), 4.38- 4.51 (m, 1H), 4.24 (d, J=8.68 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.84- 3.98 (ms 3H), 3.77 (s, 2H), 3.53 (d, J=1.52 Hz, 3H), 2.41- 2.64 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.06- 1.15 (m，9H)。 階段3b :化合物19
在〇°c下將單水合氫氧化鋰（14·2 mg，〇 338 mm〇i)於水 (0.5 mL)中之溶液添加至甲酯（147 mg，〇 225 mm〇i)於四 氫呋喃.甲醇（2:1，1.5 mL)中之溶液中且攪拌15分鐘。繼 續攪拌’同時使其升溫至環境溫度。 2小時後，用1 M鹽酸中和溶液且在真空中濃縮。使用二 氣甲烷：甲醇（90:1〇)溶液使粗產物通過小矽膠墊，接著蒸 143790.doc •174- 201019950 發至乾燥且其未經進一步純化即用於下一步驟中。 在〇C下將二異丙基乙胺（235 pL’ 1.35 mmol)添加至上 述產物環丙烷磺酸（（1R，2R)-1-胺基-2-乙基-環丙烷羰基醯 胺（52.3 mg ’ 0.225 mmol)及 HATU(111.2 mg，0.293 mmol) 於二甲基曱醯胺（2.5 mL)中之溶液中，且攪拌隔夜，同時 使其升溫至環境溫度。接著在真空中蒸發反應混合物且藉 由以乙酸乙酯：庚烷（4:6至7:3)溶離進行急驟管柱層析來 純化殘餘物，得到168 mg (88%)所要產物。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54-7.72 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.04-7.34 (m, 1H), 6.85-6.96 (m, 1H), 6.68- 6.76 (m, 1H)，6.29-6.44 (m，1H)，5.40 (寬單峰，1H)，4.65 (寬單峰 ’ 2H)，4.38-4.51 (m，2H)，4.17-4.31 (m，3H)，4.06 (s, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.52 (d, 1=2.44 Hz, 3H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.50-1.73 (m, 4H), 1.39 (dd, J=3.81, 6.71 Hz, 2H), 1.21 (dd,
J=4.96，8.47 Hz, 1H)，1.07-1.18 (m, 11H), 1.00 (t，J=7.02
Hz，3H)。 LC-MS * .^^100% (UV) » tR 4.82^^ > m/z [M+H] + 853.35 ° 階段3b :化合物20
143790.doc 175· 201019950 程序如上文關於19所述。產量：30 mg (8%)。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 10.14 (寬單峰，1H)， 8.93-9.43 (m, 1H), 7.62-7.88 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 2H), 6.99-7.24 (m, 2H), 6.58-6.70 (m, 1H), 6.30-6.47 (m, 2H), 5.37-5.46 (m，1H)，4.79-4.99 (m，1H), 4.68 (寬單峰，3H), 4.42 (寬單峰，1H), 4.24 (s，1H)，3.98 (寬單峰，2H)，3.91 (s，1H)，3.83 (寬單峰，5H)，3.65 (寬單峰，5H), 2.88-2.99 (m, 2H)，2.81 (s，1H)，2.56-2.80 (m, 3H)，2.38 (寬單峰， 2H), 1.10 (d，J=5.95 Hz，12H), 1.01-1.08 (m，3H) 〇 LC-MS ： 14,5.100% (UV) > tR 3.78^# 1 m/z [M+H] + 908.45 ° 製備1-107之程序
製備1-102之程序 向化合物1-101(2 g，10.3 mmol)於50 ml曱醇中之溶液中 143790.doc -176- 201019950 添加2 mL濃鹽酸。在回流溫度下攪拌所得混合物5小時。 真空移除所蒸發之溶劑，得到殘餘物，將其溶解於5〇 mL 水中，用飽和NaHC03水溶液將pH值調節至8，經乙酸乙醋 (3x50 mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，得 到呈油狀之化合物1-102(2.1 g，100%)，其未經進一步純 化即使用。MS (ESI) m/e (M+H)+207.1。 製備1-103之程序 在室溫下，向化合物1-102(4 g，19.3 mmol)於100 mL無 ® 水THF中之溶液中添加（Boc)20(5.2 g，23.2 mmol)及 Et3N(10.7 g，96.5 mmol)。在相同溫度下攪拌所得混合物 隔夜。添加50 mL水且經乙酸乙酯（3x100 mL)萃取，用1 N 稀鹽酸、水、接著鹽水洗滌經合併之有機層，過濾且濃縮 得到呈粗產物形式之化合物I-103(1.76 g，44.5%)，其未經 進一步純化即直接使用。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+307·1。 製備1-104之程序 向化合物1-103(1.88 g，6.1 mmol)於60 mL無水ΝΜΡ中之 ❿ 溶液中相繼添加1-氣-3-埃苯（1.45 g，6.1 mmol)、2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮（1_1 g，6.1 mmol)、Cs2C03(3.9 g， 12.2 mmol)及 CuCl(0.29 g，3.0 mmol)。攪拌所得混合物 16 小時，接著用MTBE(80 mL)稀釋，經矽藻土過濾，用1 Μ HCI、1 M NaOH及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥有機相且濃 縮，得到呈油狀之化合物1-104(1.86 g，73.1%)，其未經進 一步純化即直接使用。MS (ESI) m/e (M+H)+417.1。 製備1-105之程序 143790.doc -177- 201019950 向化合物 1-104(1.0 g，2·4 mmol)於20 mL THF:H20(1:1) 中之溶液中添加LiOH(0.39 g，9.6 mmol)，在回流下攪拌2 小時。將反應物冷卻至室溫，用1 N稀鹽酸酸化至pH=3， 經乙酸乙酯（3x40 mL)萃取，用鹽水洗滌有機相，濃縮得 到呈油狀之化合物1-105(0.9 g，93.3%)，其足夠純以供下 一步用。MS (ESI) m/e (M+H)+403.1。 製備1-106之程序 向化合物1-105(1.7 g，4.2 mmol)於50 mL乙腈中之溶液 中添加 HATU(1.7 g 5 4.6 mmol)及 DIEA(2.2 g，16.8 mmol)。攪拌此混合物30分鐘，隨後添加（1R，2S)-1-胺 基-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯（0.7 g，4.2 mmol)，接著攪拌 隔夜。用乙酸乙酯（50 mL)稀釋反應物’用1 N稀鹽酸、 水、飽和NaHC03及鹽水洗滌，濃縮得到殘餘物，由二氧 化矽管柱（於乙酸乙酯中之5。/〇至10%石油作為溶離劑）將其 純化，得到呈白色固體狀之化合物1-1 06(1 ·7 g，74.5%)。 MS (ESI) m/e (M+H)+540.2。 製備1-107之程序 向化合物I-106(0.6 g，1.1 mmol)於1〇 mL DCM中之溶液 中添加TFA(2 mL)。在真空下移除溶劑’添加水，用飽和 NaHC03鹼化，經乙酸乙酯（3x20 mL)萃取，用鹽水洗滌經 合併之有機層，濃縮，得到呈一對非對映異構體形式之化 合物1-107(0.46 g，95.0%)，其未經純化即用於下一步驟 中。MS (ESI) m/e (M+H)+440.1。 製備化合物25、26、27及28之程序 143790.doc •178· 201019950 自註冊案中參考以下流程中之此兩對非對映異構體之構 型，且其可能未必為絕對構型。
28 製備1-115之程序 向（S)-2-(4-氟苯基胺基）-3,3-二曱基丁酸（52.0 mg，0.23 mmol)於5 mL DCM中之溶液中添加HATU(105 mg，0.26 mmol)及 DIE A( 118 mg，0.92 mmol)。攪拌此混合物 30 分 鐘，隨後添加化合物7(100 mg，0.23 mmol)，接著授拌隔 夜。用乙酸乙酯（10 mL)稀釋反應物，用1 N稀鹽酸、水、 飽和NaHC03及鹽水洗滌，濃縮得到殘餘物，藉由製備型 TLC將其純化，得到呈非對映異構體形式之化合物1-115 v (100 mg，67.1%)。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+647·3。 143790.doc -179- 201019950 製備1-116之程序 向化合物1-115 (2 00 mg，0.31 mmol)於3 0 mL乙醇中之溶 液_中添加NaOH(50 mg，1 ·3 mmol)，在室溫下擅:拌2小時。 用1 N稀鹽酸將反應物酸化至pH=3，經乙酸乙酯（3x40 mL) 萃取，用鹽水洗滌有機相，濃縮得到呈固體狀之化合物 1-116(180 mg，93.8%)，其足夠純以供下一步用。MS (ESI) m/e (M+H)+619.2。 製備化合物25及26之程序 向化合物16(180 mg，0.29 mmol)於5 mL DCM中之溶液 中添加CDI( 140 mg，0.9 mmol)。撲;拌此混合物1.5小時， 隨後添加DBU(220 mg，1.45 mmol)及1-甲基環丙烷-1-磺醯 胺（202.5 mg，1.5 mmol)，接著再攪拌24小時。濃縮反應 物，得到殘餘物，對其應用製備型HPLC，得到呈白色固 體狀之各非對映異構體化合物25(63.0 mg，29.5%)及化合 物 26(38.3 mg，1 7.9%) 〇 MS (ESI) m/e (M+H)+736.2。 製備化合物27及28之程序 一般程序與製備化合物25及化合物26相同，且各非對映 異構體之產率對於化合物25為35.0%且對於化合物28為 22.8%。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+722·2。 製備化合物21、22、23及24之程序 自註冊案中參考以下流程中之此兩對非對映異構體之構 型，且其可能未必為絕對構型。 143790.doc -180- 201019950
a) 製備1-117之程序 一般程序與製備化合物1-115相同，產率為70.1%。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+697·2。 b) 製備1-118之程序 ® 一般程序與製備化合物1-116相同，產率為94.0%。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+669·2。 c) 製備化合物21及22之程序 一般程序與製備化合物25及化合物26相同，且各非對映 異構體之產率對於化合物22為15·5%且對於化合物21為 14.3%。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+786.2。 d) 製備化合物23及24之程序 一般程序與製備化合物25及化合物26相同，且各非對映 143790.doc -181 - 201019950 異構體之產率對於化合物24為42.4%且對於化合物23為 40.1%。MS (ESI) m/e (Μ+Η)+772·2。 合成開鏈蛋白酶：
Het-CI
t-BuOK DMSO_0〇C-室溫 或 NaH，DMF
-s-nh2 CDI.DBU
NaOH水溶液(5N)
F3C
MeOH
7\
無水DCM
210 製備化合物203a :
O 201 202a 203a 在 0°C 下，向化合物 201(3.0 g，12.1 mmol)於 DMSO(60 ml)中之懸浮液中添加t-BuOK(3.4 g，30.25 mmol)。攪拌 143790.doc -182- 201019950 所得混合物1.5小時，且接著以一份添加化合物202(3.6 g，1 3 ·3 mmol)。授拌反應物1天，且接著將反應混合物傾 倒至冰水中。將水溶液酸化至pH=4.6，過濾獲得白色固 體，且在冷凍乾燥器中乾燥，得到粗化合物203(3.9 g， 69_6°/〇)，其未經純化即直接使用。 製備化合物203b :
向化合物201(2.31 g，10 mmol)於80 ml無水THF中之溶 液中添加NaH(60%，2 g，50 mmol)。擾拌反應混合物10分 鐘。向所得溶液中添加於無水THF中之化合物202(2.03 g，12 mmol)。攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物 傾倒至冰水中，且用石油醚洗滌水相以移除原料化合物 φ 202，接著用HC1水溶液（2 N)酸化至pH=2。用乙酸乙酯 (3x50 mL)萃取混合物且經Na2S04乾燥。移除溶劑，得到 粗產物203b(3.64g，100%)，其未經純化即直接使用。 製備化合物203c :
143790.doc -183- 201019950 化合物203c之製備類似於化合物203b之製備（3_75 g， 100%) ° 製備化合物205之一般程序：
向化合物204(2.5 g，5.4 mmol)於無水DCM(20 mL)中之 溶液中接著添加化合物203(2當量），繼而添加HATU(3.5 g，9.2 mmol)及4.7 mL NMM，且在室溫下攪拌反應混合物 1天。濃縮所得混合物以移除溶劑，用EtOAc稀釋，用缓衝 液（pH=4.0)及飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥且濃縮，得到 殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到化合物205。
205a : 670 mg，21.6% °
205b : 400 mg，81%。 143790.doc -184- 201019950
205c : 410 mg，82% ° 製備化合物206之一般程序：
205 206 向化合物205於無水DCM中之溶液中添加HC1於甲醇中 之溶液C4 N)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。LCMS分 析顯示反應完成。濃縮反應混合物，得到粗化合物 200(90%)，其未經進一步純化即直接使用。
206a : 520 mg，90% °
206b 206b : 318 mg，100% 〇 143790.doc -185- 201019950
206c : 328 mg，100% ° 製備化合物208之一般程序：
向化合物206(1當量）於DMF中之溶液中添加DIPEA(8當 量），接著添加化合物207(1當量），繼而添加HATU(1.5當 量）。攪拌反應混合物隔夜。LCMS分析顯示反應完成。藉 由添加水使混合物中止反應且用EtOAc(x3)萃取，經 Na2S04乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由TLC(PE:EA=1:1) 純化殘餘物，得到化合物2 0 8。
208a : 5 70mg，93.3% ° 143790.doc •186· 201019950
208b : 430 mg，81% °
208c : 320 mg，59% ° 製備化合物209之一般程序：
OH
在室溫下，向化合物208(1當量）於MeOH(5 mL)中之溶液 中添加NaOH水溶液（6 N，1 0當量）。在室溫下攪拌反應混 合物2天。LCMS分析顯示反應完成。在冰水浴下，用1 N HC1溶液將混合物酸化至pH=4-5。用EtOAc(x3)萃取所得混 合物。經Na2S04乾燥經合併之有機層且濃縮，得到粗化合 物209，其未經進一步純化即直接使用。 143790.doc -187- 201019950
Ο
MeO
209a 209a : 450mg，91% 0
209b : 220 mg，52% °
209c 209c ： 308 mg，100% ° 製備最終化合物210之一般程序：
188- 143790.doc 201019950 遵循一般程序製備最終化合物210。 使用此方法製備以下化合物： 230 ：
60 mg，17.2%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+850·2。 231 ：
33 mg，12.6%。MS (ESI) m/z (Μ+Η) + 750。 232 ：
95 mg，26%。MS (ESI) m/z (M+H)+761。 143790.doc -189· 201019950 階段S :化合物6
程序如關於230所述。產量：51 mg (56%)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.98 (d, J=5.87 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.04, 7.98 Hz, 2H), 7.72 (t, J=7.70 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.70 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.87 Hz, 1H), 6.90-7.02 φ (m, 1H), 6.62 (d, J=9.17 Hz, 1H), 6.28 (t, J=9.63 Hz, 1H), 5.86 (寬單峰，1H), 5.70-5.82 (m, 1H)，5.29 (d, J=17.06 Hz, 1H), 5.08-5.20 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.51 (dd, J=6.97, 10.27 Hz, 1H), 4.34 (d, J=11.92 Hz, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.57 (dd, J=7.15, 13.57 Hz, 1H), 2.14-2.35 (m, 2H), 1.88 (dd, J=5.59, 8.16 Hz, 1H), 1.44 (dd, J=5.41，9.45 Hz, 1H)，1.24-1.33 (m，3H)，1.12 (s, 9H)。 LC-MS :純度 96% (UV) ’ tR 5.23 分鐘，m/z [M+H]+ © 746.30 ° 階段5 :化合物7
程序如關於230所述。產量：53 mg (58%)。 143790.doc -190- 201019950 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.93 (d, J=5.87 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.61 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.70 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.87 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.57 (d, J=11.55 Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.80 Hz, 1H)，5.89 (寬單峰，1H)，5.71-5.81 (m，1H), 5.29 (d, J=16.87 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.45 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.52 (dd, J=7.15, 10.27 Hz, 1H), 4.35 (d, J=12.47 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.11 (dd, J=3.48, 12.10 Hz, ® 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.56-2.62 (m5 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.88 (dd, J=5.50, 7.89 Hz, 1H), 1.44 (dd, J=5.50, 9.54 Hz, 1H), 1.20-1.37 (m, 3H), 1.13 (s, 10H)，1.06-1.11 (m，2H)。 LC-MS ： ,^^100% (UV) > tR 5.20^# 5 m/z [M+H] + 746.05。 製備N-芳基三級白胺酸胺基酸 一般程序：（2S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基胺基）·3,3_二甲 基丁酸(250)
將L-三級白胺酸（4.0 g，30.5 mmol ’ 1.0當量）、氣化鋰 (129 mg，3.05 mmol，〇.1 當量）、蛾化銅（以289 mg ’ ^52 mmo卜 0.05 當量）及碳酸鏠（7.5 g，22.9 mmol，0_75 當量） 饋入250 mL燒瓶中。添加第三丁酵（1〇〇 mL)且在40 C下挽 143790.doc •19卜 201019950 拌所得混合物20分鐘’屆時乳白色溶液變成藍色❶逐滴添 加3-氟-5-三氟曱基-溴笨（7 41 g，3〇5 mmol，1當量）且在 100°C下將反應混合物加熱15小時。對等分試樣之LCMS分 析顯示約20%(UV)之3-氟-5-三氟曱基-溴苯未反應。再添 加碘化銅（1)(289 mg，〇·〇5當量）且在1〇〇。(3下再攪拌反應混 合物24小時。LCMS分析顯示約160/0(UV)之3-氟-5-三氟甲 基-溴苯剩餘。停止加熱且在真空下移除溶劑，得到藍色 固體。將固體分配於乙酸乙酯（1〇〇 mL)與水（1〇〇 mL)之 間。用4 Μ鹽酸（10 mL)將水相之pH值調整至pH=l。收集 有機相’用2 Μ鹽酸（2x100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾且在真空下移除溶劑，得到6.90 g(77%)呈橙色固體狀之 標題化合物’其未經進一步純化即用於下一步驟中。 H NMR (500 MHz ’ 氣仿-c?) δ ppm 6.61-6.75 (in, 2H) 6·49 (dt，*7=10.68, 2.14 Hz，1H) 4.48 (寬單峰，iH) 3 79 (s， 1H) 1.11 (s，9H)。 !^^3:純度100%斤1^)90%(1^)，^2.14分鐘，111/2 [Μ+Η]+294· 10 〇 遵循關於250所述之一般程序來製備以下胺基酸。 (2S)-2-(4-氟-3-三氟甲基-笨基胺基）_3,3_二甲基丁酸 (251)：
3·86 g(50%)棕色固體。 143790.doc -192- 201019950 4 NMR (250 MHz，氯仿δ ppm 6.93-7.06 (m，1H) 6.84 (dd，J=5.56, 2.97 Hz，1H) 6.71-6.81 (m，1H) 6.21 (寬 單峰，2H) 3.73 (s, 1H) 1.10 (s，9H)。 LC-MS :純度 97% (UV)，2.12 分鐘，m/z [M+H] + 294.00 (MET/CR/1278)。 (2S)-2-(3-三氟甲氧基苯基胺基）-3,3-二甲基-丁酸（252):
Fto^a^〇H 407 mg (11%)棕色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.17 (t, J=8.24 Hz, 1H)， 6.54-6.66 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 1.04-1.14 (m, 9H)。 LC-MS ：純度 66% (UV)，2.14 分鐘，m/z [M+H] + 292.15 (MET/CR/1278)。 (2S)-2-(4-三氟甲基苯基胺基）-3,3-二甲基-丁睃（253):
3.6 g(71%)暗棕色固體。 NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 7.50-7.74 (m，2H)，7.45 (d, /=8.53 Hz, 2H), 6.78 (d, /=8.53 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 1.04-1.20 (m，9H)。 LC-MS ：純度 86% (UV)，G 2.18 分鐘，m/z [M+H] + 276.10 (MET/CR/1278) ° 143790.doc •193- 201019950 製備新穎P1/P1’類似物 反應流程：
竹？' 4v ^ irY|VW 苦 HiN|VW 階段1之一般方法：254 將N-Boc胺基酸（3.17 g，13.14 mmol，1.0當量）溶解於二 氣乙烷（50 mL)中且在環境溫度下將其與分子篩（4 g)一起 授拌1小時。過濾後’將CDI(2 98 g，18 39 mm〇1，1 4當 量）添加至溶液中。在50。(：下於1.5小時内攪拌混合物。接 著將溶液冷卻至環境溫度且接著添加環丙烷磺醯胺（282 g，23.26 mmol，1.77當量）及 DBU(5.31 mL，35 48 匪〇卜 2.7备量）。在50 C下攪拌混合物15小時。在真空下移除溶 劑。將殘餘物溶解於DCM(40 mL)中且用0.5 M鹽酸（3x4〇 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下移除溶 劑，得到2.04 g(45%)呈灰白色固體狀之所要化合物。 屯 NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 9.82 (寬單峰，1H)，5 〇2· 5.26(m，1H)，2.87_3.1Mm，1H)，166_l8〇(m，iH),i37_ 1-55 (m, HR), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.02-1.15 (nij 3H)? 〇 73 (寬單峰 ’ 1H)，0.45-0.63 (m，2H), 0.25-0.45 (m，2H)。 lc-ms :純度81% (uv)，tR h82分鐘，m/z [M+Na]+ 143790.doc -194- 201019950 367.05 (MET/CR/1278)。 遵循階段1之一般方法來製備以下Ρ1/ΡΓ衍生物。 階段1 : 255 625 mg (21%)所要產物。產物未經純化即用於下一步驟 中〇 φ 4 NMR :在此階段中未記錄光譜圖。 LC-MS :純度 52% (UV)，tR 1.99 分鐘，m/z [M+Na] + 381.50 (MET/CR/1278)。 階段1 : 256
γγΒ 卢 V 1.36 g(93%)所要產物。 φ 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 9.50 (寬單峰，1H)，5.16 (寬單峰，1Η)，2.96 (s，6Η)，1.57 (寬單峰，2Η)，1.36-1.51 (m，11Η)，1.09 (寬單峰，1Η)，1.02 (s，3Η)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.93分鐘，m/z [M+Na] + 358.05 (MET/CR/1278)。 階段2之一般方法：257 143790.doc -195- 201019950 將階段1衍生物（592 mg，1.72 mmol，1當量）及二氯曱烷 (5 mL)饋入25 mL燒瓶中。將溶液冷卻至0°C，且緩慢添加 三氟乙酸（1.85 mL)於二氯甲烷（5_5 mL)中之溶液且再繼續 攪拌30分鐘，接著使反應物升溫至環境溫度且攪拌2小 時。在真空下移除溶劑，得到420 mg (100%)所要產物， 其未經進一步純化即用於下一步驟中。 NMR :在此階段中未記錄光譜圖。 LC-MS ：純度 98% (UV)，tR 0.73 分鐘，m/z [M+H] + 245.00 (MET/CR/1278)。 遵循階段2之一般方法來製備以下Ρ1/ΡΓ衍生物。 階段2 : 258
HjN °Μ 450 mg (99%)所要產物。 !H NMR (250 MHz, MeOD) δ 1.59-1.86 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.31-1.47 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 1H), 0.95-1.08 (m, 1H), 0.75-0.95 (m, 1H), 0.60-0.74 (m, 1H), 0.38-0.60 (m, 2H)，0.12-0.36 (m, 2H)。 LC-MS :純度 97% (UV)，tR 1.00 分鐘，m/z [M+H] + 259.10 (MET/CR/1278) 〇 階段2 : 259
143790.doc -196- 201019950 700 mg (99%)橙色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.97 (寬單峰，4H)，2·92 (s, 6H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.41-1.54 (m，2H)，1.02 (t, /=7.41 Hz，3H)。 LC-MS :純度 99% (UV)，tR 0.67 分鐘，m/z [M+H] + 236.00 (MET/CR/1278)。 合成非巨環最终產物： 遵循途徑1製備非巨環類似物： ® 途徑1之反應流程：
irtv 途徑1之一般程序：合成260 階段1 : 261
將 CDI(5.15 g，31.80 mmo 卜 1.3 當量）添加至 V-BOC-反- 143790.doc -197- 201019950 4-經基-L-脯胺酸甲酿（6〇〇 g，24 46 _〇卜i 〇當幻於四 氫吱味_ mL)中之溶液中且授拌15小時，同時使其升溫 至環境溫度。接著在〇t下將4_氣異吲哚啉鹽酸鹽((Μ g，24_46 mmol，1.〇當量）添加至反應混合物中，繼而添加 二乙胺（7.1 mL，50.92 mmol，2.0當量）且在環境溫度下攪 拌15〗時在真二下濃縮反應混合物，得到粉紅色糊狀 物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中且用〇 5 M鹽酸 (2x100 mL)洗滌2次。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真 空下移除溶劑。藉由以乙酸乙酯：庚烷（純庚烷至於庚烷❹ 中之50°/〇 EtOAe)溶離進行急驟管柱層析來純化殘餘物。合 併相關溶離份且在真空下移除溶劑，得到9 77 g(94%)所要 產物。 1h NMR (500 MHz，氯仿-<1)5 7.20-7.27 (111，211)，7.08- 7·20 (m，1H)，5.27-5.38 (m，1H)，4.78 (寬單峰，1H)，4 74 (寬單峰，1H), 4.73 (s，1H)，4·67 (寬單峰，1H)，4.33-4.55 (m, 1H), 3.55-3.86 (m, 5H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.25 (ddd, •7=5.11，8.43，13.77 Hz，1H), 1.45 (dd，《/=3.28，15.64 Hz，❹ 9H)。 LC-MS :純度 87% (UV)，tR 2.24 分鐘，m/z [M+H] + 447.15 (MET/CR/1278) ° 階段2 : 262
143790.doc -198- 201019950 在〇°C下將單水合氫氧化鋰（590 mg，14.05 mmo卜1.5當 量）於水（20 mL)中之溶液添加至甲g旨（3.98 g，9.37 mmol， 1·〇當量）於四氫呋喃：甲醇（2·· 1，60 mL)中之溶液中且攪 拌15分鐘，隨後在環境溫度下再繼續攪拌15小時。接著在 真空中濃縮反應混合物。添加乙酸乙酯（5〇 mL)及鹽水（50 mL)且用1 Μ鹽酸將混合物酸化至pH 3。分離有機層且再 用乙酸乙酯（50 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有 ❹機層，過濾且在真空中蒸發，得到3.71 g(96%)所要產物。 NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 7.10-7.27 (m，3H), 5.34 (寬單峰’111),4.62-4.86 (111，411)，4.49-4.62 (111,1^1)，4.32-4.50 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 2H), 2.43-2.63 (m, 1H), 2.21-2.43 (m, OH), 1.38-1.53 (m，9H)。 LC-MS :純度 98% (UV)，tR 1.97分鐘，m/z [M+Na] + 433.10 (MET/CR/1278) » 階段3 : 263
在〇°C下，將二異丙基乙胺（4.7 mL，27.12 mmol，3.0當 1)添加至上述脯胺酸（3.73 g，9.04 mmol，1 .〇當量）及 HATU(5.16 g，13.56 mmo 卜 1·5 當量）於二氣甲燒（1〇〇 mL) 143790.doc •199· 201019950 中之經搜拌懸浮液中。1小時後，添加環丙烷磺酸 ((1R，2R)-1-胺基·2_乙基.環丙烷羰基醯胺（2 43 g，9 〇4 mmol ’ 1.0當量）且攪拌此懸浮液丨5小時，同時使其升溫至 環境溫度。用鹽水（1〇〇 mL)洗滌反應混合物，接著用二氯 甲烷（100 mL)萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層， 過濾且在真空下蒸發。藉由以乙酸乙酯：庚烷（6:4至7:3) 溶離進行急驟管柱層析來純化殘餘物以實現部分純化。合 併相關混合溶離份且在真空下移除溶劑。藉由以甲醇：二 氯甲烷梯度（於DCM中之1% MeOH至於DCM中之3% MeOH)溶離進行急驟管柱層析來二次純化殘餘物。合併相 關溶離份且在真空下移除溶劑’得到4 1〇 g(72%)所要產 物。 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 7.27 (s，1H)，7 〇9_7 22 (m, 1H)，6.95 (寬單峰 ’ 1H)，5.34 (寬單峰，1H), 4 61_4 85 (m，4H)，4.22-4.31 (m, 1H)，3.70-3.77 (m，1Η)，3·63_3 7〇 (m，1H), 2.94-3.02 (m，1H)，2.40 (寬單峰，m)，2 34 (寬單 峰，1H)，2.18 (S，2H), 1.69 (寬單峰，1H)，16〇·166 (m， 2H), 1 ·50 (d, ·/—3·30 Hz, 9H), 1 ·36-1.46 (ni，2H) 1 34 (寬單 峰，1H)，1.21 (寬單峰，1H)，1·07 (寬單每，2H)，〇 96_ 1.03 (m，3H)。 LC-MS :純度 96% (UV)，tR 2·25 分鐘，m/z [M+Na] + 647.25 (MET/CR/1278)。 階段4 ·· 264 143790.doc -200- 201019950
在〇°C下將於二噁烷（16 mL)中之4 M HC1添加至N-Boc衍 生物（668 mg，1.06 mmol，1.0當量）之溶液中，且擾拌15 分鐘，接著在環境溫度下再攪拌2小時。使反應混合物靜 置15小時，接著蒸發至乾燥。接著自二氯甲烷（2x25 mL) 中蒸發殘餘物，且其未經任何進一步純化即用於下一階段 中。 LC-MS :純度 99% (UV)，1.40 分鐘，m/z [M+H] + 525.00 ° 階段5-260
將（S)-3-氟-5-三氟甲基-2-(苯次甲基胺基）-丁酸（155 mg，0.5 3 mmol，1.1當量）及二曱基甲醢胺（5 mL)饋入7 mL 小瓶中且在冰浴之上冷卻反應混合物。各以單份添加 HATU(237 mg，0.62 mmol，1.3 當量）及二異丙基乙胺 (0_5 85 mL，3.3 6 mmol，7.0當量）且在0°C下再攪拌反應混 合物30分鐘。添加階段4中間物（269 mg，0.48 mmol，1當 量），且在環境溫度下再攪拌反應混合物1 5小時。用乙酸 143790.doc -201 - 201019950 乙酯（30 mL)稀釋反應混合物且用水（2x25 mL)洗滌。經硫 酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空下移除溶劑。藉由以甲 酵：二氣甲烷梯度（於DCM中之1% MeOH至於DCM中之5% MeOH)溶離進行急驟管柱層析來純化，得到21 〇 mg (55%) 呈灰白色固體狀之所要產物。 LC-MS ： .^^100% (UV) > tR 5.28^# > m/z [M+H] + 800.35 (MET/CR/1416)。 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 9.99-10.19 (m，1H) 7.22-7.27 (m, 2H) 6.97-7.20 (m, 1H) 6.91-6.96 (m, 1H) 6.63 (d, 1H) 6.38 (t, 2H) 5.40-5.47 (m, 1H) 4.83 (d, 1H) 4.77 (s, 1H) 4.69-4.74 (m, 1H) 4.48-4.55 (m, 1H) 4.38-4.47 (m, 1H) 4.25-4.34 (m, 1H) 3.95-4.02 (m, 2H) 3.89 (dd, 1H) 2.90-2.98 (m, 1H) 2.31-2.49 (m, 2H) 1.67-1.72 (m, 1H) 1.52-1.64 (m, 2H) 1.34-1.46 (m, 3H) 1.28-1.34 (m, 1H) 1.10 (s, 9H) 1.01-1.08 (m，2H) 0.97 (t，J=7.40 Hz，3H)。 遵循關於26〇所述之方法來製備以下4_氟-異吲哚啉及5_ 曱氧基-異β引β朵琳衍生物。 階段1 : 265
8.30 g(83%)所要產物。 143790.doc -202- 201019950 NMR (250 MHz，氣仿-d) δ 7.27 (s，1H)，6.90-7.12 (m, 2H), 5.31-5.40 (m, 1H), 4.74 (d, /=14.92 Hz, 4H), 4.32-4.57 (m, 1H), 3.77 (s, 5H), 2.36-2.59 (m, 1H), 2.25 (ddd, /=4.95, 8.41, 13.74 Hz, 1H), 1.38-1.54 (m, 9H) ° LC-MS ：純度 99% (UV)，tR 1.38 分鐘，m/z [M+H] + 431.15 (MET/CR/1278)。 階段1 : 266
730 mg (65%)所要產物。 4 NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 7.15 (dd，·7=8.53，10.96 Hz，1H)，6.63-6.95 (m，2H)，5.33 (寬單峰，1H)，4.65 (dd， •/=9.44，15.38 Hz, 4H)，4.22-4.56 (m，1H)，3.70-3.91 (m， 8H), 2.35-2.65 (m, 1H), 2.12-2.35 (m, 1H), 1.45 (d, /=7.16 ® Hz，9H)。 LC-MS :純度 99% (UV)，tR 1.54 分鐘，m/z [M+Na] + 443.15 (MET/CR/1278)。 階段2 : 267
143790.doc -203- 201019950 8.1 g(99%)灰白色/米色泡沫狀物。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.26_7 % (m, ih)，6 7.15 (m, 2H), 5.25-5.45 (m, 1H), 4.64-4.88 (m, 4H), 4.35-4.62 (m，1H)，3.57-3.90 (m，2H)，2·23_2 68 (m，2H), i 43_ 1.56 (m，9H)。 LC-MS :純度 96% (UV)，tR i27 分鐘，_ [m+h] + 295.05 (MET/CR/1278)。 階段3 : 268
4.1 g(70%)所要產物。 h NMR (5〇〇 ΜΗζ，氣仿-d) δ 7.27 (s, ιη), 7 〇9-7 22 (m，1Η), 6.95 (寬單峰，1Η)，5.34 (寬單峰，1Η)，4 61 4 85 (m，4Η)，4.22-4·31 (m，1Η)，3.70-3.77 (m，ιη)，3.63-3.70 (m，1Η)，2.94-3.02 (m，1Η), 2.40 (寬單峰，ιη)，2.34 (寬單❾ 峰，1Η)，2.18 (s，2Η), 1.69 (寬單峰，1Η)，！ 6(Μ 66 (m， 2H)，1.50 (d，/=3.30 Hz，9H)，1.36-1.46 (m，2H)，1.34 (寬單 峰 ’ 1H)，1·21 (寬單峰 ’ 1H)，1.07 (寬單峰，211) 〇96- 1·03 (m，3H)。 LC-MS :純度 96% (UV) ’ 2.25 分鐘，m/z [M+Na] + 647.25 (MET/CR/1278)。 階段3 : 269 143790.doc -204- 201019950
1.26 g(84%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 9.74 (寬單峰，出)，7.22-7.27 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 5.34 (寬單峰，1H)，4.60-4.85 (m，4H)，4.29 (d，《7=7.48 Hz, 1H)， ⑩ 3.59-3.80 (m, 2H), 2.25-2.54 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 2H)，1.62 (s，2H)，1.60 (寬單峰，111)，1.53-1.56 (m, 3H), 1.51 (d, 7=4.12 Hz, 9H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1-18 (寬單峰，1H)，1.01 (t，《7=6.87 Hz, 3H)，0.87-0.93 (m， 1H)，0.80-0.87 (m，1H)。 LC-MS :純度 100% (UV) ’ tR 1.54分鐘，m/z [M+Na] + 661.25 (MET/CR/1278)。 階段3 : 270
543 mg (70%)所要產物。 4 NMR (500 MHz ’ 氣仿-d) δ 10.04 (寬單峰，1H)， 6.88-7.18 (m，3H)，5·33 (寬單峰，iH)，4.76 (d, /=6.87 Hz， 2H), 4.68 (d, /=8.09 Hz, 2H), 4.26 (t, 7=7.63 Hz, 1H), 3.58- 143790.doc -205· 201019950 3.80 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.22-2.46 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.55-1.74 (m, 3H), 1.41-1.53 (m, 11H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.02-1.13 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 3H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 1.58分鐘，m/z [M+Na] + 631.35 (MET/CR/1278)。 階段3 : 271
2.85 g(54%)灰白色固體。 JH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09-10.94 (m, 1H), 8.33-9.13 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.08-7.24 (m, 2H), 5.36-5.67 (m，1H)，5.07-5.33 (m，3H), 4.69 (寬單峰，4H), 4.15-4.26 (m, 1H), 3.45-3.76 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.05-2.47 (m，2H)，1.72 (寬單峰，1H)，1.29-1.45 (m，14H)，◎ 1.14-1.28 (m，1H), 0.89 (寬單峰，2H)。 LC-MS :純度 98% (UV)，tR 2.19 分鐘，m/z [M+Na] + 643.25 (MET/CR/1278)。 階段3 : 272
143790.doc •206· 201019950 640 mg (83%)所要產物。 1H NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 9.75 (s，1H)，6.87-7.15 (m，3H)，5.33 (寬單峰，1H)，4.74 (d, /=19.80 Hz，4H)， 4.28 (寬單峰，1H)，3.70 (寬單峰，2H)，2_81 (s，1H)，1.67 (寬單峰，4H)，1.54 (s，4H)，1.50 (s，9H)，1.49 (寬單峰， 1H), 1·17 (寬單峰，1H)，0.96-1.08 (m, 3H)，0·89 (寬單 峰，2Η)。 LC-MS ：純度 57% (UV)，tR 1.49 分鐘，m/z [M+Na] + ® 645.25 (MET/CR/1278)。 階段 2-3 : 273/274
注意：階段2中間物（假定定量產率）以粗物質形式用於 φ 階段3且其未經充分表徵。 600 mg (56%)白色固體。 4 NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 9.77 (s，1H)，7,16 (dd， /=8.38, 13.40 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70-6.91 (m, 2H), 5.27-5.40 (m, 1H), 4.53-4.76 (m, 4H), 4.28 (t, /=7.84 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.77 (m, 2H), 2.20-2.52 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.10-1.32 (m, 3H), 1.00 (t, /=7.23 Hz, 3H), 0.78-0.94 143790.doc -207- 201019950 (m，3H)。 LC_MS :純度 99% (UV)，tR 1.47 分鐘，m/z [M+Na] + 657.30 (MET/CR/1278)。 階段3 : 275
117 mg (99%)所要產物。 4 NMR (250 MHz，氣仿-d) δ 10.03 (寬單峰，1H)，7.26 (寬單峰，1H)，7.14 (d，/=16.90 Hz，2H)，4.61-4.85 (m， 4H)，4.29 (寬單峰，1H)，3.68 (寬單峰，1H)，2.36 (寬單 峰 ’ 2H), 1.84 (寬單峰，1H)，1.62 (d，>1.98 Hz，3H)， 1.42-1.55 (m，10H), 1.31-1.42 (m，2H)，1.21 (寬單峰，1H)， 1.08 (寬單峰，3H)，0.81-0.97 (m，1H)，0.58 (寬單峰，2H)， 0.34 (寬單峰，2H)。 LC-MS :純度 76% (UV)，tR 5.33 分鐘，m/z [M+Na] + 659.20 (MET/CR/1278)。 階段3 : 276
143790.doc -208- 201019950 200 mg (71%)所要產物。 H NMR (250 MHz，氣仿-d) δ 10.03 (s，1H)，7.92 (d， 7=9.14 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, 7=9.29 Hz, 1H), 7.05 (d，/=0.76 Hz, 1H)，6.91 (s，1H)，5.42 (寬單峰，1H), 4.35 (t, J=7.54 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.20 (七重峰，1H)，2.92-3.05 (m，1H)，2.71 (s，3H)，2.52-2.64 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 10H), 1.39 (d, /=6.85 Hz，9H)，1.07 (d，*/=8.22 Hz，3H)，0.99 (t，J=7.39 Hz, 4H)。 LC-MS :純度 100% (1^)，1112.50分鐘，111/2[^1+11] + 742.30 (MET/CR/1278) 〇 階段3 : 277
φ 1.7 g(76%)灰白色固體。 4 NMR (250 MHz，氣仿-d) δ 9.76 (寬單峰，1H)，7.93 (d, 7=9.14 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, J=9.14 Hz, 1H), 7.04 (s，2H)，5.41 (寬單峰，1H)，4.39 (t，*7=7.92 Hz，1H), 4.00 (s, 3H), 3.80-3.94 (m, 2H), 3.07-3.31 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51-2.65 (m, 2H), 1.56-1.82 (m, 6H), 1.43-1.52 (m, 13H)，1·39 (d, *7=7.01 Hz, 8H)，0.99 (t，/=7.31 Hz, 3H)。 LC-MS ： 14^100% (ELS) » tR 2.98^# * m/z [M+H]+ 143790.doc -209- 201019950 756.22 (MET/CR/1278)。 階段3 : 278
865 mg (68%)所要產物。 4 NMR (250 MHz，氣仿-d) δ 9.76 (寬單峰，1H)，7.92 (d, 7=9.14 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.05 (d, *7=0.91 Hz, 1H), 6·93 (s，1H)，5.41 (寬單峰，1H)， 4.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.94 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 1H)，2.95 (s，6H)，2.71 (s，3H), 2.48-2.64 (m，2H), 1.67 (寬 單峰，1H)，1.58 (d，*7=7.16 Hz，2H), 1.48 (s, 9H)，1·39 (d， «7=6.85 Hz, 7H), 1 · 19 (寬單峰，1H)，1.00 (t, J=7.23 Hz, 3H)。 LC-MS ：純度 95% (UV)，tR 2.51 分鐘，m/z [M+H] + 745.35 (MET/CR/1981)。 階段3 : 279
720 mg (63%)所要產物。 143790.doc •210· 201019950 iH NMR (250 MHz，MeOD) δ 7.11-7.41 (m，3H)，5.28 (寬 單峰，111)，4.59-4.81(111，411)，4.19-4.45(111，111)，3.59-3.83 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.29-2.47 (m, 1H), 2.05-2.23 (m，1H)，1.74 (寬單峰，1H), 1.38-1.66 (m，14H)，1.30-1.35 (m, 1H), 1.01-1.18 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 1H), 0.44-0.69 (m, 2H)，0.22-0.43 (m，2H) ° LC-MS :純度 82% (UV)，tR 2.41 分鐘，m/z [M+Na] + 673.30 (MET/CR/1278) ° ❹ 階段 4/5 : 280
84 mg (35%)黃色固體。 4 NMR (250 MHz，氣仿-d) δ 9.80 (寬單峰，1H)，7·34_ 7.71 (m, 2H), 6.85-7.26 (m, 3H), 6.17-6.82 (m, 3H), 5.60-5.88 (m, 1H), 5.50 (寬單峰，1H)，5.01-5.36 (m，2H)，4·88 (d, J=11.12 Hz, 1H), 4.55 (t, J=8.15 Hz, 1H), 4.00-4.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.98-3.45 (m, 1H), 2.41-2.85 (m, 5H), 2.00-2.14 (m, 1H), 1.92 (dd, J=5.94, 7.92 Hz, 1H), 1.57- 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.55 Hz, 7H), 1.02-1.17 (m, 10H)，0.73-0.95 (m, 2H)。 LC-MS ： .#,^[100% (UV) ' tR 5.28^# » m/z [M+H] + 143790-doc 201019950 929.68 (MET/CR/1426) 階段4/5 : 281
78 mg (26%)黃色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.84 (寬單峰，1H) 8.04 (d，J=7.17 Hz，2H) 7.37-7.60 (m，5H) 7.21 (寬單峰， 1H) 6.91-7.01 (m, 2H) 6.64 (s, 1H) 6.59 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.40 (d，J=10.68 Hz，1H) 5.61-5.73 (m，1H) 5.40 (寬單峰， 1H) 5.24 (d, J=17.24 Hz, 1H) 5.14 (d, J=10.53 Hz, 1H) 4.84 (d, J=10.07 Hz, 1H) 4.54 (t, J=8.09 Hz, 1H) 4.08-4.21 (m, 2H) 3.92-3.98 (m, 4H) 2.60 (d, J=7.02 Hz, 2H) 2.09 (d, J=8.85 Hz, 1H) 1.93 (dd, J=7.93, 6.10 Hz, 1H) 1.55-1.64 (m, 3H) 1.48 (s, 3H) 1.40 (dd, J=9.38, 6.03 Hz, 1H) 1.12 (s, 9H) 0.81-0.92 (m，2H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 4.30 分鐘，m/z [M+H] + 866.40 (MET/CR/1416)。 階段 4/5 : 282
143790.doc -212- 201019950 200 mg (66%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 9.76 (d，J=16.48 Hz，1H)， 7.21-7.31 (m, 1H), 6.91-7.21 (m, 3H), 6.82 (d, J=5.80 Hz, 1H)，6.66-6.77 (m，1H)，6.60 (t，J=8.39 Hz, 1H), 5.40 (寬單 峰，1H)，4.65-4.88 (m，2H)，4.56-4.65 (m, 1H)，4.40-4.56 (m, 2H), 4.12 (t, J=15.03 Hz, 1H), 3.75-4.04 (m, 3H), 2.42- 2.71 (m, 1H), 2.16-2.42 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.61- 1.71 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 5H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.14- ❿ 1.24 (m, 1H), 1.05-1.13 (m, 9H), 1.01 (t, J=7.32 Hz, 3H), 0.83-0.94 (m，2H) ° 1^-；\18:純度1〇〇%(1^)，4 5.34分鐘，111/2[]^+11] + 796.1 (MET/CR/1416) ° 階段4/5 : 283
235 mg (76%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿 _d) δ 9.77 (d，J=13.89 Hz，1H)， 7.21-7.31 (m, 2H), 6.93-7.21 (m, 2H), 6.63 (d, J=10.99 Hz, 1H)，6.18-6.51 (m，2H)，5.42 (寬單峰，1H)，4.60-4.94 (m， 3H), 4.44-4.61 (m, 2H), 4.24 (d, J=14.80 Hz, 1H), 3.77-4.03 143790.doc •213· 201019950 (m, 3H), 2.44-2.70 (m, lH), 2 35 (dd, J=7.93, 14.19 Hz, ! 7i (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 1H), 以]24 (m，1H)，1·〇9 (s’ 9H)， 5H)，1.32-1.45 (m，1H)，l.l5-1_ nn π 95 (111^ 2H) 5.39分鐘’111/2[厘+11] + 1.01 (t, J=7.32 Hz, 3H), 0.79-〇 y3 1 LC-MS :純度 100% (UV) ’ 奴 814.0 (MET/CR/1416) » 階段4/5 : 284
187 mg (60%)灰白色固體。 NMR (50G MHz，氣仿 _d) δ 9·79 ⑷ J 6 87 HZ，1H)’ 6.93-7.30 (m，4H), 6.55-6.94 (m，3H)，5_39 (寬單峰，1H)， 4.24 (t, J=14.65 Hz, 4.59-4.85 (m，2H)，4.41-4.57 (m，
0 _ / j j t=5.57, 10.45 Hz, 1H), 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 3.85 (dd5 J 2.51 (ddd, J=4.88, 9.00, 13.89 Hz, 1H), 2.16-2.42 (m, 1H), 1.70-1.80 (m，1H), 1.63-1.71 (m，2H), i·48-1.6〇 (m，5H)， 1.32-1.44 (m，1H)，1.15-1.24 (m，1H)，1.04-1.15 (m，9H)， 1.00 (d，J = 14.65 Hz，3H), 〇·82-〇·93 (m’ 2H) ° LC_MS :純度95% (UV)，tR 5,31 分鐘，m/z [M+H] 814.0 (MET/CR/1416)。 階段 4/5 : 285 143790.doc • 214- 201019950
122 mg (37%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.11 (d，J=14.50 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 6.85-7.13 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=7.71, 14.11 Hz, 1H), φ 5.41 (寬單峰，1H), 4.72 (d，J=6.71 Hz, 2H)，4.62 (dd， J=8.09, 10.38 Hz, 1H), 4.29-4.55 (m, 2H), 4.09-4.24 (m, 1H), 3.78-4.06 (m, 3H), 2.80-3.10 (m, 1H), 2.39-2.62 (m, 1H), 2.23-2.39 (m, 1H), 1.67-1.84 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.19-1.47 (m5 3H), 1.01-1.16 (m, 11H), 0.98 (t, J=7.40 Hz，3H)，0.89 (t, J=6.87 Hz, 2H)。 LC-MS :純度 99% (UV)，tR 5_13 分鐘，m/z [M+H] + 766.0 (MET/CR/1416)。 ® 階段 4/5 : 286
101 mg (30%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.09 (d, J=14.50 Hz， 1H), 7.25-7.38 (m, 1H), 6.84-7.12 (m, 4H), 6.52 (d, J=8.09 143790.doc -215- 201019950
Hz，1H)，6.45 (s，1H)，6.15-6.32 (m，1H)，5.41 (寬單峰， 1H), 4.72 (d, J=6.26 Hz, 2H), 4.51-4.66 (m, 1H), 4.34-4.52 (m, 2H), 4.12-4.28 (m, 1H), 3.82-4.04 (m, 3H), 2.87-3.08 (m, 1H), 2.38-2.59 (m, 1H), 2.21-2.40 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1.5H), 1.32-1.49 (m, 3H), 1.18-1.31 (m，1.5H), 1.02-1.19 (m，11H)，0.98 (t, J=7.32 Hz, 3H)。 LC-MS ： .^^100% (UV) > tR 5.17^# » m/z [M+H] + 782.0 (MET/CR/1416)。 階段 4/5 : 287
70 mg (23%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.96 (d，J=5.95 Hz， 1H) 7.82 (d, J=8.39 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.62-7.67 (m，1H) 7.37-7.44 (m，1H) 7.09 (寬單峰，1H) 6.55 (s， 1H) 6.40 (d, 1H) 6.27 (d，1H) 5.89 (寬單峰，1H) 5.67-5.77 (m, 1H) 5.24-5.33 (m, 1H) 5.17 (d, J=10.53 Hz, 1H) 4.78 (d, J=10.38 Hz, 1H) 4.60 (t, J=8.39 Hz, 1H) 4.07-4.19 (m, 2H) 3.90 (d, J = 10.22 Hz, 1H) 2.55-2.63 (m, 2H) 2.05-2.14 (m, 1H) 1.94-2.01 (m, 1H) 1.70-1.78 (m, 1H) 1.66 (d, J=6.56 Hz, 2H) 1.52 (s, 3H) 1.43 (dd, J=9.46, 5.95 Hz, 1H) 1.26 (寬單峰，2H) 1.07-1.14 (m，7H) 0.82-0.93 (m, 3H)。 143790.doc -216· 201019950 LC-MS :純度 98% (UV)，tR 5_44 分鐘，m/z [M+H] + 760.4 (MET/CR/1416) ° 階段4/5 : 288
125 mg (40%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 9.86 (寬單峰，1H) 7.17-7.33 (m, 1H) 6.82-7.09 (m, 2H) 6.64 (d, J=13.28 Hz, 1H) 6.28-6.45 (m，2H) 5.64-5.75 (m，1H) 5.43 (寬單峰， 1H) 5.22-5.33 (m, 1H) 5.17 (d5 J=10.68 Hz, 1H) 4.66-4.91 (m, 3H) 4.44-4.57 (m, 2H) 4.18-4.30 (m, 1H) 3.82-4.04 (m, 3H) 2.31-2.54 (m, 2H) 2.04-2.19 (m, 1H) 1.95 (ddd, J=8.13, 5.84, 2.82 Hz, 1H) 1.57-1.68 (m, 4H) 1.46-1.54 (m, 4H) 1.40 (ddd, J=9.12, 6.22, 2.37 Hz, 1H) 1.02-1.14 (m, 7H) 0.77-0.91 (m，2H)。 LC-MS :純度 95% (UV)，tR 5.25 分鐘，m/z [M+H] + 796.4 (MET/CR/1416)。 階段4/5 : 289
143790.doc •217· 201019950 120 mg (34%)米色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.76 (寬單峰，1H) 7.23-7.37 (m, 1H) 7.18 (d, J=9.77 Hz, 1H) 6.82-7.09 (m, 3H) 6.51 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.45 (s, 1H) 6.07-6.28 (m, 1H) 5.39 (寬單峰，1H) 4.71 (d, J=6.10 Hz，2H) 4.56 (dd, J=10.38, 6.10 Hz, 1H) 4.34-4.53 (m, 2H) 4.04-4.19 (m, 1H) 3.80-4.00 (m, 3H) 2.42-2.63 (m, 1H) 2.31 (dd, J=14.34, 7.63 Hz, 1H) 1.64-1.80 (m, 2H) 1.42-1.64 (m, 6H) 1.30-1.42 (m, 1H) 1.17 (dt, J=9.46, 5.95 Hz, 1H) 0.93-1.13 (m, 12H) 0.73-0.93 (m, 2H) ° LC-MS ：純度 98% (UV)，tR 5.25 分鐘，m/z [M+H] + 796.4 (MET/CR/1416)。 階段 4/5 : 290
165 mg (45%)灰白色固體。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.67-9.85 (m，1H) 7.28-7.35 (m, 1H) 6.91-7.17 (m, 3H) 6.79-6.90 (m, 1H) 6.74 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.61 (dd, J=16.56, 7.55 Hz, 1H) 5.39 (£ 單峰，1H) 4.70 (d, J=7.02 Hz, 2H) 4.61 (dd, J=10.22, 7.02 Hz, 1H) 4.47-4.54 (m, 1H) 4.36-4.46 (m, 1H) 4.10 (t, 143790.doc -218- 201019950 J=15.49 Hz, 1H) 3.80-4.00 (m, 3H) 2.46-2.61 (m, 1H) 2.30 (dd, J=14.11, 7.71 Hz, 1H) 1.71-1.80 (m, 1H) 1.61-1.70 (m, 3H)1.55(s，5H) 1.32-1.44 (m，lH) 1.24-1.32 (m,lH)1.14-1.23 (m, 1H) 1.09 (s，8H) 1.01 (t，J=7·40 Hz，3H) 0.81-0.96 (m，2H)。 LC-MS ： ,^^100% (UV) * tR 5.22^# » m/z [M+H] + 780.4 (MET/CR/1416) ° 階段 4/5 : 291
150 mg (56%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氣仿δ ppm 9.77 (d，《7=0.92 Hz, 1H) 6.94-7.19 (m, 2H) 6.54-6.92 (m, 3H) 6.23-6.52 (m, 2H) 5.41 (寬單峰，1H) 4.80 (d, /=9.92 Hz, 1H) 4.57-4.72 (m， 2H) 4.45-4.56 (m, 1H) 4.32-4.44 (m, 1H) 4.13 (dd, /=14.50, 7.32 Hz, 1H) 3.87-4.01 (m, 3H) 3.82 (d, J=8.54 Hz, 3H) 2.51 (ddd, /=13.58, 9.16, 4.12 Hz, 1H) 2.35 (dd, 7=14.27, 7.40 Hz, 1H) 1.71-1.77 (m, 1H) 1.62-1.70 (m, 2H) 1.57 (d, J=7.32 Hz, 1H) 1.47-1.55 (m，4H) 1·37 (五重峰，*7=8.13 Hz, 1H) 1.15-1.30 (m, 1H) 1.05-1.14 (m, 9H) 1.00 (t, /=7.32 Hz，3H) 0.80-0.94 (m，2H)。 LC-MS :純度 100% (1^)，1115.26分鐘，111/2[^[+11] + 143790.doc -219- 201019950 810.25 (MET/CR/1416) 〇 階段4/5 : 292
140 mg (29%)灰白色固體。 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 10.02-10.14 (m，1H) 7.21-7.29 (m, 2H) 6.95-7.19 (m, 2H) 6.62 (d, J=12.82 Hz, 1H) 6.32-6.42 (m，2H) 5.43 (寬單峰，1H) 4.79 (d，J=10.07 Hz, 1H) 4.76 (s，1H) 4.71 (寬單峰，1H) 4.51 (d，J=14.95 Hz, 1H) 4.41-4.47 (m, 1H) 4.27 (dd, J=14.65, 6.26 Hz, 1H) 3.91-4.03 (m, 2H) 3.88 (dd, J=10.22, 1.68 Hz, 1H) 2.92-2.99 (m, 1H) 2.46 (ddd, J=13.85, 9.27, 4.65 Hz, 1H) 2.35 (dd, J=14.11, 7.40 Hz, 1H) 1.79-1.86 (m, 1H) 1.33-1.46 (m, 3H) 1.05-1.15 (m, 10H) 0.97-1.05 (m, 3H) 0.57 (dd, J=13.35, 8.62 Hz, 2H) 0.29 (d, J=4.27 Hz, 2H) » LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.33 分鐘，m/z [M+H] + 812.4 (MET/CR/1416) 〇 階段 4/5 : 293
143790.doc •220- 201019950 47 mg (10%)灰白色固體。 *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 6.99-7.38 (m, 5H), 6.92 (dd, /=8.32, 15.95 Hz, 1H), 6.43-6.60 (m, 1H), 5.38 (d, /=12.21 Hz, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 4.56-4.69 (m, 1H), 4.47 (d, /=14.80 Hz，1H), 4.37 (ddd, /=7.10, 10.38, 13.50 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 3H), 3.89-3.99 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.34 (dd, /=6.94, 13.81 Hz, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H)，1.77 (dd，J=5.72，7.71 Hz, 1H), 1.29 (寬單峰，2H), ® 1.05-1.19 (m, 13H), 0.78-0.91 (m, 1H), 0.48-0.65 (m, 2H), 0.27-0.38 (m, 2H) ° LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.17 分鐘，m/z [M+H] + 794.30 (MET/CR/1416)。 階段 4/5 : 294
32 mg (7%)灰白色固體。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.32 (d, J=4.12 Hz, 2H) 0.59 (s，2H) 0.81-0.90 (m，1H) 1.13 (s，12H) 1.30 (寬單 峰，2H) 1.73-1.80 (m，1H) 2·16 (s, 1H) 2.29-2.39 (m, 1H) 3.00 (s, 1H) 3.90-4.00 (m, 1H) 4.06-4.15 (m, 3H) 4.20-4.42 (m, 2H) 4.46-4.56 (m, 1H) 4.58-4.78 (m, 2H) 5.33-5.42 (m, 143790.doc •221 - 201019950 1H) 6.78-7.39 (m，6H) ° LC-MS ：純度 91% (UV)，tR 5.14 分鐘，m/z [M+H] + 812.25 (MET/CR/1416)。 階段4/5 : 295
112 mg (62%)灰白色固體。 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 10.11 (s, 1Η) 7·50 (s， 1H) 7.43-7.48 (m, 1H) 7.06 (s, 1H) 6.99 (d, J=9.16 Hz, 1H) 6.69-6.90 (m, 4H) 6.57 (d, J=7.32 Hz, 1H) 5.51 (d, J=2.14 Hz, 1H) 4.61 (d, J=10.53 Hz, 1H) 4.46 (t, J=8.32 Hz, 1H) 4.22 (d, J=11.75 Hz, 1H) 4.08-4.15 (m, 1H) 3.99 (d, J=10.53 Hz, 1H) 3.97 (s, 3H) 3.07-3.36 (m, 1H) 2.78-3.08 q (m, 1H) 2.70 (s, 3H) 2.60 (d, J=8.39 Hz, 2H) 1.71 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1H) 1.32-1.44 (m, 9H) 1.19-1.30 (m, 2H) 1.14 (s5 9H) 1.06 (t, J=8.77 Hz, 2H) 0.96 (t, J=7.32 Hz, 3H)。 LC-MS :純度 100% (1^)，4 5.29分鐘，〇1/2[]^+11] + 899.40 (MET/CR/1426)。 階段 4/5 : 296 143790.doc -222- 201019950
251 mg (35%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 10.30 (寬單峰， 1H) 8.69 (s, 1H) 7.58 (d, J=9.31 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.10-7.28 (m, 2H) 6.64-6.82 (m, 3H) 5.80 (d, J=9.92 ® Hz, 1H) 5.66 (寬單峰，1H) 4.32-4.52 (m, 2H) 4.23 (d， J=9.92 Hz, 1H) 3.87-4.09 (m, 4H) 3.10-3.23 (m, 1H) 2.59 (s, 3H) 2.19 (t, J=10.30 Hz, 1H) 1.39-1.51 (m, 6H) 1.30-1.38 (m，9H) 1.24 (寬單峰，1H) 1.07 (s，9H) 0.81-0.99 (m， 6H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.33 分鐘，m/z [M+H] + 913.33 (MET/CR/1426)。 階段 4/5 : 297 參
65 mg (45%)灰白色固體。 !H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.81 (寬單峰，1H) 7·50 (寬單峰，1H) 7.43 (d，J=9.16 Hz, 1H) 7.06 (s，1H) 143790.doc -223 - 201019950 6.97 (d, J=9.31 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 6.85 (s, 1H) 6.74-6.84 (m，2H) 6.57 (d，J=7.78 Hz，1H) 5.50 (寬單峰，1H) 4.61 (d, J=10.53 Hz, 1H) 4.50 (t, J=8.24 Hz, 1H) 4.22 (d, J=ll.75 Hz，1H) 4.05-4.13 (m，1H) 4.00 (d，J=10.38 Hz， 1H) 3.96 (s, 3H) 3.21 (ddd, J=13.35, 6.56, 6.33 Hz, 1H) 2.94 (s, 6H) 2.69 (s, 3H) 2.55-2.65 (m, 2H) 1.50-1.59 (m, 2H) 1.40 (dd, J=6.87, 1.83 Hz, 6H) 1.34 (dt, J=16.14, 8.03 Hz, 1H) 1.27 (t, J=7.17 Hz, 1H) 1.19 (dd, J=9.54, 5.57 Hz, 1H) 1.13 (s，9H) 0.98 (t，J=7.32 Hz，3H)。 LC-MS ： 14^100% (UV) » tR 5.29^# » m/z [M+H] + 902.42 (MET/CR/1426)。 階段4/5 : 298
73 mg (24%)米色固體。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.01-7.37 (m, 3H) 6.88 (d, J=9.61 Hz, 1H) 6.64-6.72 (m, 1H) 6.15-6.31 (m, 1H) 5.41 (d, J=16.94 Hz, 1H) 4.70-4.77 (m, 1H) 4.60-4.70 (m, 1H) 4.47-4.56 (m, 1H) 4.37-4.47 (m, 1H) 4.13-4.31 (m, 3H) 3.93 (dt, J=12.36, 3.13 Hz, 1H) 2.81 (s, 1H) 2.37 (dt, J=13.77, 6.77 Hz, 1H) 2.10-2.20 (m, 1H) 1.73 (dd, J=8.09, 143790.doc -224- 201019950 5.34 Hz, 1H) 1.51-1.63 (m, 5H) 1.17-1.23 (m, 1H) 1.04-1.17 (m, 11H) 0.81 (d, J=7.48 Hz, 1H) 0.48-0.64 (m, 2H) 0.27-0.37 (m，2H)。 LC-MS :純度 100% (1^)，4 5.45分鐘，111/2[]^+11] + 826.35 (MET/CR/1416)。 階段 4/5 : 299
151 mg (37%)米色固體。 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 9.78 (s，1H) 7.62 (d， J=9.16 Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.11 (d, J=8.54 Hz, 2H) 7.03-7.08 (m, 2H) 6.91 (s, 1H) 6.52 (d, J=8.54 Hz, 2H) 5.50-5.56 (m, 1H) 4.69-4.75 (m, 1H) 4.52 (s, 1H) 4.30-4.38 (m, 1H) 4.12 (s, 1H) 4.02 (d, J=10.38 Hz, 1H) 3.96 (s, 3H) 3.16-3.26 (m，1H) 2.70 (s，3H) 2.61-2.67 (m，2H) 1.63 (寬單峰， 3H) 1.62 (s, 5H) 1.48-1.59 (m, OH) 1.41 (d, J=7.02 Hz, 6H) 1.32-1.39 (m, 1H) 1.17-1.22 (m, 1H) 1.14 (s, 9H) 0.97 (t, J=7.32 Hz, 3H) 0.81-0.93 (m，2H) ° LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.27分鐘，m/z [M+H] + 913.42 (MET/CR/1426)。 階段4/5 : 300 143790.doc -225· 201019950
201 mg (49%)米色固體。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.58-9.93 (m, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.47 (d, J=9.00 Hz, 1H) 7.05 (s, 1H) 6.95-7.02 (m, 2H) 6.64 (s, 1H) 6.50-6.57 (m, 1H) 6.31-6.40 (m, 1H) 5.45-5.55 (m, 1H) 4.79-4.88 (m, 1H) 4.50-4.60 (m, 1H) 4.19 (s, 1H) 4.06-4.12 (m, 1H) 3.90-4.00 (m, 4H) 3.15-3.26 (m, 1H) 2.68 (s，3H) 2.65 (寬單峰，2H) 1.66-1.75 (m, 2H) 1.64 (寬單峰，5H) 1.53 (s，1H) 1.40 (dd，J=6.87, 1.83 Hz, 6H) 1.33-1.37 (m, 1H) 1.16-1.22 (m, 1H) 1.11 (s, 9H) 0.98 (t, J=7.40 Hz, 3H) 0.80-0.93 (m，2H) ° LC-MS ：純度 100% (UV)，tR 5.36 分鐘，m/z [M+H] + 931·40 (MET/CR/1426)。 階段 4/5 : 301
159 mg (39%)米色固體。 iH NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.72-9.84 (m，1H) 143790.doc -226- 201019950 7.49 (s，1Η) 7·40 (d, J=9.16 Hz，1H) 7.06 (s, 1H) 7.03 (d， J=9.31 Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 6.81-6.88 (m, 1H) 6.45 (s, 2H) 5.45-5.53 (m, 1H) 4.43-4.57 (m, 2H) 4.16-4.24 (m, 1H) 4.02-4.09 (m，1H) 3.98 (s，3H) 3.88 (d，J=i〇 68 Hz, 1H) 3.15-3.26 (m, 1H) 2.70 (s, 3H) 2.56-2.67 (m, 2H) 1.64-1.76 (m，3H) 1.60-1.64 (m，4H) 1.54 (s，1H) 1·4〇 (dd，J=6.87, 1.98 Hz, 6H) 1.32-1.38 (m, 1H) 1.17-1.23 (m, 1H) 1.12 (s, 9H) 0.99 (t，J=7.40 Hz，3H) 0,82-0.94 (m，2H))。 LC-MS ： ,¾. 100% (UV) » tR 5.31^-^ , m/z [m+H] + 931.40 (MET/CR/1426)。 階段 4/5 : 302
® 86 mg (31%)米色固體。 iH NMR (500 MHz，氯仿 _d) δ 9.80 (寬單峰，111) 7 36_ 7.65 (m，3H)，7.01-7.10 (m’ 1H)，6.96 (d，*/=9.16 Hz，1H)， 6.86 (寬單峰 ’ 1H)，6.67-6.82 (m, 2H), 6.56 (d, «7=7.17 Hz， 1H), 5.55-5.70 (m, 1H)，5_44 (寬單峰，1H)，5.22 (d， 7=17.09 Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.38 Hz, 1H), 4.72 (d, J=9.92 Hz, 1H), 4.57 (t, J=8.16 Hz, 1H), 4.21 (d, /=11.75 Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.99 (d, J=10.07 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 143790.doc -227- 201019950 3.21 (七重峰，1/=6.84«^，111)，2.59-2.76 (111，411)，2.47-2.59 (m, 1H), 2.10 (q, J=8.60 Hz, 1H), 1.81 (t, /=6.79 Hz, 1H)，1·53 (寬單峰，1H)，1.36-1.49 (m，9H)，1.33 (dd， •7=5.95，9.16 Hz，1H)，1.18-1.30 (m，1H)，0.98-1.16 (m， 9H), 0.64-0.86 (m, 2H) 〇 LC-MS ： .^,^100% (UV) » tR 5.31^# » m/z [M+H] + 911.34 (MET/CR/1426) 〇 階段 4/5 : 303
32 mg (11%)米色固體。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.21-7.37 (m, 2H), 6.83-7.11 (m, 4H), 6.41-6.59 (m, 1H), 5.37 (d, /=12.97 Hz, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 4.45 (d, J=14.80 Hz, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.13 (qd, J=4.50, 9.74 Hz, 1H), 1.73 (t, /=6.71 Hz, 1H), 1.51-1.65 (m, 5H), 1.05-1.18 (m, 12H), 0.85-0.96 (m, 2H), 0.74-0.85 (m, 1H), 0.45-0.64 (m, 2H), 0.27-0.36 (m, 2H) ° 1^-：\18:純度94%(^乂），1：115.38分鐘，111/2[]^+11] 808.35 (MET/CR/1416)。 143790.doc • 228- 201019950 階段 4/5 : 304
34 mg (11%)米色固體。 4 NMR (500 MHz，MeOD) δ 6.77-7.47 (m, 4H), 6.55-⑩ 6.79 (m, 2H), 5.89-6.34 (m, 1H), 5.37 (d, 7=14.34 Hz, 1H), 4.68-4.78 (m, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.47 (d, 7=14.65 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J=1 ΛΊ, 10.26, 12.78 Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.73 (dd, J=6.03, 7.25 Hz, 1H), 1.50-1.63 (m, 5H), 1.26-1.33 (m, 1H), 1.18-1.21 (m, 1H)，1.15 (寬單峰，11H)， 0.76-0.85 (m, 1H)，0.45-0.64 (m，2H)，0.26-0.37 (m, 2H) ° LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.50 分鐘，m/z [M+H] + ⑩ 824.20 (MET/CR/1416)。 階段 4/5 : 305
117 mg (41%)黃色固體。 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 9.87 (s，1H), 7.50 (s, 1H)， 143790.doc -229- 201019950 7.41 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 6.84 (dd, /=2.67, 5.42 Hz, 1H), 6.41-6.54 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.50 (d, J=2.29 Hz, 1H), 5.26 (d, /=17.09 Hz, 1H), 5.16 (d, 7=10.38 Hz, 1H), 4.52 (t, J=8.39 Hz, 1H), 4.19 (d, J=11.75 Hz, 1H), 4.06 (dd, 7=3.13, 11.67 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 3H)，3.87 (s, 1H), 3.21 (七重峰，《7=6.82 Hz, 1H)， 2.71 (s, 3H), 2.64 (d, J=8.39 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.96 (dd, 7=6.03, 8.01 Hz, 1H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 8H), 1.12 (s, ® 9H)。 LC-MS ：純度 100% (UV)，tR 5.25 分鐘，m/z [M+H] + 928.00 (MET/CR/1426)。 階段4/5 : 306
98 mg (34%)黃色固體。 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ 10.21 (s，1H)，7.50 (s， 1H), 7.42 (d, J=9A6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J=2.59, 5.49 Hz, 1H), 6.42-6.56 (m, 2H), 5.71-5.83 (m, 1H), 5.51 (寬單峰，1H), 4.47 (d, /=10.38 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=l.25, 9.69 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (d, J=10.07 Hz, 1H), 143790.doc •230· 201019950 3·21 (七重峰，/=6.92 Hz，1H)，2.85-2.93 (m，1H), 2.71 (s， 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.06 (q, J=8.54 Hz，1H)，1.98 (d，/=6.41 Hz, 1H)，1.68 (寬單峰，2H), 1.51 (dd, J=5.95, 9.31 Hz, 1H), 1.40 (dd, J=1.98, 6.87 Hz, 6H), 1.32-1.38 (m，2H)，1.13 (s, 9H), 0.97-1.07 (m，2H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.21 分鐘，m/z [M+H]+ 915.00 (MET/CR/1426)。 階段 4/5 : 307
140 mg (34%)米色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 9.82 (s，1H)，7.50 (s, 1H)， 7.48 (d, /=9.14 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, /=9.14 Hz, φ 1H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.50 (寬單峰，1H)，4.84 (dd, 1H)，4.50 (t，1H), 4.19 (d， 1H)，4.08-4.15 (m, 1H)，3.96 (s，4H)，3.20 (七重峰，1H)， 2.94 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.40 (dd, /=1.66, 6.86 Hz, 6H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.17-1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.97 (t, «7=7.33 Hz，3H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.30分鐘，m/z [M+H] + 143790.doc -231 · 201019950 919.00 (MET/CR/1426)。 階段4/5 : 308
66 mg (27%)黃色固體。 ]H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.13 (s，1H), 7.50 (s， 1Η), 7.42 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.44, 5.34 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.42-6.53 (m, 2H), 5.51 (寬單峰，111)，4.40-4.50 (111，111)，4.15-4.22(111，111)，4.05-4.14 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.21 (dt, J=6.85, 13.62 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.52-2.67 (m, 2H), 1.71 (dd, J=5.34, 7.93 Hz, 1H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.40 (dd, J=1.83, 6.87 Hz, 8H), 1.28 (dd, J=5A9, 9.46 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.06 (t, 7=8.62 Hz, 2H), 0.95 (t, /=7.32 Hz, 3H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.28 分鐘，m/z [M+H] + 916.00 (MET/CR/1426) 〇 階段 4/5 : 309
143790.doc -232- 201019950 230 mg (56%)黃色固體。 NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 9.66-10.01 (m, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.40 (d, J=9.14 Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.04 (d, •7=9.30 Hz, 1H) 6.84 (s, 2H) 6.41-6.53 (m，2H) 5.50 (寬單 峰，1H) 4.48 (s，2H) 4.18 (s，1H) 4.04-4.10 (m，1H) 3.98 (s，3H) 3.88 (d，《7=10.72 Hz，1H) 3.21 (七重峰，1H) 2.95 (s, 6H) 2.71 (s, 3H) 2.57-2.65 (m, 2H) 1.63-1.68 (m, 1H) 1.56 (五重峰，2H) 1.40 (dd，/=6.86, 1.81 Hz，6H) 1.30- ❹ 1.38 (m, 1H) 1.19-1.24 (m, 1H) 1.13 (s, 9H) 0.97 (t, 7=7.41
Hz，3H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.24分鐘，m/z [M+H] + 919.00 (MET/CR/1426)。 遵循途徑2製備非巨環類似物： 途徑2之反應流程
合成310 階段1 : 311 143790.doc •233· 201019950
9.77 g(94%)所要產物。 NMR (500 MHz，氯仿-(1)5 7.20-7.27 (111，211)，7.08-7.20 (m，1H), 5.27-5.38 (m, 1H)，4.78 (寬單峰，1H)，4.74 (寬單峰，1H)，4.73 (s，1H), 4.67 (寬單峰，1H)，4.33-4.55 (m, 1H), 3.55-3.86 (m, 5H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=5.11, 8.43, 13.77 Hz, 1H), 1.45 (dd, J=3.28, 15.64 Hz, 9H)。 LC-MS ：純度 87% (UV)，tR 2.24 分鐘，m/z [M+H] + 447.15 (MET/CR/1278)。 階段 2-3 : 312
502 mg (71%)所要產物。 4 NMR (250 MHz，氣仿4)5 7.25-7.35 (111，311),6.99-7.25 (m，1H)，6.66-6.91 (m, 3H)，5.40 (寬單峰，1H)，4·71_ 4.81 (m, 2H), 4.59-4.71 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 2H), 4.21-4.38(m,lH)，3.82-4.07 (m，3H),2.45-2.59 (m,lH),2.14-2.31 (m, J=4.89, 4.89, 9.31, 13.95 Hz, 1H), 1.07-1.21 (m, 143790.doc •234- 201019950 9H)，0.84-0.98 (m，2H) ° LC-MS ：純度 92% (UV)，tR 2.60 分鐘，m/z [M+H] + 600.30 (MET/CR/1278)。 階段4 : 313
482 mg (98%)所要產物。 !H NMR (250 MHz, MeOD) δ 7.18-7.34 (m, 3H), 6.74-7.11 (m, 3H), 5.29-5.39 (m, 1H), 4.59-4.73 (m, 2H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.87 (ddd, J=3.43, 5.52, 12.37 Hz, 1H), 3.52-3.76 (m, OH), 2.41-2.61 (m，1H), 2.10-2.31 (m，1H)，1.01-1.15 (m，9H)。 LC-MS :純度 90% (UV)，tR 2.341 分鐘，m/z [M+H] + φ 586.15 (MET/CR/1278) ° 階段5 : 310
50 mg (15%)灰白色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.83 (寬單峰，1H) 143790.doc -235 - 201019950 7.21-7.33 (m, 1H) 6.98-7.22 (m, 2H) 6-74-6.89 (m, 2H) 6.64-6.74 (m, 1H) 5.33-5.44 (m, 1H) 4.64-4.88 (m, 2H) 4.39-4.57 (m，3H) 4.17-4.32 (m, 1H) 3.91 (dd，J=10·38, 2.14 Hz, 2H) 3.83 (dd, 1=10.53, 5.80 Hz, lH) 2.47-2.59 (m, 1H) 2.28-2.40 (m, 1H) 1.72-1.87 (m, 2H) 1-62-1-70 (m, 1H) 1.56 (s，3H) 1.23-1.32 (m，1H) 1.09-1.23 (m，2H) 1.04-1.10 (m, 9H) 0.83-0.93 (m, 2H) 0.73-0.83 (m, lH) 0-48-0.66 (m, 2H) 0.25-0.39 (m, 2H) 〇 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5_33分鐘，m/z [M+H] 826.30 (MET/CR/1416)。 遵循途徑3製備非巨環類似物： 製備5-(1-嗎啉基乙基胺基）-異吲哚啉 反應流程：
階段la : 5-溴-異吲嘁鹽酸鹽 βΌ> 將5-溴-鄰苯二甲醢胺（5.35 g，23.7 mmo1，1當量）及四 氫呋喃（230 mL)饋L燒瓶中。逐份添加硼氫化鈉（9.3〇
1437904OC -236- 201019950 g ’ 244 mm〇1 ’ 10當量）且將反應混合物冷卻至-40°C。經 10分鐘逐滴添加趟合三氟化硼（39 4 g，278 _〇1，1 2當 量）’同時使溫度升至·25ΐ:。使反應混合物升溫至環境溫 度且接著在7(TC下將白色懸浮液加熱15小時。將反應混合 物冷卻至0 c且逐滴添加水（50 mL)(注意到大量起泡）。添 加乙酸乙酯（400 mL)。收集有機層，用鹽水（4χ5〇爪“洗 滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下移除溶劑。將殘餘物分配於 第三丁基甲基醚（150 mL)與5 Μ鹽酸（75 mL)之間，且在環 境溫度下攪拌所得混合物4小時直至注意到不再有氣體析 出為止。收集水層且在真空下移除溶劑。用溫熱異丙醇 (40 mL)濕磨殘餘物，得到結晶固體，藉由過濾收集該固 體。用冷異丙醇（3x5 mL)沖洗濾餅且在高真空下乾燥2小 時，得到2.80 g(50〇/〇)呈灰白色結晶固體狀之標題化合物。 H NMR (250 MHz，氧化幻 δ ppm 7.48-7.61 (m，2H) 7.29 (d, 7=8.07 Hz, 1H) 4.62 (s, 2H) 4.58 (s, 2H) 〇 LC-MS :純度 90¼ (UV)，g 〇·68分鐘，m/z [M+H] + 198/200 (MET/CR/1278) 〇 階段2a · N-Boc-5-溪-異巧丨嗓琳
將5-溴-異吲哚啉鹽酸鹽（3.85 g，16 4 mm〇1)分配於第三 丁基甲基醚（100 mL)與Ο.5 “氫氧化鈉水溶液（5〇 mL)之 間。再用第三丁基曱基醚（2x50 mL)萃取水層。合併有機 143790.doc -237- 201019950 相，經無水碳酸鉀乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，得到 1.55 g米色固體。 將固體（1.55 g，7·83 mmol ’ 1當量）溶解於吡啶（2 7机） 中。經5分鐘逐滴添加先前溶解於二氣曱烷（6 mL)中之二 碳酸二第三丁酯（1.78 g，8.15 mm〇1，[Μ當量）。在環境 溫度下繼續攪拌15小時且將反應混合物濃縮至乾燥。將殘 餘物分配於第三丁基甲基醚（25 mL)與5%棕檬酸水溶液（2〇 mL)之間。棄去水相且經硫酸鈉乾燥有機相，過渡且在真 空下移除溶劑，得到2.3 1 g(99%)黃色油狀物，其在靜置時 凝固。 4 NMR (250 MHz，氣仿δ ppm 7.33-7.48 (m, 2H) 7·04_7.21 (m，1H) 4.53-4.73 (m，4H) 1.52 (s，9H)。 LC-MS · ,^4^95% (UV) > tR 2.39-^ > m/z [M+H-tBu] + 242.80 (MET/CR/1278)。 階段3a : N-Boc-5-(l-嗎啉基乙基胺基）-異吲哚啉 將N-Boc-5·、;臭-異0弓丨°朵琳（298 mg，1 mmol，1當量）、磷 酸三卸（425 mg，2 mmol，2 當量）、鐵化銅（1)(10 mg，0.05 mmol，0.05當量）、二乙基水楊醯胺（39 mg，0.2 mmol， 〇_2當量）及Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 mL)饋入壓力管中。以單 份添加2-嗎琳基乙胺（195 mg，1.5 mmol’ 1.5當量）且用氮 氣置換管頂部之大氣。密封該管且在100°C下將反應混合 143790.doc -238- 201019950 物加熱15小時。將反應混合物冷卻至約3 〇°c且將其分配於 水（10 mL)與乙酸乙酯（15 mL)之間。添加〇_880/。氨水（0.5 mL)且再搜拌兩相混合物5分鐘。收集有機相且用乙酸乙酯 (10 mL)萃取水相。合併有機相，經無水碳酸鉀乾燥，過 濾且在真空下移除溶劑。藉由使用第三丁基曱基醚/曱醇 梯度（直至於TBME中之1 % MeOH)進行層析來純化殘餘 物。合併相關溶離份且在真空下移除溶劑後，分離出81 mg (23%)呈無色膠狀物之標題化合物。 H NMR (500 MHz，氣仿-d) § ppm 6.99-7.12 (m，1H) 6.55-6.61 (m, 1H) 6.45-6.56 (m, 1H) 4.60 (d, /=17.42 Hz, 2H) 4.56 (d，*7=15.04 Hz，2H) 4.33 (寬單峰，1H) 3.73 (t， ^=4.40 Hz, 4H) 3.12-3.21 (m, 2H) 2.64 (t, J=5.87 Hz, 2H) 2.48 (寬單峰，4H) 1.52 (s，9H)。 LC-MS :純度 91% (ELS)，1.40分鐘，m/z [M+H] + 348.10 (MET/CR/1278)。 階段4a : 5-(1-嗎啉基乙基胺基）_異吲哚啉 將N-Boc-5-(l-嗎啉基乙基胺基）_異吲哚啉（41〇 mg， 1.180 mm〇l，i當量）及二氣甲烷（7mL)饋入251^燒瓶中。 將反應混合物冷卻至〇°C且逐滴添加三氟乙酸（〇 125 mL)。 使反應混合物升溫至環境溫度且再繼續攪拌2小時。在真 空下移除溶劑，得到292 mg (100%)固體，其未經進一步 純化即用於下一步驟中。 143790.doc -239- 201019950 4 NMR :未提供 LC-MS :純度 98% (ELS)，0·29 分鐘，m/z [M+H] + 248.15 (MET/CR/1278)= 途徑3之反應流程：合成314
合成314 階段1 : 315
將（2S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基胺基）-3,3-二甲基-丁酸 (480 mg，1.637 mmol，1.0當量）、（2S,4R)-N-boc-4-羥基-經捕胺酸曱S旨（357 mg，1.964 mmol ’ 1.2當量）及 HATU(809 mg，2.128 mmol，1.13 當量）及N，N-二曱基甲醯 胺（6.5 mL)饋入25 mL燒瓶中且將反應混合物冷卻至0°C。 逐滴添加二異丙基乙胺（0.856 mL ’ 4.911 mmol，3.0當量） 且在環境溫度下攪拌反應混合物15小時。用乙酸乙酯（35 mL)稀釋反應混合物且用鹽水（2x3 5 mL)洗滌。用乙酸乙酯 143790.doc -240- 201019950 (35 mL)反萃取水相。合併有機相，經硫酸納乾燥，過濾、 且在真空下移除溶劑。藉由使用乙酸乙酯/庚烷（6:4)作為 溶離劑進行急驟管柱層析來純化殘餘物。合併相關溶離份 且在真空下移除溶劑後，分離出578 mg (84%)所要產物。 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 6.55-6.68 (m，2H)，6.44 (d, 7=11.19 Hz, 1H), 4.79 (d, J=9.12 Hz, 1H), 4.58-4.69 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 4H), 2.28 (d, J=8.07 Hz, 1H)，2.03-2.20 (m，1H)，1.67 (寬單峰，1H)，1.12 (s， ❿ 9H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 2.07分鐘，m/z [M+H] + 421.15 (MET/CR/1278)。 階段2 : 316
® 將光氣（於甲苯中20%，0.687 mL，1.3 mmol，1.1當量） 及二氯曱烧（12 mL)饋入5 0 mL燒瓶中且將溶液冷卻至 〇°C。將階段1中間物（496 mg，1.18 mmol，1.0當量）溶解 於二氣曱烷（8 mL)中，且經5分鐘將所得溶液逐滴添加至 反應燒瓶中。使反應混合物升溫至環境溫度且再繼續攪拌 30分鐘。對等分試樣之LCMS分析顯示約80%轉化為所要 氯甲酸酯中間物。再添加光氣（0.2當量）且再繼續攪拌30分 鐘。將反應混合物冷卻至〇°C。依序逐滴添加Ν,Ν-二甲基 143790.doc -241 - 201019950 胺基吡啶（288 mg ’ 2.36 mmol，2·0當量）、5-(1-嗎琳基乙 基胺基）-異11引°朵淋（292 mg，1.18 mmol，1.0當量）及二異丙 基乙胺（1.03 mL，5.90 mmo丨’ 5·〇當量）。接著在環境溫度 下授掉反應混合物15小時。用甲醇（2〇 mL)使反應混合物 中止反應且繼續攪拌15分鐘。在真空下移除溶劑且藉由使 用乙酸乙酯/庚烧梯度（3:7至純EtOAc)作為溶離劑進行急驟 管柱層析來純化殘餘物。由於在溶離份中未鑑別出產物， 故用於二氣曱烧中之10%甲醇沖洗管柱。合併相關溶離份 且在真空下移除溶劑後，分離出175 mg (21 %)所要產物。 4 NMR (250 MHz，氣仿-(1)3 6.84-7.10(111，111)，6.27-6.68 (m, 5H)，5.32-5.43 (m，1H)，4·80 (寬單峰，1H), 4.60 (t, /=8.22 Hz, 3H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 1H), 3.83-4.02 (m, 3H), 3.73-3.83 (m, 8H), 1.49 (s, 4H), 1.21-1.28 (m，2H), 1.03-1.16 (m, 11H)，0.80-0.92 (m, 2H)。 LC-MS ：純度 82% (UV)，tR 1.81 分鐘，m/z [M+H]十 694.50 (MET/CR/1278)。 階段3 : 317
將階段2中間物（175 mg，0.252 mmol，1.0當量）、四氫 呋喃（1 mL)、水（0.5 mL)及甲醇（0.5 mL)饋入7 mL小瓶中且 將反應混合物冷卻至〇°C。逐滴添加先前溶解於水（〇·5 mL) 143790.doc -242- 201019950 中之單水合氫氧化链（16 mg，0.378 mmol，1.5當量）且在 0°C下再繼續攪拌20分鐘。接著在環境溫度下再繼續攪拌2 小時，屆時對等分試樣之LCMS分析顯示10°/。之起始物質 剩餘。再添加氫氧化鋰（0.5當量）且在環境溫度下攪拌反應 混合物1 5小時。藉由緩慢添加1 Μ鹽酸將反應混合物之pH 值調整至pH=7且在真空下移除溶劑。藉由使用甲醇/二氯 甲烷梯度（純DCM至於DCM中之4% MeOH)作為溶離劑進行 急驟管柱層析來純化殘餘物。合併相關溶離份且在真空下 ® 移除溶劑後，分離出78 mg (42%)所要產物。 ]H NMR (250 MHz, MeOD) δ 6.74-7.14 (m, 2Η), 6.42-6.74 (m，3Η), 6.26-6.38 (m, 1Η), 5.36 (寬單峰，1Η)，4.53 (d, /=10.66 Hz, 4H), 4.02-4.40 (m, 5H), 3.95 (t, /=4.57 Hz, 5H), 3.37 (d, /=14.16 Hz, 5H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.24 (d, /=12.33 Hz, 1H), 1.03-1.21 (m, 9H), 0.88 (d, /=6.70 Hz, 1H) 〇 LC-MS ：純度 100% (UV)，tR 1.69分鐘，m/z [M+H] + 690.40 (MET/CR/1278)。 階段4 : 314
將階段3中間物（73 mg，0.107 mmol，1.0當量）、 HATU(53 mg，0.139 mmol，1.3當量胺基-2- 143790.doc -243 - 201019950 乙基-¾丙烧-1-幾基-(1’-甲基）-環丙院-項酿胺（26 mg， 0.107 mmol’ 1.0當量）及N，N-二甲基曱醯胺（1.5 mL)饋入7 mL小瓶中且將反應混合物冷卻至〇°c ^逐滴添加二異丙基 乙胺（0.112 mL，0.642 mmol，6當量）。使反應混合物升溫 至環境溫度且再攪拌1 5小時。在真空下移除溶劑且藉由使 用甲醇/二氣曱烧梯度（純DCM至於DCM中之4% MeOH)作 為溶離劑進行急驟管柱層析來純化殘餘物。合併相關溶離 份且在真空下移除溶劑後，分離出3〇 mg (3 1 %)呈灰白色 固體狀之所要產物。 1HNMR(500 MHz，MeOD)S 6.83-7.08 (m，2H)，6.69-6.76 (m，1H)，6.30-6.67 (m，3H)，5.37 (寬單峰，1H)，4.54 (dd, J=8.39, 16.33 Hz, 2H), 4.43 (t, 7=8.55 Hz, 1H), 4.33 (t, 7=16.02 Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 3.93 (dt, 7=3.49, 12.40 Hz, 1H), 3.75 (t, J=4.50 Hz, 4H), 3.24-3.31 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.16 (d, J=8.〇9 Hz, 1H), 1.49-1.68 (m, 9H)，1.10-1.20 (m，11H), 1.00 (t，7=7.17 Hz, 3H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 3 86 分鐘，m/z [M+H] + 908.50 (MET/CR/1416)。 遵循上文關於製備化合物210所述之程序來製備334、 335及336 ° 335及336之鈉鹽形成為新穎的且此階段之程序呈現於第 2段中。 3種游離NH化合物及2種鈉鹽化合物之分析數據呈現於 143790.doc -244- 201019950 第3段中。 鈉鹽形成程序：335實例 將化合物335(110 mg，0.122 mmol，1當量，游離NH)饋 入1 0 mL燒瓶中。添加2 mL水，得到白色槳:料。逐滴添加 0.1 N氫氧化納水溶液（1.16 mL，0· 116 mmol，0.95 當量）。 再用水（4 mL)稀釋所得漿料，但觀察到未完全溶解。在環 境溫度下攪拌漿料1 5小時。此後，反應混合物保持為白色 漿料。量測上清液之pH值為6.5(專用6-8 pH試紙範圍）。 ® 取出0.25 mL等分試樣且在真空下移除溶劑。1H NMR分 析顯示項醯胺質子消失（雜亂光譜（messy spectrum))，同時 LCMS分析顯示100% UV峰值，滯留時間與ITMN-8083游 離NH相同（注意到未分解）。在真空下移除剩餘反應混合物 之溶劑，得到95 mg (84%)白色固體。 分析數據： 334
84 mg (35%)黃色固體。 4 NMR (250 MHz，氯仿-d) δ 9.80 (寬單峰，111),7.34-7.71 (m, 2H), 6.85-7.26 (m, 3H), 6.17-6.82 (m, 3H), 5.60- 143790.doc -245· 201019950 5.88 (m，1H)，5·50 (寬單峰，1H)，5.01-5.36 (m, 2H)，4_88 (d, J=11.12 Hz, 1H), 4.55 (t, J=8.15 Hz, 1H), 4.00-4.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.98-3.45 (m, 1H), 2.41-2.85 (m, 5H), 2.00-2.14 (m, 1H), 1.92 (dd, J=5.94, 7.92 Hz, 1H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.55 Hz, 7H), 1.02-1.17 (m, 10H)，0.73-0.95 (m，2H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5·28分鐘，m/z [M+H] + 929.68 (MET/CR/1426)。 335
112 mg (62%)白色固體。 !H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 10.11 (s，1H) 7.50 (s, 1H) 7.43-7.48 (m，1H) 7.06 (s，1H) 6.99 (d，《/=9.16 Hz，1H) 6.69-6.90 (m, 4H) 6.57 (d, /=7.32 Hz, 1H) 5.51 (d, 7=2.14 Hz, 1H) 4.61 (d, J=10.53 Hz, 1H) 4.46 (t, J=8.32 Hz, 1H) 4.22 (d, 7=11.75 Hz, 1H) 4.08-4.15 (m, 1H) 3.99 (d, «7=10.53 Hz，1H) 3.97 (s，3H) 3.07-3.36 (m，1H) 2.78-3.08 (m, 1H) 2.70 (s, 3H) 2.60 (d, 7=8.39 Hz, 2H) 1.71 (dd, /=8.24, 5.49 Hz, 1H) 1.32-1.44 (m, 9H) 1.19-1.30 (m, 2H) 1.14 (s, 9H) 1.06 (t, 7=8.77 Hz, 2H) 0.96 (t, 7=7.32 Hz, 3H) » 143790.doc -246- 201019950 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.29分鐘，111/2[]\4+11] + 899.40 (MET/CR/1426) 〇 335Na
95 mg (84%)白色固體。 1^-1^:純度100%(1^)，4 5.28分鐘，111/2[1^+11] + 899.41 (MET/CR/1426) 〇 336
φ 410 mg (55%)白色固體。 1h NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 9.76 (s, 1H) 7.49 (s， 1H) 7.42 (d，·7=9.16 Hz，1H) 7.06 (s，ih) 7.03 (s，1H) 6.96 (d5 J=9.31 Hz, 1H) 6.85 (s, 1H) 6.74-6.83 (m, 2H) 6.56 (d, J=7.63 Hz，IH) 5.49 (寬單峰，1H) 4 6〇 (d, j—o 22 Hz， 1H) 4.55 (t，·7=8·24 Hz，1H) 4.23 (d，*/=11.75 Hz，1H) 4.07 (dd，《7=11.83，3.43 Hz, 1H) 4.00 (d，j=i〇 38 Hz，1H) 3 96 (s，3H) 3_21 (五重峰 ’ /=6.87 Hz，1H) 2.69-2.71 (m，3H) 143790.doc -247· 201019950 2.64-2.69 (m, 1H) 2.56-2.63 (m, 1H) 1.63-1.77 (m, 1H) 1.56-1.59 (m, 1H) 1.54 (s, 3H) 1.47-1.53 (m, 1H) 1.40 (dd, J=6.87, 1.98 Hz, 6H) 1.36 (d, /=7.78 Hz, 1H) 1.23-1.33 (m, 2H) 1.19 (dd, 7=9.54, 5.57 Hz, 1H) 1.12 (s, 9H) 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3H) 0.83-0.94 (m，2H)。 LC-MS ：純度 100% (UV)，tR 2.42分鐘，m/z [M+H] + 913.45 (MET/CR/1981)。 336Na
396 mg (94%)白色固體。 LC-MS ：純度100%(1；¥)，1115.34分鐘，111^[]^+11] + 913.39 (MET/CR/1426) 〇 製備350及351 :
143790.doc •248· 201019950
φ 製備化合物Β3 :
Β1 + Β2
K2C03) EtOH -^ 110°C
HN
OH 个 B3 在密封管中，向L-三級白胺酸（1.0 g，7.7 mmol)於 EtOH(20 mL)中之漿料中添加1-氟-2-硝基苯（812 pL，7.7 143790.doc -249- 201019950 mmol)及 K2C03(2.3 g，15 4 mm〇i)。加熱至 U(rc 歷時 2小 時後，過濾所得紅色漿料以移除過量K2C〇3且用DCM洗 滌。真空乾燥溶劑且用CH3〇H/Et2〇(v/v=1/1〇)再結晶。獲 得呈紅色固體狀之標題化合物（17 g，87%)。lH NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 1.09 (S, 1Η), 1.16 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 6.62 (ddd, 1H, /=8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5
Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=8.9, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, «7=8.6, 1.5 Hz, 1H)。 製備化合物B6 :
在 〇°C 下，向化合物B4(3.0 g，12.1 mmol)於 DMSO(60 ❹ nU)中之懸浮液中添加t_Bu〇K(3.4 g，30.2 mmol)。攪拌所 得混合物1.5小時且接著以一份添加化合物B5(4.4 g，13.3 mmol)。攪拌反應物1天，且將反應混合物傾倒至冰水中。 將水溶液酸化至ρΗ=4·6，過濾獲得白色固體，且在冷凍乾 燥器中乾燥得到粗化合物B6(4.1 g，65.2%)，其未經純化 即直接使用。 製備化合物B8之一般程序： 143790.doc -250- 201019950
向化合物B6(200 mg，1當量）於無水DCM(10 mL)中之溶 液中添加胺B7(2當量），繼而添加HATU(1.5當量）及 DIPEA(4當量），且在室溫下攪拌反應混合物1天。濃縮所 得混合物以移除溶劑，用EtOAc稀釋，用緩衝液（pH=4.0) 及飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥且濃縮得到殘餘物。藉 由急驟管柱層析純化殘餘物，得到化合物B8。
B8a : 426 mg，46.8%。
B8b : 395 mg，46_1%。 143790.doc -251 - 201019950 製備化合物9之一般程序：
向化合物B8(400 mg)於無水DCM(5 mL)中之溶液中添加 TFA(2.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，屆時 LC-MS分析顯示反應完成。濃縮反應混合物，用EtOAc稀 釋，用飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥且濃縮得到粗化合 物B9，其未經進一步純化即直接使用。
B9a : 304 mg，90〇/〇 〇
143790.doc -252- 201019950 製備化合物B10之一般程序：
向化合物B9(300 mg，1當量）於DCM中之溶液中添加 DIPEA(8當量），接著添加化合物3(1·1當量），繼而添加 HATU(1.5當量）。擾拌反應混合物隔夜，屆時LC-MS分析 顯示反應完成。藉由添加水使混合物中止反應且用EtOAc 萃取。接著經Na2S04乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由製 備型TLC(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到化合物B10。
143790.doc -253 · 201019950 製備化合物B11之一般程序：
在室溫下，向化合物B10(150 mg，1當量）於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液（5 N，10當量）。在室溫 下攪拌反應混合物2天，屆時LC-MS分析顯示反應完成。 將反應容器置於冰水浴中且用HC1水溶液（1 N)將混合物酸 化至pH值約6-7。用EtOAc萃取所得混合物，且經Na2S04 乾燥經合併之有機層且濃縮，得到粗化合物B11，其未經 進一步純化即直接使用。
11a : 141 mg，96% ° 143790.doc -254- 201019950
lib ： 133 mg，92%。 製備最終化合物12之一般程序：
遵循上文所提及之一般程序來製備最終化合物B12(350 ⑩ 及351)。 350 ：
50 mg，48%。MS (ESI) m/z (M+H)+876.2 143790.doc -255 - 201019950 351 ：
25 mg，42%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+874·3。 製備352及353 : Ο
吵丫文OH
L-脯胺酸,Cul, K2C03, DMSO,50°C, 12h
个 B13 Β14
-256- 143790.doc 201019950
製備化合物B14 :
H2NV^〇h B13
L-捕胺酸，Cul, K2CO3, DMSO.50 °C, 12h
B14 遵循用於製備B3之一般程序來製備化合物B14(產率 15%)。4 NMR: (400 MHz，DMSO〇 δ 7_04 (t，*7=8.0 Hz， 2H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52 (t, /=7.2 Hz, 1H), 5.42 (寬單峰，1H)，3.60 (s，1H), 1.01 (s, 9H)。 製備化合物B15 :
使用一般程序來製備最終化合物15。 製備化合物B16 : 143790.doc -257· 201019950
使用一般程序來製備最終化合物B16。 製備最終化合物B17 :
使用一般程序來製備最終化合物B17。使用此方法來製 備以下化合物： 352 ：
120 mg，75.4%。MS (ESI) m/z (Μ+Η)+831·5。 143790.doc •258- 201019950 353 ：
300 mg，67%。MS (ESI) m/z (M+H)+829.5。 製備354 :
順羥基-D-脯胺酸鹽酸鹽 Cui,K3P〇4, 70 °C Ο h2nvA(
143790.doc -259- 201019950
製備化合物B19 : f3c F B18 Ο H2N-^oh
順羥基-D-脯胺酸鹽酸鹽 Cul, K3PO4, 70 °C
F B19 遵循一般程序來製備最終化合物B19。產率：50%。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 12.79 (寬單峰，1H)，6.91 (s, 1Η), 6.73-6.63 (m, 2H), 6.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.74 (d, •7=9.2 Hz, 1H)，1.02 (s, 9H)。 製備化合物B17 :
向化合物B6a(l.l g，2 mmol)於無水DCM(30 ml)中之溶 液中添加DIEA(1.29 g，10 mmol)，接著添加化合物 143790.doc -260- 201019950 B19(879 mg，3 mmol)，繼而添加 HATU(1.52 g，4 mmol)。攪拌反應混合物隔夜，屆時TLC分析顯示反應完 成。藉由添加水使混合物中止反應且用DCM萃取，且乾燥 經合併之有機層並濃縮。由矽膠（PE:EA=3:1)純化殘餘 物，得到化合物Β20(1·31 g，79%)。 製備化合物21 :
B20
LiOH , MeOH , Η2〇 -_
Β21 向化合物 Β20(1·31 g，1.58 mmol)於曱醇（30 ml)及水（10 ml)中之溶液中添加 Li0H，H20(2.33 g，55.3 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物隔夜。TLC分析顯示反應完成。在冰 浴下，用2 M HC1水溶液將混合物酸化至pH=3。用乙酸乙 ® 酯萃取所得混合物。乾燥經合併之有機層且濃縮，得到化 合物B21( 1.28 g，100%)，其未經進一步純化即直接使用。 製備354 :
143790.doc -261 · 201019950 向化合物 Β21(1·28 g，1.58 mmol)於無水 DCM(30 ml)中 之溶液中添加CDI( 1.03 g，6·36 mmol)，且在30°C下攪拌 混合物2小時。接著將DBU(2.4 g，15.8 mmol)添加至混合 物中，繼而添加環丙基續醯胺（765 mg，6.3 2 mmol)。接著 在30°C下攪拌反應混合物隔夜，屆時TLC分析顯示反應完 成。藉由添加水使混合物中止反應，用乙酸乙酯萃取，且 乾燥經合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘 物，得到 354(95 mg，7%)。MS (ESI) m/z (M+H)+917.3。 製備400及401 ⑩ 製備N-芳基三級白胺酸胺基酸 一般程序：（2S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基胺基）-3,3-二甲 基-丁酸（450)
將L-三級白胺酸（4.0 g，30.5 mmol，1.0當量）、氣化裡 (129 mg，3.05 mmol，0.1 當量）、蛾化銅（1)(289 mg，1.52 ❹ mmol，0.05 當量）及碳酸铯（7.5 g，22.9 mmol，0.75 當量） 饋入250 mL燒瓶中。添加第三丁醇（100 mL)且在40°C下攪 拌所得混合物20分鐘，屆時乳白色溶液變成藍色。逐滴添 加3-氟-5-三氟甲基-溴苯（7.41 g，30.5 mmol，1當量）且在 100°C下將反應混合物加熱15小時。對等分試樣之LCMS分 析顯示約20%(UV)之3-氟-5-三氟甲基-溴苯未反應。再添 加碘化銅（1)(289 mg，0.05當量）且在100°C下再攪拌反應混 143790.doc -262- 201019950 合物24小時。LCMS分析顯示約16%(UV)之3-氟-5-三氟甲 基-溴苯剩餘。停止加熱且在真空下移除溶劑，得到藍色 固體。將固體分配於乙酸乙酯（100 mL)與水（100 mL)之 間。用4 Μ鹽酸（10 mL)將水相之pH值調整至pH=l。收集 有機相，用2 Μ鹽酸（2x100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾且在真空下移除溶劑，得到6.90 g(77%)呈橙色固體狀之 標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 NMR (500 MHz，氯仿-c〇 δ ppm 6.61-6.75 (m，2H) ® 6.49 (dt, /=10.68, 2.14 Hz，1H) 4.48 (寬單峰，1H) 3.79 (s, 1H) 1_11 (s，9H)。 LC-MS ： ,^^100% (ELS) 90% (UV) > tR 2.14^# » m/z [M+H]+294.10。 遵循關於450所述之一般程序來製備以下胺基酸。 (2S)-2-(4-氟-3-三敦甲基-苯基胺基）-3,3-二甲基-丁酸 (451):
以與450相同之方式製備451。 3.86 g(50%)棕色固體。 4 NMR (250 MHz，氯仿δ ppm 6.93-7.06 (m，1H) 6.84 (dd，J=5.56, 2.97 Hz，1H) 6.71-6.81 (m，1H) 6.21 (寬 單峰，2H) 3·73 (s，1H) 1.10 (s, 9H)。 1^-：\18:純度97%(1；¥)，&2.12分鐘，111/2[]^+11] + 294.00 (MET/CR/1278)。 143790.doc -263- 201019950 製備二甲基-磺醯胺Ρ1/ΡΓ中間物 反應流程：
程序 階段la : (lR，2S)-l-(第三丁氧基羰基胺基）_2_乙烯基_環丙 烷-1-甲酸（452):
將（7足25)-1-(第三丁氧基羰基胺基）·2_乙烯基_環丙烷·N 曱酸乙酯（61 g，0.239 mol，l.o當量）及四氫呋喃（7〇〇 mL) 饋入置於冰/水浴中之2 L圓底燒瓶中。將單水合氫氧化鐘 (30 g，0.714 mol，3.0當量）溶解於水（8〇〇 mL)中且緩慢添 加至混合物中。在50eC下將反應混合物加熱18小時。由 LCMS監測反應轉化’其顯示一些起始物質殘餘，故添加 氫氧化鍾（20 g，0.476 mol’ 2當量）。再攪拌反應物5小時 且接著在室溫下攪拌2天。由LCMS監測反應轉化，其顯示 完全轉化。藉由緩慢添加1 Μ鹽酸將反應混合物酸化至pH 3 ’接著用乙酸乙酯（4x900 mL)萃取。將有機萃取物棄 集，用鹽水（600 mL)洗滌，經硫漩鈉乾燥，過濾且濃縮至 乾燥。將環己烧（100 mL)添加至經乾燥之粗物質中且濃 縮，得到71.44 g(54.0 g，100%，針對殘餘溶劑進行校正 143790.doc -264- 201019950 呈淺黃色固體狀之標題化合物，其含有殘餘環己烧（如自 iNMR計算為24.5% w/w)。該化合物未經進—步純化即用 於下一步驟中。 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 5.79 (dt，·7=17.01， 9.65 Hz，1H) 5.27 (寬單峰，1H) 5.30 (d, 〇9 Hz, 1H) 5.14 (d, /=10.38 Hz, 1H) 2.20 (q, J=8.85 Hz, 1H) 1.70-1.90 (m，1H) 1.52-1.63 (m，1H) 1.45 (s，9H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，w/z [M+Na]+25〇.〇〇，1.60分 ® 鐘(1^17。11/1278)。 階段2a : (lR，2S)-l-(第三丁氧基羰基胺基）_2_乙烯基·環丙 烷-1-羰基-(Γ-甲基）-環丙烷磺醢胺（453):
將（7足^)-1-(第三丁氧基羰基胺基）·2_乙烯基_環丙烷 甲酸（1.3 g，5·72 mmol，1.0當量）、二氣乙烷（3〇 mL)及分 ® 子篩饋入100 mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌混合物1 5分 鐘。濾出分子篩且用二氣乙烷（2x5 mL)洗滌。逐份添加 1，1’-羰基二咪唑（1·29 g，8.01 mm〇l，1.4當量）且在 5〇t 下 劇烈授拌反應混合物1小時直至注意到不再有氣體析出為 止。逐份添加二曱基磺醯胺（L7〇 g，13·62 mmol，1.7當 量）’繼而逐滴添加DBU(3.2 mL，21.63 mmol，2.7當量）。 在50 C下再繼續攪拌15小時，屆時對反應混合物之lcms 分析顯示起始物質完全消耗。用〇 5 ]y[鹽酸（3x50 mL)及鹽 143790.doc •265· 201019950 水（50 mL)洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥且過濾。藉由 使用曱醇：二氣曱烷梯度（純二氣甲烷至於二氯甲烷中之 2%曱醇）進行急驟管柱層析來純化殘餘物。合併相關溶離 份且移除溶劑後，分離出1.5 g(78%)呈白色固體狀之標題 化合物。 NMR (500 MHz，氯仿-ί〇 δ ppm 8.90-9.88 (m, 1H) 5.46-5.73 (m, 2H) 5.14 (d, /=10.38 Hz, 1H) 2.90 (s, 6H) 2.12 (q, 7=8.70 Hz, 1H) 1.87 (dd, J=7.93, 5.80 Hz, 1H) 1.45 (寬單峰，9H) 1.23-1.38 (m，1H)。LC-MS :純度 99% (UV)，m/z [M+Na] + 356.35，1.32分鐘（MET/CR/1278)。 製備400及401 反應流程：
階段 lb :合成 N-boc-Pl/Pl’/P2 中間物（454):
143790.doc -266- 201019950 將化合物453(1.5 g，4.50 mmol，1·〇當量）及二噁烷（3 mL)館入5〇 mL圓底燒瓶中且在冰浴之上冷卻反應混合 物。添加於二噁烷（15 mL)中之4 M HC1且在環境溫度下攪 摔反應混合物1小時。此後，對等分試樣之LCMS分析顯示 反應完成》在真空下移除溶劑且將殘餘物與二氯甲烷 (2x30 mL) —起共沸2次。該殘餘物未經進一步純化即用於 下一步驟中。
將MMQ-脯胺酸衍生物（2.05 g，4.05 mmol，0.9當量）及 #，沁二曱基甲醯胺（2〇 mL)饋入50 mL·圓底燒瓶中且將反應 混合物冷卻至(TC。逐份添加HATU(2 2 g，5 85 mm〇1，i 3 當量），繼而添加二異丙基乙胺（4 mL，22 5 mm〇1，5.0當 量）。在0°C下再繼續攪拌15分鐘。接著將胺基酸殘餘物於
MiV-二甲基甲醯胺（5 mL)中之溶液添加至反應混合物中。 在環丨兄/m度下再授拌反應混合物2小時，屆時對等分試樣 之LCMS分析顯示反應完成。在真空下移除溶劑且將殘餘 物溶解於乙酸乙酯（100 mL)中。用水（2xl〇〇 mL)洗滌有機 相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下移除溶劑。藉由使用 乙酸乙酯：庚烷梯度（1:9至7:3乙酸乙酯：庚烷）進行急驟 管柱層析來純化殘餘物。合併相關溶離份且移除溶劑後， 分離出2.40 g(83%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。 H NMR (500 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 9.82 (s，1H) 7.92 (( •/=9.16 Hz, 1H) 7.51 (s，1H) 7.24 (d，7=9.16 Hz，1H) 7.0
(寬單峰，1H) 7.05 (s, 1H) 5.71-5.85 (m，1H) 5 43 (寬 3 峰，1H) 5.30 (d，J=17.09 Hz，1H) 5.17 (〇ι〇·38 Hz，1H 143790.doc -267- 201019950 4.38 (t, 7=7.93 Hz, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.82-3.96 (m, 2H) 3.20 (七重峰，J=6.82 Hz, 1H) 2.93 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 2.60 (d， J=6.10 Hz, 2H) 2.11 (q, J=8.65 Hz, 1H) 1.97 (dd, J=8.01, 5.87 Hz, 1H) 1.47 (s, 9H) 1.40-1.44 (m, 1H) 1-39 (d, J=7.78 Hz，6H)。 LC-MS :純度 100% (^^)，&2.48分鐘，瓜/2 1^+11] + 743.30 (MET/CR/1981) 〇 階段lb :合成P1/P1，/P2中間物（455) ··
將階段lb中間物（1.4 g，1.884 mmo卜1當量）及二噁烷（3 mL)饋入50 mL圓底燒瓶中且在冰浴之上冷卻反應混合 物。添加於二噁烷（15 mL)中之4 M HC1且在環境溫度下攪 拌反應混合物1.5小時。此後，對等分試樣之LCMS分析顯 不反應完成。在真空下移除溶劑且將殘餘物與二氣甲烷 (2x30 mL)—起共沸2次，得到丨.41 g(99%)呈米色固體狀之 所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
143790.doc -268· 201019950 4.05 (s，3H) 3.96 (s，2H) 3.03 (寬單峰，1H) 2.78-2.93 (m， 6H) 2.60 (s, 4H) 2.31 (s, 1H) 1.84-1.98 (m, 1H) 1.42 (d, •7=6.85 Hz，6H) 1.34 (dd，/=9.44, 5.63 Hz，1H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，1.55 分鐘，m/z [M+H] + 643.25 (MET/CR/1981) ° 階段3b :合成400 :
將（2S)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺基）-3,3-二曱基-丁酸 (118 mg，0.404 mmol，1.0當量）溶解於愚#-二曱基甲醯胺 (4 mL)中且逐份添加HATU(200 mg，0.525 mmol ’ 1.3當 量）。在環境溫度下攪拌反應混合物10分鐘，接著冷卻至 0°C。以單份添加二異丙基乙胺（0,422 mL，2.424 mmol， ❹ 6.0當量）’繼而添加階段2b中間物（274 mg，0.404 mmol， 1.0當量）。在環境溫度下攪拌反應物15小時，屆時對等分 試樣之LCMS分析顯示反應完成。在真空下移除溶劑且將 殘餘物分配於水（20 mL)與乙酸乙酯（15 mL)之間。再用水 (3x15 mL)洗務有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾 燥。藉由使用乙酸乙酯：庚烷梯度（純庚烷至1:1乙酸乙 6旨：庚烧）進行急驟管柱層析來純化殘餘物。合併相關溶 離份且移除溶劑後，分離出106 mg (29%)呈米色固體狀之 143790.doc 201019950 標題化合物。 9.93 (寬單峰，1H) 7.22-7.26 (m5 1H) 6.38-6.52 (m, 2H) 5.19-5.28 (m，1H) 4.12-4.22 (m, 1H) 3.80-3.90 (m, 1H) 2.65-2.74 (m，3H) 1.88-1.99 (m, 1H) LC-MS :純度 100% NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 7.45-7.54 (m, 1H) 7.34-7.44 (m, 1H) 6.98-7.08 (m, 2H) 6.78-6.91 (m, 2H) 5.63-5.81 (m, 1H) 5.43-5.55 (m, 1H) 5.09-5.19 (m, 1H) 4.39-4.52 (m, 2H) 4.02-4.11 (m, 1H) 3.92-4.02 (m, 3H) 3.12-3.26 (m, 1H) 2.84-2.98 (m, 6H) 2.52-2.64 (m, 2H) 1.99-2.11 (m, 1H) 1.34-1.42 (m, 6H) 1.07-1.16 (m，9H)。 (11¥)，4 5.22分鐘，111/2[1^+11]+918.29(1^£17€11/1426)。 階段lb :合成401 :
遵循與400相同之方法來製備4〇ι。 120 mg (32%)米色固體。 4 NMR (500 MHz，氣仿 _d) δ pprn 9.89 (寬單峰，1H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.05 (s, 1¾) 7.01 (d, J=9.16 Hz, 1H) 6.91 (寬單峰，1H) 6.65 (s, 1H) 6.55 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.37 (d， J=10.83 Hz, 1H) 5.68-5.79 (m, 1H) 5.24 (d, J=17.24 Hz, 1H) 5.16 (d，J=10.53 Hz, 1H) 4.84 (d，J=10.07 Hz，1H) 4.48 143790.doc •270· 201019950 (t, J=8.32 Hz, 1H) 4.17-4.24 (m, 1H) 4.09-4.17 (m, 1H) 3.92-3.98 (m，4H) 3.20 (七重峰，J=6.69 Hz, 1H) 2.90 (d， 1=2.29 Hz, 6H) 2.68 (s, 3H) 2.55-2.66 (m, 2H) 1.99-2.04 (m, 1H) 1.91-1.98 (m, 1H) 1.40 (d, J=6.87 Hz, 6H) 1.26-1_34 (m, 2H) 1.13 (s，9H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，tR 5.28 分鐘，m/z [M+H] + 918.30 (MET/CR/1426)。 製備402及新穎衍生物 ® 製備N-芳基三級白胺酸胺基酸 反應流程：
階段le : (2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁酸第三丁酯（456): Λ 將三級白胺酸（1·5 g，11.43 mmol，1.0當量）及乙酸第三 丁酯（30 mL)饋入100 mL圓底燒瓶中且將反應混合物冷卻 至0°C。逐滴添加過氣酸（1 ·72 g，1 mL，1 7·2 mmol，1 ·5當 量）且使反應混合物升溫至環境溫度且再攪拌48小時。用 水（50 mL)、接著1 Μ鹽酸（30 mL)洗滌有機相。合併水相 143790.doc -271 - 201019950 且用1 Μ碳酸鉀水溶液將pH值調整至9。用二氣曱烷（3x4〇 mL)萃取水相。合併第一有機相與二氣甲烧萃取物，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空下移除溶劑（注意：所要產物具 有低沸點-保持Btichi批料冷卻且壓力約ι〇〇毫巴（mbar))。 藉由使用乙酸乙醋：庚烷（1:1)作為溶離劑進行急驟管柱層 析來純化殘餘物。合併相關溶離份且移除溶劑後，分離出 1.20 g(56%)呈無色油狀之標題化合物。 ip! NMR (250 MHz，氣仿-d) § ppm 3.03 (s，1H) 1.56 (s， 2H) 1.48 (s，9H) 0·97 (s，9H)。 階段2c : (2S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基苯基胺基）_3,3_二甲基_ 丁酸第三丁酯（457):
將乙酸銅（11)(250 mg，1.37 mmol，1.1當量）及4人分子 篩（200 mg)饋入50 mL圓底燒瓶中。以單份添加二氯甲烧 (10 mL，先前用空氣飽和）。添加（2S)_2_胺基_3,3_二甲基_ ◎ 丁酸第三丁酯（233 mg’ 1.25 mmol，1.0當量）且再挽拌反 應混合物5分鐘。添加3-甲基-5·•三氟甲基苯_酸（5〇〇 mg， 2.49 mmol，2 當量），繼而添加吡啶（0.200 mL ’ 2.49 mmol，2當量）。在空氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。添加 1 Μ鹽酸（20 mL)。收集有機層且用二氣曱烷（2〇 mL)萃取 水相兩次。合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真 空下移除溶劑。藉由使用乙酸乙酯：庚烷梯度（純庚烧至 143790.doc -272- 201019950 於庚烷中之2.5%乙酸乙酯）進行急驟管柱層析來純化殘餘 物。合併相關溶離份且移除溶劑後，分離出260 mg (73%) 呈淺黃色油狀之標題化合物。 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 6·79 (s, 1H) 6.69 (S， 1H) 6.64 (s, 1H) 3.67 (s, 1H) 2.31 (s, 3H) 1.43 (s, 9H) 1.08 (s，9H)。 LC-MS :純度 96% (UV)，G 2.78 分鐘，m/z [M+H] + 346.15 (MET/CR/1278)。 ® 階段2c : (2S)-2-(3-氣-5-三氟甲基苯基胺基）-3,3-二甲基-丁 酸第三丁酯（458)):
遵循與457相同之方法來製備458。 132 mg (36%)黃色膠狀物。 4 NMR (250 MHz，氯仿δ ppm 6.93 (s，1H) 6.71-® 6.83 (m, 2H) 4.45 (d, /=9.75 Hz, 1H) 3.65 (d, J=9.90 Hz, 1H) 1.39-1.51 (m，9H) 1.01-1.14 (m，9H)。 LC-MS :純度97% (UV)，5.90分鐘，m/z [M-tBu+H] + 309.90 (MET/CR/1416)。 階段2c : (2S)-2-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基胺基）-3,3-二曱基-丁酸第三丁酯（459):
143790.doc -273- 201019950 遵循與457相同之方法來製備459。 194 mg (50%)黃色膠狀物。 NMR (500 MHz，氣仿 J) δ ppm 6.23-6.34 (m，3H) 4.39-4.46 (m, 1H) 3.60 (d, 7=10.07 Hz, 1H) 1.44 (s, 9H) 1.06 (s, 9H)。 LC-MS ： ,^^100% (UV) , tR 5.73^# > m/z [M-tBu+H] + 309.95 (MET/CR/1416)。 階段3c : (2S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基苯基胺基）_3,3-二甲基-丁酸（460):
F
將（2S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基苯基胺基）_3,3_二甲基-丁 酸第三丁酯（260 mg，0.858 mm〇l，1當量）溶解於於二噁烷 (4.2mL)中之4MHC1中。在密封管中，將反應物在6(rc下 加熱15小時。對反應等分試樣之lCMS分析顯示酯裂解完 成。在真空下移除溶劑且再於真空下乾燥殘餘物，得到 219 mg (88%)呈淺黃色膠狀之標題化合物。 !H NMR (500 MHz ’ 氯仿-c/) δ ppm 6.82 (s，1H) 6.69 (s， 11 (s，9H) 〇 ，m/z [M+H] + 1H) 6.63 (s，1H) 3·81 (s, 1H) 2·32 (s，3H) 1. LC-MS :純度 95% (UV) ’ 2.19 分鐘 290.05 (MET/CR/1278)。 階段3c : (2S)-2-(3-氣-5-三氟甲基苯基胺基）_3 3二甲基 酸（461): 143790.doc 274- 201019950
F
OH 遵循與460相同之方法來製備461。 166 mg (98%)米色固體。 NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 6.97 (s，1H) 6.79 (s， 1H) 6.76 (s，1H) 4·42 (寬單峰，1H) 3.83 (s, 1H) 1.21-1.31 (m，1H) 1_11 (s，9H)。 LC-MS ：純度 87% (UV)，G 4.81 分鐘，m/z [M+H] + Q 309.95 (MET/CR/1416)。 階段3c : (2S)-2-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基胺基）-3,3-二甲基-丁酸（462):
Ft°TprV- 遵循與460相同之方法來製備462。 159 mg (97%)米色固體。 'H NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 6.33 (d，*7=9.16 Hz， 1H) 6.27-6.31 (m, 2H) 4.40 (寬單峰，1H) 3.55-3.85 (m， 2H) 1.10 (s，9H)。 LC-MS ：純度 95% (UV)，4.67 分鐘，m/z [M+H] + 310.00 (MET/CR/1416)。 製備P2/P1/P1’構築嵌段（507)
143790.doc -275 - 201019950 (2S，^R)-l-(第三丁氧基擬基胺基）_4-[2-(3，·異丙基_售唾_2 基）-7-甲氧基-8-甲基-喧琳-4-氧基】-脯胺酸：
將（2<S,M)-l-(第三丁氧基羰基胺基）_4_羥基脯胺酸 (24.25 g，105 mmo卜1.0當量）及二甲亞砜（35〇仿匕）饋入2 L圓底燒瓶中。在環境溫度下，經1〇分鐘逐份添加第三丁 醇鉀（23.56 g，210 mmol，2.0當量）。在環境溫度下攪拌反 應混合物1小時，同時顏色自淺黃色變成暗橙色。逐份添
加2-(4-異丙基噻唑_2_基）_4_氣_7_曱氧基_8_甲基-喹啉 (35.00 g，105mmM’ u當量），形成棕色黏性殘餘物。再 添加二曱亞砜（150 mL)以幫助試劑溶解且在35°C下再繼續 攪拌20分鐘。因為反應混合物仍極稠，故再添加二甲亞颯 (300 mL)。在28艽下攪拌所得混合物15小時，屆時對反應 混合物之LCMS分析顯示反應完成。用甲醇（3〇〇爪“稀釋 反應混合物且攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度 且分成兩部分以易於處理。以如下相同方式處理兩部分。
用乙酸乙S旨（鳩mL)及水（3⑻mL)稀釋混合物。用丨m鹽 酸（約80 mL)將水相酸化至pH 3且用乙酸乙酯w)萃 取《併有機萃取物，用水（5x35〇 mL)及鹽水（則以）洗 滌’經硫酸鈉乾燥， 24 g及25 g粗產物。 過濾且在真空下移除溶劑，分別得到 藉由在500 g二氧化矽上且以二氣甲 143790.doc •276· 201019950 垸：甲醇梯度（純二氣甲烷至於二氣甲烷中之5%甲醇）溶離 進行乾柱急驟層析來獨立地純化各固體。合併相關溶離份 且移除溶劑後，分離出20.6 g(37%)及21.7 g(39%)呈黃色固 體狀之所要產物。合併產量為42.3 g(76°/〇)。 H NMR (500 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 7.89-8.03 (m，1H) 7.44-7.56 (m，1H) 7.24 (d，《7=9.16 Hz，1H) 7.04 (寬單峰， 出）5_39 (寬單峰，1H) 4.69 (s，1H) 4.47-4.60 (m，1H) 4.00 (s，3H) 3.98 (寬單峰，1H) 3.78-3.88 (m，1H) 3.18-3.25 (m， 1H) 2.71 (s, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.42-1.45 (m, 1H) 1.40 (d, */=6.71 Hz，6H) 1.36-1.38 (m, 1H)。 LC-MS ： .^^100% (UV) » m/z [M+Na] + 550.20 > 2.65^ 鐘（MET/CR/1981)。 化合物507
在氮氣下，將（25W及)-i_(第三丁氧基羰基胺基）_4·[2_(3ι-異丙基-噻唑-2-基）-7-甲氧基_8_曱基-喹啉_4•氧基脯胺酸 (25_00 g，47_38 mmol，ι·〇 當量）及愚#-二甲基甲醯胺（200 mL)饋入1 L圓底燒瓶中。在〇°c下添加hatU(21.62 g， 56.86 mmol，1.2 當量）及二異丙基乙胺（5〇 mL，284.3 mmol，6.0當量）且在環境溫度下再攪拌反應混合物3〇分 鐘。在0C下經15分鐘逐滴添加先前溶解於况#_二曱基甲 143790.doc -277- 201019950 醯胺（50 mL)中之（^项-丨·胺基_2•乙烯基_環丙烷_丨羰基_ G -甲基）環丙烷_磺醯胺鹽酸鹽（13 98 g，49 75 mmol， 1.05當量）且在環境溫度下繼續攪拌2小時。由lcms監測反 應轉化，其顯示起始物質完全消耗。在真空下移除溶劑且 將殘餘物分配於水（0.5 L)與乙酸乙酯（0·5 L)之間，從而沈 澱出固體。分離各相且將固體分配於乙酸乙酯（丨5 L)與水 (3 L)之間。合併有機相，用水（2χ1 L)洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空下移除溶劑。藉由使用庚烷：乙酸乙酯 梯度（4:1至純EtOAc)進行乾柱急驟層析來純化殘餘物。合馨 併相關溶離份且移除溶劑後，分離出21.〇 g(59%)呈黃色固 體狀之標題化合物。 H NMR (500 MHz，氣仿-¢/) § ppm 9.79 (寬單峰，iH) 7·93 (d，*7=9.00 Hz，1H) 7.51 (寬單峰，1H) 7.24 (d，*7=9.16 Hz，1H) 7.16 (寬單峰，1H) 7.05 (s，1H) 5.65-5.88 (m，1H) 5.37-5.48 (m, 1H) 5.30 (d, /=17.09 Hz, 1H) 5.17 (d, 7=10.38 Hz, 1H) 4.40 (t, J=7.78 Hz, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.92 (寬單峰，2H) 3.12-3.30 (m, 1H) 2.71 (s，3H) 2.54-2.68 (m,❹ 2H) 2.12 (q, 7=8.70 Hz, 1H) 1.99 (dd, /=8.09, 5.80 Hz, 1H) 1.61-1.78 (m, 3H) 1.52 (s, 2H) 1.44-1.50 (m, 9H) 1.33-1.43 (m，7H) 0.76-0.95 (m, 2H)。 LC-MS :純度98% (UV)，m/z [M+H] + 754.45，2.50分鐘 (MET/CR/1981)。 製備新穎衍生物 製備4〇2: 143790.doc -278- 201019950
將MMQ-脯胺酸中間物（5.404 g，72.0 mmol ’ 1當量）溶 解於二噁烷（10 mL)中，接著逐份添加於二噁烷（50 mL)中 之4 M HC1。在環境溫度下攪拌反應混合物1 5小時，屆時 ® 對等分試樣之lcms分析顯示反應完成。在真空下移除溶 劑且固體（463)未經純化即用於下一步驟中。 將胺基酸（460，160 mg，0.554 mmol，1.1當量）溶解於 二甲基甲醯胺（7 mL)中且逐份添加HATU(214 mg， 0.5 65 mmol，1.1當量）。在環境溫度下攪拌反應混合物1〇 分鐘，接著冷卻至0°C。以單份添加二異丙基乙胺（390 mg，3.03 mmol，6當量），繼而添加MMQ-脯胺酸中間物 (463，348 mg，0.504 mmo卜1.0當量）。在環境溫度下授 拌反應物1 5小時’屆時對等分試樣之LCMS分析顯示反應 完成。在真空下移除溶劑且將殘餘物分配於水（2〇 mL)與 乙酸乙酯（20 mL)之間。再用水（20 mL)洗滌有機相，經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由使用甲醇：二氣曱烷 梯度（純二氣甲烷至於二氯甲烷中之3%甲醇）進行急驟管柱 層析來純化殘餘物。須再次重複管柱層析，因為初始產物 純度仍受HATU副產物污染。使用相同梯度來重複第二次 管柱層析。合併相關溶離份且移除溶劑後，分離出199 mg 143790.doc -279- 201019950 (43%)呈黃色固體狀之標題化合物。 4 NMR (500 MHz，氣仿 _d) δ ppm 9.87 (寬單峰，1H) 7.50 (寬單峰，1H) 7.40 (d，J=9.16 Hz，1H) 7.24 (寬單峰， 1H) 7.06 (s, 1H) 6.96 (d, J=9.31 Hz, 1H) 6.66 (d, J=9.16 Hz，2H) 6.48 (s，1H) 5.61-5.75 (m，1H) 5_50 (寬單峰，1H) 5.26 (d, J=17.09 Hz, 1H) 5.15 (d, J=10.83 Hz, 1H) 4.61 (d, J=9.16 Hz, 1H) 4.55 (t, J=8.24 Hz, 1H) 4.07-4.23 (m, 2H) 4.00 (寬單峰，1H) 3.95 (s，3H) 3.16-3.29 (m, 1H) 2.67 (s， 3H) 2.56-2.65 (m, 1H) 2.05-2.13 (m, 1H) 2.03 (s, 3H) 1.93 (dd, J=7.93, 6.10 Hz, 1H) 1.68 (dt, J=10.80, 5.36 Hz, 2H) 1.58-1.65 (m, 2H) 1.49 (s，3H) 1.40 (dd, J=6.71，1.83 Hz, 6H) 1.12 (s，9H) 0.77-0.92 (m，2H)。 LC-MS :純度 92% (UV)，tR 5.40 分鐘，m/z [M+H] + 925.29 (MET/CR/1426)。 製備403
遵循與402相同之方法來製備403。 224 mg (48%)白色固體。 4 NMR (500 MHz，氯仿 J) δ ppm 9.82 (寬單峰，1H) 7.50 (s，1H) 7.46 (d，J=9.16 Hz，1H) 7.12 (寬單峰，1H) 7.05 (s, 1H) 6.99 (d, J=9A6 Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 6.71 (s, 143790.doc •280· 201019950 1H) 6.67 (s，1H) 5.66-5.74 (m，1Η) 5·52 (寬單峰，1Η) 5·26 (d, 7=17.24 Hz, 1H) 5.15 (d, 7=10.53 Hz, 1H) 4.82 (d, 7=10.22 Hz, 1H) 4.54 (t, /=8.32 Hz, 1H) 4.16-4.21 (m, 1H) 4.12 (dd，1H) 3.98 (s，1H) 3.96 (s，3H) 3.20 (七重峰’ J=6.92 Hz, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.64 (d, 7=8.39 Hz, 2H) 2.08 (q, J=8.70 Hz, 1H) 1.94 (dd, J=7.86, 6.18 Hz, 1H) 1.66-1.72 (m，1H) 1.59-1.65 (m，1H) 1.49 (s，3H) 1.41-1.44 (m， 1H) 1.40 (d, 7=8.24 Hz, 6H) 1.12 (s, 9H) 0.77-0.91 (m, β 2H)。 LC-MS :純度 100% (UV)，5·49分鐘，m/z [M+H] + 945.25 (MET/CR/1426)。 製備404
遵循與402相同之方法來製備404。 243 mg (55%)白色固體。 】H NMR (500 MHz，氯仿-J) δ ppm 9.82 (寬單峰，1H) 7·53 (d，·7=9.16 Hz，1H) 7.50 (s，1H) 7.12 (寬單峰，1H) 7.01-7.07 (m, 2H) 6.24 (s5 1H) 6.16-6.22 (m, 2H) 5.65-5.74 (m，1H) 5.51 (寬單峰 ’ 1H) 5·26 (d，《/=17.09 Hz，1H) 5.15 (ds 7=10.38 Hz, 1H) 4.77 (d, J=l〇.〇7 Hz, 1H) 4.55 (t, ^=8.24 Hz, 1H) 4.19 (d, 1H) 4.10 (dd, 1H) 3.97 (s, 3H) 3.92 143790.doc •281 - 201019950 (d，/=10.22 Hz，1H) 3.20 (七重峰，《/=6.94 Hz，1H) 2.69 (s， 3H) 2.65 (d, 7=8.09 Hz, 2H) 2.08 (q, /=8.65 Hz, 1H) 1.94 (t, 1H) 1.66-1.72 (m, 1H) 1.59-1.64 (m, 1H) 1.49 (s, 3H) 1.41-1.44 (m, 1H) 1.40 (d, J=7.02 Hz, 6H) 1.11 (s, 9H) 0.79-0.90 (m，2H) ° LC-MS ：純度 97% (UV)，G 5.37 分鐘，m/z [M+H] + 945.25 (MET/CR/1426)。 HPLC方法： MET/CR/1426 MET/CR/1981 用於強保留性非極性化合物 之方法 用於強保留性非極性化合物 之方法 管柱 Symmetry Shield RP8 2.1 mm><50 mm，3.5 μπι管柱 40°C Symmetry Shield RP8 2.1 mm><50 mm，3.5 μιη管 柱 40°C 移動相 A=曱酸(水溶液)0.1% B=甲酸(乙腈)〇.1 % A=甲酸(水溶液)0.1% B=曱酸(乙腈)0.1% 流動速率 0.6 ml/min 1.0 ml/min 注射體積 3 μΐ 3 μΐ 偵測器 215 nm(標稱） 215nm(標稱） 梯度 時間(分鐘） 有機物％ 時間(分鐘） 有機物％ 0 5 0 5 5.0 100 2.20 100 7.00 100 2.70 ] 100 7.10 5 2.71 5 143790.doc • 282· 201019950 MET/CR/1278 MET/CR/1416 標準3.5分鐘方法 高解析度方法’ 管柱 Atlantis dC 18 2·1 mm><50 mm，5 μπι管柱 40°C Waters Atlantis dC18 100 mm，3 μιη管柱 40°C 移動相 A=甲酸(水溶液)0.1% B=甲酸(乙腈)0.1% A-0.1%曱酸(水） B-0.1%甲酸(乙腈） 流動速率 1 ml/min 0.6 ml/min 注射體積 3 μΐ 3 μΐ 偵測器 215nm(標稱） 215nm(標稱） 梯度 時間(分鐘） 時間(分鐘） 時間(分鐘） 有機物％ 0 0.00 0.00 5 2.5 5.00 5.00 100 2.7 5.40 5.40 100 2.71 5.42 5.42 5 φ 製備405
遵循與402相同之方法來製備405。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.62 143790.doc -283 - 201019950 (d, 1H), 7.51 (s, 1H)S 7.46 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.58 (ddd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.22 (ddd, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.48-5.58 (m, 2H), 5.16 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 2H), 1.64 (dd, 1H), 1.28-Γ.41 (m, 11H), 1.05 (s，9H)，0.86-0.90 (m，2H)。 製備406
遵循與4〇2相同之方法來製備406。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1Η), 8.73 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.60 (ddd, 1H), 6.43 (ddd, 1H), 6.23 (ddd, 1H), © 5.65 (m, 1H), 5.51-5.60 (m, 2H), 5.20 (dd, 1Η), 5.〇9 (dd, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.16 (d, iH)s 3.97-4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (m, 1H)5 2.78 (s, 6H)j 2.5〇-2-56 (m，1H)，2.09-2.24 (m, 2H)，i.67 (dd，1H)，13’5 (d，3H), 1.33 (d，3H), 1.26-1.30 (m，2H), 1.07 (s，9H)。 可以類似於製備化合物29S所用之方式來製備以下彳匕舍 物。 143790.doc -284- 201019950
143790.doc -285 - 201019950
可以類似於製備化合物295所用之方式來製備以下化合 物。
143790.doc -286- 201019950
ο 个
實例A : NS3-NS4蛋白酶分析法 NS3舆NS4A-2之複合物的形成 用分析缓衝液將重組大腸桿菌或桿狀病毒全長NS3稀釋 至3.3 3 μΜ且將物質轉移至微量離心管（eppend〇rf 中 且置於4<t冰箱中之水浴中。添加以分析緩衝液稀釋至8·3 143790.doc -287- 201019950 mM之適量NS4A-2以與上述NS3體積相等（換算因子-3.8 mg/272 pL分析緩衝液）。將物質轉移至微量離心管中且置 於4°C冰箱中之水浴中。 平衡至4°C後，在微量離心管中將等體積之NS3與NS4A-2溶液組合，用手動移液器輕輕混合，且在4°C水浴中培育 混合物15分鐘。混合物之最終濃度為1.6 7 μΜ N S 3、4 · 15 mM NS4 A-22485^ ^ ϋ i§ #) ° 在4°C下I5分鐘後，移出NS3/NS4A-2微量離心管且將其 置於室溫水浴中10分鐘。將NS3/NS4A-2以適當體積進行 等分且儲存於-80°C下（大腸桿菌NS3在分析法中以2 nM操 作，以25 μι等分；BV NS3在分析法中以3 nM操作，以30 pL等分）。 實例B : NS3抑制分析法 步驟a.將樣本化合物溶解於DMSO中至10 mM，接著以 DMSO稀釋至2.5 mM(l:4)。通常，將化合物以2.5 mM濃度 添加至分析板中，在稀釋後即得到分析抑制曲線中50 mM 之起始濃度。以分析緩衝液連續稀釋化合物以提供較低濃 度之測試溶液。 步騍b.將大腸桿菌NS3/NS4A-2稀釋至4 nM NS3(以 1:417.5稀釋 1.67 μΜ儲備液-18 pL 1.67 μΜ儲備液+7497 μι 分析緩衝液）。將BV NS3/NS4A-2稀釋至6 nM NS3(以 1:278.3 稀釋 1.67 μΜ 儲備液-24 μΐ^ 1·67 μΜ 儲備液+6655 pL 分析緩衝液）。 步驟c.使用手動多注式移液器且當心不要將氣泡引入板 143790.doc •288- 201019950 中，將50 μι分析緩衝液添加至黑色Costar 96孔聚丙稀健 存板之孔A01-H01中。 步驟d.使用手動多注式移液器且當心不要將氣泡引入板 中，將50 pL步驟b之經稀釋NS3/NS4A-2添加至步驟c中之 板的孔A02-H12中。 步驟e·使用手動多注式移液器且當心不要將氣泡引入板 中，將步驟a中藥物稀釋板之孔中的25 eL液體轉移至步驟 d中之分析板中之相應孔中。對所轉移之各列化合物更換 ® 多注式移液器上之吸頭。 步驟f·使用手動多注式移液器且當心不要將氣泡引入板 中，藉由將各孔中75 pL内含物中之35 pL内含物抽吸並分 配5次來混合步驟e分析板之孔中的内容物。對所混合之各 列孔更換多注式移液器上之吸頭。 步驟g.用聚苯乙烯板蓋將板覆蓋，且在室溫下將來自步 驟f且含有NS3蛋白酶及樣本化合物之板預培育10分鐘。 在預培育步驟g之板的同時，在15 mL聚丙烯離心管中稀 釋RETS1受質。將RETS1受質稀釋至8 μΜ(以1:80.75稀釋 646 μΜ儲備液-65 μί 646 μΜ儲備液+5184 μΕ分析緩衝 液）。 在預培育步驟g之板後，使用手動多注式移液器將25 μί 受質添加至板上所有孔中。如步驟f，經由混合孔中100 μί内含物中之65 μί内含物來迅速混合板之孔中的内含 物。 在 Molecular Devices SpectraMax Gemini XS板讀取器上 143790.doc -289- 201019950 以動力學模式讀取板數據。讀取器設置：讀取時間：30分 鐘，時間間隔：36秒，讀數：51個，激發λ : 335 nm，發 射λ : 495 nm，截止：475 nm，自動混合：關閉，校正： 一次，PMT :高，讀數/孔：6個，Vmax點：21或28/51， 視反應線性長度而定。 使用四參數曲線擬合方程式來測定IC50，且使用以下Km 將其轉化為Ki : 全長大腸桿菌NS3-2.03 μΜ 全長 BV NS3-1.74 μΜ 其中，Ki=IC50/(l + [S]/Km)。 藉由ELISA定董HCV亞基因組複製子GS4.3中之可選擇標 記蛋白新擻素磷酸轉移酶II(NPTII) 穩定維持於HuH-7肝癌細胞中之HCV亞基因組複製子 (I377/NS3-3,，寄存編號：AJ242652)係由 Lohmann 等人， «Sciewce 285: 110-113 (1999)創造。自費城癌症研究所 (Institute for Cancer Research, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia，Pennsylvania)之 Christoph Seeger博士 獲得含 有複製子之細胞培養物（名為GS4.3)。 在37°C、5% C02下，將GS4.3細胞維持於補充有200 mM L-麩胺醢胺（10〇x)(Gibco 25030-081)、非必需胺基酸 (NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、熱滅活（HI)胎牛血清 (FBS)(Hyclone SH3007.03)及 750 pg/mL 遺傳黴素（G418) (Gibco 10131-035)之 DMEM(Gibco 11965-092)中。細胞每 2-3天以1:3或1:4再分裂。 143790.doc -290- 201019950 在分析前24小時，收集GS4.3細胞，進行計數且在100 μΐ：標準維持培養基（上述）中以7500個細胞/孔塗於96孔板 (Costar 3585)中且在上述條件下培育。為開始分析，移除 培養基，用PBS(Gibco 10010-023)將細胞洗滌一次，且添 加90 μΐ分析培養基（DMEM、L-麩胺醯胺、NEAA、10% HI FBS ’無G418)。以分析培養基將抑制劑製成l〇x儲備液（自 10 μΜ 3倍稀釋至56 pM最終濃度，最終DMSO濃度為 1%) ’將10 μΐ^儲備液添加至一式兩份之雙重複孔中，搖動 ® 板以混合，且如上培育72小時。
NPTII Elisa套組獲自AGDIA，Inc.(新黴鑀轉#黟// 之合勿涿試肩.耗，PSP 73〇00/48〇0)。遵循製 造商之說明書，作出一些修改。補足ΙΟχΡΕΒ-l溶解緩衝液 以包括500 μΜ PMSF(Sigma P7626，於異丙醇中之50 mM 儲備液）。培育72小時後，用PBS將細胞洗滌一次且每孔添 加150 μΕ含有PMSF之PEB-1 »在室溫下劇烈搖動板15分 鐘，接著冷凍於-70°C下。將板解凍，充分混合溶解產物 且將100 μΐ溶解產物塗覆於ΝΡΤΠ Elisa板上。製成標準曲 線。將經DMSO處理之對照細胞之溶解產物彙集，用含有 PMSF之PEB-1連續稀釋，且以150 pL-2.5 pL之初始溶解產 物量之範圍塗覆於ELISA板中一式兩份之孔上。另外，一 式兩份單獨塗覆100 pL緩衝液作為空白。將板密封且在室 溫下輕輕搖動2小時。捕捉培育後，用PBS-T(0.5% Tween_ 20，ELISA套組中提供PBS-T)(5x300 μΙ〇洗滌板。為進行 偵測，按照說明書，以PBS-T進行酶結合物稀釋液MRS-2 143790.doc -291 - 201019950 (5χ)之lx稀釋，向其中添加酶結合物A與B之1:100稀釋 液。將板再密封，且在搖動、覆蓋、室溫下培育2小時。 接著重複洗滌且添加1〇〇 μΐ^室溫TMB受質。培育約30分鐘 (室溫、搖動、覆蓋）後，用50 pL 3 Μ硫酸使反應停止。在 450 nm下於Molecular Devices Versamax板讀取器上讀取板 數據。 抑制作用表示為經DMSO處理之對照信號的百分比，且 使用以下四參數方程式來計算抑制曲線：y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))，其中C為一半最大活性或EC50。 活性實例： 下表展示活性化合物之實例。
化合物編號 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 1 σ抑4v D D 2 。卜。… η .Ογ〇τχ° > 0 C D 143790.doc -292- 201019950
化合物編號 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 3 0 B D 4 及。 C D 5 又 η ^ynx^^W Η〇ΛσΝ^° > B D 6 Cp D D 143790.doc -293 - 201019950
化合物編號 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 7 οφ F D D 8 A” B D 9 o^° 〇 V# 疒 B D 10 0"XrN^° f B D 11 B WB A^W > B D 143790.doc -294- 201019950
化合物編號 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 12 D D 13 气。 B D 14 '―N C D 15 C D 143790.doc -295- 201019950
化合物編號 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 16 A 匕N卜 0踩> \=N C D 17 L_n 0 B D 18 >aaV〇:Ci 〜押'w C C 19 v^w F D D 143790.doc •296· 201019950
化合物編號 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 20 〇〇V^a N F D D 21 0 ci NA D 22 0 α Ο Η 9 〇w〇, F3CO^。『七 B D 23 ,°-Q 0 ci Η ^γΝ,, JUn3s^ F3CXXJ^。°y H v B D 24 0 ci v) k l v F3CxyH^〇 、 B D 143790.doc •297· 201019950
化合物編號 結構 EC5〇(nM) ICso(nM) 25 ΝΑ D 26 ΝΑ C 27 ΝΑ D 28 u-ζ^Χ ΝΑ C 143790.doc •298- 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 230 0 CF3 —λ. 、〇 0 D D 231 0^ΝΗ^ΤΝΗΔ：^ν u七 D D 232 C(3 ; D D 261 v辦w F D D 281 F D D 143790.doc -299- 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 282 D D 283 c*^〇 D D 284 。^。 D D 285 D D 286 '―N D D 143790.doc -300- 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 287 F D D 288 D D 289 D D 290 v_N D D 291 v_N F D D 143790.doc -301 - 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) Ι〇5〇(ηΜ) 292 r)~v 〇 0 D D 293 '―N D D 294 气。 D D 297 V 卢 V D D 143790.doc -302- 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 298 v_N D D 299 V η 9γΗΝΛ^ D D 300 D NA 301 D D 143790.doc -303 - 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 302 D D 303 。^。 D D 304 5。 D D 305 D D 143790.doc -304- 201019950 參
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 306 D D 307 D D 308 V D D 309 ^fAr D D 143790.doc -305 - 201019950 化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 310 D D 314 F D D 334 V辦銘 F D D 335 .ο^λΗ D D 335Na Λ#外 143790.doc -306- 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 336 D D 336Na 七辦知 350 ~λ ° °^r D B 351 D C 352 0 D D 143790.doc -307 - 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 353 0 D D 354 F D D 400 义 η At< D D 401 D D 143790.doc •308· 201019950
化合物 結構 EC5〇(nM) IC5〇(nM) 402 D D 403 Cl D D 404 %辦及 D D 〇 Β指示 EC5〇或 IC5〇>l μΜ C指示EC50或IC50介於0.1 μΜ與1 μΜ之間 D指示EC5〇或IC5Q低於〇.1 μΜ ΝΑ意謂不可得。 結論 已開發出HCV NS3蛋白酶之有效小分子抑制劑。 雖然已參考本發明之特定實施例來描述本發明，但熟習 此項技術者應瞭解’在不脫離本發明之真正精神及範嗜的 143790.doc 201019950 情況下可進行各種變化且可取代等效物。此外，可作出許 多修改以使特定情況、物質、物質之組合物、方法、方法 步驟適於本發明之目的、精神及範疇。所有此等修改皆意 欲處於隨附申請專利範圍之範疇内。 143790.doc .310·

Claims (1)

  1. 201019950 七、申請專利範圍： 1. 一種下式所表示之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Ar為視情況經取代之稠合雙環雜芳基、祝情況·經 取代之C6_1Q芳基或視情況經取代之異吲哚啉基； z為〇或1 ;
    B為視情況經取代之c 6 · i g芳基或視情況經取代之雜芳 基； R。為Η或Ci-12烴基； D為Cm。烷基或NRiiRu，其中Rll及Rls獨立地為只或 C!-5烷基且其中尺1丨與1112可連接形成一或多個環；.且 E為C1_6烴基； 其限制條件為該化合物不為： 143790.doc 201019950
    143790.doc -2- 201019950
    143790.doc 201019950
    143790.doc -4- 201019950
    2. 3. 如請求項1之化合物，其中z為0。 如請求項1或2之化合物，其中G為
    4*如請求項1或2之化合物’其中Ar為視情況經取代之喹啉 基。 5.
    如請求項1或2之化合物，其 4-基0 中Ar為視情況經取代之喹啉_ 6·如請求項1或2之化合物，其中Ar為：
    7.如請求項1或2之化合物，其進一步由下式表示 143790.doc 201019950
    其中B為視情況經取代之苯并售唑基、視情況經取代 之苯并嗯唾基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之 5員或6員雜芳基；且 E為乙基、乙烯基或環丙基。 8.如请求項1或2之化合物，其中Ar為：
    9.如請求項1或2之化合物，其中Ar為視情況經取代之3-(嗔 唑-2_基）異喹啉基。 10·如請求項1或2之化合物，其中Ar為視情況經取代之苯并 噻唑-2-基’ B為視情況經取代之苯基且d為C4.6烴基。 11·如請求項1或2之化合物，其中Ar為苯并噻唑-2-基，其具 有0至3個獨立地選自以下之取代基：Cf3、ρ、CU、Br、 I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH: OCF3及 ，其中 X為 1、2 或 3。 12.如請求項1或2之化合物，其中Ar為視情況經取代之苯并 143790.doc -6- 201019950 °米》坐-2-基且B為視情況經取代之苯基。 13.如请求項1或2之化合物，其中Ar為苯并咪嗤-2-基，其具 有0至3個獨立地選自以下之取代基：cf3、F、C卜Br、 I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、〇CH3、 〇以3及，其中乂為i、2或3。 14_如請求項1或2之化合物，其中： ❹ ❹ Ar為視情況經取代之異吲哚啉_2_基； z為1 ;且 B為視情況經取代之苯基； 其限制條件為若D為環丙基’則：B為氟三氟-甲基苯 基且E為環丙基。 15·如請求項1或2之化合物，其中Ar為異吲哚啉-2-基，其具 有0至3個獨立地選自以下之取代基：Cf3、F、Cl、Br、 I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、ch(ch3)2、OCH3、 0CF3及，其中父為i、2或3 16. 如請求項1或2之化合物，其中Ar為未經取代之異喹啉 基。 17. 如請求項i或2之化合物，其中b為視情況經取代之苯 基0 18. 如請求項1或2之化合物，其中b為苯基，其具有1至3個 獨立地選自以下之取代基：CF3、F、Cl、Br、I、C〗.3烷 基、0ch3及 〇CF3。 19. 如請求項1或2之化合物’其中b為視情況經取代之苯并 143790.doc 201019950 噁唑-2-基。 20.如請求項！或2之化合物’其中B為苯并嗔唾_2_義 有1至3個獨立地選自以下之取代基：CF3、F、二、b具 卜 Cw院基、〇ch3&〇CF3。 、Br、 21·如請求項即之化合物，其中Β為視情況經 噻唑-2-基。 < 本开 22. 如請求項M2之化合物，其中Β為苯并噻唑基，其具 有1至3個獨立地選自以下之取代基：cf3、f、〇、β/、、 I、Cu 烷基、〇ch3 及 〇CF3。 23. 如請求項1或2之化合物，其中B為視情況經取代之$員或 6員雜芳基。 24·如請求項1或2之化合物，其中3為吡啶基、咪唑基、噻 唑基、噁唑基、噻吩基或呋喃基；且B具有丨至3個獨立 地選自以下之取代基：CF3、F、C卜Br、〗、c卜3烷基、 〇ch3及 〇cf3。 25. 如請求項1或2之化合物，其中d為1_曱基環丙基。 26. 如請求項1或2之化合物，其中d為環丙基。 27. 如請求項1或2之化合物，其中d為N(CH3)2。 28. 如請求項1或2之化合物’其中^為匸“烷基。 29. 如請求項1或2之化合物，其中e為乙基。 30. 如請求項1或2之化合物，其中E為乙烯基。 31. 如請求項1或2之化合物，其中E為環丙基。 32. 如請求項1之化合物，其係選自： 143790.doc -8 - 201019950
    143790.doc -9- 201019950
    143790.doc -10- 201019950
    143790,doc -11 - 201019950
    143790.doc -12- 201019950
    143790.doc •13- 201019950
    143790.doc -14- 201019950
    143790.doc -15- 201019950
    143790.doc -16- 201019950
    33_如請求項1之化合物，其進一步由下式表示： 143790.doc -17- X 201019950 R\ R2
    其中虛線表示存在或不存在一鍵； X為-co-或單鍵； &為芳基或雜芳基，其具有〇至3個獨立地選自以下之 取代基：-C02H、-COz-Cw烷基、鹵基、-CF3、-〇CF3、 -CN
    Y為-CO-或-S〇2-; -CO(CH2)2NMe2
    且 R為氫或Ci_4烧基
    R1為具有。至6個取代基之異料基；或具有⑴個獨❹ 立地選自_1?及_]^11(：0113之取代基的異吲哚啉基，且 R3為Cm。烷基、Cl_1()烷基醚、Ci，烷基胺或其組合， f限制條件為若R1為4_氟異吲η朵啉_2-基，則r2不為4_ 氟苯基、3-二氟甲基苯基或5_三氟曱基吼啶_3_基； 或 2) A為 乂
    且 143790.doc -18- 201019950 R為3-氣苯基， 其限制條件為若R4為氫，則R2不為4-氟苯基。 34.如請求項33之化合物，其中R2為苯基，其具有〇至3個獨 立地選自以下之取代基：_c〇2H、_c〇2CH3、-co2ch2ch3
    35·如凊求項33至34中任一項之化合物，其進一步由下式表 示：
    3 6.如請求項33或34之化合物，其進一步由下式表示：
    •19· 143790.doc 201019950 其中R2為苯基，其具有〇至3個獨立地選自以下之取代 基：-co2h、-co2ch3、-co2ch2ch -CO(CH2)2NMe2、^ ' -ocf3、 •i、 一y
    且 Υ為-CO-或-S02-。 37.如請求項33或34之化合物，其進一步由下式表示
    3 8.如請求項33或34之化合物，其進一步由下式表示
    39·如請求項33或34之化合物，其進一步由下式表示 143790.doc -20- 201019950
    40.如請求項33或34之化合物，其進一步由下式表示：
    41. 如請求項33或34之化合物，其中R4為氫。 42. 如請求項33或34之化合物，其進一步由下式表示：
    43.如請求項33或34之化合物，其中X為單鍵。 143790.doc -21 · 201019950 44.如請求項33之化合物，其係選自：
    143790.doc 22- 201019950
    143790.doc -23- 201019950
    143790.doc • 24- 201019950
    ' 及 F 45.如請求項33之化合物，其進一步由下式表示： 143790.doc -25- 201019950
    R2
    46.如請求項33之化合物，其進一步由下式表示
    47. -種醫樂組合物’其包含醫 請求項U辦任一項之化合物。#又之Μ劑及如 έ =物項1至Μ中任—項之化合物或如請求項47之 組5物的用途，其係用於製造抑制NS3/NS4蛋 性 之藥劑。 其中該藥劑係向罹患C型肝炎感染_ 49. 如請求項48之用途 之受檢者投與。 其中該藥劑係與有效量之核苷類似 50. 如請求項48之用途 物組合投與。 1.如-月求項50之用途，其中該核苷類似物係選自病毒唑 (nbaVlnn)、左旋韋林（丨evovirin)、偉拉咪定 (Vi_idine)、L•核苷及艾沙托立賓（isatodbine)。 A如請求項48之用途’其中該藥劑係與有效量之人類免疫 143790.doc -26 - 201019950 缺乏病毒1蛋白酶抑制劑組合投與。 53.如請求項52之㈣，其中該蛋自酶抑制劑為利托那韋 (ritonavir)。 54_如請求項48之用途，其中該 w你興有效量之NS5B RNA依賴性rNA聚合酶抑制劑組合投與。 55·如請求項48之用途，其中㈣劑係與有效量之干擾 (IFN-γ)組合投與。 、 其中該IFN-γ係以約1〇叫至約3〇〇 其中該藥劑係與有效量之干擾素_ 56. 如請求項55之用途 ❿ Pg之量皮下投與。 57. 如請求項48之用途 a(IFN-ci)組合投與。 58. 如請求項57之用途，其中 八丫"豕為早聚乙二酵化複合 IFN a，其係母間隔8天至每間隔丨4天給藥。 59. 如請求項57之用途，其中該㈣…為單聚乙二醇化複合 IFN-a ’其係每間隔7天給藥一次。 奢求項57之用途，其中該1FN-a為INFERGEN複合 w IFN-a。 :求項48之用途，其中該藥劑係與有效量之選自以下 ^藥劑組合投與：3，_疊氮胸m去氧肌普、2，，3，_ 一去氧胞苷、2_，3_二去氫_2，，3,_二去氧胸普、卡貝茲 (C〇mblVlr)、阿巴卡韋（abacavi0、阿德福韋酯（adefovir dipoxU)、西多夫韋（cid〇f〇vir)及肌苷單磷酸去氫酶抑制 劑。 月求項48之用途，其中該藥劑達成持續病毒反應。 143790.doc -27· 201019950 63. —種於活體外抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法，其包括 使NS3/NS4蛋白酶與如請求項1至46中任一項之化合物或 如請求項47之組合物接觸。 64. —種有效量之如請求項1之化合物的用途，其係用於製 造治療個體之肝纖維化之藥劑。 65. 如請求項64之用途，其中該藥劑係與有效量之核苷類似 物組合投與。 66. 如請求項65之用途，其中該核苷類似物係選自病毒唑、 左旋韋林、偉拉咪定、L-核苷及艾沙托立賓。 67. 如請求項64之用途，其中該藥劑係與有效量之人類免疫 缺乏病毒1蛋白酶抑制劑組合投與。 68. 如請求項67之用途，其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 69. 如請求項64之用途，其中該藥劑係與有效量之NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑組合投與。 70. 如請求項64之用途，其中該藥劑係與有效量之干擾素-γ (IFN-γ)組合投與。 71. 如請求項70之用途，其中該IFN-γ係以約10 pg至約300 pg之量皮下投與。 72. 如請求項64之用途，其中該藥劑係與有效量之干擾素-α (IFN-α)組合投與。 73. 如請求項72之用途，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其係每間隔8天至每間隔14天給藥。 74. 如請求項72之用途，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其係每間隔7天給藥一次。 143790.doc -28- 201019950 75. 如請求項72之诠，甘士 α。 ，、，、中該 IFN-« 為 infeRGEN 複合 76. 如，求項64之用途，其―該藥劑係與有 選 之藥劑組合投盥：〇 目以下 疊氮胸苷、2，，3，_二去氧肌苷、2，，3·- :巴卡、2:，3_二去氫_2、3’_二去氧胸*、卡貝兹、 抑制劑Γ阿心㈣、西多夫韋及崎單磷酸去氫酶 77. —種有效量之如請求項】至46 應 cte TS τι士項之化合物或如請 © 求項47之組合物的用途，其 製造增強患有c型肝 炎病毒感染之個體之肝功能的藥劑。 78. 如0月求項77之用途，其中兮遂初及 物組合投與。其中該樂劑係與有效量之核㈣似 ::項78之用途，其中該核苷類似物係選自病毒唑、 ^韋林、偉拉味定、L-核普及艾沙把立賓。 80.如請求項77之用途，其中該藥劑係與有效量之人類免疫 缺乏病毒1蛋白酶抑制劑組合投與。 ❹ 胃求項8G之用途’其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 Μ·如請求項77之用途’其中該藥劑係與有效量之⑽化 Rna依賴性RNA聚合酶抑制劑組合投與。 83.如清求項77之用途，其中該藥劑係與有效量之干擾素_丫 (IFN-γ)組合投與。 认如請求項83之用途，其中該而_浅以約ι〇 Μ至約3〇〇 μβ之量皮下投與。 85·如明求項77之用途，其中該藥劑係與有效量之干擾素α 143790.doc -29- 201019950 (IFN-α)組合投與。 86. 如請求項85之用途，其中該IFN-α為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其係每間隔8天至每間隔14天給藥。 87. 如請求項85之用途，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其係每間隔7天給藥一次。 88_如請求項85之用途，其中該IFN-a為INFERGEN複合 IFN-a。 89.如請求項77之用途，其中該藥劑係與有效量之選自以下 〇 之藥劑組合投與：3’-疊氮胸苷、2',3'-二去氧肌苷、2'，3、· 二去氧胞苷、2-，3-二去氫二去氧胸苷、卡貝茲、 阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多夫韋及肌苷單磷酸去氫酶 抑制劑。 ❿ 143790.doc -30- 201019950 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    143790.doc -2-
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