JP2013508285A

JP2013508285A - Ｃ型肝炎の処置のための組成物

Info

Publication number: JP2013508285A
Application number: JP2012534346A
Authority: JP
Inventors: タオ・ワン; アンナパーナ・ペンドリ; チャン・チョンシン; ウェイス・チャイ; リ・グオ; サミュエル・ゲリッツ; ポール・マイケル・スコラ; リ−キアン・スン; チャオ・キアン; エリック・マル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2009-10-14
Filing date: 2010-10-14
Publication date: 2013-03-07
Also published as: EP2488526A1; KR20120095387A; US8586584B2; EP2488526B1; CN102656174A; AU2010306803A1; MX2012004032A; WO2011047119A1; US20110086858A1

Abstract

本発明は、式(I)の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、ならびに該化合物を用いた組成物および方法を提供する。該化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者の治療に有用でありうる。

Description

関連出願

（関連出願の相互参照）
本出願は、2009年10月14日に出願された米国仮特許出願第61/251,466号の利益を主張する。

（発明の背景）
本発明は、概してC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者を処置するのに有用である、新規の式Iの化合物および医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、これらの化合物を用いる組成物および方法に関する。

C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で推定1億7千万人（米国だけで300万〜400万の感染者）に慢性的に感染している(非特許文献１;また、非特許文献２)。1990年代半ば以前は、汚染された血液製剤の投与が主要なHCV伝染経路であった。血液のスクリーニング法の導入後は、注射薬の使用を介した伝染が主要なリスク因子になった。慢性感染はしばしば、重篤な肝臓の合併症（線維症、硬変症、および肝細胞癌を含む）の発生をもたらす。HCV感染はまた、米国において同所性肝移植の主因である。ウイルス性および細胞性の因子と疾患の進行との関連度は、完全には分かっていない。

HCVゲノムのヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見出される(非特許文献３)。この配列多様性に基づいて、６つの主要な遺伝子型および多数の関連したサブタイプが記載されている。HCVの該遺伝子型は、それらの世界的な分布において異なっており、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は、発症および療法における遺伝子型の潜在的な影響に関する多数の研究にもかかわらず、依然として捉えにくい。

HCVの医学的処置は、ウイルスを特異的に標的とするワクチンもしくは承認された療法がないために制限されている。現在のところ、患者は、非経口投与のペグα-インターフェロンと経口のリバビリンの組み合わせを用いた処置を受けている。遺伝子型1のHCVは処置が最も難しく、約50％の患者についてのみウイルスの排除(持続性ウイルス陰性化)が達成される(非特許文献４;非特許文献５)。このような乏しい治療反応性は、療法によってもたらされる頻繁で重篤な副作用と相まって、より優れた有効性および安全性特性を有するように抗ウイルス薬を改善する必要性を強調している。

HCVは、一本鎖プラスセンス（positive-sense）RNAゲノムを有するフラビウイルス科のウイルスの一員である。宿主細胞の感染後、9.6 Kbのゲノムは約3,000アミノ酸のポリタンパク質前駆体へと翻訳される(非特許文献６;非特許文献７に記載されている)。細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼの両方による翻訳後プロセシングによって、少なくとも10個の別々のウイルスタンパク質が生成される。構造タンパク質(定義によると成熟したビリオン中に見られる)は、コア、E1、E2、および場合によりp7を含み、該ポリタンパク質のアミノ末端領域に由来する。該コアタンパク質はウイルスヌクレオカプシド中にアセンブリする。該E1およびE2糖タンパク質はヘテロダイマーを形成し、それはウイルス粒子を取り囲む脂質エンベロープ内に見られ、宿主細胞受容体の結合および細胞へのウイルスの侵入を媒介する。p7が構造タンパク質であるかどうかは不明であり、複製におけるその役割はまだ明らかにされていない。しかしながら、p7は、ビリオンがアセンブリしている細胞内区画の酸性化を防ぐ、細胞膜のイオンチャネルを形成すると考えられており、それはウイルスの複製およびアセンブリに必須であることが示されている。非構造タンパク質 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5Bは、該ポリタンパク質のカルボキシ末端領域の成熟切断（maturational cleavage）によって得られる。NS2はNS3のアミノ末端とともに、NS2-3メタロプロテアーゼを形成し、NS2-NS3接合部を切断する。また、NS2は新生ビリオンのアセンブリおよびイグレスに関与する。該NS3タンパク質は、そのアミノ末端領域にセリンプロテアーゼ、およびそのカルボキシ末端領域にヌクレオチド依存性RNAヘリカーゼの両方を含む。NS3はNS4Aタンパク質とヘテロダイマーを形成し、活性プロテアーゼを構成し、それはNS3の下流、NS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方において、ポリタンパク質の切断を媒介する。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、全ての部位におけるタンパク質分解効率を高める、プロセシングイベントに必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびRNAヘリカーゼ活性を示す。該NS4Bタンパク質は、細胞内において、変性膜状構造（altered membranous structure）中の複製複合体へのHCVタンパク質の局在化に重要であることが示されている。NS5Bは、HCVの複製に関与するRNA-依存性 RNAポリメラーゼをコードする。

サブゲノムHCVレプリコン（非翻訳領域 5'および3'から非構造タンパク質もしくは全長ポリタンパク質に融合したコード配列を含む）は、翻訳、ウイルスタンパク質発現、および培養細胞内での複製の能力を有する(非特許文献８;非特許文献７)。該レプリコン系はこれらの機能に関連する非構造タンパク質を標的とする阻害剤の同定に有益であることが分かっている。しかしながら、限られたサブセットのHCV遺伝子型のみが機能性レプリコンの産生に用いられている。

他の系が、宿主細胞への侵入を媒介するHCV構造タンパク質のバイオロジーの研究に用いられている。例えば、リコンビナントバキュロウイルス-感染細胞（HCVのコア、E1およびE2タンパク質を有する）中で作られるウイルス様粒子がまた、HCVのE1およびE2タンパク質の機能の研究に用いられている(非特許文献９)。加えて、E1およびE2糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置換するシュードタイピング系が開発されている(非特許文献１０;非特許文献１１)。これらの系は、天然ウイルスに類似していると考えられる方法で宿主細胞に結合して宿主細胞に侵入するHCV擬粒子をもたらすことから、これらの系はウイルスの侵入段階を研究するための、ならびにこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための便利なツールとなる。

最近、全長遺伝子型2a HCVクローンであるJFH1が、単離され、そしてin vitroで複製する能力があることが示された。細胞培養における継代および順応の繰り返しによって、感染性ウイルスの力価が増強された(非特許文献１２;非特許文献１３)。該HCVレプリコンもしくはシュードタイピング系とは対照的に、該感染性ウイルスは完全なHCV複製周期の研究（複製タンパク質だけでなく、ウイルス感染(侵入および脱外被)および子孫ウイルスの産生(ゲノムパッケージング、ヌクレオカプシドアセンブリ、ビリオン包囲およびイグレス)の初期段階に関与するものの阻害剤を同定することを含む）に有用である。

Boyer, N. and Marcellin, P. J. Hepatology. 2000, 32:98-112 M. J., et al. Engl. J. Med. 1999, 341:556-562 Simmonds, P. J. Gen. Virology. 2004, 85:3173-3188 Fried, M. W. et al. N. Engl. J. Med. 2002, 347:975-982 Zeumzem, S. Nature Clinical Practice. 2008, 5:610-622 Lindenbach, B. D. and Rice, C. M. Nature. 2005, 436:933-938 Moradpour, D, Penin, F., and Rice, C. M. Nature Reviews. 2007, 5:453-463 Lohmann, V. et al. Science. 1999, 285:110-113 Barth, H., et al. J. Biol. Chem. 2003, 278:41003-41012 Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276 Lindenbach, B. D., et al. Science. 2005, 309:623-626 Wakita, T. et al. Nature Med. 2005, 11:791-796

本発明は、技術的利点を提供するものであり、例えば、該化合物は新規であってC型肝炎に対して有効である。さらに、該化合物は、例えば、それらの作用メカニズム、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、もしくは生物学的利用能のうちの１つ以上に関して、医薬的な使用における利点を提供する。

（発明の説明）
本発明の一態様は、式I:

［式中、
R¹は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニル、またはアルキルカルボニルであり;
R²は、シアノ、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R³は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、((アルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((ハロアルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((アルコキシカルボニル)アミノ)アルキル、((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル（dialkyaminocarbonyl）であり;
R⁴は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、または(ジアルキルアミノ)アルキルであり;
R⁵は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、または(ジアルキルアミノ)アルキルであり;
R⁶は、ピロリジニル（pyrollidinyl）、ピペリジニル、またはピペラジニルであって、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはベンジルオキシカルボニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Qは、環Aが13〜24員となるように、O、NR³、S、S(O)、S(O₂)、C(O)O、C(O)NR⁴、OC(O)NR⁴、NR⁴C(O)NR⁴、およびZからなる群から選択される0〜6個の基を含むアルキレンまたはアルケニレン鎖であるが、ただし、いずれのOもしくはS原子も別のOもしくはS原子に直結せず;そして、該アルキレンまたはアルケニレン鎖は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、R⁶、(R⁶)アルキル、およびフェニルからなる群から選択される0〜6個の置換基で置換されており、該フェニル置換基は、0〜4個のシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシ置換基でさらに置換されており;
Xは、O、CH₂、CO、CO₂、またはC(O)NR⁵であり;そして、
Zは、C_3-7シクロアルキレン、フェニレン、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルである］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、
R¹が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニル、またはアルキルカルボニルであり;
R²が、シアノ、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R³が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり;
R⁴が、水素またはアルキルであり;
R⁵が、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、または(ジアルキルアミノ)アルキルであり;
Qが、環Aが13〜24員となるように、O、NR³、S、S(O)、S(O₂)、C(O)O、C(O)NR⁴、OC(O)NR⁴、NR⁴C(O)NR⁴、およびZからなる群から選択される0〜3個の基を含むアルキレンまたはアルケニレン鎖であるが、ただし、O、NR³、S、S(O)、S(O₂)、C(O)O、C(O)NR⁴、OC(O)NR⁴、およびNR⁴C(O)NR⁴は、互いに、またはNHもしくはXに直結せず;そして、該アルキレンまたはアルケニレン鎖は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびフェニルからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており、該フェニル置換基は、0〜4個のシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシ置換基でさらに置換されており;
Xが、O、CO₂、またはC(O)NR⁵であり;そして、
Zが、C_3-7シクロアルキレンまたはフェニレンである、
式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、R¹がハロアルキルであり;R²が水素であり;R³が水素またはアルキルカルボニルであり;R⁵が水素であり;Qが、環Aが16〜23員となるように、O、NR³、およびZからなる群から選択される0〜2個の基を含むアルキレンまたはアルケニレン（alkeneylene）鎖であり;XがOまたはCONR⁵であり;そして、Zがフェニレンである、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、R¹がトリフルオロエチルであり;R²が水素であり;Qが(p-C₆H₆)OCH₂CH=CHCH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH₂CH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH=CHCH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂NHCH₂CH₂、CH₂CH₂N(Ac)CH₂CH₂、または、

であり;そして、XがOまたはCONHである、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、R¹がトリフルオロエチルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、Qが(p-C₆H₆)OCH₂CH=CHCH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH₂CH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂(p-C₆H₆)OCH₂CH=CHCH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂NHCH₂CH₂、CH₂CH₂N(Ac)CH₂CH₂、または、

式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、XがCONHである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、XがOである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、Zがフェニレンである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、Zがシクロプロパンジイルまたはシクロヘキサンジイルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、Zがピロリジンジイルまたはピペラジンジイルである、式Iの化合物である。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q、XおよびZを含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。

他に特に定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環式環系を意味する。「アルキレン」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖の二価アルキル基を意味する。「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖の二価アルキル基を意味する。「シクロアルキレン」は、3〜7個の炭素から成る二価のシクロアルカン部分を意味し、gem-二価性（gem-divalency）(例えば、1,1-シクロプロパンジイル)ならびに非-gem-二価性（non-gem-divalency）(例えば、1,4-シクロヘキサンジイル)が含まれる。フェニレンは二価のベンゼン環である。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。

他に特定のない限り、上記の置換基はいずれの適切な結合部位で結合していてよい。しかしながら、本発明により包含される化合物は当業者には明らかであるように化学的に安定なものであることが理解される。加えて、本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものである。

本発明には、該化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機技術によって製造することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。

本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有している(例えば、以下の構造を参照)。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合物（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で一般に公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュ（hash）の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学配置を暗示するものとして解釈すべきでない。

本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体としてジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。

（生物学的方法）
感染アッセイ（Infection assays）
標準化された方法(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642)を用いて製造したHCV擬粒子を、マウス白血病ウイルスカプシドおよびポリメラーゼタンパク質を発現するプラスミド、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子をコードするMLVゲノム、ならびにHCVもしくは水疱性口内炎ウイルス(VSV)いずれかからの外被糖タンパク質を用いた293T細胞のリポソーム-ベースのトランスフェクション方法によって作製した。遺伝子型1a HCV E1およびE2外被コード配列はH77C分離株(GenBank受託番号 AF009606)から得た。トランスフェクションした後に擬粒子を含む培地を3日間集め、濾過し、ウイルスストック（viral stock）として-20℃で保存した。384-ウェルプレートにおいて、偽ウイルスと1 x 10⁴ Huh7細胞/ウェルを試験阻害剤の存在もしくは非存在下において混合した後に37℃でインキュベートすることにより、感染させた。ルシフェラーゼ活性（擬粒子の宿主細胞への侵入の程度を反映する）を、感染後、2日間測定した。HCVを阻害するための化合物の特異性を、VSV擬粒子感染の阻害を評価することにより決定した。

化合物およびデータ分析
T試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に連続的に3倍希釈して、50.0 μM〜0.04 pMのアッセイ最終濃度範囲を得た。最大活性(対照の100％)およびバックグラウンドを、各々、DMSOを含むが阻害剤を含まない対照ウェルからか、または非感染ウェルから得た。次いで、各々の化合物試験ウェルにおける個々のシグナルからバックグラウンドを減じた後、平均対照値で割り、そして100％を乗じて、活性率を決定した。アッセイは2回重複で実施し、平均EC₅₀値(ウイルス複製の50％阻害が達成される濃度を示す)を算出した。化合物EC₅₀データを、A: = 0.5-100 nM; B = 100-1000 nM; C = 1000-5000 nM)として表す。化合物についての代表的なデータを表1に報告する。
表1

（医薬組成物および処置方法）
該化合物は、HCVに対する活性を示し、HCV感染症の処置に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、化合物、もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。

本発明の別の態様は、該抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、またはヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。

本発明の別の態様は、化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。

本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。

本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者におけるHCV感染症の処置方法である。別の実施態様において、該化合物は、HCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施態様において、該化合物は、NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。

本発明の別の態様は、患者に、治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを含む、患者におけるHCV感染症の処置方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。

本発明の別の態様は、該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。

本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該方法である。

本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。

「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。

「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した者を意味する。

「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語は、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。

本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有しうる。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常の公知の担体である。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および粉末剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照。

固体組成物は通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。

液体組成物は通常、用量単位範囲内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量範囲内でありうる。投与量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。

本発明は全ての一般的な投与様式を包含し;経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日でありうる。一般的に、経口ではより多くの化合物が、非経口ではより少ない化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。

本発明はまた、該化合物を組み合わせ療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物を、肝炎およびHCV感染症の処置において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの組み合わせ方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と併せて投与され得る。他の薬剤は通常、治療的に用いられる量で提供されうる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。

組成物および方法に適切な化合物のいくつかの例を表2に記載する。
表2

（合成方法）
該化合物は、以下に記載の方法を含み、当分野の技術範囲内の改変を含む、当分野において公知の方法により製造されうる。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、該化合物の製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。以下の方法は、例示目的であって、本発明の範囲を制限することを意図しない。

スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「NaHMDS」はナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「MeOH」はメタノール;「NBS」はN-ブロモスクシンイミド;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸;「LAH」は水素化リチウムアルミニウム;「BOC」、「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温または保持時間(状況により決定される);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸;「Et₂O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「Nf」はCF₃(CF₂)₃SO₂-;および「TMOF」はオルトギ酸トリメチル。

略語を以下の通り定義する:「1 x」は1回「2 x」は2回、「3 x」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」はポンド毎平方インチ、「conc」は濃縮物、「sat」もしくは「sat'd」は飽和、「MW」分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」もしくは「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」もしくは「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「¹H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」３重線、「q」は４重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者によく知られた立体化学的命名である。

0000シリーズの化合物のセクションにおいて、全ての液体クロマトグラフィー(LC)データは、島津LC-10ASもしくはLC-20AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AVもしくはSPD-20A UV-Vis検出器を用いて記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用のMicromass Platformを用いて決定した。

HPLCメソッド(すなわち、化合物単離)。プレパラティブHPLCにより精製した化合物を、メタノール(1.2 mL)中に希釈し、島津LC-8AもしくはLC-10A自動プレパラティブHPLCシステムを用いて精製した。

中間体メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエートの合成:

工程1:2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(10 g)／THF(200 mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロエタノール(5.42 g)およびiPr₂NEt(20 mL)の混合液を室温にて加えた。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。

工程2:メチル 4-アミノベンゾエート(8.2 g)を上記の溶液に加え、該反応を室温で16時間行なった後、水(200 mL)を加えた。水層をEtOAc(3 x 200 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを精製せずにさらなる反応に用いた。

化合物0001の合成:

工程1:メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(600 mg)／THF(8 mL)懸濁液に、1,4-1,4-ビス-Boc-1,4,7-トリアザヘプタン(502 mg)およびiPr₂NEt(0.578 mL)を加えた。該混合液を70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAC/ヘキサン = 4:1)によって精製し、メチル 4-(4-(2-(tert-ブトキシカルボニル(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)アミノ)エチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.69 g)を得た。

工程2:メチル 4-(4-(2-(tert-ブトキシカルボニル(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)アミノ)エチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(200 mg)／ジクロロメタン(6 mL)溶液に、TFA(0.734 mL)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行なわずに次の工程に用いた。

工程3:メチル 4-(4-(2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.1 g)／アセトン(6 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.080 g)／水(6.00 mL)を加えた。該混合液を16時間還流加熱した。室温まで冷却した後、該反応溶液を、1N HClを用いてpH=3まで酸性化した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、4-(4-(2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(40 mg)を得た。

工程4:4-(4-(2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(20 mg)／DMF(8 mL)溶液に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(17.01 mg)およびiPr₂NEt(0.067 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0001を得た。

化合物0002の合成:

工程1:メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(600 mg)／THF(20 mL)懸濁液に、tert-ブチル 8-アミノオクチルカルバメート塩酸塩(465 mg)およびiPr₂NEt(0.578 mL)を加えた。該混合液を70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAC/ヘキサン = 4:1)により精製して、メチル 4-(4-(8-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)オクチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.57 g)を得た。

工程2:メチル 4-(4-(8-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)オクチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(200 mg)／ジクロロメタン(6 mL)溶液に、TFA(0.405 mL)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をさらなる精製は行なわずに次の工程に用いた。

工程3:メチル 4-(4-(8-アミノオクチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.1 g)／アセトン(6 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.073 g)／水(6.00 mL)を加えた。該混合液を終夜還流加熱した。室温まで冷却した後、該反応溶液を、1N HClを用いてpH=3まで酸性化した。全ての溶媒を減圧下で除去した。該残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、4-(4-(8-アミノオクチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(38 mg)を得た。

工程4:4-(4-(8-アミノオクチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(20 mg)／DMF(8 mL)溶液に、TBTU(15.48 mg)およびiPr₂NEt(0.061 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCによって精製し、化合物0002を得た。

化合物0003の合成:

工程1:メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(600 mg)／THF(20 mL)懸濁液に、tert-ブチル 10-アミノデシルカルバメート(451 mg)およびiPr₂NEt(0.578 mL)を加えた。該混合液を70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAC/ヘキサン = 4:1)により精製し、メチル 4-(4-(10-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)デシルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.67 g)を得た。

工程2:メチル 4-(4-(10-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)デシルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(200 mg)／ジクロロメタン(6 mL)溶液に、TFA(0.386 mL)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をさらなる精製は行なわずに次の工程に用いた。

工程3:メチル 4-(4-(10-アミノデシルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.1 g)／アセトン(6 mL)懸濁液に、炭酸カリウム／水(6.00 mL)を加えた。該混合液を終夜還流加熱した。室温まで冷却した後、該反応溶液を、1N HClを用いてpH=3まで酸性化した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、4-(4-(10-アミノデシルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(25 mg)を得た。

工程4:4-(4-(10-アミノデシルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(15 mg)／DMF(8 mL)溶液に、TBTU(10.93 mg)およびiPr₂NEt(0.043 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCによって精製して、化合物0003を得た。

化合物0004の合成:

工程1:メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(600 mg)／THF(20 mL)懸濁液に、tert-ブチル 3-(4-(3-アミノプロポキシ)ブトキシ)プロピルカルバメート(504 mg)およびiPr₂NEt(0.578 mL)を加えた。該混合液を70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAC/ヘキサン = 4:1)により精製し、メチル 4-(4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,9,14-トリオキサ-5-アザヘプタデカン-17-イルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(601 mg)を得た。

工程2:メチル 4-(4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,9,14-トリオキサ-5-アザヘプタデカン-17-イルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(200 mg)／ジクロロメタン(6 mL)溶液に、TFA(0.366 mL)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をさらなる精製は行なわずに次の工程に用いた。

工程3:メチル 4-(4-(3-(4-(3-アミノプロポキシ)ブトキシ)プロピルアミノ))-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.1 g)／アセトン(6 mL)懸濁液に、炭酸カリウム／水(6.00 mL)を加えた。該混合液を16時間還流加熱した。室温まで冷却した後、該反応溶液を、1N HClを用いてpH=3まで酸性化した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、4-(4-(3-(4-(3-アミノプロポキシ)ブトキシ)プロピルアミノ))-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(28mg, 0.054 mmol)を得た。

工程4:4-(4-(3-(4-(3-アミノプロポキシ)ブトキシ)プロピルアミノ))-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(30 mg)／DMF(8 mL)溶液に、TBTU(20.51 mg)およびiPr₂NEt(0.081 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCによって精製し、化合物0004を得た。

化合物0005の合成:

塩化アセチル(0.02 g)およびiPr₂Net(0.033 g)を、化合物0001(0.05 g)／THF(2 mL)溶液に加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCによって精製して、化合物0005(0.003 g)を得た。

化合物0006の合成:

工程1:iPr₂NEt(10 mL)を、THF(100 mL)中の2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(2.5 g)および2,2,2-トリフルオロエタノール(1.36 g)の溶液に加えた。該反応液を室温で16時間撹拌した後、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート(2.62 g)を加えた。得られた混合液を室温で40時間撹拌した。次いで、エチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(2.25 g)を該混合液に加えた。該反応を室温で16時間、次いで115℃で16時間行なった。該反応液を水でクエンチした。水層をEtOAc(3 x 100mL)で抽出した。有機層を合わせて、Mg₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、残渣を得た（それはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されうる）。

工程2:tert-ブチル 4-(4-(1-(エトキシカルボニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(1.6 g)／ジクロロメタン(15 mL)懸濁液に、TFA(4.96 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、生成物 4-(4-(1-(エトキシカルボニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(1.35 g)を得た。

工程3:4-(4-(1-(エトキシカルボニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(100 mg)／DMF(5 mL)溶液に、tert-ブチル 4-アミノブチルカルバメート(64.0 mg)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(109 mg)およびiPr₂NEt(0.119 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(5.00 mL)および2 mLのTFA中に溶解させた。該混合液を室温で3時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、エチル 1-(4-(4-(4-アミノブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート(80 mg)を得た。

工程4:エチル 1-(4-(4-(4-アミノブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート(80 mg)および炭酸カリウム(64.8 mg)を、アセトン(3 mL)/水(2 mL)中に溶解させた。室温で16時間撹拌し、次いで90℃まで2時間加熱した後、該混合液を、1N HClを用いてpH=3まで酸性化した。その後、全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、1-(4-(4-(4-アミノブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(20 mg)を得た。

工程5:1-(4-(4-(4-アミノブチルカルバモイル)フェニルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(20 mg)／THF(80 mL)溶液に、TBTU(19.92 mg)およびiPr₂NEt(0.022 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0006(5.8 mg)を得た。

化合物0007の合成:

工程1:2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(10 g)／アセトン(210 mL)溶液に、アセトン(210 mL)中の2,2,2-トリフルオロエタノール(5.97 g)および2,4,6-コリジン(7.88 mL)の溶液を、1時間かけて滴下した。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣を得て、それをNMP(100 mL)およびエチル 4-アミノベンゾエート(9.85 g)で希釈し、iPr₂NEt(28.4 mL)を加えた。室温で6時間撹拌した後、4-(アミノメチル)フェノール(7.35 g)を加えた。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。該混合液を300 mLの水で希釈し、EtOAc(2 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(300 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をMeOHにおける再結晶化により精製して、エチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(13.6 g)を得た。

工程2:エチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(1.5 g)／DMF(8 mL)溶液に、tert-ブチル 6-ブロモヘキシルカルバメート(1.1 g)およびK₂CO₃(0.9 g)を加えた。該混合液を65℃まで16時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液をEtOAc(250 mL)で希釈し、水(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を、MeOHにおける再結晶化により精製して、エチル 4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(1.2 g)を得た。

工程3:アセトン(12 mL)/水(12 mL)中のエチル 4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(1.0 g)およびK₂CO₃(1.25 g)の混合液を、110℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液を、1N HClを用いてpH=3まで酸性化した。白色の沈殿物を集め、水(20 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(0.72 g)を得た。

工程4:4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(200mg)、トランス-4-アミノ-1-Boc-ピロリジン-3-カルボン酸(72.6 mg)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボレート(121 mg)の溶液に、iPr₂NEt(0.22 mL)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した。該混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、トランス-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピロリジン-3-カルボン酸(32 mg)を得た。

工程5:トランス-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピロリジン-3-カルボン酸(32 mg)の懸濁液に、TFA(0.2mL)を加えた。該混合液を60℃で3時間加熱した。全ての溶媒を減圧下で除去した。該残渣をさらなる精製は行なわずに次の工程の反応に用いた。

工程6:トランス-4-(4-(4-(4-(6-アミノヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピロリジン-3-カルボン酸(23 mg)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボレート(13.7 mg)の溶液に、iPr₂NEt(0.012 mL)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0007(6.3 mg)を得た。

化合物0008の合成:

4-(4-(4-(4-(6-アミノヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピロリジン-3-カルボン酸(83 mg)／DMF(5 mL)溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボレート(103 mg)およびiPr₂NEt(0.067 mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、該混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0008(15 mg)を得た。

化合物0009および0010の合成:

工程1:2,2,2-トリフルオロエタノール(4.9 g)およびiPr₂NEt(6.3 g)を、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(9.0 g)／THF(500 mL)溶液に加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、そのまま工程2に用いた。

工程2:メチル 4-アミノベンゾエート(7.26 g)およびiPr₂NEt(6.20 g)を、工程1からの反応混合液に加えた。該反応液を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、25 mLの水および100 mLのEtOAcを用いて分配し、該懸濁混合液を室温で16時間撹拌した。濾過により、12.0gのメチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエートを白色の固形物として得た。

工程3:4-(アミノメチル)フェノール(2.4 g)（白色の固形物）およびiPr₂NEt(5.0 g)を、メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(7.0 g)／THF(150 mL)溶液に加えた。該混合液を70℃で16時間加熱した。冷却した後、該混合液に250 mLのEtOAcを入れた。得られた溶液を水(2 x 50 mL)および食塩水(30 mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それをEtOAcにおいて再結晶化させて、6.54 gのメチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエートを得た。

工程4:ジオキサン(9 mL)および水(9 mL)中のメチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.5 g)および炭酸カリウム(0.461 g)の溶液を、封管において、105℃で16時間加熱した。冷却した後、該混合液に、pH=1まで、1N HCl溶液を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得て、それを水(2 mL)で洗浄した。白色の固形物、4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸を集め、78℃にて減圧下で16時間、重量0.35 gまで乾燥させた。

工程5:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30 g)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.44 g)を、DMF(2 mL)中の4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(0.5 g)およびtert-ブチル 4-(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.33 g)の溶液に加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。次いで、50 mLのEtOAcを該反応混合液に加え、それを水(2 x 20 mL)および食塩水(15 mL)で連続的に洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシ-3-(4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.20g)を得た。

工程6:(E)-1,4-ジブロモブタ-2-エン(25 mg)および炭酸カリウム(49 mg)を、tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシ-3-(4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80 mg)／DMF(3 mL)溶液に加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。化合物0009(10 mg)を、プレパラティブHPLCにより白色の固形物として単離した。

工程7:TFA(6.34 μL)を、化合物0009(4 mg)／ジクロロメタン(1 mL)溶液に加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0010(3 mg)を得た。

化合物0011の合成:

工程1:4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(100 mg)、tert-ブチル 3-(1-アミノ-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(51.5 mg)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムテトラフルオロボレート(60.7 mg)の溶液に、iPr₂NEt(0.055 mL)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した。該混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、tert-ブチル 3-(1-(4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg)を得た。

工程2:tert-ブチル 3-(1-(4-(4-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg)／CH₂Cl₂(2 mL)溶液に、TFA(0.4 mL)を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。該残渣をさらなる精製は行なわずに次の工程の反応に用いた。

工程3:アセトン(2 mL)/水(2 mL)中のメチル 2-(4-(4-(4-(6-アミノヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)-2-(ピペリジン-3-イル)アセテート(50 mg)およびK₂CO₃(50.2 mg)の混合液を、85℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液を、1N HClを用いてpH=3まで酸性化した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、2-(4-(4-(4-(6-アミノヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)-2-(ピペリジン-3-イル)酢酸(40 mg)を得た。

工程4:2-(4-(4-(4-(6-アミノヘキシルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)-2-(ピペリジン-3-イル)酢酸(35 mg)／DMF(5 mL)溶液に、TBTU(20.0 mg)およびiPr₂NEt(0.027 mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、該混合液を、そのままプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0011(7.8 mg)を得た。

化合物0021-0024の合成:

工程1:2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(1.2 g)／アセトン(30 mL)溶液に、アセトン(30.0 mL)中の2,2,2-トリフルオロエタノール(0.716 g)および2,4,6-コリジン(0.946 mL)の溶液を、15分かけて滴下した。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣を得て、それをNMP(10 mL)で希釈し、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート(2.77 g)、iPr₂NEt(3.41 mL)を加えた。得られた混合液を、室温で16時間および65℃で16時間、撹拌した。該混合液を100mLの水で希釈し、EtOAc(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードなtert-ブチル 4,4'-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ジベンゾエートを得て、それを精製せずに工程2で用いた。

工程2:クルードなtert-ブチル 4,4'-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ジベンゾエート(562 mg)／CH₂Cl₂(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、4,4'-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)二安息香酸(110mg)を得た。

工程3:4,4'-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)二安息香酸(100 mg)／CH₂Cl₂(4 mL)溶液に、塩化チオニル(2 mL)を加えた。該混合液を80℃で1時間加熱した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣、クルードな4,4'-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ジベンゾイルクロリドを、さらなる精製は行なわずに工程4に用いた。

工程4:4,4'-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ジベンゾイルクロリド(1.当量)／CH₂Cl₂溶液に、CH₂Cl₂中のジアミン(1当量)およびiPr₂NEt(10当量)の混合液を滴下した。該混合液を室温で1時間撹拌した。全ての溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0021-0024を得た。

LC-MS条件

化合物0031-0042の合成:

工程1:2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(3 g)／アセトン(70 mL)溶液に、アセトン(70.0 mL)中の2,2,2-トリフルオロエタノール(1.79 g)および2,4,6-コリジン(2.365 mL)を、1時間かけて滴下した。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣を得て、それをNMP(25 mL)で希釈し、メチル 4-アミノベンゾエート(2.71 g)およびiPr₂NEt(8.52 mL)と合わせた。室温で6時間撹拌した後、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(3.28 g)を加え、得られた混合液を室温で16時間撹拌した。該混合液を水(300 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 400 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(200 mL)、食塩水(300 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を、MeOHを用いた再結晶化により精製して、メチル 4-(4-(4-(メトキシカルボニル)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(5 g)を得た。

工程2:アセトン(20 mL)/水(20.00 mL)中のメチル 4-(4-(4-(メトキシカルボニル)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(2.9 g)およびK₂CO₃(3.26 g)の混合液を、115℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液を、1 N HClを用いてpH=3まで酸性化した。白色の沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4-(4-(4-カルボキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(2.6 g)を得た。

工程3:4-(4-(4-カルボキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(1当量)／CH₂Cl₂(30 mL)溶液に、二塩化オキサリル(2当量)、および1滴のDMFを加えた。1時間撹拌した後、CH₂Cl₂(5mL)中のジアミン(1当量)およびiPr₂NEt(3当量)の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、化合物0031-0043を得た。

化合物0032-0035についてのLC-MS条件:

13.00分にわたる開始％B=30, 最終％B=95のグラジエント
波長 = 220 nm
流速 = 1 mL/分
溶媒A = 水
溶媒B = ACN; 調整剤=10 mm 酢酸アンモニウム
カラム: Cosmosil PYE 4.6x150mm

化合物0036-0042についてのLC-MS条件:

8.30分にわたる開始％B=10, 最終％B=95のグラジエント
波長 = 220 nm
溶媒A = 水
溶媒B = ACN; 調整剤=10 mm 酢酸アンモニウム
流速 = 1 mL/分
カラム: Waters Xbridge 4.6x100mm 5 um C18

化合物0051-0072の合成:

工程1から工程4:中間体N2-(3-(アミノメチル)ベンジル)-N4-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンおよびN2-(4-(アミノメチル)ベンジル)-N4-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンの製造:

工程1:2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(3.32 g)／THF(100 mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロエタノール(1.8 g)およびiPr₂NEt(10 mL)の混合液を室温で加えた。得られた混合液を室温で24時間撹拌した。

工程2:上記混合液に、tert-ブチル 4-アミノベンジルカルバメート(4 g)およびiPr₂NEtを加えた。次いで、該混合液を24時間撹拌し、目的の生成物の形成を認めた。溶媒を除去した後、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1:2)二塩酸塩と共にクルードなtert-ブチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンジルカルバメート化合物を、精製せずにさらなる工程に用いた。

工程3:iPr₂NEtを、THF(100 mL)中の、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1:2)二塩酸塩(5 g)と共なるtert-ブチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンジルカルバメート化合物および1.54 gのtert-ブチル 3-(アミノメチル)ベンジルカルバメートもしくはtert-ブチル 4-(アミノメチル)ベンジルカルバメートの溶液に加えた。該反応液を室温で16時間撹拌した後、水(100 mL)でクエンチした。水層をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、目的の生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

工程4:16x100 mm Wheatonバイアル中の中間体-0051-メタもしくは中間体-0051-パラ(0.38 g)に、TFA(3 mL)を加えた。バイアルに蓋をして、イノーバプラットフォームシェーカーにおいて350 rpmで、室温で18時間、撹拌した。Zymark卓上乾燥器（tabletop dryer）において、40℃で3時間、溶媒を除去した。減圧下において乾燥させた後、残渣を精製せずにさらなる反応に用いた。

工程5:環状ジ-ウレアの製造についての一般的方法

ジアミンコア類(173 mg, 400 μmol 各々)／DMF(8.0 mL 各々)のストック溶液を製造した。これらのストック溶液の各々に、iPr₂NEt(352 μL, 2.0 mmol)を加えた。該イソシアネートの各々(16x100 mm Wheatonバイアル中に予め量り入れた)に、2 mLのジクロロエタンを加えた。これらの溶液の各々1mLを、別々のWheatonバイアルに移し、4 mLのジクロロエタンをこれらの溶液の各々に加えた。該イソシアネートを含有する各々のバイアルに、1 mLの適切なジアミン溶液を加えた。バイアルの蓋をし、イノーバプラットフォームシェーカーにおいて室温で18時間、350 rpmで撹拌した。サンプルを、Zymark卓上乾燥器において40℃で3時間、吹き付けた後、1 mLのDMFを各バイアルに加えた。懸濁内容物（Suspend content）を十分にボルテックスし、懸濁液を6-mLのシリカSPEカートリッジ（各々 4 mLのMeOHで溶出し、16x100 mm培養管に集めた）で処理した。サンプルを、Zymark卓上乾燥器において40℃で3時間乾燥させた。次いで、1 mLのDMFを各バイアルに加えた。内容物を96ウェルのディープウェルプレートに移し、0.45 μmシリンジフィルターで濾過した。反応バイアルをリンスし、濾過しながら移した。25 μLの溶液を、各ウェルから取り出し、LC/MS分析用に225 μLのDMFで希釈した。プレパラティブHPLCによって精製して、生成物を得た。

初期分析:
WFD-446-LCMS2:
MassLynx 4.0 SP4 LC-MS ソフトウェア
CTC-Leap HTS-PAL オートサンプラー
Agilent 1100 クォータナリポンプ
Agilent 1100 フォトダイオードアレイ
Polymer Lab 2100 ELS検出器(エバポレーター温度=45℃, ネブライザー温度=35℃)
Waters ZQ質量分析装置
カラム-Waters Xbridge 4.6x50mm 5 um C18
移動相-A = 5:95 アセトニトリルもしくはMeOH:水; B = 95:5 アセトニトリルもしくはMeOH:水; 調整剤=10 mM NH₄OAc

メソッド
WFD-LCMS-003 MeOH (4.6x50mm, 5um, 9分):
時間 B％流速
0.00' 0 2.0
8.00' 100 2.0
9.00' 100 2.0
9.10' 0 2.0
10.00' 0 2.0

プレパラティブHPLC
WFD-445-PMS1 (Waters):
Masslynx 4.0 SP2
Waters 2767 サンプルマネージャー(オートサンプラー/フラクションコレクター)
Waters カラムフルイディスクオーガナイザー
Waters 2525 バイナリポンプ
補給（Makeup）フロー、カラムでの希釈（At-Column-Dilution）フロー、およびDial-A-Mixフロー(各々)用のWaters 515 ポンプ
Waters 2787 UV検出器
ESCiを備えたWaters ZQ質量分析装置
カラム- a) Waters Xbridge 19x200mm 5 um C18 または b) Waters Xbridge 19x200mm 5 um Shield RP-18
ガードカラム-Waters Xbridge 19x10mm 5 um C18
移動相- A = 水; B = 95:5 アセトニトリル;水;調整剤 = 20 mM NH₄OAc

メソッド
WFD-PMS1-Nwx14aA (19x200mm): B=ACNで
25 mL/分, 0'=20％B, 0.5'(12.5 mL/分)=20％B, 2'(12.5 mL/分)=20％B, 2.5'=20％B, 23'=95％B, 30'=95％B

サンプル乾燥- GeneVac Program HT-24 - 16x100 TT & AL block中のACN-H₂O-バッファー : 温度= 45℃, 175〜40 barにて0.3時間, 40 barにて1.7時間, デフロスト, 8 barにて6時間, Full Vacにて6時間, デフロスト.

最終分析
WFD-446-LCMS2:
MassLynx 4.0 SP4 LC-MS ソフトウェア
CTC-Leap HTS-PAL オートサンプラー
Agilent 1100 バイナリポンプ
Agilent 1100 フォトダイオードアレイ(220 nm)
Polymer Lab 2100 ELS検出器(エバポレーター温度=45℃, ネブライザー温度=35℃)
Waters ZQ質量分析装置
カラム- Supelco Ascentis Express 4.6x50mm 2.7 um C18
移動相- A=5:95 ACN:水; B=95:5 ACN:水; 調整剤=10 mM NH₄OAc

メソッド
WFD-MUX-004 (4.6x50mm):
時間 B％流速
0.00' 0 2.0
8.00' 100 2.0
9.00' 100 2.0
9.10' 100 2.0
10.00' 0 2.0

工程5:環状ジ-アミドの製造についての一般的方法

ジアミンコア類(173 mg, 400 μmol 各々)／DMFのストック溶液を製造した(8.0 mL 各々)。これらのストック溶液の各々に、iPr₂NEt(528 μL, 3.0 mmol)を加えた。各々の酸クロリド(16x100 mm Wheatonバイアル中に予め量り入れた)に、2 mLのジクロロエタンを加えた。これらの溶液の各々1mlを別々のWheatonバイアルに移した。そして、5 mLのジクロロエタンをこれらの溶液の各々に加えた。イソシアネートを含有する該バイアルの各々に、1 mLの適切なジアミン溶液を加えた。バイアルの蓋をし、イノーバプラットフォームシェーカーにおいて、室温で18時間、350 rpmで撹拌した。サンプルを、Zymark卓上乾燥器において40℃で2時間吹き付けた後、750μLのDMFを各サンプルに加えた。内容物を、96ウェルフィルタープレートに移し、96ウェルディープウェルプレートに集めた。反応バイアルを250μLのDMFですすぎ、すすぎ液（rinse）をフィルタープレートに移した。25μLの溶液を各ウェルから取り出し、LC/MS分析のために325 μLに希釈した。プレパラティブHPLCによって精製し、生成物を得た。

初期分析:
WFD-446-UPLC4:
MassLynx 4.1
Waters 2777 サンプルマネージャー(CTC MXY01-01B)
Waters Acquity バイナリUPLCポンプ
Waters Acquity TUV検出器(220 nm)
ESIプローブを備えたWaters SD質量分析装置
カラム-Waters Xbridge 2.1x50mm 1.7 um C18 (UPLC用のBEH-C18)
移動相- A=5:95 SS:水; B=95:5 SS:水;調整剤=10 mM NH₄OAc

メソッド
WFD-UPLC-001 MeOH (2x50mm, 1.7um, 5分):
時間 B％流速
0.00' 0 0.5
4.00' 100 0.5
5.00' 100 0.5
5.10' 0 0.5
5.50' 0 0.5

WFD-UPLC-002 ACN (2x50mm, 1.7um, 5分):
時間 B％流速
0.00' 0 0.83
4.00' 100 0.83
5.00' 100 0.83
5.10' 0 0.83
5.50' 0 0.83

プレパラティブHPLC
WFD-445-PMS3 (Dionex APS-3000):
Chromeleon 6.70 sp1 LCソフトウェア
Dionex P680 バイナリポンプ（分析用）
Dionex PP150 バイナリポンプ（プレパラティブ）
Dionex UVD340U UV分光計(220nm)
Sedex 75 ELS検出器
Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus 質量分析装置
カラム-Waters Xbridge 19x150mm 5 um C18
ガードカラム-Waters Xbridge 19x10mm 5 um C18
移動相- A=水; B=95:5 アセトニトリル;水;調整剤 = 20 mM NH₄OAc

メソッド
WFD-PMS3_メタノール(19x150mm): 30 mL/分, 0'=40％B, 0.5'(10 mL/分)=40％B, 2'(10 mL/分)=40％B, 2.5'(20mL/分)=30％B, 20'=95％B, 20'=95％B

サンプル乾燥- GeneVac Program HT-24 - 16x100 TT & AL block中のACN-H₂O-バッファー: 温度 45℃, 175〜40 barにて0.3時間, 40 barにて1.7時間, デフロスト, 8 barにて6時間, Full Vacにて6時間, デフロスト.

最終分析
WFD-446-LCMS2:
MassLynx 4.0 SP4 LC-MS ソフトウェア
CTC-Leap HTS-PAL オートサンプラー
Agilent 1100 バイナリポンプ
Agilent 1100 フォトダイオードアレイ (220 nm)
Polymer Lab 2100 ELS 検出器 (エバポレーター温度=45℃, ネブライザー温度=35℃)
Waters ZQ質量分析装置
カラム- Supelco Ascentis Express 4.6x50mm 2.7 um C18
移動相- A = 5:95 ACN:水; B = 95:5 ACN:水; 調整剤 = 10 mM NH₄OAc

メソッド
WFD-MUX-004 (4.6x50mm):
時間 B％流速
0.00' 0 2.0
8.00' 100 2.0
9.00' 100 2.0
9.10' 100 2.0
10.00' 0 2.0

次のセクションは、2000シリーズの化合物の合成について記載する。

中間体

tert-ブチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエートTFA塩。2,4-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン／N-メチルピロリジン(1ml, 0.1mmol)の0.1 M溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート(19.3 mg, 0.100 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.035, 0.2mmol)を室温にて加えた。得られた混合液を室温で30分間撹拌し、反応の完了をLC/MSによりモニターした。4-(アミノメチル)フェノール, HCl塩(15.96 mg, 0.100 mmol)を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.035, 0.2mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、プレパラティブHPLCにより精製して、21mg(34.7％)の表題の化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.61 (s, 9 H), 4.56 (s, 2 H), 4.89 - 4.92 (m, 2 H), 6.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.04 - 7.37 (m, 2 H), 7.71 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.85 Hz, 2 H).

tert-ブチル 4-(4-(4-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。tert-ブチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA(45 mg, 0.074 mmol)／DMF(1ml)溶液に、炭酸セシウム(72.6 mg, 0.223 mmol)を加えた。該混合液を45℃で20分間撹拌した。tert-ブチル 3-ブロモプロピルカルバメート(21.24 mg, 0.089 mmol)を加え、得られた混合液を40℃で16時間撹拌し、反応の完了をLC/MSによりモニターした。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、35mg(61.7％)の表題の化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.61 (s, 9 H), 1.91-1.94 (m, 2 H), 3.23 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 2 H), 6.89 - 6.92 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.78 - 8.00 (m, 2 H).

tert-ブチル 4-(4-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブトキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。表題の化合物を、tert-ブチル4-(4-(4-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩の製造と同様に、TFA塩として製造した。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.61 (s, 9 H), 1.64 - 2.01 (m, 4 H), 3.10 (t, J=6.56 Hz, 2 H), 3.89 - 4.16 (m, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.81 - 5.10 (m, 2 H), 6.74 - 7.02 (m, 2 H), 7.19 - 7.41 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.78 - 8.06 (m, 2 H).

tert-ブチル 4-(4-(4-(5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンチルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。表題の化合物を、tert-ブチル4-(4-(4-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩の製造と同様に、TFA塩として製造した。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.46 - 1.58 (m, 4 H), 1.61 (s, 9 H), 1.68 - 1.95 (m, 2 H), 3.06 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 3.97 (t, J=6.41 Hz, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 4.88 - 4.93 (m, 2 H), 6.76 - 7.06 (m, 2 H), 7.15 - 7.40 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.78 - 8.04 (m, 2 H).

4-(4-(4-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル-アミノ)安息香酸, HCl塩。tert-ブチル 4-(4-(4-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA(32 mg, 0.042 mmol)／ジオキサン(1.5 mL)を、室温で2時間、濃HCl(1.5 mL)を用いて処理した。反応の完了をLC/MSによりモニターした。溶媒をエバポレートし、表題の化合物の二塩酸塩を薄黄色の固形物として23mg(97％)得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.98 - 2.29 (m, 2 H), 3.00 - 3.21 (m, 2 H), 4.11 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.95 - 5.01 (m, 2 H), 6.77 - 7.08 (m, 2 H), 7.17 - 7.45 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.89 - 8.09 (m, 2 H).

4-(4-(4-(4-アミノブトキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩。表題の化合物を、4-(4-(4-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩の製造と同様に、二塩酸塩として製造した。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.74 - 2.11 (m, 4 H), 2.91 - 3.12 (m, 2 H), 4.05 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.94 - 5.02 (m, 2 H), 6.81 - 7.02 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.92 - 8.07 (m, 2 H).

4-(4-(4-(5-アミノペンチルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩。表題の化合物を、4-(4-(4-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩の製造と同様に、HCl塩として製造した。

4-((4-(4-(アリルオキシ)フェニルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)メチル)フェノール, TFA塩。2,4-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン／N-メチルピロリジン(5ml, 0.5mmol)の0.1 M溶液に、4-(アリルオキシ)アニリン(74.6 mg, 0.500 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.175, 1.0mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌し、反応の完了をLC/MSによりモニターした。4-(アミノメチル)フェノール(61.6 mg, 0.500 mmol)を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.175, 1.0mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、プレパラティブHPLCにより精製して、135mg(48.1％)の表題の化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.47 (br. s., 2 H), 4.54 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 4.93 - 5.03 (m, 2 H), 5.25 (dt, J=10.5, 1.6 Hz, 1 H), 5.40 (dt, J=17.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.82 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.25 (m, 2 H), 7.35 - 7.62 (m, 2 H).

N2-(4-(アリルオキシ)ベンジル)-N4-(4-(アリルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン, TFA塩。4-((4-(4-(アリルオキシ)フェニルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)メチル)フェノール, TFA塩(45 mg, 0.080 mmol)／DMF(2ml)溶液に、炭酸セシウム(78 mg, 0.24 mmol)を加えた。該混合液を45℃で20分間撹拌した。3-ブロモプロパ-1-エン(9.70 mg, 0.080 mmol)を加え、得られた混合液を40℃で16時間撹拌した。反応の完了をLC/MSによりモニターした。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、24mg(49.8％)の表題の化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.43 - 4.67 (m, 6 H), 4.83 - 4.95 (m, 2 H), 5.17 - 5.33 (m, 2 H), 5.33 - 5.52 (m, 2 H), 5.96 - 6.19 (m, 2 H), 6.81 - 7.02 (m, 4 H), 7.14 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.59 (m, 2 H).

N2,N4-ビス(4-(アリルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン, TFA塩。2,4-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン／N-メチルピロリジン(7ml, 0.91mmol)の0.13 M溶液に、4-(アリルオキシ)アニリン(272 mg, 1.82 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.636, 3.64mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、218mg(40.8％)の表題の化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.44 - 4.69 (m, 4 H), 5.17 - 5.34 (m, 2 H), 5.43 (dd, J=17.40, 1.83 Hz, 2 H), 6.09 (dt, J=17.32, 5.23 Hz, 2 H), 6.82 - 7.01 (m, 4 H), 7.48 (d, J=9.77 Hz, 4 H).

tert-ブチル 4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-(4-ビニルベンジルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。2,4-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン／N-メチルピロリジン(3ml, 0.3mmol)の0.1 M溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート(58.0 mg, 0.300 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.210mL, 1.2mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌し、反応の完了をLC/MSによりモニターした。(4-ビニルフェニル)メタンアミン(40.0 mg, 0.300 mmol)を加え、その後DIEA(0.210 mL, 1.200 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、プレパラティブHPLCにより精製して、65mg(35.2％)の上記化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.61 (s, 9 H), 4.64 (s, 2 H), 4.85 - 4.94 (m, 2 H), 5.22 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 5.73 - 5.82 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=17.55, 10.83 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.58 - 7.96 (m, 4 H).

4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-(4-ビニルベンジルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩。tert-ブチル 4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-(4-ビニルベンジルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA(180 mg, 0.292 mmol)／ジオキサン(6 mL)を、室温で2時間、濃HCl(6 mL)を用いて処理した。反応の完了をLC/MSによりモニターした。溶媒をエバポレートして、上記の化合物を塩酸塩として、132mg(94％)得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.54 (dd, J=11.04, 6.53 Hz, 2 H), 4.85 - 5.10 (m, 2 H), 5.23 (ddd, J=10.92, 5.77, 1.13 Hz, 1 H), 5.65 - 5.87 (m, 1 H), 6.72 (ddd, J=17.44, 11.17, 5.52 Hz, 1 H), 7.23 - 7.51 (m, 4 H), 7.60 - 8.04 (m, 5 H), 8.44 (br. s., 1 H), 9.86 - 10.18 (m, 1 H).

N-(ペンタ-4-エニル)-4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-(4-ビニルベンジルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド, TFA塩。4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-(4-ビニルベンジルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, TFA(25 mg, 0.045 mmol)／DMF(1 mL)の溶液に、ペンタ-4-エン-1-アミン(3.81 mg, 0.045 mmol)、HATU(20.39 mg, 0.054 mmol)、次いでDIEA(0.031 mL, 0.179 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌し、反応の完了をLC/MSによりモニターした。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、19mg(67.9％)の上記化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.69 - 1.78 (m, 2 H), 2.13 - 2.21 (m, 2 H), 3.40 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.89 - 4.96 (m, 2 H), 4.97 - 5.02 (m, 1 H), 5.04 - 5.12 (m, 1 H), 5.21 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=18.62 Hz, 1 H), 5.84 - 5.95 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=17.70, 10.99 Hz, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 4 H), 7.63 - 7.87 (m, 4 H).

エチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。表題の化合物を、tert-ブチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩の製造と同様に、TFA塩として製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 (t, 3 H), 4.28 (q, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.91 - 5.06 (m, 2 H), 6.65 - 6.77 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 2 H), 7.74 - 7.97 (m, 4 H), 8.32 (br. s., 1 H), 9.29 (br. s., 1 H), 9.94 - 10.12 (m, 1 H).

エチル 4-(4-(4-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。エチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩(218 mg, 0.378 mmol)／DMF(4 ml)溶液に、炭酸カリウム(157 mg, 1.133 mmol)およびtert-ブチル 3-ブロモプロピルカルバメート(134 mg, 0.566 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で16時間撹拌し、反応の完了をLC/MSによりモニターした。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、145mg(52.3％)の表題の化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.29 - 1.52 (m, 12 H), 1.85 - 1.98 (m, 2 H), 3.21 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 4.35 (q, J=7.19 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.85 - 4.95 (m, 2 H), 6.82 - 6.98 (m, 2 H), 7.28 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.64 - 8.01 (m, 4 H).

エチル 4-(4-(4-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。エチル 4-(4-(4-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩(244 mg, 0.332 mmol)／DCM(2 mL)溶液を、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を用いて処理した。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応の完了をLCMSによりモニターした。溶媒をエバポレートして、229mg(92％)の表題の化合物をTFA塩として得た。

エチル 4-(4-(4-(3-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩。エチル 4-(4-(4-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩(50 mg, 0.067 mmol)／エタノール(5 mL)溶液に、tert-ブチル 2-オキソエチルカルバメート(21.3 mg, 0.134 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(16.8 mg, 0.267 mmol)を加えた。該反応混合液を50℃で16時間撹拌した。過剰量のtert-ブチル 2-オキソエチルカルバメートを加え、該反応混合液を60℃で1時間撹拌した。プレパラティブHPLCにより精製して、18mg(30.2％)の表題の化合物をTFA塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 - 1.43 (m, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 3.14 - 3.18 (m, 2 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 4.08 - 4.17 (m, 2 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.85 - 4.95 (m, 2 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.68 - 8.00 (m, 4 H).

4-(4-(4-(3-(2-アミノエチルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩。エチル 4-(4-(4-(3-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート, TFA塩(35 mg, 0.039 mmol)／ジオキサン(1ml)溶液に、2N LiOH(1ml)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。プレパラティブHPLC精製により、酸中間体を得た。該酸中間体を、4N HCl／ジオキサン(2 ml)を用いて処理した。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、21mg(2工程で83％)の表題の化合物をHCl塩として得た。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.01 - 2.06 (2 H, m), 2.88 - 3.10 (6 H, m), 4.13 (2 H, t, J=6.3 Hz), 4.55 (2 H, s), 4.82 - 4.92 (2 H, m), 6.96 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.29 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.47 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.81 (2 H, d, J=7.6 Hz).

実施例2001:

ジメチルホルムアミド(1 mL)中の4-(4-(4-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩(22 mg, 0.039 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.068 mL, 0.389 mmol)の溶液をを、ジクロロメタン(100 mL)により希釈した。得られた溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(22.19 mg, 0.058 mmol)／ジクロロメタン(100 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、7mg(29.7％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 18分かけて30〜100％Bのグラジエント, 6分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速: 35ml/分. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 3.62 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 4.01 - 4.24 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.90 - 4.96 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.24 - 7.39 (m, 2 H).

実施例2002:

上記化合物を、実施例2001と同様に、TFA塩として製造した。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.75 - 1.98 (m, 4 H), 3.44 - 3.57 (m, 2 H), 3.97 - 4.21 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.86 - 4.98 (m, 2 H), 6.80 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.20 - 7.38 (m, 4 H).

実施例2003:

上記化合物を、実施例2001と同様に、TFA塩として製造した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 2 H), 4.04 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 4.44 (d, J=5.77 Hz, 2 H), 5.00 (q, J=9.03 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.23 - 7.43 (m, 4 H), 8.22 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 9.78 (s, 1 H).

実施例2004:

封管中のN2-(4-(アリルオキシ)ベンジル)-N4-(4-(アリルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン, TFA塩(35 mg, 0.058 mmol)／ジクロロエタン(150ml)溶液に、30分間、窒素をバブルした。窒素下において、第2世代グラブス触媒（GrubbsII catalyst）(14 mg, 0.016 mmol)を加えた。該封管を密閉し、該反応混合液を70℃で5時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、22mg(65.9％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 18分かけて30〜100％Bのグラジエント, 6分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速: 35ml/分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.52 (s, 2 H), 4.57 - 4.66 (m, 2 H), 4.72 (dd, J=6.26, 1.07 Hz, 2 H), 4.94 - 5.07 (m, 2 H), 5.52 (dt, J=15.79, 6.14 Hz, 1 H), 5.96 (dt, J=15.95, 4.84 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=9.16 Hz, 2 H).

実施例2005:

実施例2004(15 mg, 0.026 mmol)／酢酸エチル(10ml)溶液に、10％パラジウム炭素(10mg, 0.07mmol)を加えた。該反応混合液を、水素バルーン下において室温で4時間撹拌した。該反応混合液を、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、10mg(65.1％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 18分かけて30〜100％Bのグラジエント, 6分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速:35ml/分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 2.01 (m, 2 H), 4.16 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.98 (q, J=8.55 Hz, 2 H), 6.45 - 6.62 (m, 2 H), 6.72 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.07 - 7.22 (m, 2 H).

実施例2006:

封管中のN2,N4-ビス(4-(アリルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン, TFA塩(40 mg, 0.068 mmol)／DCE(100ml)溶液に、窒素を30分間バブルした。窒素下において、第2世代グラブス触媒(10 mg, 0.012 mmol)を加えた。該反応混合液を密閉し、70℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、24mg(59.9％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 18分かけて30〜100％Bのグラジエント, 6分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速: 35ml/分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.74 - 4.75(m, 4 H), 4.93 - 5.02 (m, 2 H), 5.87 (t, J=3.05 Hz, 2 H), 6.74 (d, J=9.16 Hz, 4 H), 7.04 (d, J=8.85 Hz, 4 H).

実施例2007:

実施例2006(13 mg, 0.023 mmol)／酢酸エチル(10ml)溶液に、10％パラジウム炭素(5mg)を加えた。該反応混合液を、水素バルーン下において室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、9mg(68.3％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 18分かけて30〜100％Bのグラジエント, 6分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速: 35ml/分. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.74 (dt, 4 H), 4.13 - 4.36 (m, 4 H), 4.91-4.96 (m, 2 H), 6.78 (d, J=9.16 Hz, 4 H), 6.99 (d, J=8.85 Hz, 4 H).

実施例2008:

封管中のN-(ペンタ-4-エニル)-4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-(4-ビニルベンジルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド, TFA塩(6 mg, 9.58 μmol)／DCE(5 ml)溶液に、窒素を0.5時間バブルした。窒素下において、第2世代グラブス触媒(1 mg, 1.178μmol)を加えた。該反応混合液を密閉し、70℃で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、3mg(49.7％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 18分かけて20〜100％Bのグラジエント, 6分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速: 40ml/分. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.62 - 1.88 (m, 2 H), 2.30 - 2.45 (m, 2 H), 4.45 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 4.98 (q, J=8.95 Hz, 2 H), 6.33 - 6.64 (m, 2 H), 6.91 - 7.12 (m, 4 H), 7.17 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 8.21 (t, J=5.34 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H).

実施例2009:

実施例2010:

実施例2011:

実施例2012:

実施例2013:

実施例2014:

ジメチルホルムアミド(1 mL)中の4-(4-(4-(3-(2-アミノエチルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩(8 mg, 0.025 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.022 mL, 0.124 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(40 mL)により希釈した。得られた溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(4.7 mg, 0.012 mmol)／ジクロロメタン(40 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、3mg(32.4％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 15分かけて25〜85％Bのグラジエント, 5分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速: 35ml/分.

実施例2015:

ジメチルホルムアミド(1 mL)中の4-(4-(4-(3-(2-アミノエチルアミノ)プロポキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl塩(16 mg, 0.025 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.043 mL, 0.248 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(100 mL)により希釈した。得られた溶液に2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(9.43 mg, 0.025 mmol)／ジクロロメタン(100 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。LCMSにより、環化中間体の形成が示された。酢酸(2.84 μL, 0.050 mmol)およびHATU(9.43 mg, 0.025 mmol)を該反応混合液に加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、4mg(22.7％)の上記化合物をTFA塩として得た。プレパラティブHPLC条件: Phenomenex Luna C18 30 x 100mm S10, 18分かけて20〜90％Bのグラジエント, 4分ホールド時間, A=10％メタノール 90％水 0.1％TFA, B=90％メタノール 10％水 0.1％TFA. 流速: 25ml/分.

実施例2016:

実施例2017:

実施例2018:

実施例2019:

実施例2020:

実施例2021:

実施例2022:

実施例2023:

次のセクションは、3000シリーズの化合物の合成について記載する。

実施例3001:

工程1:tert-ブチル 4-(4-(1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート。tert-ブチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(1156 mg, 2 mmol)／THF(10 mL)溶液に、1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(424 mg, 2.000 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.747 mL, 10.00 mmol)を加えた。得られた混合液を16時間撹拌した。濃縮した後、残渣をBiotage（20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、400 mg(35％)の目的の生成物を固形物として得た。

工程2:tert-ブチル 4-(4-(1-(3-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート。マイクロ波チューブ中、DME(容積: 2 mL)中のtert-ブチル 4-(4-(1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(116 mg, 0.2 mmol)、tert-ブチル 4-アミノブチルカルバメート(37.7 mg, 0.200 mmol)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.020 mmol)、Pd₂(dba)₃(18.31 mg, 0.020 mmol)、K₃PO₄(34.8 mg, 0.200 mmol)の混合液を、85℃で3時間撹拌した。該反応混合液をCH₂Cl₂で希釈し、セライトプラグを通して濾過（CH₂Cl₂で洗浄）し、濃縮して、残渣を得て、それをBiotage（20％-50％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）により精製して、38 mg(28％)の目的の生成物を得た。

工程3:4-(4-(1-(3-(4-アミノブチルアミノ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, TFA塩。tert-ブチル 4-(4-(1-(3-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(38 mg, 0.055 mmol)／CH₂Cl₂(容積: 2 mL)溶液に、TFA(0.017 mL, 0.221 mmol)を加えた。得られた混合液を2時間撹拌した。濃縮して35.7 mg(100％)の粗生成物を得た（それはそのまま次の工程に用いられうる）。

工程4:CH₂Cl₂(2 mL)中の4-(4-(1-(3-(5-アミノペンチルアミノ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸, HCl(100 mg, 0.172 mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.150 mL, 0.859 mmol)の溶液に、HATU(98 mg, 0.258 mmol)を加え、次いで16時間撹拌した。濃縮した後、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、10 mg(91％)の目的の生成物を得た。

実施例3002

工程1:2,4-ジクロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン(10 g, 40.3 mmol)／THF(100 mL)溶液に、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート(7.79 g, 40.3 mmol)およびヒューニッヒ塩基(7.04 mL, 40.3 mmol)を加えた。得られた混合液を16時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Et₂Oで洗浄し、乾燥させた後、水で洗浄し、乾燥させて、tert-ブチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(10.6g)を得た。

工程2:tert-ブチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(2 g, 4.94 mmol)／THF(10 mL)溶液に、4-(アミノメチル)アニリン(0.616 mL, 5.44 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.45 mL, 19.76 mmol)を加えた。得られた混合液を16時間撹拌した。次いで、該反応液を65℃まで2時間加温し、その時点で該反応液が均一な溶液になった。該反応液を冷却し、DCMで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40％EtOAc/ヘキサンを用いる）により精製して、tert-ブチル 4-(4-(4-アミノベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(1.5 g)を得た。

工程3:tert-ブチル 4-(4-(4-アミノベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(100 mg, 0.204 mmol)、2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)酢酸(56.8 mg, 0.245 mmol)、HATU(116 mg, 0.306 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.178 mL, 1.019 mmol)を、DCM(3 mL)中で16時間撹拌した。溶媒を除去し、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAcを用いる）により精製して、tert-ブチル 4-(4-(4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)アセトアミド)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(144 mg)を得た。

工程4:ジオキサン(2 mL, 8.00 mmol)中のtert-ブチル 4-(4-(4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)アセトアミド)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエートおよび4 N HClを、1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、4-(4-(4-(2-(2-アミノアセトアミド)アセトアミド)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(112 mg)を得て、それを精製せずに次の工程に用いた。

工程5:4-(4-(4-(2-(2-アミノアセトアミド)アセトアミド)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(112 mg, 0.263 mmol)、HATU(150 mg, 0.394 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.229 mL, 1.313 mmol)を、DMF(3 mL)中で16時間撹拌した。溶媒を除去し、該粗物質を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、実施例5001(10 mg)を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.25 - 4.36 (m, 1 H), 4.36 - 4.56 (m, 4 H), 4.92 - 5.08 (m, 3 H), 7.08 - 7.25 (m, 6 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=6.1, 3.9 Hz, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H).

実施例3003

上記化合物を、実施例3002と同様に製造した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.73 (d, 2 H), 3.85 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.96 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.40 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.98 (q, J=9.2 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=16.2, 8.7 Hz, 4 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 8.28 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 8.35 (ddd, J=15.6, 5.7, 5.5 Hz, 2 H), 8.77 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H).

実施例3004

工程1:メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(シリーズ1000からの中間体)(4 g, 5.07 mmol)／THF(30 mL)溶液に、4-(アミノメチル)フェノール, HCl(0.891 g, 5.58 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.54 mL, 20.29 mmol)を加えた。得られた混合液を16時間撹拌した。次いで、該反応液を65℃まで2時間加温し、その時点で該反応液は均一な溶液になった。該反応液を冷却し、DCMで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状の残渣を得た。該残渣をEt₂Oに溶解し、該混合液から白色の固形物を析出させ（ppt）、それを濾過し、乾燥させて、メチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(1.2 g)を得た。

工程2:メチル 4-(4-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(100 mg, 0.223 mmol)／DMF(2 mL)溶液に、4-ブロモブタ-1-エン(90 mg, 0.668 mmol)および炭酸カリウム(154 mg, 1.113 mmol)を加えた。該混合液を65℃まで16時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（20-40％ EtOAc/ヘキサンを用いる）により精製して、メチル 4-(4-(4-(ブタ-3-エニルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(45 mg)を得た。

工程3:メチル 4-(4-(4-(ブタ-3-エニルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(46 mg, 0.091 mmol)をTHF(2 mL)に溶解させた。LiOH(10.94 mg, 0.457 mmol)および水(2 mL)を該溶液に加え、該反応液を60℃まで16時間加温した。該反応液をDCMで希釈し、1 N HClを用いて酸性化した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-(4-(4-(ブタ-3-エニルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(45 mg)を得た。

工程4:4-(4-(4-(ブタ-3-エニルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(44 mg, 0.090 mmol)、プロパ-2-エン-1-スルホンアミド(13.07 mg, 0.108 mmol)、HATU(51.3 mg, 0.135 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.079 mL, 0.449 mmol)を、DCM(3 mL)中で16時間撹拌した。溶媒を除去し、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAcを用いる）により精製して、N-(アリルスルホニル)-4-(4-(4-(ブタ-3-エニルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド(45 mg)を得た。

工程5:N-(アリルスルホニル)-4-(4-(4-(ブタ-3-エニルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド(70 mg, 0.118 mmol)／DCE(20 ml)溶液を、窒素で30分間スパージし、次いでホベイダ-グラブス触媒第2世代(14.80 mg, 0.024 mmol)を加え、該反応液を80℃まで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を逆相プレパラティブHPLC（20-100％ MeOH/水（0.1％TFA調整剤含有）のグラジエントを用いる）により精製して、実施例3004を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.28 - 2.41 (m, 2 H), 3.81 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 4.48 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 5.01 (q, J=9.2 Hz, 2 H), 5.50 - 5.84 (m, 2 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 4 H), 8.36 - 8.48 (m, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H).

実施例3005

上記化合物を、実施例3004と同様に製造した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.69 - 1.81 (m, 2 H), 2.18 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 3.89 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.20 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.99 (q, J=9.0 Hz, 2 H), 5.44 - 5.76 (m, 2 H), 6.94 - 7.00 (m, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.51 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H).

実施例3006

上記化合物を、実施例3004と同様に製造した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 - 1.41 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 3.97 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.18 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 4.45 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 5.00 (q, J=9.0 Hz, 2 H), 5.37 - 5.76 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.53 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 11.79 (s, 1 H).

実施例3007

工程1:メチル 4-(4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(500 mg, 1.38 mmol)／THF(5 mL)懸濁液に、(4-(アリルオキシ)フェニル)メタンアミン(275 mg, 1.38 mmol)およびiPr₂NEt(0.96 mL, 5.51 mmol)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAC/ヘキサン=4:1)によって精製して、メチル 4-(4-(4-(アリルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(0.2 g, 30％)を白色の固形物として得た。

工程2:THFと水の溶液(6 mL, 1:1比)中のメチル 4-(4-(2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンゾエート(200 mg, 0.41 mmol)の懸濁液に、NaOH(163 mg, 4.1 mmol)を加えた。該混合液を16時間還流加熱した。室温まで冷却した後、該反応溶液を、1N HClを用いて酸性化した。該生成物をEtOAcにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物を次の工程にそのまま用いた。

工程3:4-(4-(4-(アリルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)安息香酸(100 mg, 0.21 mmol)／DCM(3 mL)の溶液に、グリシンエチルエステルHCl(44 mg, 0.32 mmol)、HATU(120 mg, 0.32 mol)およびiPr₂NEt(0.11 mL, 0.63 mmol)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAC/ヘキサン=40％〜60％)により精製して、エチル 2-(4-(4-(4-(アリルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)アセテート(100 mg, 81％)を白色の固形物として得た。

工程4:THFと水の溶液(6 mL, 1:1比)中のエチル 2-(4-(4-(4-(アリルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)アセテート(100 mg, 0.18 mmol)の懸濁液に、NaOH(29 mg, 0.71 mmol)を加えた。該混合液を2時間還流加熱した。室温まで冷却した後、該反応溶液を、1N HClを用いて酸性化した。該生成物をEtOAcにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物を次の工程にそのまま用いた。

工程5:2-(4-(4-(4-(アリルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)酢酸(50 mg, 0.09 mmol)／DMF(2 mL)溶液に、プロパ-2-エン-1-スルホンアミド(17 mg, 0.14 mmol)、HATU(71 mg, 0.19 mol)およびiPr₂NEt(66 uL, 0.38 mmol)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM=5％〜10％)により精製して、4-(4-(4-(アリルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)-N-(2-(アリルスルホンアミド)-2-オキソエチル)ベンズアミド(53 mg, 89％)を白色の固形物として得た。

工程6:封管中の4-(4-(4-(アリルオキシ)ベンジルアミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)-N-(2-(アリルスルホンアミド)-2-オキソエチル)ベンズアミド(30 mg, 0.05 mmol)／ジクロロエタン(15ml)溶液に、窒素を0.5時間バブルした。窒素下においてグラブス触媒第2世代(18 mg, 9.5 umol)を加えた。該封管を密閉し、該反応混合液を90℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、3.7 mg(12％)の白色の固形物を目的の生成物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.88 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H) 4.46 (m, 2 H), 4.65 (m, 2 H), 4.99 (m, 2 H), 5.99-6.10 (m, 2 H), 6.92 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 4 H), 7.48 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 8.35 (s, ブロード, NH), 8.77 (s, ブロード, NH), 9.79 (s, ブロード, NH).

実施例3008および3009

実施例3008および実施例3009を、実施例3007に記載の方法に従って合成した。工程3において、グリシンエチルエステルHClの代わりにエチル 3-アミノプロパノエートHClを用いた。
実施例3008: ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.63 - 2.71 (m, 2 H), 3.72 (dd, J=6.02, 4.52 Hz, 2 H), 4.13 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.61 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 4.90 (m, 2 H), 5.84 - 5.92 (m, 1 H) 5.99 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.40 (ddd, J=9.29, 2.51, 2.26 Hz, 2 H), 7.55 - 7.63 (d, J=9.04 Hz, 2 H).
実施例3009: ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.68 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 4.42 (d, J=6.78 Hz, 2), 4.52 (s, 2 H), 4.90 (m, 2 H), 4.70 (d, J=5.52 Hz, 2H), 5.75 (m, 1 H), 6.11 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.62 (d, J=9.03 Hz, 2 H).

実施例3010

実施例3010を、実施例3007に記載の方法に従って合成した。工程3において、グリシンエチルエステルHClの代わりにエチル 4-アミノブタノエートHClを用いた。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.93 (m, 2 H), 2.40 (m, 2 H) 3.52 (m, 2 H), 4.09 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.58 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 4.90 (m, 2 H) 5.99 (m, 1 H) 6.04 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.78 Hz, 2 H).

実施例3011

実施例3011を、実施例3007に記載の方法に従って合成した。工程3において、グリシンエチルエステルHClの代わりにエチル 5-アミノペンタノエートを用いた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.53 (m, 4 H), 2.34 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 4.41 (d, J=6.27 Hz, 2 H), 4.57 (m, 2 H), 4.98 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 6.02 (m, 1 H) 6.52 (s, ブロード, NH), 6.97 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 8.28 (s, ブロード, NH), 8.44 (s, ブロード, NH).

実施例3012

実施例3012を、実施例3007に記載の方法に従って合成した。工程3および工程5において、グリシンエチルエステルHClおよびプロパ-2-エン-1-スルホンアミドの代わりに、エチル 5-アミノペンタノエートおよびエタンスルホンアミドを用いた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.67 (m, 4 H), 2.34 (m, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.78 (m, 2 H), 4.85 (m, 4 H), 6.84 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.78 Hz, 2 H).

本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。

Claims

式I:

［式中、
R¹は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニル、またはアルキルカルボニルであり;
R²は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R³は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、((アルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((ハロアルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((アルコキシカルボニル)アミノ)アルキル、((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり;
R⁴は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、または(ジアルキルアミノ)アルキルであり;
R⁵は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、または(ジアルキルアミノ)アルキルであり;
R⁶は、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであって、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはベンジルオキシカルボニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Qは、環Aが12-31員となるように、O、NR³、S、S(O)、S(O₂)、C(O)O、C(O)NR⁴、OC(O)NR⁴、NR⁴C(O)NR⁴、およびZからなる群から選択される0〜6個の基を含むアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるが、ただし、OもしくはS原子はいずれも別のOもしくはS原子に直結せず;そして、ここで該アルキレンもしくはアルケニレン鎖は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、R⁶、(R⁶)アルキル、およびフェニルからなる群から選択される0〜6個の置換基で置換されており、該フェニル置換基は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜4個の置換基でさらに置換されており;
Xは、O、CH₂、CO、CO₂、またはC(O)NR⁵であり;そして、
Zは、C_3-7シクロアルキレン、フェニレン、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルである］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
R¹が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニル、またはアルキルカルボニルであり;
R²が、シアノ、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R³が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり;
R⁴が、水素またはアルキルであり;
R⁵が、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、または(ジアルキルアミノ)アルキルであり;
Qが、環Aが13-24員となるように、O、NR³、S、S(O)、S(O₂)、C(O)O、C(O)NR⁴、OC(O)NR⁴、NR⁴C(O)NR⁴、およびZからなる群から選択される0〜3個の基を含むアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるが、ただし、O、NR³、S、S(O)、S(O₂)、C(O)O、C(O)NR⁴、OC(O)NR⁴、およびNR⁴C(O)NR⁴は、互いにまたはNHもしくはXに直結せず;そして、該アルキレンもしくはアルケニレン鎖は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびフェニルからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており、該フェニル置換基は、0〜4個のシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシ置換基でさらに置換されており;
Xが、O、CO₂、またはC(O)NR⁵であり;そして、
Zが、C_3-7シクロアルキレンまたはフェニレンである、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
R¹がハロアルキルであり;R²が水素であり;R³が水素またはアルキルカルボニルであり;R⁵が水素であり;Qが、環Aが16-31員となるように、O、NR³、およびZからなる群から選択される0〜2個の基を含むアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり;XがOまたはCONR⁵であり;そして、Zがフェニレンである、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
R¹がトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物。
XがCONHである、請求項１に記載の化合物。
XがOである、請求項１に記載の化合物。
XがCH₂である、請求項１に記載の化合物。
Zがフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
Zがシクロプロパンジイルまたはシクロヘキサンジイルである、請求項１に記載の化合物。
Zがピロリジンジイルまたはピペラジンジイルである、請求項１に記載の化合物。
式:

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含有する請求項１２に記載の組成物であって、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVイグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、該組成物。
患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、C型肝炎感染症の治療方法。
HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を投与することをさらに含む請求項１４に記載の方法であって、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVイグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、該方法。