CN104955461A - 用于治疗丙型肝炎的铵衍生物 - Google Patents

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张钟兴
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Abstract

公开了式I化合物，包括其药学上可接受的盐，以及组合物和使用这些化合物的方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性并可用于治疗HCV感染者。

Description

用于治疗丙型肝炎的铵衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年1月25日提交的美国临时申请系列号61/756,563的优先权，其通过参考并入本文。
发明领域
本发明涉及新的式I化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性并可用于治疗HCV感染者。本发明也涉及组合物和使用这些化合物的方法。
发明背景
估计丙型肝炎病毒(HCV)在世界范围内慢性感染1.7亿人，其中仅美国就有3至4百万感染者(Boyer，N.和Marcellin，P.J.Hepatology.2000，32:98-112；Alter，M.J.等人Engl.J.Med.1999，341:556-562)。在1990年代中期以前，用受感染的血制品输血为HCV传染的主要途径。在血液筛查方法引入之后，经注射药物使用(drug use)的传染变成主要的危险因素。慢性感染通常导致严重的肝并发症的发展，包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌。HCV感染也是美国原位肝移植的主要原因。疾病进展与病毒和细胞因素的相关程度尚未得到完全了解。
在HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性(Simmonds，P.J.Gen.Virology.2004，85:3173-3188)。基于该序列多样性，已经描述了六种主要的基因型和多个相关的亚型。HCV的各基因型在其世界范围内的分布上存在差别，且尽管对于基因型对发病机理和治疗的可能的影响进行了多项研究，HCV的基因异质性的临床重要性仍旧是难以弄清的。
HCV的医学治疗受疫苗或批准的特异性地靶向所述病毒的治疗的缺乏所局限。目前，患者接受用胃肠外给药的PEG化的α干扰素和口服利巴韦林的组合治疗。基因型1的HCV最难以治疗且该病毒的消除(持续的病毒学响应)仅在大约50％的患者上得以实现(Fried，M.W.等人N.Engl.J.Med.2002，347:975-982；Zeumzem，S.Nature Clinical Practice.2008，5:610-622)。该弱的治疗响应，以及治疗所诱导的通常是严重的副作用，突出了对改善的抗病毒药物(具有更好的功效和安全谱)的需要。
HCV为具有单股的有义RNA基因组的黄病毒科病毒家族的成员。在感染宿主细胞后，所述9.6Kb基因组被翻译成大约3,000个氨基酸的多聚蛋白前体(在Lindenbach，B.D.和Rice，C.M.Nature.2005，436:933-938；Moradpour，D，Penin，F.和Rice，C.M.Nature Reviews.2007，5:453-463中进行了综述)。细胞和病毒蛋白酶的翻译后加工导致至少10个单独的病毒蛋白的产生。结构蛋白(按照定义发现于成熟病毒体中)包括核心、E1、E2和可能地p7，并且起始于多聚蛋白的氨基末端区域。核心蛋白组装至病毒核衣壳中。E1和E2糖蛋白形成围绕病毒颗粒的脂质被膜内发现的异二聚体，并调节宿主细胞受体结合和病毒进入细胞。不清楚p7是否为结构蛋白，并且仍需要确定其在复制中所扮演的角色。然而据信p7在细胞膜中形成离子通道，防止细胞内隔室(病毒粒子在其中组装)的酸化，且已经显示p7对于病毒复制和组装是关键的。非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B是通过多聚蛋白的羧基末端区域的成熟切割而产生的。NS2和NS3的氨基末端形成NS2-3金属蛋白酶，其在NS2-NS3结合处切割。此外，NS2牵涉到新生病毒粒子的组装和释出中。NS3蛋白在其氨基末端区域含有丝氨酸蛋白酶，且在其羧基末端区域含有核苷酸依赖性RNA解螺旋酶。NS3与NS4A蛋白形成异源二聚体，构成了调节NS3的多聚蛋白下游的切割的活性蛋白酶(在NS3-NS4A切割位点为顺式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为反式)。NS3蛋白与NS4A的复合物形成对加工事件而言似乎是必须的，其提高了所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白也显示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶的活性。已经显示NS4B蛋白对于HCV蛋白向在细胞内的改变的膜结构中的复制复合体的定位而言是重要的。NS5B编码牵涉HCV的复制的RNA依赖性RNA聚合酶。
亚基因组HCV复制子(含有融合至非结构蛋白或全长的多聚蛋白的编码序列的非翻译区5’和3’)能够进行翻译、病毒蛋白的表达和在培养细胞内的复制(Lohmann，V.等人Science.1999，285:110-113；Moradpour，D，Penin，F.和Rice，C.M.Nature Reviews.2007，5:453-463)。已经证实所述复制子系统对于靶向与这些功能有关的非结构蛋白的抑制剂的鉴定是有价值的。然而，仅有限的HCV基因组的亚组已经用于产生功能型复制子。
其它系统已经用于研究调节向宿主细胞的进入的HCV结构蛋白的生物学。例如，重组体杆状病毒感染的细胞中制备的病毒样颗粒(具有HCV核心、E1和E2蛋白)也已经用于研究HCV E1和E2蛋白的功能(Barth，H.等人J.Biol.Chem.2003，278:41003-41012)。此外，已经开发了假型化系统(pseudotyping system)，其中E1和E2糖蛋白用于功能上代替逆转录病毒的糖蛋白(Bartosch，B.，Dubuisson，J.和COsset，F.-L.J.Exp.Med.2003，197:633-642；Hsu，M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003，100:7271-7276)。这些系统产生了以据信类似于天然病毒的方式结合并进入宿主细胞的HCV假颗粒，因此使其成为了研究病毒进入步骤以及鉴定阻断该过程的抑制剂的方便的工具。
近来，分离了全长的基因型2a HCV克隆(即JFH1)并验证了在体外复制的能力。通过重复的传代和在细胞培养中适应，制备了具有增加的效价的有传染性的病毒(Lindenbach，B.D.等人Science.2005，309:623-626；Wakita，T.等人Nature Med.2005，11:791-796)。与HCV复制子或假型化系统相比，有传染性的病毒可用于研究完整的HCV复制循环，这不仅包括鉴定复制蛋白的抑制剂，还包括鉴定牵涉病毒感染的早期步骤(进入和脱壳)和子代病毒的生成(基因组包装、核衣壳组装、病毒粒子包封和释出)的那些。
已公开了三嗪。参见WO 2009/091388和US 2009/0286778。
本发明提供了技术优势，例如，所述化合物是新的并且有效对抗丙型肝炎。此外，所述化合物提供了药学用途的优势，例如，关于其作用机理、结合、抑制功效、靶向选择性、溶解度、安全谱或生物利用度中的一种或多种。
发明概述
本发明的一个方面为式I化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
a、b和c为氮；
或a和b为氮，而c为-CH；
或b和c为氮，而a为-CH；
或a和c为氮，而b为-CH；
R1选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R2选自烷基、环烷基、((Ar1)烷基、(Ar1)环烷基、((Ar1)环烷基)烷基、((Ar1)烷基)环烷基和(((Ar1)烷基)环烷基)烷基；
Ar1为被0-3个选自卤素、羟基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基和烷基硫基(alkylthio)；
或R2和R4可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
X选自O、NR11、CONR11、NR11NR12和CONR11NR12；
R11选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R12选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R5选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基、桥二环烷基(bridged bicycloalkyl)、稠合二环烷基(fused bicycloalkyl)和螺二环烷基(spiro bicycloalkyl)，并被0-4个选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar2的取代基取代；
或R5为氢、N-烷氧基羰基哌啶基、哌啶酮基(piperidinonyl)或Ar3；
R13选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、((羟基烷基)烷氧基)烷氧基和((烷氧基)烷氧基)烷氧基；
R14选自氢、烷基、环烷基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R15为氢或烷基；
或R14和R15与它们所连接的氮一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
Ar2选自苯基、茚满基、四氢萘基、异色满基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吡啶基、吡唑基、咪唑基和三唑基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、N(R16)(R17)和烷基CO的取代基取代；
R16选自氢、烷基、环烷基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R17为氢或烷基；
或R16和R17与它们所连接的氮一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
Ar3选自苯基、茚满基、芴基、联苯基、三联苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基和二苯并呋喃基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R13)烷基、(CO2R13)烯基、(CON(R16)(R17))烷基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、CO2R13、CON(R16)(R17)和PhCONHSO2的取代基取代；
或Ar3为被1个选自苄基、四唑基氧基、噻唑基、苯基吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基的取代基取代的苯基；和
R6为烷基或环烷基；
R7为烷基或环烷基；
R8为烷基或环烷基；
或R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
或R6、R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成二环；
或R5和R6可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
或R5、R6和R7可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成二环或三环；
或R5、R6、R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成三环或四环。
本发明也涉及包含式I化合物(包括其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体的药物组合物。
此外，本发明提供一种或多种治疗丙型肝炎感染的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I化合物。
作为本发明的部分，也提供一种或多种制备式I化合物的方法。
本发明涉及这些以及下文中描述的其它重要目的。
具体实施方式
除非在本申请的其它地方另有明确阐述，这些术语具有以下含义。“H”是指氢，包括其同位素，诸如氘。“卤素”表示氟、氯、溴或碘。“烷基”表示由1-6个碳构成的直链或支链烷基基团。“烯基”表示具有至少一个双键的由2-6个碳构成的直链或支链烷基基团。“环烷基”表示由3-8个碳构成的单环系统。“亚烷基”表示直链或支链二价烷基基团。“亚烯基”表示具有至少一个双键的直链或支链二价烷基基团。“亚环烷基”表示由3-7个碳构成的二价环烷烃部分并包括偕二价(gem-divalency)(例如1,1-环丙二基)以及非偕二价(例如，1,4-环己二基)。“亚烯烷基(Alkylidinyl)”表示二价烯烃取代基，其中二价出现于烯烃的同一个碳上。具有取代的烷基部分的“羟基烷基”、“烷氧基”和其它术语包括烷基部分由1-6个碳原子构成的直链和支链异构体。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代取代的烷基至全卤代取代的烷基的所有卤代异构体。“芳基”包括碳环和杂环芳香族取代基。亚苯基为二价苯环。“1,4-亚苯基”表示相对于二价部分的区域化学的1,4-苯二基。带括号的和带多层括号的术语意图为本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语表示被取代基R进一步取代的烷基取代基。
除非另有指明，上述取代基可以在任何合适的附着点连接。然而，正如本领域技术人员所理解的那样，应当理解本发明所涵盖的化合物为化学上稳定的那些。此外，本公开所涵盖的化合物为适合地稳定的用作药剂的那些。
本发明包括该化合物所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为其中抗衡离子并不显著地对化合物的生理活性或毒性做出贡献且由此起药理学上等价物作用的那些。这些盐可以根据常规有机技术采用可商购的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、N,N-二苄基乙二胺盐(benzathine)、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐(tromethamine)和锌盐。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子(参见例如下述结构)。本发明包括所有立体异构体形式，包括对映异构体和非对映异构体以及立体异构体诸如外消旋体的混合物。一些立体异构体可以使用本领域已知的方法来制备。所述化合物和相关的中间体的立体异构体混合物可以根据本领域通常已知的方法分离成单个异构体。在下述方案和表格中的分子结构的描述中所使用的楔形线(wedges)或虚线(hashes)仅意图表示相对的立体化学，而不应被解释为暗示绝对立体化学指定。
本发明意图包括在本化合物中所出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为一般性的实例而不是限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所描述的那些的方法，使用合适的同位素标记的试剂来代替以其它方式采用的非标记的试剂来制备。这样的化合物可具有多种潜在的用途，例如在生物学活性的确定中作为标准和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物可具有有利地修饰生物学、药理学或者药代动力学性质的潜质。
如上所述，本发明涉及式I化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
a、b和c为氮；
或a和b为氮，而c为-CH；
或b和c为氮，而a为-CH；
或a和c为氮，而b为-CH；
R1选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R2选自烷基、环烷基、((Ar1)烷基、(Ar1)环烷基、((Ar1)环烷基)烷基、((Ar1)烷基)环烷基和(((Ar1)烷基)环烷基)烷基；
Ar1为被0-3个选自卤素、羟基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基和烷基硫基；
或R2和R4可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
X选自O、NR11、CONR11、NR11NR12和CONR11NR12；
R11选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R12选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R5选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基、桥二环烷基、稠合二环烷基和螺二环烷基，并被0-4个选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar2的取代基取代；
或R5为氢、N-烷氧基羰基哌啶基、哌啶酮基或Ar3；
R13选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、((羟基烷基)烷氧基)烷氧基和((烷氧基)烷氧基)烷氧基；
R14选自氢、烷基、环烷基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R15为氢或烷基；
或R14和R15与它们所连接的氮一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
Ar2选自苯基、茚满基、四氢萘基、异色满基、苯并二氧杂环戊烯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基和三唑基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、N(R16)(R17)和烷基CO的取代基取代；
R16选自氢、烷基、环烷基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R17为氢或烷基；
或R16和R17与它们所连接的氮一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
Ar3选自苯基、茚满基、芴基、联苯基、三联苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基和二苯并呋喃基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R13)烷基、(CO2R13)烯基、(CON(R16)(R17))烷基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、CO2R13、CON(R16)(R17)和PhCONHSO2的取代基取代；
或Ar3为被1个选自苄基、四唑基氧基、噻唑基、苯基吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基的取代基取代的苯基；和
R6为烷基或环烷基；
R7为烷基或环烷基；
R8为烷基或环烷基；
或R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
或R6、R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成二环；
或R5和R6可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
或R5、R6和R7可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成二环或三环；
或R5、R6、R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成三环或四环。
更优选的化合物，包括其药学上可接受的盐，选自
此外，其它优选的化合物，包括其药学上可接受的盐，选自
药物组合物和治疗方法
所述化合物显示对抗HCV NS5B的活性并可用于治疗HCV和HCV感染。因此，本发明的另一个方面为包含化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物。
本发明的另一个方面为进一步包含具有抗HCV活性的化合物的组合物。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的化合物为干扰素或利巴韦林的组合物。本发明的另一个方面为其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A、干扰素λ和淋巴细胞样干扰素τ。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素的组合物。本发明的另一个方面为其中所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺的组合物。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的化合物有效地抑制靶标功能以治疗HCV感染的组合物，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白、IMPDH和核苷类似物。
本发明的另一个方面为包含化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、干扰素和利巴韦林的组合物。
本发明的另一个方面为抑制HCV复制子功能的方法，其包括使HCV复制子与化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的另一个方面为抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，其包括使HCVNS5B蛋白与化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述化合物有效地抑制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，所述化合物可有效地抑制HCV NS5B蛋白的功能。
本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，并组合给予(之前、之后或同时)具有抗HCV活性的另一化合物。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的其它化合物为干扰素或利巴韦林的方法。
本发明的另一个方面为其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A、干扰素λ和淋巴细胞样干扰素τ的方法。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的其它化合物为环孢菌素的方法。
本发明的另一个方面为其中所述环孢菌素为环孢菌素A的方法。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺的方法。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的其它化合物有效地抑制靶标功能以治疗HCV感染的方法，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白、IMPDH和核苷类似物。
本发明的另一个方面为其中具有抗HCV活性的其它化合物有效地抑制除HCV NS5B蛋白之外的HCV生命周期中的靶标的功能的方法。
“治疗有效的”表示提供有意义的患者益处所需要的药剂的量，如肝炎和HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“患者”表示感染有HCV病毒且适于治疗的人，如肝炎和HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HCV感染”及相关术语如肝炎和HCV感染领域中的执业医师所理解的那样来使用。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式来给予，所述组合物包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，且可含有常规的赋形剂。药学上可接受的载体为具有可接受安全性的那些常规已知载体。组合物涵盖所有常见固体和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、锭剂和粉剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液。组合物使用一般制剂技术来制备，且常规的赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和媒介物(诸如水和醇)通常用于组合物。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，PA，17th edition，1985。
固体组合物通常以剂量单位形式配制且提供约1至1000mg活性成分/剂量的组合物是优选的。剂量的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其它药剂将以类似于临床上使用的该类药剂的单位范围而存在。典型地，其为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物将在约1-100mg/mL的单位剂量范围内。剂量的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其它药剂将以类似于临床上使用的该类药剂的单位范围而存在。典型地，其为1-100mg/mL。
本发明涵盖所有常规的给药方式；口服和胃肠外方法是优选的。通常，给药方案将类似于临床上使用的其它药剂。典型地，每日剂量将为约1-100mg/kg体重每日。通常，口服需要更多的化合物而胃肠外需要更少。然而，特定的给药方案将由医师使用合理的医学判断来确定。
本发明也涵盖其中所述化合物以组合疗法的方式给予的方法。即，所述化合物可以与用于治疗肝炎和HCV感染的其它药剂组合，但以单独的形式使用。在这些组合方法中，所述化合物将通常以约1-100mg/kg体重每日的每日剂量与其它药剂组合给予。其它药剂通常将以治疗上使用的量给予。然而，特定的给药方案将由医师使用合理的医学判断来确定。
适合于组合物和方法的化合物的一些实例列于表1中。
表1.
合成方法
所述化合物可以通过本领域可用的方法以及下面描述的那些(并包括本领域能力内的变化)来制备。一些试剂和中间体是本领域已知的。其它试剂和中间体可以通过本领域已知的方法使用容易获得的物质制备。用于描述所述化合物合成的变量(例如编号的“R”取代基)仅意图举例说明如何制备所述化合物且并不意图与权利要求或说明书的其它部分的变量相混淆。下述方法是用于举例说明的目的且并不意图限制本发明的范围。
方案中所使用的缩写通常遵循本领域中所使用的惯例。在说明书和实施例中所使用的化学缩写按如下所定义：“NaHMDS”为双(三甲基硅烷基)氨基钠；“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”为二甲亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(上下文将指明)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙胺，“Nf”为CF3(CF2)3SO2-；以及“TMOF”为原甲酸三甲酯。
缩写按如下所定义：“1x”为一次，“2x”为两次，“3x”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量浓度(normal)，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓缩物，“sat”或“sat’d”为饱和的，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷射离子化质谱，“HR”为高分辨，“HRMS”为高分辨质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振光谱，“1H”为质子，“δ”为delta，“s”为单峰，“d”为双峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员所熟悉的立体化学命名。
化学实验
LC/MS方法(即，化合物鉴定)
所有液相色谱(LC)数据记录于Shimadzu LC-10AS或LC-20AS液相色谱(使用SPD-10AV或SPD-20A UV-Vis检测器)上且质谱(MS)数据用LC的Micromass Platform以电喷射模式确定。
HPLC方法(即，化合物分离)
将通过制备性HPLC纯化的化合物在甲醇(1.2mL)中稀释并使用Shimadzu LC-8A或LC-10A或Dionex APS-3000或Waters AcquityTM自动化制备性HPLC系统纯化。
中间体的合成：
4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸的制备
步骤1：向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(15g)在THF(300mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙醇(8.14g)和Hunig碱(15.63mL)。将所得混合物搅拌16小时。除去大多数THF并通过栓塞用THF洗涤沉淀后，浓缩滤液，得到粗产物，其将原样使用。
步骤2：向上述步骤1的产物(10g)在THF(100mL)中的溶液中加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(7.79g)和Hunig碱(7.04mL)。将所得混合物搅拌16h。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，干燥，然后用水洗涤并干燥，得到10.6g固体状的4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯。
步骤3：将4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯(3.6g)和1-(4-氯苯基)环丙胺(1.49g)在THF(50mL)中的浆液在80℃搅拌5小时。通过栓塞用THF洗涤沉淀来过滤沉淀物，得到粗产物，其通过用4/1-己烷/乙酸乙酯洗脱的Biotage纯化，得到1.8g固体状的4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯。
步骤4：将上述4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸叔丁酯(4g)和HCl在二噁烷(7.46ml，4M)中的溶液搅拌4小时。浓缩，得到3.58g固体状的4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸。
4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氯的制备
将硫酰二氯(1.68g)和4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸(0.40g)在CH2Cl2(4mL)中的混合物在密封管中在106℃加热16小时。在真空下除去所有溶剂，得到黄色固体状的粗4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氯(0.42g)，其不经纯化即用于进一步的反应中。
4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氯的制备
步骤1：将iPr2NEt(2.65g)加入到2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(3.78g，20.48mmol)和2,2,2-三氟乙醇-D2(2g)在THF(150mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。
步骤2：将iPr2NEt(2.65g)和4-氨基苯甲酸甲酯(3.10g)加入到步骤1的溶液中并将反应在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂，得到粗产物，向其中加入20ml的水和100ml的EtOAc。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤分离固体并在真空下干燥，得到4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸甲酯(7g)。
步骤3：将iPr2NEt(0.35g)加入到4-(4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸甲酯(1g)和1-(4-氯苯基)环丙胺(0.46g)在THF(15mL)中的溶液中。将反应在70℃搅拌16小时。在真空下除去溶剂，得到残余物，向其中加入100ml的EtOAc。有机相用水(2x 20mL)和盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩，得到4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸甲酯(1.30g)，其不经纯化即用于进一步的反应中。
步骤4：将K2CO3(0.84g)和4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸甲酯(0.75g)在丙酮(10mL)和水(10mL)中的混合物在密封管中在80℃加热16小时。冷却后，当形成白色固体时，向混合物中加入1N HCl以调节pH至2。通过过滤分离该白色固体并干燥，得到4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸(0.75g)，其经纯化后用于下一步骤中。
步骤5：将硫酰二氯(0.42g)和4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸(0.31g)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在密封管中在90℃加热16小时。在真空下除去所有溶剂，得到黄色固体状的粗4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氯(0.31g)，其不经纯化即用于进一步的反应中。
权利要求I的合成：
化合物1001，2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氨基)-N,N,N-三甲基乙铵的合成：
将iPr2NEt(26mg)加入到4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氯(50mg)和2-氨基-N,N,N-三甲基乙铵氯化物盐酸盐(18mg)在THF(4mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到1001(12mg)。
化合物1002，2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氨基)-N,N,N-三甲基乙铵的合成：
将iPr2NEt(26mg)加入到4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基-D2)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氯(50mg)和2-氨基-N,N,N-三甲基乙铵氯化物盐酸盐(18mg)在THF(4mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到1002(2.56mg)。
化合物1003，2-(2-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰基)肼基)-N,N,N-三甲基-2-氧代乙铵的合成：
向4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸(50mg)和TBTU(33.5mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-肼基-N,N,N-三甲基-2-氧代乙铵氯化物(17.5mg)和iPr2NEt(0.073mL)。在室温下搅拌3小时后，通过制备型HPLC纯化混合物，得到1003(30mg)。
化合物1004，3-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵的合成：
向4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸(50mg)和TBTU(33.5mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入3-氨基-N,N,N-三甲基丙-1-铵TFA盐(22.2mg)和iPr2NEt(0.073mL)。在室温下搅拌3小时后，通过制备型HPLC纯化混合物，得到1004(31.5mg)。
化合物1005，(S)-5-羧基-5-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氨基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵的合成：
向4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸(35mg)和TBTU(25.8mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基-6-(三甲基铵基)己酸盐酸盐(16.39mg)和iPr2NEt(0.051mL)。在室温下搅拌3小时后，通过制备型HPLC纯化混合物，得到1005(17mg)。
化合物1006，3-(4-(4-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰氨基)-N,N,N,2,2-五甲基丙-1-铵的合成：
通过与化合物1005相同的合成程序，使用3-氨基-N,N,N,2,2-五甲基丙-1-铵作为偶联剂制备1006。
2000、3000和4000的制备已详细描述于WO-2011/139513中：
以下一般程序应用于合成权利要求I的化合物：
在室温下，将iPr2NEt或Et3N(1-20eq.)加入到2000(1eq.)、胺(1-1.5eq.)和TBTU(1-2eq.)在DMF或THF中的溶液中。将反应在室温或从40℃至115℃的升高温度下搅拌16-72小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机相经Mg2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化。
以下一般程序应用于合成权利要求I的化合物：
在室温下，将iPr2Net或Et3N(1-20eq.)加入到3000(1eq.)、胺(1-1.5eq.)和TBTU(1-2eq.)在DMF或THF中的溶液中。将反应在室温或从40℃至115℃的升高温度下搅拌16–72小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机相经Mg2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化。
4001的制备：
步骤1：将化合物4000(20mg)和二氯亚砜(sulfurous dichloride)(63mg)混合在一起。将反应混合物加热至60℃，保持6小时。在真空下除去溶剂，提供粗化合物4000-In，其不经纯化即用于下一步骤中。
步骤2：在室温下，将iPr2NEt(9.14mg)加入到步骤1的4000-In和2-氨基-N,N,N-三甲基乙铵(4.7mg)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。通过制备型HPLC分离化合物4001。
生物学方法
感染测定。使用标准化的方法学(Bartosch，B.，Dubuisson，J.和COsset，F.-L.J.Exp.Med.2003，197:633-642)制备的HCV假颗粒是通过293T细胞的基于脂质体的转染操作，使用表达鼠白血病病毒壳体和聚合酶蛋白、编码萤光素酶报告基因的MLV基因组和来自HCV或水泡性口膜炎病毒(VSV)的被膜糖蛋白的质粒制备的。基因型1a HCV E1和E2被膜编码序列源自于H77C分离物(GenBank登录号AF009606)。在转染后3天收集含有假颗粒的培养基，过滤，并在-20℃储存作为病毒储备液。在384孔板中通过在存在或缺少测试抑制剂的情况下混合假病毒(1x 104个Huh7细胞/孔)进行感染，随后在37℃温育。在感染后2天测量荧光素酶活性(反映假颗粒进入宿主细胞的程度)。通过评价对VSV假颗粒感染的抑制确定化合物抑制HCV的特异性。
化合物和数据分析。将测试化合物以3倍连续稀释于二甲亚砜(DMSO)中，得到50.0μM至0.04pM的测试终浓度范围。最大活性(对照的100％)和背景分别源自于含有DMSO但无抑制剂的对照孔或未感染的孔。然后将每个化合物测试孔中的单个信号除以背景扣除后的平均对照值并乘以100％以确定百分比活性。将测定重复进行两次并计算平均EC50值(反映实现50％病毒复制的抑制的浓度)。化合物EC50数据表达为A＝0.01≤10nM；B＝10-1000nM。化合物的代表性数据报告于表2中。
表2.
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开不限于上述示例性实施例，且在不背离其基本属性的情况下本公开可按其它具体形式来实施。因此，期望所述实施例在所有方面都应被视为示例性而非限制性的，应参考所附权利要求书而非上述实施例，因此，落入权利要求书的等价意义和范围内的所有变化都意图涵盖在本申请范围内。

Claims (9)

1.式I化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
a、b和c为氮；
或a和b为氮，而c为-CH；
或b和c为氮，而a为-CH；
或a和c为氮，而b为-CH；
R1选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R2选自烷基、环烷基、((Ar1)烷基、(Ar1)环烷基、((Ar1)环烷基)烷基、((Ar1)烷基)环烷基和(((Ar1)烷基)环烷基)烷基；
Ar1为被0-3个选自卤素、羟基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；
R3为氢、烷基或环烷基；
R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基和烷基硫基；
或R2和R4可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
X选自O、NR11、CONR11、NR11NR12和CONR11NR12；
R11选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R12选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基和苄基，其中所述苄基部分被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R5选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基、桥二环烷基、稠合二环烷基和螺二环烷基，并被0-4个选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar2的取代基取代；
或R5为氢、N-烷氧基羰基哌啶基、哌啶酮基或Ar3；
R13选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、((羟基烷基)烷氧基)烷氧基和((烷氧基)烷氧基)烷氧基；
R14选自氢、烷基、环烷基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R15为氢或烷基；
或R14和R15与它们所连接的氮一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
Ar2选自苯基、茚满基、四氢萘基、异色满基、苯并二氧杂环戊烯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基和三唑基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、N(R16)(R17)和烷基CO的取代基取代；
R16选自氢、烷基、环烷基、烷基羰基和烷氧基羰基；
R17为氢或烷基；
或R16和R17与它们所连接的氮一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
Ar3选自苯基、茚满基、芴基、联苯基、三联苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基和二苯并呋喃基，并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R13)烷基、(CO2R13)烯基、(CON(R16)(R17))烷基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、CO2R13、CON(R16)(R17)和PhCONHSO2的取代基取代；
或Ar3为被1个选自苄基、四唑基氧基、噻唑基、苯基吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基的取代基取代的苯基；和
R6为烷基或环烷基；
R7为烷基或环烷基；
R8为烷基或环烷基；
或R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
或R6、R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成二环；
或R5和R6可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
或R5、R6和R7可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成二环或三环；
或R5、R6、R7和R8可通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成三环或四环。
2.化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选自：
3.化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选自：
4.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
5.组合物，其包含权利要求2的化合物和药学上可接受的载体。
6.组合物，其包含权利要求3的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求4的组合物，其进一步包含至少一种具有HCV的治疗益处的其它化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
8.治疗丙型肝炎感染的方法，其包括向患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其进一步包括给予至少一种具有HCV的治疗益处的其它化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079187A1 (en) * 2001-03-31 2002-10-10 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd Methoxy-1,3,5-triazine derivatives as antiviral agents
WO2011047119A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2011139513A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2012024373A1 (en) * 2010-08-19 2012-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2012141704A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2231624A4 (en) 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
JP2011518836A (ja) * 2008-04-24 2011-06-30 インサイト・コーポレイション 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
US8445490B2 (en) 2009-10-14 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079187A1 (en) * 2001-03-31 2002-10-10 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd Methoxy-1,3,5-triazine derivatives as antiviral agents
WO2011047119A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2011139513A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2012024373A1 (en) * 2010-08-19 2012-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2012141704A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c

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