KR101512477B1 - 바이러스 복제 억제제로서 사용되는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 - Google Patents

바이러스 복제 억제제로서 사용되는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 Download PDF

Info

Publication number
KR101512477B1
KR101512477B1 KR1020097002894A KR20097002894A KR101512477B1 KR 101512477 B1 KR101512477 B1 KR 101512477B1 KR 1020097002894 A KR1020097002894 A KR 1020097002894A KR 20097002894 A KR20097002894 A KR 20097002894A KR 101512477 B1 KR101512477 B1 KR 101512477B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
rti
hydroxyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020097002894A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090029836A (ko
Inventor
애비네쉬 패드케
시앙쥬 왕
슈밍 장
아툴 아가르월
Original Assignee
아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 filed Critical 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20090029836A publication Critical patent/KR20090029836A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101512477B1 publication Critical patent/KR101512477B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

본 발명은 하기 식 I의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009008762310-pct00108
식 I
상기 식에서 변수 R1 내지 R9, R16, R18, R19, n, M, 및 Z는 본원에서 규정된다. 식 I의 특정 화합물은 항바이러스제로서 유용하다. 본원에 개시된 특정 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 화합물은 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 유일한 활성 제제로서 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 화합물을 함유하거나 또는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 함유 펩티드 화합물과 하나 또는 그 이상의 다른 약제학적으로 활성 제제의 조합물을 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 포유류에서 C형 간염 감염을 포함한 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드, C형 간염, C형 간염 바이러스 복제, 항바이러스제, 리바비린.

Description

바이러스 복제 억제제로서 사용되는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드{4-AMINO-4-OXOBUTANOYL PEPTIDES AS INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 본원에 전체적인 내용이 참조로 삽입되는, 2006년 7월 13일에 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 60/830,488호와 2007년 6월 22일에 출원된 60/945,786호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 항바이러스제로서 유용한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드를 제공한다. 본원에서 개시되는 특정 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드는 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드와 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 유일한 활성제로서 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드를 함유하거나 또는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 또는 관련 화합물과 하나 또는 그 이상의 다른 약제학적 활성 제제의 조합물을 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 포유류에서 C형 간염 감염을 포함하여 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
전세계 인구의 3%로 추정되는 사람들이 C형 간염 바이러스에 감염되어 있다. HCV에 노출되어 있는 사람들 중에 80%는 만성 감염으로 진행되고, 최소한 30%의 사람들은 간경변으로 발전하며, 1 내지 4%의 사람들은 간세포 암종으로 발전한다. C형 간염 바이러스 (HCV)는 미국에서 만성 암 질병의 가장 지배적인 원인 중 하나인데, 기록된 바로는 약 15%가 급성 바이러스 간염 환자이고, 60 내지 70%가 만성 간염 환자이며, 50% 정도가 간경변, 말기 간 질병 및 간암 환자이다. 만성 HCV 감염은 미국, 오스트레일리아, 그리고 대부분의 유럽에서 간 이식술의 가장 통상적인 원인이다. C형 간염은 미국에서 매년 10,000 내지 12,000건의 사망을 유발하는 것으로 추정된다. HCV 감염의 급성 단계는 통상 경미한 증상과 관련되는 한편, 어떤 증거는 감염된 사람들의 약 15% 내지 20%만이 명백한 HCV일 것이라는 것을 시사한다.
HCV는 약 9.6kb의 포지티브-가닥의 게놈을 함유하는, 엔벨로프로 둘러싸인 단일 가닥의 RNA 바이러스이다. HCV는 플래비비리다에(Flaviviridae) 과에 속하는 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속의 구성원으로 분류된다. HCV의 최소한 4개의 스트레인, 즉 GT-1 내지 GT-4가 확인되어 있다.
HCV 생명주기는 숙주 세포 안으로의 유입; HCV 게놈의 번역; 폴리단백질 프로세싱, 및 복제효소 복합체 조립; RNA 복제, 및 비리온 조립 및 방출로 이루어진다. HCV RNA 게놈의 번역 결과 최소한 2개의 세포성 및 2개의 바이러스성 프로테아제에 의해 프로세스되는 3000 아미노산 이상의 긴 폴리단백질이 생성된다. HCV 폴 리단백질은 NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-MS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH이다.
세포성 신호 펩티다제 및 신호 펩티드 펩티다제는 비구조적 단백질 (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)로부터 폴리단백질의 N-말단으로 세번째 (C-E1-E2-p7)를 절단하는 데 기여하는 것으로 알려져 있다. NS2-NS3 프로테아제는 NS2-NS3 부위에서 첫 번째 시스(cis) 절단을 중재한다. 그런 다음 NS3-NS4A 프로테아제가 NS3-NS4A 결합부분에서 두 번째 시스-절단을 중재한다. 그런 다음 NS3-NS4A 복합체는 하류로 3개째 부위에서 절단하여 나머지 비구조적 단백질을 분리한다. 폴리단백질의 정확한 프로세싱은 활성 HCV 복제효소 복합체를 형성하는 데 필수적인 것으로 여겨진다.
일단 폴리단백질이 절단되고 나면, 최소한 NS3-NS5B 비구조적 단백질을 포함하는 복제효소 복합체가 조립된다. 복제효소 복합체는 세포질성이고 막과 결합되어 있다. 복제효소 복합체의 주요 효소 활성은 NS3에서의 세린 프로테아제 활성과 NTPase 헬리카제(helicase) 활성, 및 NS5B의 RNA-의존성 RNA 중합효소 활성을 포함한다. RNA 복제 과정에서 게놈 RNA의 상보성 네거티브 가닥 복사물이 생성된다. 네거티브 가닥 복사물은 번역, 복제, 패키징, 또는 그것들의 어떠한 조합에 참여하여 자손 바이러스를 생성하는 추가의 포지티브 가닥 게놈 RNA를 합성하기 위한 주형으로서 사용된다. 기능성 복제효소 복합체의 조립은 HCV 복제 메커니즘의 구성요소로서 설명되었다 (2005년 4월 11일에 출원된 임시출원 60/669,872, "HCV 복제를 억제하는 약제학적 조성물 및 방법"이 복제효소 복합체의 조립에 관련된 그 개시 내용에 대해 전체가 참조로 본원에 삽입된다).
현재 C형 간염 감염의 치료는 전형적으로 인터페론, 예를 들면 페길화된 인터페론 (IFN)을 리바비린과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 현재 치료법의 성공은 지속적인 바이러스 반응 (SVR)에 의해 측정되는 바와 같이 환자가 감염되는 HCV의 스트레인과 치료 요법에 대한 환자의 호응도에 따라 좌우된다. HCV 스트레인 GT-1으로 감염된 환자의 50%만이 지속적인 바이러스적 반응을 나타낸다. ACH-806, VX-950및 NM 283 (NM 107의 선구약물)과 같은 직접적으로 작용하는 항바이러스제는 만성 HCV의 치료를 위해 임상적으로 개발 중에 있다. 특정 HCV 스트레인에 대한 치료를 위해 효과적인 치료법이 없고 HCV의 높은 돌연변이 비율 때문에 새로운 치료법이 필요하다. 본 발명은 이러한 필요를 만족하고 본원에서 설명되는 추가의 장점을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 식 I의 화합물을 제공하고, 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 및 관련 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 특정 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드는 항바이러스 활성을 나타낸다. 본 발명은 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제인 식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 I의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 그러한 화합물의 염, 용매 화합물, 또는 아실화된 선구 약물과, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 나아가 질병 또는 장애의 신호 또는 증상을 감소시키기에 효과적인 양의 식 I의 화합물을 특정 감염성 질병에 걸린 환자에게 제공함으로써 그러한 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이들 감염성 질병으로는 바이러스성 감염, 특히 HCV 감염을 포함한다. 본 발명은 특히 감염성 질병에 걸린 사람 환자를 치료하는 방법을 포함할 뿐 아니라, 감염성 질병에 걸린 다른 동물, 이를테면 가축 및 길들여진 반려 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
치료 방법은 식 I의 화합물을 단일 활성 제제로서 제공하는 것 또는 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 함께 식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
그러므로 첫 번째 측면으로 본 발명은 다음 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00001
상기 식 I에서, 변수, 예컨대 R1 내지 R9 , R16, R18, R19, M, Y, Z, 및 n은 아래에서 설명되는 정의와 같다.
Figure 112009008762310-pct00002
는 이중 또는 단일 공유 결합을 나타내고, 기
Figure 112009008762310-pct00003
는 0 또는 1개의 이중 결합을 함유한다.
R1은 -NR10R11, -(C=O)NR10R11, -(C=S)NR10R11, -(C=O)R12, -SO2R12, -(C=O)OR12, -O(C=O)R12, -OR12, 또는 -N(C=O)R12이고, R2는 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (아릴)C0-C4알킬이다.
또는 R1과 R2는 함께, 0 또는 1개의 추가의 N, S, 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리, 또는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된 0 또는 1개의 추가의 N, S, 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리를 형성한다.
R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로
(a) 수소, 할로겐, 또는 아미노이거나, 또는
(b) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 또는 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노이고, 이것들은 각각 임의로 치환된다.
R3과 R4는 결합하여 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
R5와 R6은 결합하여 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
R7과 R8은 함께 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
R5는 (i) R7에 공유 결합되는 C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이거나 (R7은 메틸렌 기이다) 또는 R5는 (ii) 함께 3- 내지 7-원의 임의로 치환된 시클로알킬 고리를 형성하는 R7과 R8에 의해 형성된 임의로 치환된 시클로알킬 고리에 공유 결합되는 C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고; R6은 수소, C1-C6알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬이다.
T는 그것의 탄소 원자를 통해 부착되는 테트라졸 기이거나, 또는 T는 다음 식의 기이다:
Figure 112009008762310-pct00004
R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -SR12, -NR10(S=O)R11, -NR10SO2R11, -NR10SONR11R12, -NR10SO2NR11NR12, -(C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11, 또는 -CONR10R11이거나, 또는 R9는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)CH2SO2-, (C3-C7시클로알킬)CH2SO2NR10-, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 임의로 치환된다.
또는 R9는 다음 식의 포스포네이트이다:
Figure 112009008762310-pct00005
(식에서 p는 0, 1, 또는 2이다.)
또는 R9는 RxXC0-C4알킬이고, 이때에 X는 -(C=O)NH-, -NH(C=O)-이고 Rx는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R9는 -CH(Ry)(C3-C7시클로알킬), -SO2CH(Ry)(C3-C7시클로알킬), 또는 -NR10SO2CH(Ry)(C3-C7시클로알킬)이고, 이때에 Ry는 할로겐이거나 또는 Ry는 C1-C6알킬, C2-C6알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알콕시, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C4알킬이고, 이것들은 각각 임의로 치환된다.
R10, R11, 및 R12는 독립적으로 각각 수소, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (아릴)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C2알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 임의로 치환된다.
R13은 수소 또는 C1-C2알킬이다.
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 히드록실, 또는 C1-C2알킬이다.
n은 0, 1 또는 2이다.
M은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이다.
Y는 없거나, CR18R19, NR20, S, O, -O(C=O)(NR20)-, NH(C=O)(NR20)-, NH(S=O)(NR20)-, 또는 -O(C=O)-이거나; 또는 Y는 J, L, 또는 M 중 하나와 함께 고리를 형성한다.
J는 CH2이거나 또는 J는 Y와 함께 3- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리를 형성하고, 이때 고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되며; J가 Y와 함께 고리를 형성할 때 Z는 없을 수 있다.
L은 CH2이거나 또는 J는 Y와 함께 3- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리를 형성하고, 이때 고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되며; L이 Y와 함께 고리를 형성할 때 Z는 없을 수 있다.
Z는 (단일- 또는 이중고리형 아릴)C0-C2알킬 또는 (단일- 또는 이중고리형 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 Z는 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, -SO2NR11R12, -(C=O)NR11R12, -NR11(C=O)R12, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, 및 0 또는 1개의 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되며, 이들 치환체는 각각 다음의 것들로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다:
(c) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, =NOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시, 및
(d) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, 및 C1-C2알콕시 중 0 또는 1 또는 그 이상으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴.
R16은 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체를 나타낸다.
R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
R20은 수소, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
본원에 개시된 식 I의 특정 화합물은 HCV 복제 분석, 예컨대 아래의 실시예 3에서 설명되는 HCV 레플리콘 분석에서 양호한 활성을 나타낸다. 식 I의 바람직한 화합물은 HCV 레플리콘 복제 분석에서 약 40 마이크로몰 또는 그 이하의 EC50을 나타내고, 보다 바람직하게는 약 10 마이크로몰 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 나노몰 또는 그 이하의 EC50을 나타낸다.
화학적 설명 및 용어
본 발명을 상세하게 설명하기 전에 본원에서 사용되는 특정 용어들의 정의를 내리는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물들은 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 문맥상 명백하게 금기시되지 않는 한 각 화합물의 명칭은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태뿐 아니라 그 화합물의 수화물 및 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드"는 식 I을 만족하는 모든 화합물, 이를테면 모든 경상이성질체, 라세미 화합물 및 입체이성질체와, 그러한 화합물들의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. "식 I의 화합물"이라는 표현은 이 구절이 사용되는 문맥에서 명백하게 방해되지 않는 한, 염 및 수화물을 포함하여 그러한 화합물의 모든 형태를 포함한다.
단일 화합물로 표기되는 것들 (원문에서 "a" 및 "an"으로 표시되는 화합물임)은 양을 한정하는 것이 아니라 오히려 거론된 화합물이 최소한 하나 존재하는 것을 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는", "가지는", "내포하는", 및 "함유하는"은 한계가 열려 있는 용어 (즉 "포함하지만 제한되는 것은 아닌")로서 해석되어야 한다. 값의 범위의 서술은 본원에서 다르게 표시되지 않는 한 단순히 그 범위 내에 속하는 각각의 별도의 값에 대해 개별적으로 언급되는 간단한 방법으로서 사용되는 것을 의도하고, 각각의 별도의 값은 그것이 개별적으로 본원에서 언급되는 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 범위 내에 포함되고 독립적으로 조합가능하다. 본원에서 설명되는 모든 방법은 본원에 다른 표시가 없는 한 또는 문맥상 명백하게 방해되지 않는 한 적당한 순서로 수행될 수 있다. 어떠한 및 모든 실례, 또는 예시적인 언어 (예를 들면 "예컨대")의 사용은 단순히 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위하여 의도되고, 다른 주장이 없는 한 본 발명의 범주에 대해 제한을 두려는 것은 아니다. 명세서에서의 어떤 언어도 본원에서 사용되는 본 발명의 실시에 대해 필수적인 것으로서 어떠한 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 간주되어서는 안된다. 다른 규정이 없는 한, 본원에서 사용되는 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 정도와 동일한 의미를 가진다.
"활성 제제"는 환자에게 투여되었을 때 단독으로 또는 다른 화합물, 요소, 또는 혼합물과 함께 직접적으로나 간접적으로 환자에게 생리적인 영향을 미치는 화합물 (본 발명의 화합물을 포함하여)을 의미한다. 간접적인 생리적 영향은 대사물질이나 다른 간접 메커니즘을 통하여 일어날 수 있다. 활성 제제가 화합물인 경우, 그때에는 그 유리 화합물의 염, 용매화합물 (수화물도 포함), 화합물의 결정 형태, 비-결정 형태, 및 어떠한 다형태도 포함된다. 화합물은 입체 중심, 입체 축 등과 같은 하나 또는 그 이상의 비대칭 요소, 예컨대 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서, 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 화합물 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가지고 있는 화합물의 경우, 이들 화합물은 또한 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물의 경우, 순수한 형태로 존재하는 모든 광학 이성질체들과 그것들의 혼합물이 다 포함된다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 있는 화합물들은 Z- 및 E-형태로 존재하고, 그것들은 모두 화합물의 이성질체 형태이다. 이들 상태에서 단일 경상이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 화합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 화합물의 분해는 또한 예를 들면 종래 방법, 예컨대 분해제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 이루어질 수 있다. 모든 형태는 그것들을 얻기 위해 사용된 방법과 관계없이 본원에 포함된다.
두 개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환체에 대한 부착 지점을 표시하기 위해 사용된다. 예를 들어 -(CH2)C3-C8시클로알킬은 메틸렌 (CH2)기의 탄소를 통해 부착된다.
"알카노일"은 케토 (-(C=O)-) 가교를 통해 부착된, 본원에 규정된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 알카노일기는 탄소 원자의 표시된 수를 가지며 케토기의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자에 포함된다. 예를 들어 C2알카노일기는 식 CH3(C=O)-를 가지는 아세틸기이다.
실선과 점선의 조합으로 표시되는 결합, 즉
Figure 112009008762310-pct00006
는 단일 또는 이중 결합일 수 있다.
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 일반적으로는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지는 분지된 또는 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 기이다. 본원에서 사용된 용어 C1-C6알킬은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다. 다른 구체예는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 예컨대 C1-C8알킬, C1-C4알킬, 및 C1-C2알킬을 포함한다. C0-Cn알킬이 본원에서 다른 기와 결합하여 사용될 때, 예를 들어 (아릴)C0-C4알킬이라면, 표시된 기, 이 경우 아릴은 직접 단일 공유 결합에 의해 결합되거나 (C0), 또는 표시된 수의 탄소 원자, 이 경우에는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬에 의해 부착된다. C0-Cn알킬은 헤테로아릴, 아릴, 페닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬과 함께 사용되는데, 예를 들면 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (아릴)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 및 (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬과 같다. 알킬의 실례로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸 및 sec-펜틸이 있으며, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"은 사슬을 따라 어떠한 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 가리킨다. 본원에서 설명되는 알케닐 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가진다. 예를 들어 C2-C6알케닐은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알케닐 기를 나타낸다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않는 경우에 본원에 설명된 알케닐 기는 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖지만, 8 또는 그 이하의 탄소 원자를 가지는 저급 알케닐기가 바람직하다.
"알키닐"은 사슬을 따라 어떠한 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 가리킨다. 본원에서 설명되는 알케닐 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가진다. 예를 들어 C2-C6알키닐은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알키닐 기를 나타낸다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않는 경우에 본원에 설명된 알키닐 기는 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖지만, 8 또는 그 이하의 탄소 원자를 가지는 저급 알키닐기가 바람직하다.
"알콕시"는 산소 가교 (-O-)를 통해 부착된 탄소 원자의 표시된 수를 가지는 상기에서 규정된 것과 같은 알킬 기를 가리킨다. 알콕시의 실례로는 그것들에 한정되지는 않지만 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 있다. "C0-Cn알콕시"가 다른 기와 함께 사용될 때, 예를 들어 (헤테로아릴)C0-C4알킬일 때, 표시된 기, 이 경우 헤테로아릴은 공유 결합된 산소 가교를 통해 부착되거나 (CO알콕시), 또는 특정 수의 탄소 원자, 이 경우 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기에 의해 부착되는데, 즉 알콕시 산소 원자를 통해 치환되는 기에 공유 결합된다.
용어 "알킬에스테르"는 에스테르 연쇄를 통해 부착되는, 본원에서 규정되는 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 에스테르 연쇄는 어느 쪽 배향이든지 될 수 있는데, 예를 들면 식 -O(C=O)알킬의 기 또는 식 -(C=O)O알킬의 기이다.
"알킬티오"는 알킬-S-를 나타내는데, 이때 알킬기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 본원에서 규정된 것과 같은 알킬기이고, 알킬티오 치환체의 부착 지점은 황 원자이다. 예시적인 알킬티오 기는 메틸티오이다.
"아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 탄소만을 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 그런 방향족 기들은 탄소 또는 탄소-탄소 원자 또는 기로 더 치환될 수 있다. 전형적인 아릴기는 1 또는 2개의 별도의, 융합된, 또는 펜던트 고리를 함유하고 6 내지 약 12개의 원자를 함유하며, 고리 구성원으로서 헤테로원자는 함유하지 않는다. 표시되는 경우 아릴기는 치환될 수 있다. 그러한 치환은 임의로 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 예를 들면 3,4-메틸렌디옥시-페닐기를 형성하는 5 내지 7-원 포화 고리기에 대한 융합을 포함할 수 있다. 아릴기의 실례로는 페닐, 나프틸, 이를테면 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 비-페닐이 있다.
용어 "(아릴)알킬"에서, 아릴과 알킬은 상기에서 정의된 것과 같고, 부착 지점은 알킬 기에 있다. "(아릴)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 (아릴)C0알킬을 통해 직접 부착되거나 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 통해 부착된 아릴기를 나타낸다. (아릴)알킬 기의 실례로는 피페로닐 및 (페닐)알킬기, 예를 들면 벤질과 페닐에틸이 있다. 유사하게 용어 "(아릴)C0-C4알콕시"는 산소 가교를 통해 치환하는 분자에 직접 부착되거나, 예컨대 (아릴)C0알콕시이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기에 공유 결합된 아릴기를 나타낸다.
"탄소고리형 고리"는 탄소 고리 원자만을 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 고리형 기이다. "5- 내지 7-원 탄소고리형 고리"는 5 내지 7개의 탄소 고리 원자를 가진다. 다른 언급이 없는 한, 탄소고리형 고리는 안정한 화합물이 생성되는 어떠한 탄소 원자에서 그것의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 표시되는 경우 본원에서 설명되는 탄소고리형 고리는 만약 결과의 화합물이 안정하다면 어떠한 활용가능한 고리 탄소상에서 치환될 수 있다. 탄소고리형 고리는 시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필 및 시클로헥실; 시클로알케닐 기, 예컨대 시클로헥세닐, 가교된 시클로알킬 기; 및 아릴 기, 예컨대 페닐을 포함한다.
"시클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 고리 기이다. 단일고리형 시클로알킬기는 전형적으로 3 내지 약 8개의 탄소 고리 원자 또는 3 내지 약 7개의 탄소 고리 원자를 가진다. 시클로알킬 치환체는 치환된 질소 또는 탄소 원자로부터의 펜던트를 가지거나, 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 치환된 탄소 원자는 스피로 기로서 부착되는 시클로알킬기를 가질 수 있다. 시클로알킬 기의 실례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실과 또한 가교되거나 둘러싸인 포화된 고리 기, 예컨대 노르보르난 또는 아다만탄이 있다. 마찬가지로 "시클로알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자와 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 고리 탄소 원자 사이에 가지는 탄화수소 고리이다.
용어 "(시클로알킬)C0-Cn알킬" 및 "(시클로알케닐)C0-Cn알킬"은 시클로알킬 또는 시클로알케닐과 알킬이 상기에서 정의된 것과 같고, (시클로알킬)알킬기 또는 (시클로알케닐)알킬기의 그것이 치환되는 분자에 대한 부착 지점은 단일 공유 결합, (C0알킬)이거나 또는 알킬기에 있는 치환체를 나타낸다. (시클로알킬)알킬은 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 및 시클로헥실메틸을 포함하지만, 그것들에 한정되는 것은 아니다.
"할로알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 가지고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 최대 가능한 수까지의 할로겐 원자로 치환되는 분지되거나 직쇄의 알킬기를 나타낸다. 할로알킬의 실례로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸이 있고, 그것들에 한정되지는 않는다.
"할로알콕시"는 산소 가교 (알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 할로알킬기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 및 요오드를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3, 또는 어떤 구체예에서는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지 고리 원자는 탄소인 표시된 수의 고리 원자를 가지는 안정한 단일고리형 방향족 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3, 또는 어떤 구체예에서는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 최소한 하나의 5- 내지 7-원 방향족 고리를 함유하는 안정한 이중고리형 또는 삼중고리형 시스템을 나타낸다. 단일고리형 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 어떤 구체예에서 이중고리형 헤테로아릴기는 9- 내지 10-원 헤테로아릴기, 즉, 하나의 5- 내지 7-원 방향족 고리가 두 번째 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합되어 있는 9 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 기이다. "삼중고리형 헤테로아릴" 기는 세 개의 융합된 고리를 함유하고, 그 중 최소한 하나는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 기의 S와 O 원자의 총 수가 1을 초과할 때 이들 헤테로원자들은 서로 간에 인접해있지 않다. 헤테로아릴기에서 S와 O 원자의 총수는 2보다 크지 않은 것이 바람직하다. 특히 방향족 헤테로고리에서 S와 O 원자의 총수는 1보다 크지 않은 것이 바람직하다. 헤테로아릴 기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 옥사졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피리디지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐피라졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사디아졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 및 이소옥사졸릴이 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 표시된 수의 고리 원자를 가지고, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 함유하며, 그 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화된 단일고리형 기, 또는 최소한 하나의 N, O 또는 S 고리원자를 가지고 그 나머지 원자는 탄소인 포화된 이중고리형 고리 시스템을 나타낸다. 단일고리형 헤테로시클로알킬기는 4 내지 약 8개의 고리 원자를 가진다. 어떤 구체예에서, 단일고리형 헤테로시클로알킬 기는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 이중고리형 헤테로시클로알킬 기는 전형적으로 약 5 내지 약 12개의 고리 원자를 가진다. 헤테로시클로알킬기의 실례는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐 기이다.
용어 "(헤테로시클로알킬)알킬"은 헤테로시클로알킬과 알킬이 본원에서 규정된 것과 같고, 그것이 치환되는 분자에 대한 (헤테로시클로알킬)알킬 기의 부착 지점이 알킬기에 있는 포화된 치환체를 나타낸다. 이 용어는 피페리딜메틸, 피페라지닐메틸, 및 피롤리디닐메틸을 포함하며 이것들에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로고리형 고리(heterocyclic ring)"는 표시된 수의 고리 원자, 전형적으로는 5 내지 8개의 고리 원자를 가지는데, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 그 나머지 고리 원자는 탄소인 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 방향족인 고리형 기, 또는 다중 고리 시스템 중에 N, O, 및 S로부터 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자를 함유하고, 다중 고리 시스템의 각 고리에 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 약 4개까지의 헤테로원자를 함유하는 이중고리형 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 방향족 헤테로고리형 또는 삼중고리형 고리 시스템을 나타낸다. 이중고리형 및 삼중고리형 고리는 표시된 수의 고리 원자를 가지는데, 이중고리형 헤테로고리 고리 시스템은 전형적으로 7 내지 11개의 고리 원자를 가지고, 삼중고리형 시스템은 10 내지 15개의 고리 원자를 가진다. 헤테로고리형 기의 실례로는 피리딜, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 벤즈[b]티오페닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이소인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 피리디닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐이 있다.
헤테로고리형 기의 추가의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 1,1-디옥소-티에노-테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소티오크로마닐, 1,4-디옥사닐, 5-프테리디닐, 테트라히드로인다졸릴, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라자닐, 벤조이소옥솔릴, 벤조피라닐, 벤조피라졸릴, 벤조테트라히드로퓨라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사지닐, 벤조옥사졸리노닐, 벤조옥사졸릴, 베타-카르볼리닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마노닐, 크로마닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 디히드로아제티디닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이소옥사지닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로벤조퓨라닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로쿠마리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소쿠마리닐, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 다히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 헥사히드로아제피닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티오페닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 이소벤조테트라히드로퓨라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시벤질, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소피페리디닐, 옥소피라졸릴, 옥소피리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸로피라지닐, 피라졸로피리다지닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로티오페닐, 피라졸로트리아지닐, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 테트라히드로이미다조피리다지닐, 테트라히드로이미다조피리디닐, 테트라히드로이미다조피리미딜, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라졸로피라지닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 테트라히드로피라졸로피리미딜, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로트리아졸로피리미딜, 테트라히드로트리아졸로피라지닐, 테트라히드로트리아졸로피리다지닐, 테트라히드로트리아조피리디닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에노-테트라히드로티오피라닐, 티에닐, 티오크로마닐, 트리아지닐, 트리아졸로피라지닐, 트리아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리딜, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로티오페닐, 및 가능하다면 그것들의 N-산화물을 포함한다.
"히드록시알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지고 최소한 하나의 히드록실 치환체로 치환되는 알킬기이다. 표시되는 경우 히드록시알킬 기는 더 치환될 수 있다.
용어 "모노- 및/또는 디-알킬아미노"는 이차 또는 삼차 알킬 아미노기를 나타내는데, 그때 알킬기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는, 본원에서 규정되는 것과 같은 독립적으로 선택된 알킬기이다. 알킬아미노 기의 부착 지점은 질소에 있다. 모노- 및 디-알킬아미노 기의 실례로는 에틸아미노, 디메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노가 있다.
"모노- 및/또는 디-알킬카르복시아미드"는 식 (알킬1)-NH-(C=O)-의 모노-알킬카르복시아미드 기 또는 식 (알킬1)(알킬2)-N-(C=O)-의 디알킬카르복시아미드 기를 나타내며, 이때 모노- 또는 디알킬카르복시아미드 치환체의 그것이 치환되는 분자에 대한 부착 지점은 카르보닐기의 탄소이다. 용어 "모노 및/또는 디-알킬카르복시아미드"는 또한 식 (알킬1)(C=O)NH- 및 (알킬1)(C=O)(알킬2)N-의 기를 포함하며, 이때 부착 지점은 질소 원자에 있다. 기 알킬1 및 알킬2는 지정된 수의 탄소 원자를 가지는 독립적으로 선택된 알킬기이다.
"옥소"는 케토기 (C=O)를 의미한다. 비방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소기는 -CH2-가 -C(=O)-로 전환되는 결과를 초래한다. 방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소기는 -CH-가 -C(=O)-로 전환되는 결과를 초래하고 방향족 특성을 잃게 된다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기에 있는 어떠한 하나 또는 그 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대치되는 것을 의미하며, 단 이때 표시된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 한다. 치환체가 옥소일 때 (즉 =O), 원자에 있는 2개의 수소가 대체된다. 옥소 기가 방향족 부분을 치환할 때 상응하는 부분적으로 불포화된 고리는 방향족 고리를 대신한다. 예를 들어 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합으로 안정한 화합물이나 유용한 합성 중간체가 생성되는 경우에만 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리된 후에도 존재하고, 계속해서 효과적인 치료제로 제형되기에 충분히 강력한 화합물을 시사하는 것을 의미한다. 다른 언급이 없는 한 치환체는 코어 구조로 명명된다. 예를 들어 (시클로알킬)알킬이 가능한 치환체로서 열거될 때 이 치환체의 부착 지점은 알킬 부분에 있는 것으로 인지되어야 한다.
"치환된" 위치에 존재할 수 있는 적당한 기로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 알카노일 (예컨대 아릴 등과 같은 C2-C6알카노일 기); 카르복시아미도; 알킬 기 (1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬 기 포함); 알케닐 및 알키닐 기 (하나 또는 그 이상의 불포화 연쇄 및 2 내지 약 8개, 또는 2 내지 약 9개의 탄소 원자를 가지는 기 포함); 하나 또는 그 이상의 산소 연쇄 및 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 또는 그 이상의 티오에테르 연쇄 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함하는 알킬티오 기; 하나 또는 그 이상의 술피닐 연쇄 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함하는 알킬술피닐 기; 하나 또는 그 이상의 술포닐 연쇄 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함하는 알킬술포닐 기; 하나 또는 그 이상의 N 원자 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함하는 아미노알킬 기; 6 또는 그 이상의 탄소와 하나 또는 그 이상의 고리를 가지는 아릴 (예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸, 등으로, 각 고리는 치환되거나 치환되지 않은 방향족이다); 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리와 6 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 가지는 아릴알킬, 예시적인 아릴알킬 기는 벤질이고; 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리와 6 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 가지는 아릴알콕시, 예시적인 아릴알콕시 기는 벤질옥시이며; 또는 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 가지고 고리 당 3 내지 약 8개의 구성원이 있으며 하나 또는 그 이상의 N, O, 또는 S 원자를 가지는 포화된, 불포화된, 또는 방향족 헤테로고리 기, 예컨대 쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 테트라히드로튜라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐이 있다. 그러한 헤테로고리 기는 예를 들면 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 아미노로 한층 더 치환될 수 있다.
"비닐"기는 식 *HC〓의 치환체이다.
"단위용량 형태"는 활성 제제의 투여 단위를 의미한다. 단위용량 형태의 실례는 정제, 캡슐, 주사액, 현탁액, 액체, 에멀션, 크림, 연고, 좌제, 흡입 가능 형태, 경피 형태, 등을 포함한다.
"약제학적 조성물"은 최소한 하나의 활성 제제, 예컨대 식 I의 화합물 또는 염과, 최소한 하나의 다른 물질, 예컨대 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물이다. 약제학적 조성물은 사람 또는 비-사람 용 약물에 대한 미국 식품의약국의 GMP (good manufacturing practice)를 충족한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 포함하고, 이때 원래의 화합물은 그것의 무기 및 유기의 비독성 산 또는 염기 부가 염을 만듦으로써 변형된다. 본 발명의 화합물의 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 카보네이트, 중탄산염 등)와 함께 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 두 가지의 혼합물 중에서 수행된다. 실시한다면, 일반적으로 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 나아가 화합물 및 화합물 염의 용매 화합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 실례는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비-독성 염과 예를 들면 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 사차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어 종래의 비-독성 산 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들과; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4이다) 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 추가의 적당한 염의 목록은 문헌에서 찾아볼 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985)).
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 언급한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 다른 경우에라도 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐 아니라 사람에게 사용할 수 있는 약제학적 용도에도 적합한 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 것과 같은 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 하나 및 하나 이상의 그러한 부형제를 모두 포함한다.
"환자"는 의료적 치료가 필요한 사람 또는 사람 외의 동물이다. 의료적 치료는 기존의 질환, 예컨대 질병 또는 장애의 치료, 예방적 또는 방지 차원의 치료, 또는 진단을 위한 치료를 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서 환자는 사람 환자이다.
"선구 약물"은 포유류 피험체에게 투여했을 때, 예컨대 선구 약물의 대사성 프로세싱이 진행되면서 본 발명의 화합물이 되는 모든 화합물을 의미한다. 선구 약물의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 본 발명의 화합물의 기능성 기 (예컨대 알코올 또는 아민기)의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 등의 유도체를 포함한다.
"제공하는"은 주는, 투여하는, 판매하는, 분배하는, 전달하는 (이익을 위해서든 그렇지 않든), 제조하는, 화합물을 합성하는, 또는 투여하는 것을 의미한다.
"최소한 하나의 추가의 활성 제제와 함께 식 I의 화합물을 제공하는 것"은 식 I의 화합물과 추가의 활성 제제(들)이 별도의 단위용량 형태가 동시에 제공된다면 동시에 단일 단위용량 형태로 제공되거나, 또는 식 I의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제가 둘 다 환자의 혈류 안에 있는 시간 내에 있는 약간의 시간에 의해 분리되는 투여를 위한 별도의 단위용량 형태로 제공된다. 식 I의 화합물과 추가의 활성 제제는 동일한 의료적 돌봄을 제공하는 사람에 의해 환자에 대해 미리 정해질 필요는 없다. 추가의 활성 제제 또는 제제들은 미리 정해질 필요는 없다. 식 I의 화합물 또는 최소한 하나의 추가의 활성 제제의 투여는 어떠한 적절한 경로, 예를 들면 경구용 정제, 경구용 캡슐, 경구용 액체, 흡입, 주사, 좌제 또는 국소용 접촉을 통해 일어날 수 있다.
본원에서 사용된 "치료"는 (a) (예컨대 만성 HCV 감염과 관련하여 유발될 수 있는 간 괴사에서와 같이 일차 질병과 관련되어 있거나 그것에 의해 유발될 수 있는 질병을 포함하여) 질병에 걸리기 쉽지만 아직은 질병에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 질병이나 질병의 증상이 발생하는 것을 방지하기 위해; (b) 질병을 억제하기 위해, 즉 질병의 진전을 막기 위해; 및 (c) 질병을 완화시키기 위해, 즉 질병의 퇴행을 유발하기 위해 식 I의 화합물 및 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 제공하는 것을 포함한다. "치료하는 것"과 "치료"는 또한 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 C형 간염에 감염되었거나 감염되기 쉬운 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조합의 "치료적으로 효과적인 양"은 환자에게 투여될 때 증상의 개선과 같은 치료적 유익을 제공하기에 효과적인 양, 예컨대 C형 간염 감염의 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어 C형 간염 바이러스로 감염된 환자는 AST 및 ALT를 포함하여 특정한 간 효소의 수준이 상승된 것으로 나타날 수 있다. 정상적인 수준의 AST는 혈청 (혈액의 액체 부분)의 리터당 5 내지 40 유닛이고 정상적인 수준의 ALT는 혈청 리터당 7 내지 56 유닛이다. 그러므로 치료적으로 효과적인 양은 상승된 AST 및 ALT 수준의 상당한 감소를 제공하기에 충분한 양 또는 AST 및 ALT 수준을 정상 범위로 되돌려놓기에 충분한 양이다. 치료적으로 효과적인 양은 또한 환자의 혈액, 혈청, 또는 조직의 바이러스 또는 바이러스 항체의 검출가능한 수준을 상당히 증가시키거나 또는 상당히 감소시키기에 충분한 양이다. 치료 효능을 측정하는 한 가지 방법은 Roch TaqMan 분석과 같이, 바이러스 RNA 수준을 측정하기 위한 종래 방법에 의해 HCV RNA 수준을 측정하는 것을 포함한다. 어떤 바람직한 구체예에서, 치료는 HCV RNA 수준을 정량 한계 (30 IU/mL, Roch TaqMan(R)분석에 의해 측정) 아래로, 또는 보다 바람직하게는 검출 한계 (10 IU/mL, Roch TaqMan) 아래로 감소시킨다.
바이러스 또는 바이러스 항체의 검출가능한 수준의 상당한 증가 또는 감소는, p<0.05인, 학생 T 시험과 같은 통계학적으로 중요한 표준 매개변수 시험에서 통계학적으로 중요한 어떠한 검출가능한 변화이다.
화학적 설명
식 I은 그것의 모든 하위식을 포함한다. 어떤 상황에서, 식 I의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 요소, 예를 들면 입체 중심, 입체 축 등, 예컨대 비대칭 탄소 원자를 함유함으로써 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 화합물이거나 광학적으로 활성 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가지고 있는 화합물에 대해 이들 화합물은 또한 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지고 있는 화합물의 경우 광학적 이성질체와 그것들의 혼합물은 모두 포함되는 것으로 인지되어야 한다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 있는 화합물은 Z- 및 E-형태로 있을 수 있으며, 화합물의 이런 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 이런 상황에서, 단일 경상 이성질체, 즉 광학적 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 화합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 화합물의 분해는 또한 예를 들면 분해제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 이루어질 수 있다.
화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 특정 토토머 중 어느 하나에 한정되기보다는 오히려 모든 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자들의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량 값을 가지는 원자들을 포함한다. 일반적인 예를 들면, 또 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
특정 화합물은 본원에서 변수, 예컨대 R1 내지 R9, R16, R18, R19, n, M, Y, 및 Z를 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 다른 언급이 없는 한 그러한 식에 포함된 각각의 변수는 다른 변수들과 무관하게 규정된다. 그러므로 만약 기가 예컨대 0 내지 2개의 R*로 치환된다면, 그 기는 2개까지의 R*기로 치환될 수 있고, 각각의 R*은 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합의 결과 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용된다.
상기에서 설명된 것과 같은 식 I의 화합물 외에, 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 다음의 조건이 변수 R1 내지 R9, R16, R18, R19, n, M, Y, 및 Z를 만족하는 식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명은 안정한 화합물을 유발하는 아래에서 설명되는 변수의 정의의 어떠한 조합이든지 포함하는 식 I의 화합물을 포함한다.
Figure 112009008762310-pct00007
R 1 및 R 2 변수
어떤 구체예에서, 변수 R1 및 R2는 아래에서 설명되는 정의 중 하나를 의미한다.
(1)(2) R1과 R2는 결합하여 N, O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 그 고리는 임의로 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 (예컨대 페닐 또는 피리딜)에 융합되어 이중고리형 고리 시스템을 형성하고, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리의 각각은 임의로 치환된다.
(2) R1과 R2는 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리 또는 페닐에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 이들은 각각 임의로 A- 및 AB-로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며, 이때 A는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C4알킬에스테르아민, 모노- 또는 디-C1-C4알킬카르복시아미드, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고, B는 C1-C4알킬이다.
(2) R1과 R2는 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리 또는 페닐에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 이것들은 각각 임의로 할로겐, 히드록실, 아미노, -CONH2, -COOH, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(3) R1은 C1-C4O(C=O)-, C1-C4(C=O)-, 및 다음과 같다:
Figure 112009008762310-pct00008
(4) R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이다.
(5) R2는 수소이다.
변수 R 3 내지 R 8
어떤 구체예에서 변수 R3 내지 R8은 아래에서 설명되는 정의 중 하나를 의미한다.
(1) R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 (a) 수소, 또는 (b) C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(2) R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이다.
(3) R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
(4) R3과 R4 및/또는 R5와 R6, 및/또는 R7과 R8은 결합하여 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 고리의 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(5) R3과 R4 및/또는 R5와 R6, 및/또는 R7과 R8 중 어느 것이든지 결합하여 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 고리는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(6) R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 또는 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노이며;
R7 및 R8은 결합하여 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
(7) R5는 C1-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고; R7 및 R8은 결합하여 시클로프로필 고리를 형성하고, 그것은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐로 치환된다.
(8) 본 발명은 R3과 R4는 수소이고, R5는 수소이며, R6은 t-부틸이고, R7 및 R8은 결합하여 비닐기에 의해 치환된 시클로프로필 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 예를 들면 본 발명은 다음 식 II의 화합물을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00009
(식 II)
(9) R3, R4, R6 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R5는 R7에 공유 결합된 C7-C11 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬이며, 이때 R7은 메틸렌 기이다. 예를 들어 본 발명은 다음 식 III의 화합물을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00010
(식 III)
(상기 식에서, D는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 알케닐 기이다.)
(10) 본 발명은 또한 R3과 R4는 둘 다 수소이고, R5는 8-원 모노-불포화 탄화수소 사슬을 통해 R7에 결합된 화합물을 포함한다. 예를 들어 본 발명은 다음 식 (IV)의 화합물을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00011
(식 IV)
(11) R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 결합하여 3- 내지 7-원의 임의로 치환된 시클로알킬 고리를 형성하는 R7 및 R8에 의하여 형성된 임의로 치환된 시클로알킬 고리에 공유 결합된 C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다. 예를 들어 본 발명은 다음 식 V의 화합물 및 염을 포함한다.
Figure 112009008762310-pct00012
(식 V)
(상기 식에서, D는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 알케닐 기이다.)
(12) 본 발명은 또한 R3과 R4는 둘 다 수소이고, R5는 R7 및 R8에 의하여 형성된 치환된 시클로알킬 고리에 공유 결합된 7-탄소 모노-불포화 탄화수소 사슬인 화합물 및 염을 포함한다. 예를 들면 본 발명은 다음 식 VI 및 VI-A의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00013
(식 VI)
Figure 112009008762310-pct00014
(식 VI-A)
R 9 변수
어떤 구체예에서, R9 변수는 아래에서 설명되는 정의 중 하나를 만족한다.
(1) T는 식
Figure 112009008762310-pct00015
의 기이고, R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -SR12, -NR10(S=O)R11, -NR10SO2R11, -NR10SONR11R12, -NR10SO2NR11R12, -(C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11, 또는 -CONR10R11이다.
(2) R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10, 또는 -CONR10R11이다.
(3) R9는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 옥소-COOH, -CONH2, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복시아미드, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된다.
(4) R9는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 옥소-COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된다.
(5) R9는 다음 식의 포스포네이트이다:
Figure 112009008762310-pct00016
, 식에서 p는 1 또는 2이고, R13 내지 R15는 상기 "발명의 개요" 단원에서 설명된 것과 같다.
(6) R9는 RxXC1-C4알킬이고, 이때 X는 -(C=O)NH-, -NH(C=O)-이며, Rx는 페닐 또는 피리딜이다.
(7) R9는 -CH(Ry)(C3-C7시클로알킬), -SO2CH(Ry)(C3-C7시클로알킬), 또는 -NR10SO2CH(Ry)(C3-C7시클로알킬)이고, 이때 Ry는 할로겐이거나, 또는 Ry는 C1-C2알킬, C2-C6알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알콕시, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C4알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 옥소-COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된다.
(8) R9는 -NR10SO2R11이다. 어떤 구체예에서 R10은 수소 또는 메틸이고 R11은 시클로프로필이다.
R 10 , R 11 , 및 R 12 변수
R9의 상기 정의 중 어느 것에서, 변수 R10, R11, 및 R12는 "발명의 개요" 단원에서 식 I에 대해 설명된 정의를 가질 수 있다. R10, R11, 및 R12는 또한 다음의 정의 중 어떠한 것을 가질 수 있다.
(1) R10, R11, 및 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C2알킬, (나프틸)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 옥소-COOH, -CONH2, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복시아미드, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(2) R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 6-원 단일고리형 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(3) R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬이다.
Y, M, J, L, 및 Z 변수
본 발명은 Y, M 및 Z가 다음과 같이 설명되는 변수를 의미하는 식 I 내지 VI의 화합물 및 염을 포함한다. Y, M, 및 Z는 변수 n, R18, 및 R19를 포함한다.
(1) Y는 없거나, CH2, O, 또는 -O(C=O)-이고, n은 0이다.
(2) Y는 O이고 n은 0이다.
(3) Y는 없거나, CH2, O, 또는 -O(C=O)-이고, R18 및 R19는 독립적으로 수소 또는 메틸이며, n은 1이다.
(4) 본 발명은 n이 1인 화합물 및 염을 포함한다.
(5) M은 수소이다.
(6) J 및 L은 둘 다 CH2이다.
(7) Z는 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 다음의 것들 중 하나이다:
Figure 112009008762310-pct00017
Figure 112009008762310-pct00018
Figure 112009008762310-pct00019
(8) Z는 다음 식의 기이다:
Figure 112009008762310-pct00020
상기 식에서 X1 내지 X5, G1 내지 G4, 및 R21 내지 R24는 다음의 정의를 가진다.
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 N 또는 CH이고, X1 내지 X5중 2개 이하는 N이다.
G1, G2, G3, 및 G4는 독립적으로 CH2, O, S, 또는 NR24이고, G1 내지 G4중 2개 이하는 수소 이외의 것이다.
R21은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 기를 나타낸다.
R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시이거나, 또는
R22는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴이고, 이것들은 각각
(c) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및
(d) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C2알콕시 중 0 또는 하나 또는 그 이상의 것으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
R23은 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이다.
R24는 각각의 존재 시에 수소 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구체예에서 R22는 다음과 같다:
Figure 112009008762310-pct00021
Figure 112009008762310-pct00022
(9) Z는 다음 식의 기이다:
Figure 112009008762310-pct00023
이 구체예에서, X1 내지 X5와 R21 내지 R23은 다음과 같이 정의된다.
X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH이고, X1 내지 X4중 2개 이하는 N이다.
R21은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 기를 나타낸다.
R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시이다.
또는 R22는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴이고, 이것들은 각각
(c) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및
(d) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C2알콕시 중 0 또는 하나 또는 그 이상의 것으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(10) Z는 다음 식의 기이다:
Figure 112009008762310-pct00024
, 식에서 X1 내지 X5와 R21 내지 R22는 바로 위의 (7)의 구체예에 대해 설명된 것과 같이 정의된다.
(9) Z는 다음 식의 퀴놀린이다:
Figure 112009008762310-pct00025
, 식에서 X1 내지 X5와 R21 내지 R22는 구체예 (7)에 대해 설명된 것과 같이 정의된다.
또는 어떤 구체예에서, R21은 퀴놀린의 7-위치에 있는 치환체, 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가의 치환체를 나타내고; R22는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이며, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(10) 본 발명은 n이 0이고, Z는 없으며, Y와 M은 함께 고리를 형성하여서 식
Figure 112009008762310-pct00026
이 다음 식들에 대한 기인 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00027
이 구체예에서, G1, G2, G3, G4 및 G5는 독립적으로 CH2, O, S, 또는 NR22이고, G1, G2, G3, G4 및 G5중 2개 이하는 CH2 이외의 것이다.
R21은 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이고
R22는 각각의 존재시에 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며;
R23은 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이다.
(11) 본 발명은 n은 0이고, M은 수소이며, Z는 없고, Y와 J는 함께 고리를 형성함으로써, 하기 식:
Figure 112009008762310-pct00028
이 다음 식들에 대한 기인 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00029
이 구체예에서 G1, G2, G3, 및 G4는 독립적으로 CH2, O, S, 또는 NR22이고, G1, G2, G3 및 G4중 2개 이하는 CH2 이외의 것이다.
R21은 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이고;
R22는 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이며;
R23은 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이다.
(12) 본 발명은 하기 식:
Figure 112009008762310-pct00030
이 다음 식들에 대한 기인 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00031
Figure 112009008762310-pct00032
(13) 본 발명은 n은 0이고, Z는 없으며, Y와 L은 함께 고리를 형성함으로써, 하기 식:
Figure 112009008762310-pct00033
이 다음 식들에 대한 기인 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00034
이 구체예에서 G1, G2, G3, 및 G4는 독립적으로 CH2, O, S, 또는 NR22이고, G1, G2, G3 및 G4중 2개 이하는 CH2 이외의 것이다.
Q1 및 Q2는 독립적으로 CH 또는 N이다.
R21은 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이고;
R22는 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이며;
R23은 할로겐, 히드록시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이다.
(14) 본 발명은 하기 식:
Figure 112009008762310-pct00035
이 다음 식들에 대한 기인 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00036
Figure 112009008762310-pct00037
Figure 112009008762310-pct00038
(15) 본 발명은 Y가 산소인 하기 식 VII 및 식 VIII의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009008762310-pct00039
이 구체예에서,
R1 및 R2는 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리 또는 페닐에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, CONH2, -COOH, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
R3, R4, R6, 및 R8은 수소, C1-C4알킬, 및 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10, 또는 -CONR10R11이다.
R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 6-원 단일고리형 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R16은 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이다.
M은 수소 또는 메틸이다.
(11) Z는 하기 식의 퀴놀린이다:
Figure 112009008762310-pct00040
상기 식에서, R21은 퀴놀린의 7-위치에 있는 치환체, 및 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가의 치환체를 나타내고;
R22는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이며, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물은 순수한 화학약품으로서 투여될 수 있지만, 약제학적 조성물로서 투여되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 최소한 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 혀밑으로, 경피로, 구강 투여를 통해, 직장으로, 안과 용액으로서, 또는 다른 수단에 의해, 종래의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 단위용량 유닛 제형으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 어떠한 약제학적으로 유용한 형태로서, 예를 들면 에어로솔, 크림, 겔, 환, 캡슐, 정제, 시럽, 경피용 패치, 또는 안과 용액으로서 제형될 수 있다. 어떤 단위용량 형태, 예를 들어 정제 및 캡슐은 적절한 양의 활성 성분, 예컨대 원하는 목적을 이루기 위하여 효과적인 양을 함유하는 적당한 크기의 단위 용량으로 더 나누어진다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하며 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가짐으로써 담체가 치료될 환자에 투여하기에 적당하게 되도록 한다. 담체는 비활성이거나 또는 그 자체로서 약제학적으로 유익할 수 있다. 화합물과 함께 사용된 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여될 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 종류에는 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕괴제, 유화제, 풍미제, 유동화제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제, 및 습윤제를 포함한다. 어떤 담체는 한 종류 이상에서 거론될 수 있는데, 예를 들면 식물유는 어떤 제형에서는 윤활제로 사용되며 다른 제형에서는 희석제로 사용된다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예를 들면 당, 전분, 셀룰로오스, 분말 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 탈크, 및 식물유가 있다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 손상시키지 않는 임의의 활성 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
결합제는 분말을 함께 결합시키거나 "들러붙게" 하여 과립을 형성함으로써 점착성이 있게 만들어줌으로써 제형에서 "접착제"로서 작용한다. 결합제는 희석제 또는 벌크화제에서 이미 활용되는 그것에 접착 강도를 더해준다. 결합제의 실례로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 있다. 조성물 중의 결합제의 양은 예를 들면 조성물의 약 2 내지 약 20 중량%, 또는 약 3 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 범위이다.
희석제는 락토오스, 슈크로오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당; 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분; 및 미정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스를 포함한다. 조성물 중의 희석제의 양은 예를 들면 총 조성물의 약 10 내지 약 90 중량%, 약 25 내지 약 75 중량%, 약 30 내지 약 60 중량%, 또는 약 12 내지 약 60 중량%이다.
붕괴제는 약제학적 조성물이 깨져서 분리되고 (붕괴) 활성 성분을 방출하는 것을 보조하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 물질이다. 적당한 붕괴제로는 나트륨 카르복시메틸 전분과 같은 "저온 수 수용성" 변형 전분을 포함하는 전분; 천연 및 합성 검, 예컨대 로쿠스트 빈, 카라야, 구아르 및 트라가칸트 검 및 아가; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 미정질 셀룰로오스 및 교차결합된 미정질 셀룰로오스, 예컨대 나트륨 크로스카르멜로오스; 알긴산염, 예컨대 알긴산 및 나트륨 알긴산염; 점토, 예컨대 벤토나이트; 및 발포 혼합물을 포함한다. 조성물 중의 붕괴제의 양은 예를 들면 조성물의 약 2 내지 약 15 중량% 또는 약 4 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 정제, 과립 등이 압축된 후에 마찰과 마모를 감소시킴으로써 주형 또는 다이로부터 방출되는 것을 가능하게 하기 위해 약제학적 제형에 첨가되는 물질이다. 약제학적 단위용량에 유용한 윤활제의 실례는 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 등이다. 윤활제는 보통 정제 압축 전에 가장 마지막 단계에서 첨가되는데, 왜냐하면 윤활제는 과립 표면에 존재하고 과립과 정제 프레스의 부품 사이에 존재하기 때문이다. 조성물 중의 윤활제의 양은 예를 들면 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량%, 약 0.5 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.3 내지 약 1.5 중량%일 수 있다. 단위 용량 중의 본 발명의 화합물 또는 염의 양은 일반적으로 특정 용도 및 화합물의 효능에 따라 다양하거나 또는 약 1.0mg 내지 약 1,000mg, 약 1.0 내지 약 900mg, 약 1.0 내지 약 500mg, 또는 약 1 내지 약 250mg으로 조정될 수 있다. 사용되는 실제 단위용량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료될 질환의 심각성에 따라 달라질 수 있다.
경구 투여를 위해 제형된 약제학적 조성물이 때로 바람직하다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 0.1 내지 99% 함유하고 통상적으로 최소한 약 5% (중량%)의 본 발명의 화합물을 함유한다. 어떤 구체예에서는 약 25% 내지 약 50% 또는 5% 내지 75%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
액체 제형
본 발명의 화합물은 경구용 액체 제제, 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 팅크액, 시럽, 또는 예를 들면 엘릭시르에 혼입될 수 있다. 더욱이 이들 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서, 예컨대 과립 또는 분말로서 존재할 수 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액에 대한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로오스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소첨가된 식용 지방), 유화제 (예컨대 레시틴, 소르비탄 모노솔레에이트, 또는 아카시아), 식용 오일을 포함할 수 있는 비-수성 비히클 (예컨대 아몬드유, 분별된 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올), 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다. 경구용 제형은 완화제, 풍미제, 감미제, 예컨대 슈크로오스 또는 사카린, 맛-차단제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
현탁액
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적당한 부형제와 혼합된 활성 물질(들)을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 AVICEL RC-591, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산 또는 습윤제, 예를 들면 레시틴 및 폴리소르베이트 80이다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 및 벤조산 나트륨을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들면 땅콩 기름, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에, 또는 광물유, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 농축제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 아세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에서 열거한 것들, 및 풍미제가 경구용 제제를 입맛에 좋게 만들기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
에멀션
본 발명의 약제학적 조성물은 수-중-유 에멀션의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물유, 예를 들면 올리브유 또는 땅콩 기름, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들면 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연-발생 포스파티드, 예를 들면 소이빈, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 산화 에틸렌의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
정제 및 캡슐
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 약제학적으로 부합되는 보조제, 예를 들면 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 슈크로오스; 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 유동화제, 예컨대 이산화 규소는 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 외관을 위해 사용될 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 풍미는 씹을 수 있는 정제에 대한 유용한 보조제이다. 캡슐 (시간 방출성 및 지속성 방출 제형을 포함하여)은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 상기에서 열거된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 때로 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 이차적인 고려사항에 따라 좌우된다.
그러한 조성물은 또한 종래의 방법에 의해, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅될 수 있어서, 본 발명의 화합물은 원하는 국소 적용부위와 가까운 곳에서, 또는 원하는 작용을 확대시키기 위한 다양한 시간에 위장관에서 방출된다. 그러한 단위용량 형태는 전형적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 하나 또는 그 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라짓 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구로 사용하기 위한 제형은 또한 껍질이 단단하거나 부드러운 캡슐로서 제공될 수 있다. 캡슐은 활성 제제를 함유하고 있는 특수한 용기 또는 껍질에 제공되는 단위용량 형태이다. 활성 제제는 고체, 액체, 겔, 또는 분말 형태로, 또는 어떠한 다른 약제학적으로 허용되는 형태로 존재할 수 있다. 캡슐 껍질은 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분 또는 다른 물질로 만들어질 수 있다. 경질 껍질의 캡슐은 전형적으로 상대적으로 높은 겔 강도 골격과 돈피 젤라틴의 혼합물로 만들어진다. 연질 껍질의 캡슐은 때로 동물 또는 식물 젤라틴으로 만들어진다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 불투명제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
캡슐 중의 활성 제제는 비활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합되거나, 또는 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합될 수 있다.
주사용 및 비경구용 제형
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기에서 언급된 바 있는 그런 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액이거나 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 믈, 링거액과 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한 멸균된 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 어떠한 블랜드의 고정된 오일이든지 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사용 제제에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 멸균 매질에 비경구적으로 제공될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 기관지내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 약물은 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유익하게도, 국소용 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제는 비히클에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물에서 담체는 전형적으로 총 조성물의 최소한 약 90 중량%를 포함한다.
패키지된 제형
본 발명은 패키지된 약제학적 조합을 포함한다. 그러한 패키지된 조합은 용기에 제형 I의 화합물을 포함한다. 용기에는 추가로 환자의 바이러스 감염, 예컨대 C형 간염 감염을 치료하거나 방지하기 위한 조합을 사용하기 위한 지시사항이 포함된다.
패키지된 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제를 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명은 C형 간염 감염의 위험이 있거나 C형 간염 바이러스로 감염된 환자에게 본 발명의 화합물을 효과적인 양으로 제공함으로써, C형 간염 감염을 방지하거나 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 개시된 약제학적 조합은 환자에게서 C형 간염 감염을 방지하거나 치료하기 위해 유용하다. 본 발명의 약제학적 조합의 효과적인 양은 (a) C형 간염에 걸리기 쉽지만 아직 감염된 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 C형 간염 또는 C형 간염의 증상을 방지하거나 또는 일차 C형 간염 감염과 관련이 있거나 그것에 의해 유발될 수 있는 질병 (예컨대 만성 HCV 감염과 관련하여 유발될 수 있는 간 괴사)을 방지하기 위해; (b) C형 간염의 진전을 억제하기 위해; 그리고 (c) C형 간염 감염의 퇴행을 유발하기 위해 충분한 양일 수 있다. C형 간염의 진행을 억제하거나 퇴행을 유발하기에 효과적인 약제학적 조성물의 양은 C형 간염의 증상의 악화를 중지시키거나 또는 C형 간염 바이러스에 걸린 환자가 경험하는 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 포함한다.
또는 달리 C형 간염의 진전 또는 퇴행의 정지는 질병에 대한 여러 가지 표시 중 어느 것에 의해서든지 표시될 수 있다. 예를 들어 C형 간염 바이러스 부하에서 증가 또는 감소의 결여 또는 환자의 혈액에서 순환하는 HCV 항체의 수의 증가 또는 감소의 결여는 C형 간염 감염의 진전 또는 퇴행의 정지에 대한 표시이다. 다른 C형 간염 질병 표시는 아미노트란스페라제 수준, 특히 간 효소 AST와 ALT의 수준을 포함한다. 정상 수준의 AST는 혈청 (혈액의 액체 부분)의 리터 당 5 내지 40 유닛이고, 정상 수준의 ALT는 혈청의 리터당 7 내지 56 유닛이다. 이들 수준은 전형적으로 HCV 감염된 환자에게서 상승될 것이다. 질병 퇴행은 통상 AST 및 ALT 수준의 정상 범위로의 복귀에 의해 표시된다.
본 발명의 약제학적 조합의 효과적인 양에 의해 영향을 받을 수 있는 C형 간염의 증상들로는 간 기능 저하, 피로, 인플루엔자-유사 증상들: 열, 오한, 근육통, 관절의 통증, 및 두통, 메스꺼움, 특정 식품에 대한 혐오, 원인을 알 수 없는 체중 감소, 우울을 포함한 심리적인 장애, 복부의 압통, 및 황달을 포함한다.
"간 기능"은 간의 정상적인 기능을 말하는데, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 혈청 단백질과 같은 단백질 (예컨대 알부민, 응고인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트란스페라제 (예컨대 알라닌 트란스아미나제, 아스파테이트 트란스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, y 글루타미닐트란스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함한 합성 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함한 간 대사 기능; 외인성 약물의 독성 제거; 및 내장의 혈역학 및 간문맥의 혈역학을 포함하여 혈역학적 기능을 말한다.
본원에서 설명된 조합의 효과적인 양은 또한 환자에게 투여될 때 농도의 측면에서 활성 제제의 충분한 농도를 제공할 것이다. 활성 제제의 충분한 농도는 감염을 방지하거나 또는 감염에 대항하기 위해 필요한 환자의 신체 중의 제제의 농도이다. 그러한 양은 실험적으로, 예를 들면 제제의 혈중 농도를 분석함으로써, 또는 이론적으로는 생체내 활용성을 계산함으로써 규명될 수 있다. 시험관 내에서 바이러스 감염을 억제하기에 충분한 활성 제제의 양은 문헌에서 설명되어 있는 레플리콘 기초 분석과 같은 바이러스 감염성에 대한 종래의 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 예방 치료법에 본 발명의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 포함하는 약제학적 조합을 사용하는 것을 포함한다. 예방학적 또는 방지 차원의 치료의 맥락에서, 본 발명의 화합물의 효과적인 양은 C형 간염 감염과 접촉될 환자의 위험을 상당히 감소시키기에 효과적인 양이다.
치료 방법은 본 발명의 화합물의 특정한 단위용량 양과 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 하루에 체중 kg당 약 0.1mg 내지 약 140mg의 각각의 활성 제제의 단위용량 수준이 상기 표시된 조건의 치료에서 유용하다 (하루에 환자 당 약 0.5mg 내지 약 7g). 단일 단위용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자와 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위용량 유닛 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 각각의 활성 제제를 함유할 것이다. 어떤 구체예에서, 25mg 내지 500mg, 또는 25mg 내지 200mg의 본 발명의 화합물이 매일 환자에게 제공된다. 추가의 활성 제제가 NM 283 (발로피시타빈)일 때, 전형적으로 100mg 내지 1000mg/일, 또는 200mg 내지 800mg/일, 또는 200 내지 400mg/일의 그것들 중의 한 제제가 환자에게 제공된다. 추가의 활성 제제가 VX-950일 때, 환자에게 1000mg 내지 3750mg/일, 또는 1200mg 내지 1800mg/일이 투여된다. 특히 VX-950이 추가의 활성 제제이고 약 350 내지 약 450mg 또는 약 700 내지 약 800mg의 VX-950이 환자에게 하루에 3회 투여되거나 또는 약 350 내지 약 450mg 또는 약 700 내지 약 800mg이 매 12시간마다 투여되는 치료 처방이 본 발명에 포함된다.
단위용량의 횟수는 또한 사용된 화합물과 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나 대부분의 감염성 질환의 치료를 위해서는 하루에 4회 또는 그 이하의 단위용량 처방이 바람직하며, 하루에 1회 또는 2회의 단위용량 처방이 특히 바람직하다.
그러나 어떠한 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료가 진행 중인 특정 질병의 심각성을 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이라는 것이 인지될 것이다.
조합 방법
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염이 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제와 함께 제공되는 치료 방법을 포함한다. 어떤 구체예에서, 활성 제제 (또는 제제들)은 HCV 프로테아제 억제제이거나 HCV 중합효소 억제제이다. 예를 들어 프로테아제 억제제는 텔라프레비어 (VX-950)이고 중합효소 억제제는 발로피시타빈, 또는 생체 내에서 발로피시타빈이 전환되는 활성 제제인 NM 107일 수 있다. 어떤 구체예에서 두 번째 활성 제제는 리바비린, 인터페론, 또는 Peg-인터페론 알파 포합체이다.
본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물과 추가의 활성 제제는 (1) 조합된 제형으로 공동-제형되고 동시에 투여되거나 전달되고; (2) 별도의 제형으로서 교대로 또는 나란히 전달되거나; 또는 (3) 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 다른 조합 치료 처방에 의해 전달될 수 있다. 교대 치료법으로 전달될 때, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 추가의 활성 제제를 순차적으로, 예컨대 별도의 용액, 에멀션, 현탁액, 정제, 환 또는 캡슐로, 또는 별도의 주사기에 넣은 상이한 주사에 의해 투여하거나 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로 교대 치료법 동안에 각 활성 성분의 효과적인 단위용량은 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 한편, 동시 치료법에서는, 둘 또는 그 이상의 활성 성분의 효과적인 양이 함께 투여된다. 간헐적인 조합 치료법의 다양한 순서가 또한 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서 치료 방법은 환자에게 식 I의 화합물과 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론 또는 인터페론 감마를 제공하는 것을 포함한다. 인터페론은 본 발명의 화합물과 함께 제공되는 유일한 화합물일 수 있고 또는 본 발명의 화합물은 인터페론이 아닌 추가의 활성 제제와 함께 제공될 수 있다.
본 발명의 치료 방법과 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 추가의 활성 제제로서 다음의 화합물과 물질 중 어떠한 하나 또는 조합을 포함한다:
카스파제 억제제: IDN 6556 (Idun Pharmaceuticals)
시클로필린 억제제: NIM811 (Novartis) 및 DEBIO-025 (Debiopharm)
시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제: 리토나비어 (WO 94/14436), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 포삼프레나비어, 사퀴나비어, 로피나비어, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944, 및 VX-497. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비어, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 및 클로메티아졸을 포함한다.
글루코코르티코이드: 하이드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 및 덱사메타손
헤마토포이에틴: 헤마토포이에틴-1 및 헤마토포이에틴-2. 헤마토포이에틴 슈퍼패밀리의 다른 구성원, 예컨대 다양한 콜로니 자극 인자 (예컨대 G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo 및 SCF (줄기 세포 인자)
유사요법 치료: 밀크 시슬 (Milk Thistle), 실리마린, 인삼, 글리시리진, 감초, 오미자, 비타민 C, 비타민 E, 베타 카로틴, 및 셀레늄
면역조절 화합물: 탈리도미드, IL-2, 헤마토포이에틴, IMPDH 억제제, 예를 들면 메리메포디브 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), 인터페론, 이를테면 천연 인터페론 (예컨대 OMNIFERON, Viragen and SUMIFERON, Sumitomo, 천연 인터페론의 혼합물), 천연 인터페론 알파 (ALFER0N, Hemispherx Biopharma, Inc.), 림프아종 세포로부터의 인터페론 알파 nl (WELLFERON, Glaxo Wellcome), 경구용 알파 인터페론, Peg-인터페론, Peg-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (ROFERON, Roche), 흡입된 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), Peg-인터페론 알파 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화된 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a (REBIF, Serono, Inc. and Pfizer), 일치 인터페론 알파 (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical), 인터페론 감마-1b (ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), 페길화되지 않은 인터페론 알파, 알파 인터페론, 및 그것의 유사체, 및 합성 티모신 알파 1 (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.).
면역억제제: 시롤리무스 (RAPAMUNE, Wyeth)
인터류킨:(IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-베타, TNF-알파) 및 다른 저분자량 인자 (예컨대 AcSDKP, pEEDCK, 흉선 호르몬, 및 미니사이토킨)
인터페론 증강제: EMZ702 (일시적인 치료법)
IRES 억제제: VGX-410C (VGX Pharma)
단클론성 및 다클론성 항체: XTL-6885 (XTL), HuMax-HepC (Genmab), C형 간염 면역 글로빈 (사람)(CIVACIR, Nabi Biopharmaceuticals)
뉴클레오시드 유사체: 라미부딘 (EPIVIR, 3TC, GlazoSmithKline), MK-0608 (Merck), 잘시타빈 (HIVID, Roche US Pharmaceuticals), 리바비린 (COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals, 및 VIRAZOLE (ICN Pharmaceuticals) 포함), 및 비라미딘 (Valeant Pharmaceuticals), 리바비린의 아미딘 선구 약물. 뉴크레오시드 유사체의 조합도 또한 사용될 수 있다.
비-뉴클레오시드 억제제: PSI-6130 (Roche/Pharmasset), 델라비리딘 (RESCRIPTOR, Pfizer), 및 HCV-796 (Viropharm)
P7 단백질 억제제: 아만타딘 (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.)
중합효소 억제제: NM 283 (발로피시타빈)(Idenix) 및 NM 107 (Idenix).
프로테아제 억제제: BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), GW-433908 (암프레나비어의 선구 약물, Glaxo/Vertex), 인디나비어 (CRIXIVAN, Merck), ITMN-191 (Intermune/Array Biopharm), VX950 (Vertex) 및 하나 또는 그 이상의 전술한 프로테아제 억제제를 포함하는 조합.
RNA 간섭: SIRNA-034 RNAi (Sirna Therapeutics)
치료 백신: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), GI 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/Inovio), ED-002 (Imnogenetics), 헤파박스 C (ViRex Medical)
TNF 아고니스트: 아달리무마브 (HUMIRA, Abbott), 엔타너셉트 (ENBREL, Amgen and Wyeth), 인플릭시맵 (REMICADE, Centocor, Inc.)
튜불린 억제제: 콜키신
스핑고신 -1- 포스페이트 수용체 조절제: FTY 720 (Novartis)
TLR 아고니스트: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), TLR7 아고니스트 (Anadys Pharmaceuticals), CPG10101 (Coley), 및 CPG 7909 (Coley)를 포함한 TLR9 아고니스트
사이클로필린 억제제: NIM811 (Novartis) 및 DEBIO-025 (Deiopharm)
C형 간염 약물 치료를 받고 있는 환자들은 전형적으로 다른 활성 제제와 함께 인터페론을 받는다. 그러므로 본 발명의 화합물이 추가의 활성 제제로서 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론 알파 2a와 함께 제공되는 치료 방법 및 약제학적 조합이 구체예로서 포함된다. 유사하게 리바비린이 추가의 활성 제제인 방법 및 약제학적 조합도 본원에 제공된다.
약어
다음의 화학적 약어들이 실시예 1에서 사용된다. 이들 실시예에 사용된 추가의 약어들은 유기 화학 합성 기술분야의 숙련자들에게는 친숙할 것이다.
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DBU 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸 아민
DMF 디메틸 포름아미드
HATU O-(7-아자베노트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
HBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
NMM N-메틸모르폴린
RCM 고리-폐쇄 복분해
TEA 트리에틸아세테이트
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1. 1-((2S,4R)-1-((S)- tert -부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일) 부타노일 )-4-(7- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -4- 일옥시 ) 피롤리딘 -2- 카르복시아미도 )-2- 비닐시클로프로판카르복실산의 합성
단계 1. N-(시클로프로필술포닐)-1-(BOC-아미노)-2-비닐시클로프로판카르복시아미드의 제조
Figure 112009008762310-pct00041
CDI (2.98g, 18.4mm, 1.1eq.)를 에틸 아세테이트에 녹인다. Beaulieu, P.L. 등에 의해 제공된 과정 (J. Org. Chem. 70:5869-79 (2005))을 통해 제조된 N-Boc-시클로프로필비닐 산 (3.8g, 16.7mm, 1.0eq.)을 CDI/에틸 아세테이트 혼합물에 첨가하고 실온에서 출발 물질이 소모될 때까지 교반한다. 시클로프로필 술폰아민 (2.2g, 18.4mm, 1.1eq.)을 이 혼합물에 첨가한 후 DBU (2.1ml, 20.5mm, 1.23eq.)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 검사 및 실리카겔 크로마토 그래피에 의한 정제로 2g의 화합물 2를 얻는다.
단계 2. (2S,4R)-tert-부틸 2-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (2S,4R)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드의 제조
Figure 112009008762310-pct00042
DMF 중의, WO 02/060926에 제공된 방법을 따라 제조된 화합물 1 (4.3g, 9.3mmol, 1.1eq.)을 O-(벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (4.1g, 10.5mmol, 1.3eq.)와 함께 30분 동안 교반한 후, 그것에 시클로프로필아민 2 (1.92g, 8.3mmol, 1.0eq.) 및 N-메틸모르폴린 (2.52g, 25.0mmol, 3.0eq.)을 첨가한다. 그 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 그 결과 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 유기 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 화합물 3을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
10ml의 건조 CH2Cl2 중의 화합물 3을 5mL의 TFA로 처리하고, 그것을 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 4.12g의 화합물 4를 얻는다 (2 단계 후 61%의 수율).
단계 3. (3S)-3-((2S,4R)-2-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜탄산의 제조
Figure 112009008762310-pct00043
1.2mL의 DMF 중의, Evans,D.A. 등에 의해 제시된 과정 (J. Org. Chem. 64:6411-6417 (1999))을 통하여 제조된 산 5 (58mg, 0.25mmol, 1.2eq.)을 4 (138mg, 0.21mmol), HATU (160mg, 0.42mmol, 2.0eq.) 및 DIEA (0.63mmol, 3.0eq.)와 함께 밤새 교반한다. 그 혼합물에 HPLC 정제를 수행하여 121mg의 6을 얻고 (77% 수율), 그것을 1.0mL의 DCM중의 0.5mL의 TFA로 밤새 처리한다. 용매를 제거하여 화합물 7을 100% 수율로 얻었다.
단계 4. (2S,4R)-1-((S)-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드의 제조
Figure 112009008762310-pct00044
1.0mL의 DMF 중의 산 7 (0.15mmol)을 피페리딘 (과량, 0.6mmol, 4eq.), HATU (115mg, 0.3mmol, 2.0eq.) 및 DIEA (0.45mmol, 3.0eq.)와 함께 4시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 HPLC로 정제하여 77.1mg의 8을 얻는다.
단계 5. (3S)-3-((2S,4R)-2-(1-(에톡시카르보닐)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4,-디메틸펜탄산의 제조
Figure 112009008762310-pct00045
1.2mL의 DMF 중의 산 5 (105mg, 0.46mmol, 1.2eq.)를 9 (202mg, 0.38mmol), HATU (290mg, 0.76mmol, 2.0eq.), 및 DIEA (1.2mmol, 3.0eq.)와 함께 밤새 교반한다. 그 혼합물을 HPLC로 정제하여 204.3mg의 10 (75% 수율)을 얻고, 그것을 다시 1.0mL의 DCM중의 0.5mL의 TFA로 밤새 처리한다. 용매를 제거하여 11을 100% 수율로 얻는다.
단계 6. 최종 생성물의 제조
Figure 112009008762310-pct00046
1.0mL의 DMF 중의 산 11 (30mg, 0.045mmol)을 피페리딘 (0.27mmol, 6eq.), HATU (34mg, 0.09mmol, 2.0eq.), 및 DIEA (0.14mmol, 3.0eq.)와 함께 2시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 HPLC로 정제하여 21.2mg의 12를 얻고 (65% 수율), 그것을 메탄올에서 2N NaOH를 사용하여 6시간 동안 가수분해한다. 그 혼합물을 6N의 HCl로 산성화하고, 그것을 HPLC로 정제하여 7.6mg의 13을 얻는다.
실시예 2. 마크로고리형 화합물의 합성
일반적인 과정
과정 1. 탈보호 반응 (N-Boc의 아민으로의 전환 또는 t-부틸 에스테르의 카 르복실산으로의 전환)
TFA (3~4ml)를 실온에서 무수 DCM (7ml)중의 Boc 보호된 출발 물질 (1mmol) 또는 t-부틸 에스테르의 용액에 첨가한다. 그 반응을 LC/MS 및 TLC로 모니터한다. 1 내지 3시간 후에 반응 혼합물을 감압하에 건고상태로 증발시킨다. 얻어진 미정제 잔류물을 다음 단계 반응에 더 이상의 정제 없이 사용한다.
과정 2. 아미드 형성
N-메틸모르폴린 (2mmol)과 HBTU (1.2mmol)를 일부씩, 실온에서 무수 DMF (10ml)중의 산 (1mmol) 용액에 첨가한다. 그것을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 아민 (1mmol)을 일부씩 첨가한 다음 밤새 교반한다. 그 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트 (100ml)로 추출한다. 유기층을 H2O, 식염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨다. 그 잔류물을 여과하고 진공 중에서 건고 상태로 증발시킨다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 내지 50:50)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
과정 3. Grubbs 2nd(CAS Reg. No. 246047-72-3) 또는 Hoveyda-Grubbs 2nd 촉매 (호베이다-구럽 이차 촉매: CAS Reg. No.301224-40-8)에 의해 촉매된 RCM
1,2-디클로로에탄 중의 출발 물질 (디-올레핀, 1mmol)과 촉매 (5 내지 30mol%)의 혼합물의 가스를 제거하고 110℃로 12 내지 24시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열한다. 그 반응을 LC/MS 및 TLC에 의해 모니터한다. 반응 혼합물을 감압하에서 건고상태로 증발시킨다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래 쉬 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 내지 50:50)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
과정 4. 에스테르의 가수분해
LiOH 수화물 (6 당량)을 THF (5ml), 메탄올 (2.5ml), 및 물 (2.5ml)중의 에스테르 용액에 실온에서 일부씩 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응을 완료한 후에 (LC/MS), 0℃로 냉각하고 pH를 약 2로 산성화한 다음 DCM으로 추출한다 (20ml×2). 그 반응을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 건고 상태로 증발시킨다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 내지 20:80)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
개략도 1
Figure 112009008762310-pct00047
화합물 21은 출발 물질 14와 아미노산 20으로부터 과정 1과 2에 의해 제조한다. MS (M++1) 754
화합물 22는 과정 단계 3에 의해 제조한다. MS (M++1) 726
화합물 23은 과정 1 및 2에 의해 제조한다. MS (M++1) 737
화합물 24는 과정 4에 의해 제조한다. MS (M++1) 709
개략도 2. 화합물 34 및 35의 합성
Figure 112009008762310-pct00048
화합물 29는 출발 물질 28로부터 과정 4에 의해 제조한다.
화합물 30은 단계 2에서 설명한 과정에 의해 출발 물질 29를 사용하여 제조한다.
화합물 31은 단계 1과 2에서 설명한 과정에 의해 출발 물질 30을 사용하여 제조한다.
화합물 33은 단계 4에서 설명한 과정에 의해 출발 물질 28과 32로부터 제조한다.
화합물 34와 35는 단계 3에서 설명한 과정에 의해 제조한다. RCM 후에 반응 혼합물을 예비-TLC (헥산-에틸 아세테이트 1:1)에 의해 분리하여 화합물 34와 35를 얻는다. MS (M++1) = 812
중간체 20 및 32 의 제조
Figure 112009008762310-pct00049
단계 1. 8-노넨산 (1.56g, 10mmol)을 100ml의 플라스크에 넣고, 무수 에테르 (35ml)를 질소 하에 첨가한 후에 0℃로 냉각하고, TEA (1.6g, 16mmol)를 첨가한 후, 염화 피발로일 (1.26g, 10.5mmol)을 한 방울씩 첨가한다. 수조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 결과의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 250ml 플라스크에 N2 하에 여과한다 (무수 에테르 10ml로 2회 세척한다). 그 여과물을 -78℃로 냉각하고 무수 THF (25ml)로 희석한다.
1,10-페나트롤린의 몇 개의 결정을 THF (25ml)중의 (S)(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 용액에 첨가한다. 그 용액을 -78℃로 냉각하고, 거기에 n-BuLi (헥산 중의 1.6M, 6.5ml, 10.4mmol)를 계속해서 적색을 띌 때까지 10분 동안 한 방울씩 첨가한다. 이 용액을 상기 냉각된 혼합 무수 용액에 -78℃에서 20분 동안 카뉼레를 통해 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, 생성된 유기층을 분리한 다음, 수성 층을 에테르로 추출한다 (50ml, 3X). 유기층을 조합하여 식염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 건고 상태로 농축한다. 얻어진 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 내지 100:20)에 의해 정제하여 3.01g의 26을 얻는다 (95%).
단계 2. 무수 THF 중의 26 (3.01g, 9.6mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음, 헥산 (5.76ml)중의 NaN(TMS)2의 2.0M 용액을 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 30분 후에 t-부틸 브로모아세테이트를 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS 및 TLC로 반응을 모니터하였다. 반응을 10%의 KHSO4로 pH를 4 내지 6으로 함으로써 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 H20, 식염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 건고 상태로 증발시켰다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 실리칼 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 내지 100:20)에 의해 정제하여 화합물 14를 얻었다.
단계 3. H2O2 (50%, 0.9ml)를 5분에 걸쳐 0℃에서 한 방울씩 첨가한 후, LiOH 용액 (2ml의 H2O중의 0.2g)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 THF/H2O (5:1, 24ml)중의 27 (1.05g, 2.44mmol)의 용액에 첨가한다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 나트륨 티오술페이트 수용액 (10ml)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하는 한편 온도를 20℃ 아래로 유지함으로써 퀀칭한다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (버림) 수성 층을 진한 시트르산으로 pH를 약 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하여 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 감압하에 제거한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 헥산:에틸 아세테이트 (100:0)의 50:50으로의 구배 시스템을 사용하여 정제함으로써 원하는 화합물 20을 얻는다 (503mg).
단계 4. 화합물 36을 과정 1에 의하여 제조한다.
단계 5. 화합물 37을 과정 2에 의하여 제조한다.
단계 6. 화합물 32를 화합물 20의 제조를 위해 단계 3에서 제시된 과정에 의해 37로부터 제조한다.
실시예 3. 추가의 3차 아민 치환된 펩티드
번호 구조 명칭 EC50
38
Figure 112009008762310-pct00050
 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 *
39
Figure 112009008762310-pct00051
 에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 *
40
Figure 112009008762310-pct00052
 에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 *
41
Figure 112009008762310-pct00053
 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 **
42
Figure 112009008762310-pct00054
 1-((2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 *
43
Figure 112009008762310-pct00055
 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 *
44
Figure 112009008762310-pct00056
 1-((2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(2-카바모일피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 *
45
Figure 112009008762310-pct00057
 에틸 1-((2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(2-카바모일피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 **
46
Figure 112009008762310-pct00058
 1-((2S,4R)-1-((S)-4-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-tert-부틸-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 *
47
Figure 112009008762310-pct00059
 (2R,6S,16aS,Z)-에틸 2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 **
48
Figure 112009008762310-pct00060
 (2R,6S,16aS,Z)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산 *
49
Figure 112009008762310-pct00061
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
50
Figure 112009008762310-pct00062
 에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 **
51
Figure 112009008762310-pct00063
 에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 *
52
Figure 112009008762310-pct00064
 (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산 *
53
Figure 112009008762310-pct00065
 (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 *
54
Figure 112009008762310-pct00066
 (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 *
55
Figure 112009008762310-pct00067
 (2R,6R,13aR,14aS,16aS,Z)-에틸 6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 *
56
Figure 112009008762310-pct00068
 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 **
57
Figure 112009008762310-pct00069
 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산 *
58
Figure 112009008762310-pct00070
 (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복시아미드 ***
59
Figure 112009008762310-pct00071
 (2R,6R,13aR,14aS,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복시아미드 ***
60
Figure 112009008762310-pct00072
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
실시예 4. HCV 복제를 억제하는 화합물을 확인하기 위한 분석
본원에서 청구되는 화합물을, HCV 레플리콘 구성물이 통합되어 있는 배양된 세포에서 C형 간염 레플리콘의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대해 시험한다. HCV 레플리콘 시스템은 Bartenschlager 등에 의해 설명되었다 (Science, 285, pp.110-113 (1999)). 레플리콘 시스템은 생체 내의 항-HCV 활성을 예측할 수 있는 것이고; 사람에서 활성인 화합물은 레플리콘 분석에서 활성을 균일하게 증명한다.
이 분석에서 HCV 레플리콘 함유 세포를, HCV 레플리콘의 복제를 억제하는 시험 화합물의 능력을 규명하기 위하여 상이한 농도의 시험 화합물로 처리한다. 포지티브 대조표준으로서, HCV 레플리콘-함유 세포를 HCV 복제의 공지된 억제제인 인터페론 알파의 상이한 농도로 처리한다. 레플리콘 분석 시스템은 숙주 세포에서 레플리콘 유전자 생성물의 전사를 검출하기 위하여 레플리콘 자체의 성분으로서 네오마 이신 포스포트란스페라제 (NPT)를 포함한다. HCV 레플리콘이 능동적으로 복제하는 세포는 고수준의 NPT를 가지고; NPT의 수준은 HCV 복제에 비례한다. HCV 레플리콘이 복제하지 않는 세포는 또한 저수준의 NPT를 가지므로 네오마이신으로 처리될 때 생존하지 않는다. 각 샘플의 NPT 수준을 캡처된 ELISA를 사용하여 측정한다.
레플리콘이 통합되어 있는 C형 간염 레플리콘 배양 세포의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대하여 화합물을 시험하기 위한 프로토콜은 다음과 같다.
4A. HCV 레플리콘 및 레플리콘 발현
HCV 게놈은 3000 아미노산 폴리단백질을 코드화하는 단일 ORF로 구성된다. ORF의 양 옆으로는 내부 리보솜 유입 부위 (IRES)로서 작용하는 미번역 영역이 5' 쪽에 있고, 3' 쪽에는 바이러스 복제에 필요한 고도로 보존된 서열 (3'-NTR)이 있다. 바이러스 감염에 필요한 구조적 단백질은 ORF의 5' 단부 가까이에 위치한다. NS2에서 NS5B로 표시된 비-구조적 단백질은 ORF의 나머지를 포함한다.
HCV 레플리콘은 5'-3', HCV-IRES, 네오마이신 포스포트란스페라제 (neo) 유전자, HCV 서열의 번역을 NS3에서 NS5B로 지시하는 뇌심근염 바이러스의 IRES, 및 3'-NTR을 함유한다. HCV 레플리콘의 서열은 GenBank에 기탁되어 있다 (승인 번호 AJ242652).
레플리콘을 일렉트로포레이션과 같은 표준 방법을 사용하여 Huh-7 세포에 형질전환한다.
4B. 세포 유지
사용하는 장비 및 물질은, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 다음과 같은 것들을 포함한다: Huh-7 HCV 레플리콘 함유 세포, 10% FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 유닛/ml), 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml), 및 500㎍/ml의 제네티신 (G418)이 보충된 유지 배지 (DMEM (둘베코 변형 이글 배지)), 선별 배지 (10% FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 유닛/ml) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml)이 첨가된 DMEM), 96 웰 조직 배양 플레이트 (평평한 바닥), 96 웰 플레이트 (약물 희석을 위한 U자형 바닥), 포지티브 대조표준을 위한 인터페론 알파, 고정 시약 (예컨대 메탄올:아세톤), 일차 항체 (토끼 항-NPTII), 이차 항체: Eu-N1 1, 및 증강 용액.
HCV 레플리콘-함유 세포는 그것의 밀도가 적당할 때 바이러스 RNA 레플리콘 복제의 높은 수준을 지지한다. 집밀도를 넘기면 바이러스 RNA 복제는 감소된다. 그러므로 세포는 500㎍/ml의 G418의 존재하에 로그 상으로 성장하는 것이 유지되어야 한다. 일반적으로 세포는 1:4 내지 6 희석률에서 일주일에 2회 계대되어야 한다. 세포 유지는 다음과 같이 수행된다:
HCV 레플리콘-함유 세포를 그 세포가 잘 성장하는 것을 규명하기 위해 현미경으로 조사한다. 세포를 PBS로 1회 세정하고 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포/트립신 혼합물을 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에 10ml의 완전 배지를 첨가하여 트립신 처리반응을 중지한다. 세포를 부드럽게 분 후 15ml 튜브에 넣고, 1200rpm에서 4분 동안 회진시킨다. 트립신/배지 용액을 제거한다. 배지 (5ml)를 첨가하고, 세포를 조심스럽게 혼합한다. 세포를 계수 한다.
그런 다음 세포를 96-웰 플레이트에 6000 내지 7500 세포/100㎕/웰 (6 내지 7.5×105세포/10ml/플레이트)의 밀도로 심는다. 그런 후 플레이트를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한다.
세포를 시딩 후 대략 24시간 후에, 그리고 약물을 첨가하기 전에 현미경으로 조사한다. 만약 계수와 희석이 정확하게 수행되었다면, 세포는 60 내지 70% 집밀도에 도달한 것이고, 거의 모든 세포는 웰에 골고루 부착되고 퍼져 있을 것이다.
4C. 시험 화합물을 사용한 HCV-레플리콘 함유 세포의 처리
HCV 레플리콘-함유 세포를 PBS로 1회 세정하고, 그런 다음 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 10ml의 완전 배지를 첨가하여 반응을 정지시킨다. 세포를 부드럽게 분 후 15ml 튜브에 넣고, 1200rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거하고, BRL 카탈로그 #12430-054로부터의 5ml의 배지 (500ml의 DMEM (글루코오스 다량); 50ml의 10% FBS, 5%의 제네티신 G418 (50mg/ml. BRL 카탈로그 #10131-035), 5ml의 MEM 비필수 아미노산 (100x BRL #11140-050) 및 5ml의 pen-strep (BRL #15140-148)를 첨가한다. 세포와 배지를 조심스럽게 섞는다.
세포를 선별 배지 (500ml의 DMEM (BRL #21063-029), 50ml의 FBS (BRL #10082-147) 및 5ml의 MEM 비필수 아미노산 (BRL #11140-050))와 함께 96 웰 플레 이트에 6000 내지 7500 세포/100㎕/웰로 플레이트한다 (6 내지 7.5×105세포/10ml/플레이트). 플레이트를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 밤새 넣어둔다.
4D. 분석
다음날 아침, 약물 (시험 화합물 또는 인터페론 알파)을 96 웰 U자형 바닥 플레이트에서 배지 또는 DMSO/배지를 사용하여, 선별을 위해 선택한 최종 농도에 따라 희석한다. 일반적으로 각 시험 화합물에 대해 10 마이크로몰부터 0.03 마이크로몰 범위의 6 가지 농도를 적용한다. 100㎕의 시험 화합물 희석을 HCV 레플리콘 세포를 함유하고 있는 96 웰 플레이트의 웰에 놓는다. 약물이 없는 배지를 일부 웰에 네거티브 대조표준으로서 첨가한다. DMSO는 세포 성장에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러므로 만약 DMSO 중에 희석된 약물을 사용한다면, 네거티브 대조표준 웰 (배지만 있는 것)과 포지티브 대조표준 웰 (인터페론 알파 첨가)을 포함한 모든 웰은 단일 용량의 선별에 대해서는 동일한 농도의 DMSO를 함유하여야 한다. 플레이트를 37℃의 습도 조절된 5% CO2 환경에서 3일 동안 인큐베이션한다.
4일째에, NTPII 분석을 정량한다. 플레이트로부터의 배지를 붓고, 플레이트를 200㎕의 PBS로 1회 세척한다. 그런 다음 PBS를 따라버리고 플레이트를 종이 타월로 두드려 남아있는 모든 PBS를 제거한다. 세포를 그 자리에서 100㎕/웰의 미리 차갑게 해놓은 (-20℃) 메탄올:아세톤 (1:1)으로 고정하고, 그 플레이트를 -20℃에 30분 동안 놓아둔다.
고정 용액을 플레이트로부터 따라 버리고 플레이트를 공기 중에 놓아 완전히 건조시킨다 (대략 1시간 소요). 건조된 세포층의 외관을 기록하고, 독성 웰 중의 세포의 밀도를 육안으로 비교평가한다. 그렇지 않으면 세포 생존성을 아래에서 설명되는 MTS 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
웰을 200㎕의 차단 용액 (10% FBS; PBS 중의 3% NGS)로 30분 동안 실온에서 차단한다. 차단 용액을 제거하고 차단 용액 중에 1:1000으로 희석된 100㎕의 토끼 항-NPTII를 각 웰에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 45분 내지 60분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에 웰을 PBS-0.05% 트윈-20 용액으로 6회 세척한다. 각 웰에 차단 완충액 중에 1:15,000으로 희석된 유로퓸 (EU)-포합된 염소 항-토끼 100㎕를 첨가하고, 실온에서 30 내지 45분 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 다시 세척하고 100㎕의 증강 용액 (Perkin Elmer #4001-0010)을 각 웰에 첨가한다. 각 플레이트를 플레이트 진동기에서 3분 동안 흔들어준다 (대략 30rpm). 각 웰로부터 95㎕를 블랙 플레이트에 옮기고; EU 신호를 Perkin-Elmer VICTOR 플레이트 판독기 (EU-Lance)에서 정량한다.
상기 실시에 3에서 표시된 화합물들을 이 분석으로 시험하였다. EC50 열에서 하나의 "*"로 표시된 것들은 10 마이크로몰보다 큰 EC50을 가지는 것들이고, 두 개의 *를 가지는 것들 (**)은 1 마이크로몰보다 크고 10 마이크로몰보다는 작은 EC50을 가지는 화합물들이며, 세 개의 *를 가지는 것들 (***)은 100 나노몰 이하의 EC50을 가지는 것들이다.
실시예 5. 세포독성 분석
레플리콘 복제의 감소가 비특이적이기보다는 HCV 레플리콘에 대한 화합물 활 성 때문임을 규명하기 위하여 독성 분석을 사용하여 화합물 세포독성을 정량한다.
5A. 세포독성에 대한 세포 단백질 알부민 분석
세포 단백질 알부민 측정에서는 세포독성에 대한 한 가지 마커가 제공된다. 세포 알부민 분석으로부터 얻어진 단백질 수준을 또한 화합물의 항바이러스 활성에 대한 표준화 참조를 제공하기 위해 사용할 수 있다. 단백질 알부민 분석에서, HCV 레플리콘-함유 세포를, 고농도에서 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있는 화합물인 헬리오크산틴의 상이한 농도로 3일 동안 처리한다. 세포를 용해하고, 세포 용해물을 사용하여 플레이트-결합된 염소 항-알부민 항체에 실온에서 (25℃ 내지 28℃) 3시간 동안 결합시켰다. 그런 다음 플레이트를 1X PBS로 6회 세척한다. 미결합 단백질을 제거하기 위한 세척 후에, 마우스 단클론성 항-사람 혈청 알부민을 적용하여 플레이트 상에서 알부민과 결합시킨다. 그런 다음 형성된 복합체를 두 번째 항체로서 포스파타제-표지된 항-마우스 IgG를 사용하여 검출한다.
5B. 세포독성에 대한 MTS 분석
세포 생존성을 또한 생존 세포의 수를 측정하기 위한 비색 분석법인 CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Solution 세포 증식 분석 (Promega, Madison WI)에 의해 측정할 수 있다. 이 방법에서, 세포를 고정하기 전에 10 내지 20㎕의 MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하고 OD 490nm에서 판독한다. 인큐베이션 기간 중에 살아있는 세포들은 MTS 시약을 490nm에서 흡수하는 포르마잔 생성물로 전환시킨다. 그러므로 490nm 흡광도는 배양중의 살아있는 세포 수에 직접 비례한다.
세포독성을 측정하기 위한 세포 알부민과 MTS 방법의 직접적인 비교는 다음과 같이 얻어질 수 있다: 세포를 상이한 농도의 시험 화합물 또는 헬리오크산틴으로 3일 주기 동안 처리한다. 상기와 같이 알부민을 검출하기 위한 용해 전에, MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 인큐베이션한 다음 OD 490nm에서 판독한다. 그런 다음 세포 알부민 정량을 상술한 바와 같이 수행한다.
본원에서 개시되는 특정 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드는 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 따라서 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드와 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 사람을 포함한 포유류에서 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염을 치료하는 데 유용하다.

Claims (78)

  1. 다음 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014090395724-pct00109
    상기 식에서,
    R1과 R2는 함께, 0 또는 1개의 추가의 N, S, 또는 O 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리, 또는 5- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된 0 또는 1개의 추가의 N, S, 또는 O 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리를 형성하며, 상기 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리, 또는 5- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, CONH2, -COOH, C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2의 치환체로 치환되며;
    R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로
    (a) 수소, 또는
    (b) C1-C6알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되며;
    R7과 R8은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리, 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각 링은, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
    R5는 (i) R7 에 공유 결합되는 C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이거나 또는 R5는 (ii) 함께 3- 내지 7-원의 시클로알킬 고리를 형성하는 R7과 R8에 의해 형성된 시클로알킬 고리에 공유 결합되는 C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 R7은 메틸렌기이며, 여기서 시클로알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되고; R6은 수소, C1-C6알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬이며;
    R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, 또는 -CONR10R11이고,
    R10, R11, 및 R12는 독립적으로 각각 수소, 또는 C1-C6알킬, (아릴)C0-C2알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬이며, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    n은 0이며;
    M은 수소이고;
    Y는 O이며;
    Z는 (단일- 또는 이중고리형 아릴)C0-C2알킬 또는 (단일- 또는 이중고리형
    헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 Z는 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노,
    -CONH2, -COOH, -SO2NR11R12, -(C=O)NR11R12, -NR11(C=O)R12, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, 및 0 또는 1개의 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되며, 이들 치환체는 각각 다음의 것들로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다:
    (c) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2,
    CH3(C=O)NH-, =NOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시, 및
    (d) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, 및 C1-C2알콕시 중 0 또는 1 또는 그 이상으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴;
    R16은 0 치환체를 나타내며;
    R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1과 R2는 결합하여 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리, 또는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기에 융합되어 이중 고리형 고리 시스템을 형성하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 이중 고리 시스템은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, -CONH2, -COOH, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R1과 R2는 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리 또는 페닐에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, CONH2, -COOH, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3과 R4는 독립적으로
    (a) 수소이거나, 또는
    (b) C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 R3과 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R3과 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 3 항에 있어서,
    상기 R5와 R6은 독립적으로
    (a) 수소이거나, 또는
    (b) C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 R5와 R6은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 R7과 R8은 독립적으로
    (a) 수소이거나, 또는
    (b) C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 R7과 R8은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 R7과 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R7과 R8은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리, 또는 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 고리의 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 R7과 R8은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리, 또는 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 고리는 각각 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    상기 R5는 C1-C6알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이며;
    상기 R7 및 R8은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 각 링은, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 R5는 C1-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고;
    상기 R7 및 R8은 결합하여 시클로프로필 고리를 형성하며, 그것은 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C2알킬 또는 비닐로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014017358766-pct00079
  25. 제 3 항에 있어서,
    상기 R3, R4, R6 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    상기 R5는 R7에 공유 결합된 C7-C11 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬이며, 이때 R7은 메틸렌 기인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009008762310-pct00080
    상기 식에서, D는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 알케닐기이다.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009008762310-pct00081
  28. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    상기 R5는 결합하여 3- 내지 7-원의 시클로알킬 고리를 형성하는 R7 및 R8에 의하여 형성된 시클로알킬 고리에 공유 결합된 C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 여기서 상기 고리는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009008762310-pct00082
    상기 식에서, D는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 알케닐기이다.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009008762310-pct00083
  31. 제 1 항에 있어서,
    R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10, 또는 -CONR10R11인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 R9는 -NR10SO2R11인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 R10은 수소 또는 메틸이고, R11은 시클로프로필인 것인 화합물 또는 그 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 제 1 항에 있어서,
    상기 R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z는 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 다음의 식으로 표시되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014017358766-pct00087
    Figure 112014017358766-pct00088
  49. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z는 다음 식의 기인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014017358766-pct00089
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 N 또는 CH이고, X1 내지 X5중 2개 이하는 N이며;
    G1, G2, G3, 및 G4는 독립적으로 CH2, O, S, 또는 NR26이고, G1 내지 G4중 2개 이하는 수소 이외의 것이며;
    R21은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 기를 나타내고;
    R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시이거나, 또는
    R22는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴이고, 이것들은 각각
    (c) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및
    (d) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C2알콕시 중 0 또는 하나 또는 그 이상의 것으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R23은 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이고;
    R24는 각각의 존재 시에 수소 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  50. 제 49 항에 있어서,
    상기 R22는 다음의 기인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014017358766-pct00090
  51. 제 49 항에 있어서,
    상기 Z는 다음 식의 기인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009008762310-pct00091
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH이고, X1 내지 X4중 2개 이하는 N이며;
    R21은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 기를 나타내고;
    R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시이거나, 또는
    R22는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴이고, 이것들은 각각
    (c) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미 노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및
    (d) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C2알콕시 중 0 또는 하나 또는 그 이상의 것으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 Z는 다음 식의 기인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009008762310-pct00092
  53. 제 1 항에 있어서,
    상기 Z는 다음 식의 퀴놀린인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014017358766-pct00093
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 R21은 퀴놀린의 7-위치에 있는 치환체, 및 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가의 치환체를 나타내고;
    R22는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이며, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제 53 항에 있어서,
    상기 R21은 퀴놀린의 7-위치에 있는 메톡시 또는 에톡시 치환체이고, R22는 페닐 또는 피리딜인 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 다음 식으로 표시되는 것인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014017358766-pct00106
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리 또는 페닐에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, CONH2, C1-C4알킬(C=O)-COOH, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되며;
    R3, R4, R6, 및 R8은 수소, C1-C4알킬, 및 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10, 또는 -CONR10R11이며;
    R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    R16은 0개의 치환체이고;
    M은 수소이며;
    Z는 다음 식의 퀴놀린이고:
    Figure 112014017358766-pct00107
    이때 R21은 퀴놀린의 7-위치에 있는 치환체, 및 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가의 치환체를 나타내며;
    R22는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
  62. 하나 또는 그 이상의 제 1 항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적으로 효과적인 양과 최소한 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 C형 간염 감염의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  63. 제 62 항에 있어서,
    상기 조성물은 추가로 두 번째 활성 제제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  64. 제 63 항에 있어서,
    상기 두 번째 활성 제제는 리바비린인 것인 약제학적 조성물.
  65. 제 62 항에 있어서,
    상기 조성물은 추가로 최소한 하나의 인터페론 또는 Peg-인터페론 알파 포합체를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  66. 제 62 항에 있어서,
    상기 조성물은 주사용 유체, 에어로솔, 크림, 겔, 정제, 환, 캡슐, 시럽, 안과용 용액, 또는 경피용 패치로서 제형되는 것인 약제학적 조성물.
  67. 제 62 항의 약제학적 조성물을 용기에 포함하는 패키지에 있어서, 상기 패키지는 C형 간염에 감염된 환자를 치료하기 위한 조성물을 사용하는 지시사항을 더 포함하는 것인 패키지.
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음 중 선택된 화합물인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    (2R,6S,16aS,Z)-2-((7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산;
    (2R,6S,16aS,Z)-에틸 2-((7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트;
    1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트;
    에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트;
    1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    1-((2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    1-((2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(2-카바모일피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    에틸 1-((2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(2-카바모일피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트;
    1-((2S,4R)-1-((S)-4-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-tert-부틸-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    (2R,6S,16aS,Z)-에틸 2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트;
    (2R,6S,16aS,Z)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산;
    (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드;
    에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트;
    에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트;
    (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산;
    (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트;
    1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실산;
    (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복시아미드;
    (2R,6R,13aR,14aS,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복시아미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드.
  72. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음 식의 화합물인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014017358766-pct00110
    .
  73. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음 식의 화합물인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014017358766-pct00111
    .
  74. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014017358766-pct00112
    .
  75. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음 식의 화합물인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014017358766-pct00113
  76. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음 식의 화합물인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014017358766-pct00114
    .
  77. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음 식의 화합물인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014017358766-pct00115
    .
  78. 하나 또는 그 이상의 제 71 항 내지 제 77항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적으로 효과적인 양과 최소한 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 C형 간염 감염의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
KR1020097002894A 2006-07-13 2007-07-13 바이러스 복제 억제제로서 사용되는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 KR101512477B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83048806P 2006-07-13 2006-07-13
US60/830,488 2006-07-13
US94578607P 2007-06-22 2007-06-22
US60/945,786 2007-06-22
PCT/US2007/016018 WO2008008502A1 (en) 2006-07-13 2007-07-13 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090029836A KR20090029836A (ko) 2009-03-23
KR101512477B1 true KR101512477B1 (ko) 2015-04-15

Family

ID=38614189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097002894A KR101512477B1 (ko) 2006-07-13 2007-07-13 바이러스 복제 억제제로서 사용되는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7906619B2 (ko)
EP (2) EP2374812B1 (ko)
JP (1) JP5517614B2 (ko)
KR (1) KR101512477B1 (ko)
AU (1) AU2007272839B2 (ko)
BR (1) BRPI0714343A2 (ko)
CA (1) CA2657618C (ko)
CY (1) CY1114946T1 (ko)
DK (1) DK2041156T3 (ko)
EA (1) EA017448B1 (ko)
ES (1) ES2448494T3 (ko)
HK (2) HK1130809A1 (ko)
IL (2) IL196256A (ko)
MX (1) MX2009000486A (ko)
NO (1) NO20090030L (ko)
NZ (1) NZ574605A (ko)
PH (1) PH12012501881A1 (ko)
PL (1) PL2041156T3 (ko)
PT (1) PT2041156E (ko)
WO (1) WO2008008502A1 (ko)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
UA93990C2 (ru) 2005-10-11 2011-03-25 Интермюн, Инк. Соединения и способ ингибирования репликации вируса гепатита c
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
MX2009000486A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Achillion Pharmaceuticals Inc Peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replicacion viral.
JP2010519339A (ja) * 2007-02-26 2010-06-03 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖ複製阻害剤として有用な三級アミン置換ペプチド
NZ581606A (en) * 2007-05-03 2012-06-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EA200971041A1 (ru) 2007-05-10 2010-08-30 Интермьюн, Инк. Новые пептидные ингибиторы репликации вируса гепатита с
US8003659B2 (en) * 2008-02-04 2011-08-23 Indenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
ES2607814T3 (es) * 2008-02-28 2017-04-04 Abbvie Inc. Preparación de tabletas
KR20110005869A (ko) * 2008-04-15 2011-01-19 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
EP2350114A1 (en) * 2008-11-20 2011-08-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
US20100152103A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
ES2527166T3 (es) * 2008-12-10 2015-01-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Nuevos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo como inhibidores de la replicación viral
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
CN105001302A (zh) * 2009-09-28 2015-10-28 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
US9125904B1 (en) * 2010-05-11 2015-09-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
JP2014506255A (ja) 2010-12-30 2014-03-13 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フェナントリジン大環状ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CN103534256B (zh) 2010-12-30 2016-08-10 益安药业 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
PL2714036T3 (pl) 2011-05-27 2017-07-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Podstawione alifany, cyklofany, heterafany, heterofany, hetero-heterafany i metaloceny użyteczny do leczenia zakażeń hcv
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE202012012956U1 (de) 2011-10-21 2014-10-16 Abbvie Inc. Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon
UY34401A (es) 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
ES2613766T3 (es) 2012-10-19 2017-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2-a)(1,4)diazaciclopentadecinilo sustituidos con 9-metilo como inhibidores de la proteasa no estructural 3 (NS3) para el tratamiento de infecciones del virus de la hepatitis C
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
BR112015023343A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc método para preparar sovaprevir, método de preparar um composto da fórmula (c), método de preparação do composto f-2, composto, processo, método de preparação de uma forma amorfa pura de sovaprevir, e,forma cristalina de sovaprevir
SG11201507467VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof
WO2014145507A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. A process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
US9085607B2 (en) 2013-03-15 2015-07-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof
AU2014250764A1 (en) 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating HCV
LT3071203T (lt) 2013-11-18 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahidrochinolino kompozicijos kaip bet bromodomeno inhibitoriai
US9422281B2 (en) 2013-11-18 2016-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
JP7112324B2 (ja) 2015-07-22 2022-08-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3941525A4 (en) 2019-03-18 2022-12-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. BENZODIAZEPIN DERIVATIVES AS RSV INHIBITORS
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
AU2022227674A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099316A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
US20050159469A1 (en) 2003-12-11 2005-07-21 Randolph John T. HIV protease inhibiting compounds
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0483271T3 (da) 1989-07-19 1993-11-29 Upjohn Co Peptider indeholdende diamino-glycoler som overgangstilstands-imitatorer
JP2668003B2 (ja) * 1992-06-12 1997-10-27 ファイザー インク． ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
ES2174992T3 (es) 1992-12-29 2002-11-16 Abbott Lab Productos intermediarios para la obtencion de compuestos inhibidores de proteasas retrovirales.
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
CN100391967C (zh) * 2000-11-20 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 丙型肝炎三肽抑制剂
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE60324552D1 (en) * 2002-05-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) * 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
AU2003299519A1 (en) * 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1408031A1 (en) 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
US7601709B2 (en) * 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1590442A4 (en) 2003-02-07 2007-07-18 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
WO2004101602A2 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EA009295B1 (ru) 2003-05-21 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7109172B2 (en) 2003-07-18 2006-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
EA011857B8 (ru) 2003-10-14 2012-08-30 Интермьюн, Инк. Макроциклические карбоновые кислоты и ацилсульфонамиды в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита с
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DE602005025855D1 (de) 2004-01-21 2011-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
JP5248783B2 (ja) 2004-01-30 2013-07-31 メディヴィル・アクチエボラーグ Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
CA2556917C (en) 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
BRPI0509467A (pt) 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
US7155243B2 (en) 2004-06-15 2006-12-26 Tekelec Methods, systems, and computer program products for content-based screening of messaging service messages
ATE516293T1 (de) 2004-07-16 2011-07-15 Gilead Sciences Inc Antivirale verbindungen
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
EP1794178A1 (en) 2004-09-17 2007-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2600367C (en) 2005-03-08 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) * 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
US20080200497A1 (en) 2005-07-20 2008-08-21 Bailey Murray D Hepatitis C Inhibitor Peptide Analogs
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
WO2007030656A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
UA93990C2 (ru) 2005-10-11 2011-03-25 Интермюн, Инк. Соединения и способ ингибирования репликации вируса гепатита c
US7772183B2 (en) * 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) * 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2009000486A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Achillion Pharmaceuticals Inc Peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replicacion viral.
EP1881002A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
EA200900969A1 (ru) 2007-01-08 2010-02-26 Феномикс Корпорейшн Макроциклические ингибиторы протеазы гепатита с
US20080207528A1 (en) 2007-02-01 2008-08-28 Syaulan Yang Hcv protease inhibitors
ES2527166T3 (es) * 2008-12-10 2015-01-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Nuevos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo como inhibidores de la replicación viral
AU2014244154B2 (en) 2013-03-14 2018-08-09 EyeCRO, LLC Microemulsion topical delivery platform
BR112015023343A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc método para preparar sovaprevir, método de preparar um composto da fórmula (c), método de preparação do composto f-2, composto, processo, método de preparação de uma forma amorfa pura de sovaprevir, e,forma cristalina de sovaprevir
US20140271855A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Achillion Pharmaceuticals Inc. Sovaprevir tablets
SG11201507467VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099316A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
US20050159469A1 (en) 2003-12-11 2005-07-21 Randolph John T. HIV protease inhibiting compounds
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US20140328796A1 (en) 2014-11-06
DK2041156T3 (en) 2014-02-24
US9233136B2 (en) 2016-01-12
PH12012501881A1 (en) 2015-10-12
PL2041156T3 (pl) 2014-05-30
US9610317B2 (en) 2017-04-04
NZ574605A (en) 2011-11-25
US20160082069A1 (en) 2016-03-24
CA2657618A1 (en) 2008-01-17
EP2041156B1 (en) 2013-11-20
EA200900184A1 (ru) 2009-06-30
KR20090029836A (ko) 2009-03-23
EP2374812B1 (en) 2015-04-15
HK1132754A1 (en) 2010-03-05
IL196256A (en) 2014-02-27
WO2008008502A1 (en) 2008-01-17
IL196256A0 (en) 2009-09-22
JP5517614B2 (ja) 2014-06-11
BRPI0714343A2 (pt) 2013-03-19
US20110070168A1 (en) 2011-03-24
EA017448B1 (ru) 2012-12-28
PT2041156E (pt) 2014-02-21
NO20090030L (no) 2009-02-12
ES2448494T3 (es) 2014-03-14
MX2009000486A (es) 2009-01-27
AU2007272839A1 (en) 2008-01-17
US7906619B2 (en) 2011-03-15
US20090048297A1 (en) 2009-02-19
CA2657618C (en) 2016-10-11
EP2374812A2 (en) 2011-10-12
AU2007272839B2 (en) 2012-05-24
CY1114946T1 (el) 2016-12-14
EP2374812A3 (en) 2012-05-02
IL214832A0 (en) 2011-09-27
HK1130809A1 (ko) 2010-01-08
JP2009543784A (ja) 2009-12-10
EP2041156A1 (en) 2009-04-01
US8785378B2 (en) 2014-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101512477B1 (ko) 바이러스 복제 억제제로서 사용되는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드
US8435984B2 (en) Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of HCV replication
KR101762842B1 (ko) 바이러스 복제 억제제로서 유용한 신규한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드
US8163693B2 (en) Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
US20100124545A1 (en) Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
WO2010068761A2 (en) 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
LAPS Lapse due to unpaid annual fee