KR20110005869A - Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제 Download PDF

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레오니드 베이겔만
브랏 부흐만
안티챠 디미트로바 스토이셰바
스티븐 비. 포터
윌리암손 지글러 브래드포드
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인터뮨, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 X의 화합물은 물론 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한 조성물을 제공한다. 본 실시양태는 또한 C형 간명 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 간 섬유증을 치료하는 방법을 포함한 치료 방법을 제공하며, 본 방법들은 일반적으로 이를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제{NOVEL MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION}
관련된 출원
본 출원은 2008년 4월 15일자로 출원된 미국 임시출원 제61/045,220호; 2008년 10월 15일자로 출원된 제61/105,736호; 2008년 10월 15일자로 출원된 제61/105,751호; 2009년 1월 9일자로 출원된 제61/143,728호; 및 2009년 2월 6일자로 출원된 제61/150,693호를 우선권으로 주장하며, 이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 전자 파일 형식의 서열 목록과 함께 제출된다. 서열 목록은 4 Kb 크기로 2009년 4월 14일에 작성된 명칭 INTMU-049VPC.TXT의 파일로 제공된다. 서열 목록의 전자 파일의 정보는 본 명세서에서 전적으로 참고로 포함된다.
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 그의 합성방법, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 미국에서 가장 통상적인 만성적 혈액 매개 감염이다. 새로운 감염자의 수는 하락하고 있지만, 만성 감염의 부담은 상당하며 질병통제센터 (Centers for Disease Control)의 추정치는 미국에서 감염된 사람이 390만 명(1.8%)이다. 만성 간질환은 미국에서 성인의 사망의 10번째 선도요인이며, 매년 약 25,000 명의 사망 또는 모든 사망의 약 1%를 차지한다. 연구에 따르면 만성 간질환의 40%가 HCV-관련되며, 이것은 매년 8,000-10,000 사망의 추정치를 제공하는 것으로 밝혀졌다. HCV-연관된 말기 간질환은 성인에게서 간 이식을 위한 가장 빈번한 증상이다.
만성 C형 간염의 항바이러스 요법은 치료의 효능에서 나타나는 상당한 증진과 함께 지난 10년간 빠르게 발전하였다. 그럼에도 불구하고, 페질화된 IFN-α + 리바비린을 사용하는 병용요법에 의해서도 환자의 40% 내지 50%는 치료에 실패하며, 즉 비반응자 (nonresponder; NR)이거나 재발자 (relapser)이다. 이들 환자는 현재 효과적인 치료학적 대안을 갖지 않는다. 특히, 간세포 악성종양에 대한 위험이 현저하게 증가된 환자는 물론 복수증, 황달, 정맥류 출혈, 뇌질환, 및 진행성 간부전을 수반하여 진행되는 간섬유증 또는 간경변증을 갖는 환자가 그러하다.
만성 HCV 감염의 높은 유병률은 미국에서 만성 간질환의 장래의 부담에 대해 중요한 공중보건적 함의를 갖는다. 국가 건강 영향 실태조사 (National Health and Nutrition Examination Survey; NHANES III)로부터 추론된 데이터는 새로운 HCV 감염의 비율에서의 큰 증가가 특히 20 내지 40 세 사이의 사람에게서 1960년대 후기부터 1980년대 초기까지에 나타났음을 시사한다. 20년 또는 그 이상의 장기간 지속되는 HCV 감염을 갖는 사람의 수는 1990년부터 2015년까지 750,000명에서 300만 명 이상으로 4배 이상일 수 있는 것으로 추정된다. 30 또는 40년 동안 감염된 사람의 비례적 증가는 더 클 수 있다. HCV-관련된 만성 간질환의 위험은 감염의 지속기간과 연관되어 20년 이상 동안 감염된 사람의 경우에는 경화의 위험이 점진적으로 증가하기 때문에, 1965-1985년 사이에 감염된 환자들 사이에서는 경화-관련된 이환율 및 사망률의 상당한 증가를 야기할 수 있다.
HCV는 플라비비리다에 (Flaviviridae) 과에 속하는 외피 양성 스트랜드 RNA 바이러스이다. 단일 스트랜드 HCV RNA 게놈은 길이가 약 9500 뉴클레오타이드이고, 약 3000 아미노산의 단일 대형 폴리프로테인을 코드화한 단일 개방 판독 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 이 폴리프로테인은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 다수의 부위에서 분열되어 바이러스의 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생산한다. HCV의 경우에, 성숙한 비구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)의 생성은 두 가지 바이러스성 프로테아제에 의해서 이루어진다. 첫 번째 바이러스성 프로테아제는 폴리프로테인의 NS2-NS3 접합부에서 분열시킨다. 두 번째 바이러스성 프로테아제는 NS3의 N-말단 부분 내에 함유된 세린 프로테아제이다 (여기에서는, "NS3 프로테아제"라 칭한다). NS3 프로테아제는 폴리프로테인 내의 NS3 위치에 관해서 하류의 부위 (즉, NS3의 C-말단과 폴리프로테인의 C-말단 사이에 위치하는 부위)에서 후속 분열현상 모두를 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 분열 부위에서는 시스(cis), 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, 및 NS5A-NS5B 부위에서는 트랜스(trans) 둘 다로 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 보조인자로 작용하고, 아마도 NS3 및 그 밖의 다른 바이러스성 리플리가제 (replicase) 성분의 막 국재화를 돕는 다수의 기능을 제공하는 것으로 믿어진다. 명백하게, NS3과 NS4A 사이의 컴플렉스의 형성은 NS3-매개된 과정의 현상에 필수적이며, NS3에 의해서 인식되는 모든 부위에서 단백분해 효율을 증진시킨다. NS3 프로테아제는 또한, 뉴클레오사이드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 포함되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
발명의 요약
본 발명의 구체예는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭(prodrug)을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R1a 및 R1b는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, -(CH2)qC6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3은 카복실산이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나;
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원자 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서, R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서, 각각의 R1d는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 수소이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
Z는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
,
및
Figure pct00006
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
단 화학식 I의 화합물은 하기 화합물은 아니다:
Figure pct00007
본 발명의 구체예는
(a) R1이 수소이고;
(b) R2는 수소, -C(O)R4이거나, 또는 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(c) R4는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록실-C1 -6　알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 폴리사이클릭 부위 또는 C1 -6 알킬이거나;
또는 R4는 -NR90aR90b 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
여기에서 R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
(d) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6　알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(e) R2a는 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6　알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(f) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(g) R4a는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
(h) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(i) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(j) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(k) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(l) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3는 -CONR100aR100b이며;
(m) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(n) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
(o) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(p) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(q) Z는
Figure pct00008
,
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
,
및
Figure pct00012
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(r) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(s) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(t) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(u) 점선은 임의의 이중결합을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 또한,
(a) R1은 수소이고;
(b) R2는 -C(O)R4, 수소, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
(c) R4는 -NR90aR90b, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
(d) R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬이거나; R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(e) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬이거나;
또는 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이며;
(f) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(g) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(h) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(i) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(j) R100a는 수소이고, R100b는 수소, 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
(k) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
(l) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(m) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(n) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(o) Z는
Figure pct00013
,
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
,
및
Figure pct00017
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(p) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(q) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(r) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(s) 점선은 임의의 이중결합을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는
(a) R1은 -(CR5R6)nR4이고;
(b) n은 0, 1 또는 2이며;
(c) R2는 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되며;
(d) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1-6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(e) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(f) 각각의 R2a는 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(g) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(h) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
(i) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(j) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(k) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(l) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(m) R3은 -P(O)R10aR10b이며, 여기에서 R10a 및 R10b는 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 하이드록시, -(O)v-C1 -6 알킬, -(O)v-(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, -(O)v-아릴 및 -(O)v-헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
(n) 여기에서 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이며;
(o) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(p) R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하며;
(q) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(r) Z는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
,
및
Figure pct00022
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(s) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이고;
(t) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(u) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(v) 점선은 임의의 이중결합을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00023
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1-6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3은 카복실산이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16, -O(CH2)pR16, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 　또는　10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R16은 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
V는 -O-, -S- 및 -NR15-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
W는 -N- 또는 -CR15-이고;
여기에서 R15는 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, (CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Z는
Figure pct00024
,
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
,
및
Figure pct00028
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이고;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 구체예는 또한,
(a) R1은 수소이고;
(b) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(c) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(d) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(e) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(f) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이고;
여기에서 R9a 및 R9b 는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R3은 -CONR100aR100b이거나;
R3은 카복실산이고;
(g) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(h) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
(i) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
(j) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(k) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(l) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16 및 -O(CH2)pR16으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
(m) R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(n) R13은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(o) R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(p) R16은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
(q) V는 -O-, -S- 및 -NR23-으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(r) R23은 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 여기에서 임의의 치환체로서 상기 페닐은 할로, 시아노, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되며;
(s) W는 -N- 또는 -CR30-이고;
(t) R30은 H이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(u) Z는
Figure pct00029
,
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
,
및
Figure pct00033
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
(v) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
(w) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
(x) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
(y) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
(z) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
(aa) 점선은 임의의 이중결합을 나타내는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00034
[화학식 IV]
Figure pct00035
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3은 카복실산이고;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 (CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16 및 -O(CH2)pR16으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R16은 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
R17은 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 -NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
E 및 F는 독립적으로 -N- 또는 -CR18-이며;
E가 -CR18-인 경우에 F는 -N-이고; F가 -CR18-인 경우에 E는 -N-이며;
각각의 R18은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, (CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
Z는
Figure pct00036
,
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
,
및
Figure pct00040
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 구체예는 하기 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00041
또는
[화학식 VI]
Figure pct00042
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3은 카복실산이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지고, 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나,
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
Z는
Figure pct00043
,
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
,
및
Figure pct00047
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 구체예는 또한,
(a) R1a 및 R1b는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 수소 원자이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(b) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(c) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(d) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(e) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(f) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
또는 R3은 카복실산이며;
(g) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(h) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이며, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(i) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
(j) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(k) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(l) Z는
Figure pct00048
,
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
,
및
Figure pct00052
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(m) R19은 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(n) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(o) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(p) 점선은 임의의 이중결합을 나타내는 화학식 V 또는 VI의 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00053
상기 식에서,
(a) R1은 수소이고;
(b) R2는
Figure pct00054
및
Figure pct00055
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(c) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
(d) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(e) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
(f) R4a는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
(g) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(h) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(i) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(j) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(k) R20은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1-6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
(l) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이거나;
또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
또는 R3은 카복실산이며;
(m) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(n) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이며, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; 또는 R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지고, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(o) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
(p) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(q) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(r) Z는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
,
및
Figure pct00060
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(s) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(t) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
(u) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 구체예는 하기 화학식 X의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 또는 에스테르를 제공한다:
[화학식 X]
Figure pct00061
상기 식에서,
(a) Y는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 Y의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 부위 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자로부터 선택된 적어도 하나의 부위의 4 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는 부위이고;
(b) P1'는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P1'의 적어도 하나의 원자가 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42, 및 Phe43으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 부위의 6 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는, Y와는 상이한 부위이며;
(c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 5 개의 원자로 구성된 부위이고;
(d) P2는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부위이며;
(e) 점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
(f) P2는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P2의 적어도 하나의 원자가 Tyr56, His57, Val78, Asp79, Gln80, Asp81, Arg155 및 Ala156으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 잔기의 어떤 골격 또는 측쇄 원자의 5 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 L 가까이에 위치하며;
(g) R50은 H이고, R60은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R50 및 R60은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부위를 형성하며;
(h) R50 및 R60은 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 R50 또는 R60의 적어도 하나의 원자가 Arg123, Ala156, Ala157, Val158, Cys159, 및 Asp168로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 잔기의 어떤 골격 또는 측쇄 원자의 5 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 위치한다.
구체예의 상세한 설명
정의
본 발명에서 사용된 것으로서, 통상적인 유기 약어들은 다음과 같이 정의된다:
Ac 아세틸
Ac2O 아세트산 무수물
aq. 수성
Bn 벤질
Bz 벤조일
BOC 또는 Boc tert-부톡시카보닐
Bu n-부틸
cat. 촉매적
Cbz 카보벤질옥시
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
Cy (c-C6H11) 사이클로헥실
℃ 섭씨 온도
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 메틸렌 클로라이드
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램(s)
h 시간 (hours)
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
IU 국제 단위
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
mL 밀리리터(s)
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
NH4OAc 암모늄 아세테이트
PG 보호그룹
Pd/C 활성탄 상의 팔라듐
ppt 침전
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RCM 폐환 복분해
rt 실온
sBuLi sec-부틸리튬
TEA 트리에틸아민
TCDI 1,1'-티오카보닐 디이미다졸
Tert, t 3급
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
㎕ 마이크로리터(s)
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "간 섬유증 (hepatic fibrosis)"은 본 명세서에서 "liver fibrosis"와 상호 교환하여 사용되는 것으로, 만성 간염 감염과 관련하여 나타날 수 있는 간에서의 반흔 조직의 성장을 의미한다.
용어 "개체", "숙주", "대상" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호 교환하여 사용되며, 유인원 및 인간을 포함하는 영장류를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 포유동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "간 기능"은 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 합성 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 내장 및 문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학 기능 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 간의 정상적 기능을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "지속적 바이러스 반응" (SVR; 또한, "지속적 반응" 또는 "내구적 (durable) 반응"이라 칭함)은 혈청 HCV 역가의 면에서 HCV 감염에 관한 치료 레지멘에 대한 개체의 반응을 나타낸다. 일반적으로, "지속적 바이러스 반응"은 치료의 중단 후의 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안에 환자의 혈청에 존재하는 검출가능한 HCV RNA가 없는 것 (예를 들어, 혈청 밀리리터당 약 500 게놈 카피 미만, 약 200 게놈 카피 미만, 또는 약 100 게놈 카피 미만)을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "치료 실패 환자"는 일반적으로 HCV에 대한 선행 치료법에 대해서 반응하지 않았거나 ("비반응자"라 칭함), 처음에는 선행 치료법에 대해서 반응하였지만 치료학적 반응이 유지되지 않은 ("재발자"라 칭함) HCV-감염 환자를 나타낸다. 선행 치료법은 일반적으로 IFN-α 단일요법 또는 IFN-α 병용요법에 의한 치료를 포함할 수 있으며, 여기에서 병용요법은 IFN-α 및 리바비린과 같은 항바이러스제의 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약물학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미한다. 효과는 질병 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나, 질병 및/또는 질병에 기인하는 유해한 효과에 대한 부분적이거나 완전한 치유의 관점에서 치료학적일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로서 "치료"는 포유동물, 특히 인간에게서 질병의 모든 치료를 포함하며, (a) 질병의 소인이 있을 수 있지만 아직 질병을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상에서 질병이 나타나는 것을 예방하고; (b) 질병을 억제, 즉 그의 발생을 억제하고; (c) 질병을 완화시키는, 즉 질병의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
용어 "개체", "숙주", "대상" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호 교환하여 사용되며, 쥐, 유인원, 인간, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물, 및 포유류 애완동물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 포유동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "제I형 인터페론 수용체 아고니스트"는 수용체에 결합하여 수용체를 통한 시그날 전달을 야기하는 인간 제I형 인터페론 수용체의 모든 천연적으로 존재하거나 비-천연적으로 존재하는 리간드를 의미한다. 제I형 인터페론 수용체 아고니스트에는 천연적으로 존재하는 인터페론, 변형된 인터페론, 합성 인터페론, 페질화된 인터페론, 인터페론과 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플 (shuffled) 인터페론을 포함하는 인터페론; 인터페론 수용체에 대해서 특이적인 항체; 비-펩타이드 화학적 아고니스트 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "제II형 인터페론 수용체 아고니스트"는 수용체에 결합하여 수용체를 통한 시그날 전달을 야기하는 인간 제II형 인터페론 수용체의 모든 천연적으로 존재하거나 비-천연적으로 존재하는 리간드를 의미한다. 제II형 인터페론 수용체 아고니스트에는 천연 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글리코실화된 IFN-γ 종, 페질화된 IFN-γ 종, 변형되거나 변이체인 IFN-γ 종, IFN-γ 융합 단백질, 수용체에 대해서 특이적인 항체 아고니스트, 비-펩타이드 아고니스트 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "제III형 인터페론 수용체 아고니스트"는 수용체에 결합하여 수용체를 통한 시그날 전달을 야기하는 것으로, 그의 아미노산 서열이 문헌 [Sheppard, et al., infra.]에 기술되어 있는 인간 IL-28 수용체 α ("IL-28R")의 모든 천연적으로 존재하거나 비-천연적으로 존재하는 리간드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "인터페론 수용체 아고니스트"는 모든 제I형 인터페론 수용체 아고니스트, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트, 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "투약 이벤트 (event)"는 필요한 환자에게 항바이러스제를 투여하는 것을 의미하며, 여기에서 이벤트는 약물 분배장치로부터 항바이러스제의 하나 또는 그 이상의 방출을 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "투약 이벤트"는 연속 송달장치 (예를 들어, 펌프, 또는 그 밖의 다른 조절 방출 주입 시스템)의 설치; 및 단일 피하 주사에 이은 연속 송달 시스템의 설치를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 (예를 들어, "조직에 대한 물질의 연속 송달"의 문맥에서) "연속 송달"은 송달 부위에 대한, 예를 들어, 조직 내로, 선택된 기간에 걸쳐 조직 내로 원하는 양의 물질의 송달을 제공하는 방식으로 약물을 이동시키는 것을 의미하는데, 여기에서는 대략 동량의 약물이 선택된 기간 중의 매 분마다 환자에 의해서 수용된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 (예를 들어, "조절 약물 방출"의 문맥에서) "조절 방출"은 사용의 환경에 의해서 실질적으로 영향을 받지 않는, 선택되거나 다른 식으로 조절가능한 속도, 간격 및/또는 양으로 물질 (예를 들어, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트, 예를 들어, IFN-α)의 방출을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, "조절 방출"은 실질적으로 연속적인 송달 및 패턴화된 송달 (예를 들어, 규칙적이거나 불규칙적인 시간 간격으로 차단되는 기간에 걸친 간헐적 송달)을 포함하나, 반드시 이들로 제한되지는 않는다.
약물 송달과 관련하여 사용된 것으로 "패턴화" 또는 "일시적"은 미리 선택된 기간 (예를 들어, 볼루스 (bolus) 주사와 연관된 기간은 제외)에 걸쳐서 패턴, 일반적으로 실질적으로 규칙적인 패턴으로 약물을 송달하는 것을 의미한다. "패턴화" 또는 "일시적" 약물 송달은 증가하거나, 감소하거나, 실질적으로 일정하거나 박동성인 속도 또는 속도의 범위 (예를 들어, 단위 시간당 약물의 양, 또는 단위 시간 동안의 약물 제제의 용적)로 약물을 송달하는 것을 의미하며, 또한 연속적이거나 실질적으로 연속적이거나, 또는 만성적인 송달을 포함한다.
용어 "조절 약물 송달장치"는 그 안에 함유된 약물 또는 다른 원하는 물질의 방출 (예를 들어, 속도, 방출의 시기)이 장치 그 자체에 의해서 조절되거나 결정되며, 사용의 환경 또는 사용의 환경 내에서 재현가능한 속도의 방출에 의해서 실질적으로 영향을 받지 않는 모든 장치를 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, "실질적으로 연속적 주입" 또는 "실질적으로 연속적 송달"과 관련하여 사용된 것으로서 "실질적으로 연속적"은 약물 송달의 미리 선택된 기간 동안 실질적으로 중단되지 않는 방식으로 약물의 송달을 나타내는 것을 의미하며, 여기에서 미리 선택된 기간 내의 어떤 8 시간 간격 중에라도 환자에 의해서 수용되는 약물의 양은 0으로 떨어진다. 더구나, "실질적으로 연속적" 약물 송달은 또한, 약물 송달의 미리 선택된 기간 동안 실질적으로 중단되지 않고, 실질적으로 일정한 미리 선택된 속도 또는 속도의 범위 (예를 들어, 단위 시간당 약물의 양, 또는 단위 시간 동안의 약물 제제의 용적)로 약물을 송달하는 것을 포함할 수 있다.
시간의 함수로 변화할 수 있는 생물학적 파라메터와 관련하여 본 명세서에서 사용된 것으로서 "실질적으로 정상상태 (steady state)"는 시간 과정 중의 어떤 8 시간 기간 중의 시간의 함수로서 생물학적 파라메터의 값에 의해 정의되는 곡선하 면적 (AUC8hr)이 시간 과정 중의 8 시간 기간에 걸친 생물학적 파라메터의 곡선하 평균 면적 (AUC8hr 평균)의 약 20% 또는 약 20% 이하,바람직하게는 약 10% 또는 약 10% 이하가 되도록 생물학적 파라메터가 시간 과정에 걸쳐서 실질적으로 일정한 값을 나타내는 것을 의미한다. AUC8hr 평균은 시간 과정 전체에 걸친 생물학적 파라메터의 곡선하 면적을 시간 과정 내의 8 시간 간격의 수로 나눈 몫 (q), 즉 q = (AUCtotal)/(total/3일)로 정의된다. 예를 들어, 약물의 혈청 농도와 관련하여, 시간 과정 중의 어떤 8 시간 기간 중의 시간에 걸친 약물의 혈청 농도의 곡선하 면적 (AUC8hr)이 시간 과정 중의 8 시간 기간에 걸친 약물의 혈청 농도의 곡선하 평균 면적 (AUC8hr 평균)의 약 20% 또는 약 20% 이하,바람직하게는 약 10% 또는 약 10% 이하인 경우, 즉 AUC8hr이 시간 과정에 걸친 약물의 혈청 농도에 관한 AUC8hr 평균의 20% 또는 20% 이하인 경우에, 약물의 혈청 농도는 시간 과정 중에 실질적으로 정상상태로 유지된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실,
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Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 완전히 포화된 탄화수소의 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "알킬"은 하기의 일반식으로 정의되는 완전히 포화된 탄화수소의 래디칼을 포함한다: 사이클릭 구조를 함유하지 않는 선형 또는 분지된, 완전히 포화된 탄화수소에 대한 일반식은 CnH2n +2이고; 1 개의 환을 함유하는 완전히 포화된 탄화수소에 대한 일반식은 CnH2n이며; 2 개의 환을 함유하는 완전히 포화된 탄화수소에 대한 일반식은 CnH2 (n-1)이고; 3 개의 환을 함유하는 포화된 탄화수소에 대한 일반식은 CnH2 (n-2)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 -O- 연결을 통해서 모 분자에 공유적으로 결합된 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 것으로서, 탄소 이중결합을 함유하는 2 내지 20 개의 탄소 원자의 일가 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 것으로서, 탄소 삼중결합을 함유하는 2 내지 20 개의 탄소 원자의 일가 직쇄 또는 측쇄 래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폴리사이클릭 부위"는 임의로 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 비사이클릭 부위 또는 트리사이클릭 부위를 나타내며, 여기에서 환 중의 적어도 하나는 아릴 또는 헤테로아릴 환이 아니다. 비사이클릭 부위는 2 개의 환을 함유하는데, 여기에서 환은 융합되고, 비사이클릭 부위는 2 개의 환의 어떤 위치에서라도 부착될 수 있다. 예를 들어, 비사이클릭 부위는
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
및
Figure pct00073
을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 라디칼을 나타낼 수 있다. 트리사이클릭 부위는 비사이클릭 부위와 함께 추가의 융합된 환을 함유하며, 트리사이클릭 부위는 3 개의 환의 어떤 위치에서라도 부착될 수 있다. 예를 들어, 트리사이클릭 부위는
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
및
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를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 래디칼을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 하나의 환이든지, 다수의 융합된 환이든지 호모사이클릭 방향족 래디칼을 나타낸다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 나프타세닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 비사이클로[3.1.0]헥실 등을 포함하는 것으로 (단, 이들로 제한되지는 않는다), 3 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 환 시스템을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 환 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 것으로, 3 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 환 시스템 래디칼을 나타낸다. 사이클로알케닐 그룹의 예로는 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폴리사이클로알킬"은 브릿지헤드 (bridge-head) 탄소가 있거나 없이 융합된 적어도 2 개의 환을 갖는 포화된 지방족 환 시스템 래디칼을 나타낸다. 폴리사이클로알킬 그룹의 예로는 비사이클로[4.4.0]데카닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 아다만틸, 노르보르닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폴리사이클로알케닐"은 브릿지헤드 탄소가 있거나 없이 융합된 적어도 2 개의 환을 가지며, 환 중의 적어도 하나는 탄소-탄소 이중결합을 갖는 지방족 환 시스템 래디칼을 나타낸다. 폴리사이클로알케닐 그룹의 예로는 노르보르닐레닐, 1,1'-비사이클로펜테닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폴리사이클릭 탄화수소"는 모든 환 구성원이 탄소 원자인 환 시스템 래디칼을 나타낸다. 폴리사이클릭 탄화수소는 방향족일 수 있거나, 비-누적성 이중결합의 최대수 미만을 함유할 수 있다. 폴리사이클릭 탄화수소의 예로는 나프틸, 디하이드로나프틸, 인데닐, 플루오레닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 환을 가지며, 하나 또는 그 이상의 환 원자가 탄소가 아닌, 즉 헤테로 원자인 사이클릭, 비-방향족 환 시스템 래디칼을 나타낸다. 융합된 환 시스템에서, 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자는 환 중의 단지 하나에 존재할 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피라닐, 피페리딜, 피페라질 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나의 환이든, 다수의 융합된 환이든지 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다. 융합된 환 시스템에서, 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자는 환 중의 단지 하나에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 벤조티아질, 벤즈옥사질, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 알킬 래디칼에 부착된 하나 또는 그 이상의 아릴 그룹을 나타낸다. 아릴알킬 그룹의 예로는 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 래디칼에 부착된 하나 또는 그 이상의 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예로는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 래디칼에 부착된 하나 또는 그 이상의 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴알킬의 예로는 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티오페닐에틸 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬 래디칼에 부착된 하나 또는 그 이상의 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클릴알킬의 예로는 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐프로필, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐프로필 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O- 연결을 통해서 모 분자에 공유적으로 결합된 아릴 래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬티오"는 -S- 연결을 통해서 모 분자에 공유적으로 결합된 직쇄 또는 측쇄 알킬 래디칼을 나타낸다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴티오"는 -S- 연결을 통해서 모 분자에 공유적으로 결합된 아릴 래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 하나 또는 그 이상의 알킬 그룹이 그에 부착되어 있는 질소 래디칼을 나타낸다. 따라서, 모노알킬아미노는 하나의 알킬 그룹이 그에 부착되어 있는 질소 래디칼을 나타내며, 디알킬아미노는 2 개의 알킬 그룹이 그에 부착되어 있는 질소 래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시아노아미노"는 니트릴 그룹이 그에 부착되어 있는 질소 래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카바밀"은 RNHC(O)O-를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "케토" 및 "카보닐"은 C=O를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카복시"는 -COOH를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설파밀"은 -SO2NH2를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포닐"은 -SO2-를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설피닐"은 -SO-를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오카보닐"은 C=S를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오카복시"는 CSOH를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 래디칼은 래디칼을 함유하는 화학종이 또 다른 화학종에 공유적으로 결합할 수 있도록 단일의 쌍을 이루지 않은 전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이 관점에서 래디칼은 반드시 유리 래디칼은 아니다. 오히려, 래디칼은 더 큰 분자의 특정한 부분을 나타낸다. 용어 "래디칼"은 용어 "그룹" 및 "부위"와 상호 교환하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 치환된 그룹은 비치환된 모 구조로부터 유도되며, 여기에서는 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 또 다른 원자 또는 그룹으로 치환된다. 다른 식으로 언급되지 않는 한, 치환되는 경우에 치환체 그룹(들)은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬 (할로, 알킬, 알콕시, 카복실, CN, -SO2-알킬, -CF3, 및 -OCF3에 의해서 임의로 치환됨), C3-C6 헤테로사이클로알킬 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴) (할로, 알킬, 알콕시, 카복실, CN, -SO2-알킬, -CF3, 및 -OCF3에 의해서 임의로 치환됨), 아릴 (할로, 알킬, 알콕시, 카복실, CN, -SO2-알킬, -CF3, 및 -OCF3에 의해서 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (할로, 알킬, 알콕시, 카복실, CN, -SO2-알킬, -CF3, 및 -OCF3에 의해서 임의로 치환됨), 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로), 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴 (머캅토), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬 아미노, 4급 암모늄염, 아미노(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, 카바밀, 케토 (옥소), 카보닐, 카복시, 글리콜릴, 글리실, 하이드라지노, 구아닐, 설파밀, 설포닐, 설피닐, 티오카보닐, 티오카복시, 및 이들의 조합으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹(들)이다. 상기 치환체의 보호적 유도체를 형성할 수 있는 보호그룹은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 문헌 [Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York, 1999]과 같은 참고문헌에서 볼 수 있다. 치환체가 "임의로 치환된"으로 기술된 경우에는 언제나, 문맥이 다른 식으로 명백하게 지시하지 않는 한은 그 치환체는 상기 치환체에 의해서 치환될 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 기술된 화합물에 존재할 수 있다. 부분입체이성체 및 거울상 이성체를 포함한 이러한 모든 이성체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 언급된 화합물의 범위 내에 포함되는 것으로 한다. 특정의 경우에, 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체 형태는 범위 내에 포함되는 것으로 한다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 그룹을 함유하는 경우에는, 화합물의 시스- 및 트랜스- 이성체 형태의 가능성이 존재한다. 시스- 및 트랜스- 이성체 둘 다뿐만 아니라 시스- 및 트랜스- 이성체의 혼합물도 고려된다. 따라서, 본 발명에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 명백하게 다른 식으로 나타내지 않은 한은 상기 언급된 이성체 형태 모두를 포함한다.
동위원소가 기술된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조 내에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기한 원소의 어떤 동위원소라도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조 내에서 수소 원자는 화합물 내에 존재하는 것으로 명확하게 기술되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 어떤 위치에서라도 수소 원자는 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수소의 어떤 동위원소라도 될 수 있다. 따라서, 본 발명에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 명백하게 다른 식으로 나타내지 않은 한은 모든 잠재적 동위원소 형태를 포함한다.
다형체, 용매화물, 수화물, 형태 이성체 (conformers), 염 및 프로드럭 유도체를 포함한 다양한 형태가 구체예에 포함된다. 다형체는 동일한 화학식을 갖지만 다른 구조인 조성물이다. 용매화물은 용매화에 의해서 형성된 조성물 (용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합)이다. 수화물은 물의 혼입에 의해서 형성된 화합물이다. 형태 이성체는 형태학적 이성체인 구조이다. 형태학적 이성질은 동일한 구조식을 갖지만 회전 결합에 관해서 원자의 상이한 형태 (형태 이성체)를 갖는 분자의 현상이다. 화합물의 염은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물의 화학량론적 당량과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드럭은 그의 약물학적 효과를 나타내기 전에 생체내변화 (화학적 전환)를 겪는 화합물이다. 예를 들어, 프로드럭은 모 분자에서 바람직하지 않은 특성을 변화시키거나 제거하기 위해서 일시적인 방식으로 사용되는 특수한 보호그룹을 함유하는 약물로 간주될 수 있다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 그 범위의 상한과 하한 사이에서 문맥이 다른 식으로 명백하게 기술되지 않는 한, 하한의 단위의 10분의 1까지의 각각의 사이 값은 및 그 언급된 범위 내의 어떤 다른 언급된 값 또는 사이 값이라도 구체예에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있으며, 또한 언급된 범위 내에서 구체적으로 제외된 한계를 조건으로 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중의 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우에, 이들 포함된 한계의 둘 다를 제외하는 범위도 구체예에 포함된다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 실시양태가 속하는 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 공통적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 물질이 또한 구체예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이하에 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 문헌들은 문헌이 언급된 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시 및 기술하기 위해서 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 것으로서, 단수 형태 "a", "and" 및 "the"는 문맥이 명백하게 다른 식으로 기술하지 않는 한, 복수의 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "방법"에 대한 언급은 다수의 이러한 방법을 포함하며, "용량"에 대한 언급은 하나 또는 그 이상의 용량 및 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그의 등가물 등을 포함한다.
본 발명의 구체예는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 및 X의 화합물뿐만 아니라 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 및 X의 화합물 중의 어떤 것이라도 포함하는 약제학적 조성물 및 제제를 제공한다. 대상 화합물은 HCV 감염 및 이하에 거론하는 바와 같은 다른 장애를 치료하는데 유용하다.
화학식 I
본 발명의 구체예는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00081
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, -(CH2)qC6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3은 카복실산이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서, R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서, 각각의 R1d는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
Z는
Figure pct00082
,
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
,
및
Figure pct00086
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
단 화학식 I의 화합물은 하기 화합물은 아니다:
Figure pct00087
일부의 구체예는 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00088
일부의 구체예에서, R20은 수소, -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환되며; n은 0이고; R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된다.
일부의 구체예에서, R4는 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴이다.
또 다른 구체예에서, R4는 불소 및 CF3으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴이다.
또 다른 구체예에서, R2는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 및 이미다조피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기한 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임으로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환된다.
또 다른 구체예에서, R2는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 및 이미다조피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, C1 -6 알콕시, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 여기에서 임의의 치환체로서 상기한 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, 및 -NR1aR1b (여기에서 q는 0이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환된다.
일부의 구체예에서, R2는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 및 이미다조피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, C1 -6 알콕시, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 페닐, 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 및 피리딘으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 여기에서 임의의 치환체로서 상기한 티아졸 및 옥사졸은 각각 C1 -6 알킬, 및 -NR1aR1b (여기에서 q는 0이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환된다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이며; R5 및 R6은 각각 수소이고; R4는 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 또는 나프틸이며, 이들 각각은 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
일부의 구체예에서, Z는 프로필이다.
또 다른 구체예에서, R3은 카복실산이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 또는 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
화학식 I (대안 1)
화학식 I의 대안적 구체예에서,
(a) R1은 수소이고;
(b) R2는 수소, -C(O)R4이거나, 또는 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(c) R4는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록실-C1 -6　알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 폴리사이클릭 부위 또는 C1 -6 알킬이거나;
또는 R4는 -NR90aR90b 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
여기에서 R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
(d) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6　알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(e) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6　알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(f) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(g) R4a는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
(h) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(i) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(j) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(k) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(l) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이며;
(m) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(n) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
(o) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(p) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(q) Z는
Figure pct00089
,
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
,
및
Figure pct00093
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(r) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(s) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(t) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(u) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R20은 -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R20은 -C(O)OR2a이다.
또 다른 구체예에서, R2a는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, Z is
Figure pct00094
이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONR100aR100b이다.
또 다른 구체예에서, R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 구체예에서, R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소 또는 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며; v는 0이고; p는 1이다.
또 다른 구체예에서, R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소, 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이다.
또 다른 구체예에서, R2는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R2는 -C(O)R4이며, 여기에서 R4는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록실-C1 -6　알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 디하이드로이소인돌이다.
또 다른 구체예에서, R4는 할로, C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 디하이드로이소인돌이다.
또 다른 구체예에서, R2는 -C(O)R4이며, 여기에서 R4는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R2는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R2는 -C(O)R4이며, 여기에서 R4는 -NR90aR90b이고; 여기에서 R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나; R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 구체예에서, R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I (대안 2)
화학식 I의 대안적 구체예에서,
(a) R1은 수소이고;
(b) R2는 -C(O)R4, 수소, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
(c) R4는 -NR90aR90b, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
(d) R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬이거나; R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(e) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬이거나;
또는 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이며;
(f) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(g) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(h) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(i) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(j) R100a는 수소이고, R100b는 수소, 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
(k) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
(l) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(m) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(n) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(o) Z는
Figure pct00095
,
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
,
및
Figure pct00099
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(p) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(q) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(r) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(s) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R20은 -C(O)OR2a이다.
또 다른 구체예에서, R2a는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, Z는
Figure pct00100
이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONR100aR100b이다.
또 다른 구체예에서, R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 구체예에서, R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소 또는 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고; v는 0이며; p는 1이다.
또 다른 구체예에서, R100a는 수소이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이다.
또 다른 구체예에서, R2는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R2는 -C(O)R4이며; R4는 -NR90aR90b 또는 C1 -6 알킬이고; R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나; R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 구체예에서, R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 I (대안 3)
화학식 I의 대안적 구체예에서,
(a) R1은 -(CR5R6)nR4이고;
(b) n은 0, 1 또는 2이며;
(c) R2는 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 임의의 치환체로서 상기의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되며;
(d) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
(e) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(f) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(g) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(h) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
(i) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(j) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(k) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(l) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(m) R3은 -P(O)R10aR10b이며, 여기에서 R10a 및 R10b는 하이드록시, -(O)v-C1 -6 알킬, -(O)v-(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, -(O)v-아릴 및 -(O)v-헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
(n) 여기에서 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이며;
(o) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(p) R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하며;
(q) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(r) Z는
Figure pct00101
,
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
,
및
Figure pct00105
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(s) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이고;
(t) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(u) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(v) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R10a는 하이드록시이다.
또 다른 구체예에서, R10b는 -O-C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R10b는 -O-메틸 또는 -O-에틸이다.
또 다른 구체예에서, R10b는 -C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R10b는 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 구체예에서, R10a는 하이드록시 또는 -O-C1 -6 알킬이고, R10b는 C1 -6 알킬이다.
화학식 II
본 발명의 구체예는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00106
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3은 카복실산이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16, -O(CH2)pR16, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 　또는　10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R16은 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
V는 -O-, -S- 및 -NR15-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
W는 -N- 또는 -CR15-이고;
여기에서 R15는 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, (CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Z는
Figure pct00107
,
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
,
및
Figure pct00111
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이고;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
일부의 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00112
일부의 구체예에서, R20은 수소, -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환되고; n은 0이며; R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된다.
또 다른 구체예에서, R4는 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴이다.
또 다른 구체예에서, R4는 불소 및 CF3로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴이다.
또 다른 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 q는 0이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, Z는 프로필이다.
또 다른 구체예에서, R3은 카복실산이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 또는 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
화학식 II (대안)
화학식 II의 대안적 구체예에서,
(a) R1은 수소이고;
(b) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(c) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(d) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(e) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(f) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이고;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
또는 R3은 카복실산이고;
(g) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(h) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
(i) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
(j) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(k) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(l) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16 및 -O(CH2)pR16으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
(m) R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(n) R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(o) R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(p) R16은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
(q) V는 -O-, -S- 및 -NR23-으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(r) R23은 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; 여기에서 임의의 치환체로서 상기 페닐은 할로, 시아노, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되며;
(s) W는 -N- 또는 -CR30-이고;
(t) R30은 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(u) Z는
Figure pct00113
,
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
,
및
Figure pct00117
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
(v) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이며;
(w) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
(x) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
(y) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
(z) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
(aa) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R20은 -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R20은 -C(O)OR2a이다.
또 다른 구체예에서, R2a는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, Z는
Figure pct00118
이다.
또 다른 구체예에서, R3은 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 아실설폰아미드이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 임의로 치환된 아릴이고, m은 0이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
또 다른 구체예에서, V는 -O-, 및 -S-로 구성된 그룹으로부터 선택되고; W는 -N-이다.
또 다른 구체예에서, V는 -NR21-이고; R21은 H, C1 -6 알킬, 또는 아릴알킬이며; W는 -N-이다.
또 다른 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 q는 0이다.
화학식 III 및 IV
본 발명의 구체예는 하기 화학식 III 또는 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00119
또는
[화학식 IV]
Figure pct00120
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3은 카복실산이고;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 (CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16 및 -O(CH2)pR16으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
각각의 R16은 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
R17은 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 -NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
E 및 F는 독립적으로 -N- 또는 -CR18-이며;
E가 -CR18-인 경우에 F는 -N-이고; F가 -CR18-인 경우에 E는 -N-이며;
각각의 R18은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, (CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
Z는
Figure pct00121
,
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
,
및
Figure pct00125
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
일부의 구체예는 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물을 포함한다:
Figure pct00126
일부의 구체예는 하기 구조를 갖는 화학식 IV의 화합물을 포함한다:
Figure pct00127
또 다른 구체예에서, R20은 수소, -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환되고; n은 0이며; R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된다.
또 다른 구체예에서, R4는 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴이다.
또 다른 구체예에서, R4는 불소 및 CF3로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴이다.
또 다른 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R17은 수소이거나, 또는 페닐, 티아졸, 티오펜, 옥사졸, 및 피리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되며,이들 각각은 C1 -6 알킬 및 -NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 또는 나프틸이고; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, Z는 프로필이다.
또 다른 구체예에서, R3은 카복실산이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 또는 임의로 CF3에 의해서 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b은 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
화학식 V 및 VI
본 발명의 구체예는 하기 화학식 V 또는 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00128
또는
[화학식 VI]
Figure pct00129
상기 식에서,
R1은 -(CR5R6)nR4이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3은 카복실산이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지고, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나,
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
Z는
Figure pct00130
,
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
,
및
Figure pct00134
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소이다.
또 다른 구체예에서, Z는 프로필이다.
또 다른 구체예에서, R3은 카복실산이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 또는 임의로 CF3에 의해서 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
화학식 V 및 VI (대안)
화학식 V 및 VI의 일부의 대안적 구체예에서,
(a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
(b) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
(c) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(d) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
(e) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
(f) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, R9는 -NR9aR9b이며;
여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
또는 R3은 카복실산이며;
(g) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(h) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이며, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(i) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
(j) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(k) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(l) Z는
Figure pct00135
,
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
,
및
Figure pct00139
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(m) R19은 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(n) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(o) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
(p) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R20은 -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R20은 -C(O)OR2a이다.
또 다른 구체예에서, R2a는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, Z is
Figure pct00140
이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 카복실산이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 또는 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
화학식 VII
본 발명의 일부의 구체예는 하기 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00141
상기 식에서,
(a) R1은 수소이고;
(b) R2는 된
Figure pct00142
및
Figure pct00143
로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(c) R1a 및 R1b는 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
(d) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
(e) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
(f) R4a는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
(g) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(h) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(i) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(j) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
(k) R20은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
(l) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬이거나;
또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
또는 R3은 카복실산이며;
(m) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
(n) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이며, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지고, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
(o) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
(p) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
(q) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
(r) Z는
Figure pct00144
,
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
,
및
Figure pct00148
로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(s) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
(t) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
(u) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R2는 된
Figure pct00149
및
Figure pct00150
로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -CONR100aR100b이다.
또 다른 구체예에서, R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 구체예에서, R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소 또는 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고; v는 0이며; p는 1이다.
또 다른 구체예에서, R100a는 수소이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이다.
또 다른 구체예에서, R20은 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘 또는 나프틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, R20은 할로, 시아노, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, R20은 할로, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, R20은 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, 임의로 CF3에 의해서 치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, Z는
Figure pct00151
이다.
화학식 X
일부의 구체예는 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 또는 에스테르를 제공한다:
[화학식 X]
Figure pct00152
화학식 X의 화합물의 일부의 구체예는 하기 화학식 Xa, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 에스테르의 구조를 갖는다:
[화학식 Xa]
Figure pct00153
본 명세서에서 사용된 것으로서, NS3 프로테아제 S1' 포켓 부위는 NS3 프로테아제에 의해서 분열된 기질 폴리펩타이드의 분열부위에 대해서 C-말단인 하나의 잔기에 위치하는 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 부위 (예를 들어, 폴리펩타이드 기질 DLEVVT-STWVLV 내의 아미노산 S와 상호작용하는 NS3 프로테아제 부위, SEQ ID NO: 1)를 나타낸다. 부위의 예로는 아미노산 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42, 및 Phe43의 펩타이드 골격 또는 측쇄의 원자가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 [참조: Yao. et. al., Structure 1999, 7, 1353].
본 명세서에서 사용된 것으로서, NS3 프로테아제 S2 포켓 부위는 NS3 프로테아제에 의해서 분열된 기질 폴리펩타이드의 분열부위에 대해서 N-말단인 두 개의 잔기에 위치하는 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 부위 (예를 들어, 폴리펩타이드 기질 DLEVVT-STWVLV 내의 아미노산 V와 상호작용하는 NS3 프로테아제 부위, SEQ ID NO: 1)를 나타낸다. 부위의 예로는 아미노산 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81의 펩타이드 골격 또는 측쇄의 원자가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 [참조: Yao. et. al., Structure 1999, 7, 1353].
본 발명에 기술된 구체예는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 NS3 프로테아제의 특정한 부분, 특정한 아미노산 잔기 및/또는 특정한 원자와 상호작용하고/하거나 그에 근접하도록 선택된 크기, 배열 및/또는 위치를 갖는 부위를 함유하는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 X 및 Xa의 화합물의 구체예에서 Y는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 Y의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 부위 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자로부터 선택된 적어도 하나의 부위의 4 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는 부위이다. 화학식 X 및 Xa의 화합물의 또 다른 구체예에서, Y는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 Y의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 부위 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓 내에 위치하는 펩타이드 골격 원자 또는 측쇄 부위와 수소 결합을 형성하도록 하는 크기 및 뱌열을 갖는 부위이다. 일부의 경우에, Y는 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 부위 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자 둘 다와 수소 결합을 형성하도록 배열될 수 있다. 부위 -NH-SO2-는 Y 부위의 예이다.
유사한 방식으로, 화학식 X 및 Xa의 화합물의 구체예에서 Y와 상이한 P1' 부위는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P1'의 적어도 하나의 원자가 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42, 및 Phe43으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 부위의 6 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는다. 화학식 X 및 Xa의 화합물의 또 다른 구체예에서, Y와 상이한 P1' 부위는 화합물이 NS3 프로테아제와 결합하면 P1'의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 S1' 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓 내에 위치하는 펩타이드 골격 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 크기 및 배열을 갖는다. 예를 들어, P1' 부위는 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42, 및 Phe43으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산과 비-극성 상호작용을 형성할 수 있다. 부위 C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬 및 디(C1-4 알킬)아민이 P1' 부위의 예이다. Y-P1'의 예로는 -NH-SO2-메틸사이클로프로필 및 -NH-SO2-N(CH3)2가 포함된다.
유사한 방식으로, 화학식 X 및 Xa의 화합물의 구체예에서, P2 부위는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P2의 적어도 하나의 원자가 Tyr56, His57, Val78, Asp79, Gln80, Asp81, Arg155 및 Ala156으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 잔기의 어떤 골격 또는 측쇄 원자의 5 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는다. 화학식 X 및 Xa의 화합물의 구체예에서, P2는 이 배열을 갖도록 L에 인접하여 위치하며, 여기에서 L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 5 개의 원자로 구성된 부위이다. 구체예에서, L은 산소 원자이다. 또 다른 구체예에서, L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 2 내지 5 개의 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, L은 화학식 -W-C(=V)-를 갖는 부위를 함유할 수 있으며, 여기에서 V 및 W는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH로부터 선택된다. L에 대한 특정한 예시적 부위에는 에스테르, 아미드, 카바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부의 구체예에서, P2는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 X 및 Xa의 화합물의 또 다른 구체예에서, P2 부위는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P2의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓 내에 위치하는 펩타이드 골격 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 크기 및 배열을 갖는다. 예를 들어, P2 부위는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산과 비-극성 상호작용을 형성할 수 있다. P2 부위는 또한, NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓 내에 위치하는 펩타이드 골격 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 수소 결합을 형성하도록 배열될 수도 있다. 예를 들어, P2 부위는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산과 수소 결합을 형성할 수 있다. 일부의 경우에, P2는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 아미노산과 같은 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓 내에 위치하는 펩타이드 골격 또는 측쇄 부위 또는 원자와 비-극성 상호작용 및 수소 결합 둘 다를 형성할 수 있다. 이러한 수소 결합 및 비-극성 상호작용은 NS3 프로테아제 S2 포켓 내의 동일한 아미노산 잔기 또는 상이한 아미노산 잔기에 의해서 나타날 수 있다. 화학식 X 및 Xa의 화합물의 구체예에서, P2는 이러한 배열을 제공하도록 L에 인접하여 위치하며, 여기에서 L은 상술한 바와 같은 부위이다. 일부의 구체예에서, P2는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 X 및 Xa의 화합물의 또 다른 구체예에서, R50 및 R60 부위는 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 R50 또는 R60의 적어도 하나의 원자가 Arg123, Ala156, Ala157, Val158, Cys159, 및 Asp168로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 잔기의 어떤 골격 또는 측쇄 원자의 5 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기, 배열 및/또는 위치를 갖는다. 구체예에서, R50은 H이고, R60은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R50 및 R60은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부위를 형성한다.
조성물
본 발명의 구체예는 추가로, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물을 포함한 조성물을 제공한다.
대상 약제학적 조성물은 대상 화합물; 및 약제학적으로 허용되는 브형제를 포함한다. 광범한 종류의 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 본 명세서에 상세하게 거론할 필요는 없다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 포함한 다양한 간행물에 충분히 기술되어 있다.
비히클(vehicle), 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제는 업계에서 쉽게 이용할 수 있다. 더구나, pH 조정 및 완충제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 보조제 물질은 업계에서 쉽게 이용할 수 있다.
본 발명의 구체예는 NS3/NS4 프로테아제를 본 발명에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 NS3/NS4 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구체예는 NS3/NS4 프로테아제를 본 발명에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 NS3/NS4 프로테아제를 변조시킴으로써 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물의 예로는 본 발명에 기술된 바와 같은 화합물 번호 101-492, 701, 1001-1075, 및 1077-1147이 포함된다.
바람직한 구체예는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 개체에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구체예는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 개체에서의 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구체예는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, C형 간염 바이러스 감염을 갖는 개체에게서 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다.
다수의 구체예에서, 대상 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제의 효소적 활성을 억제한다. 대상 화합물이 HCV NS3 프로테아제를 억제하는지 여부는 어떤 공지된 방법을 사용하여서라도 쉽게 결정될 수 있다. 대표적인 방법은 NS3 인식 부위를 포함하는 HCV 폴리프로테인 또는 다른 폴리펩타이드가 약제의 존재 하에서 NS3에 의해서 분열되는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 다수의 구체예에서, 대상 화합물은 화합물의 부재 하에서의 NS3의 효소적 활성에 비해서 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 그 이상까지 NS3 효소적 활성을 억제한다.
다수의 구체예에서, 대상 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 HCV NS3 프로테아제의 효소적 활성을 억제하며, 예를 들어, 대상 화합물은 약 40 μM 미만, 약 25 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만, 또는 그 미만의 IC50으로 HCV NS3 프로테아제의 효소적 활성을 억제한다.
다수의 구체예에서, 대상 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 헬리카제의 효소적 활성을 억제한다. 대상 화합물이 HCV NS3 헬리카제를 억제하는지 여부는 어떤 공지된 방법을 사용하여서라도 쉽게 결정될 수 있다. 다수의 구체예에서, 대상 화합물은 화합물의 부재 하에서의 NS3의 효소적 활성에 비해서 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 이상까지 NS3 효소적 활성을 억제한다.
다수의 구체예에서, 대상 화합물은 HCV 바이러스 복제를 억제한다. 예를 들어, 대상 화합물은 화합물의 부재 하에서의 HCV 바이러스 복제에 비해서 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 이상까지 HCV 바이러스 복제를 억제한다. 대상 화합물이 HCV 바이러스 복제를 억제하는지 여부는 시험관내 복제시험을 포함한 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
간염 바이러스 감염의 치료
본 발명에 기술된 방법 및 조성물은 일반적으로 HCV 감염의 치료에 유용하다.
대상 화합물이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지 여부는 바이러스 부하의 감소, 혈청변환 (환자 혈청에서 검출할 수 없는 바이러스)까지의 시간의 감소, 치료법에 대한 지속적 바이러스 반응의 속도의 증가, 임상적 결과로 이환율 또는 사망률의 감소, 또는 질병 반응의 다른 지표에 의해서 결정될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 부하를 감소시키거나, 치료법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이다.
대상 화합물이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지 여부는 바이러스 부하를 측정하거나, 간 섬유증, 혈청 트랜스아미나제 레벨의 증가, 및 간에서의 괴사염증성 활성을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) HCV 감염과 연관된 파라메터를 측정함으로써 결정될 수 있다. 간 섬유증의 지표는 이하에 상세하게 언급한다.
본 방법은 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량과 함께 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 역가를 검출할 수 없는 레벨로, 예를 들어, 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 게놈 카피/혈청 ㎖로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 부하를 100 게놈 카피/혈청 ㎖보다 낮게 감소시키는데 효과적인 양이다.
일부의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 개체의 혈청 내의 바이러스 역가의 1.5-로그 (log), 2-로그, 2.5-로그, 3-로그, 3.5-로그, 4-로그, 4.5-로그, 또는 5-로그 감소를 달성하는데 효과적인 양이다.
다수의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 지속적인 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이며, 예를 들어, 비-검출성 또는 실질적으로 비-검출성 HCV RNA (예를 들어, 혈청 밀리리터당 약 500 게놈 카피 미만, 약 400 게놈 카피 미만, 약 200 게놈 카피 미미나, 또는 약 100 게놈 카피 미만)가 치료법의 중단 후에 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안 환자의 혈청 내에서 발견된다.
상기 언급한 바와 같이, 대상 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지 여부는 간 섬유증과 같은 HCV 감염과 연관된 파라메터를 측정함으로써 결정될 수 있다. 간 섬유증의 정도를 결정하는 방법은 이하에 상세히 언급한다. 일부의 구체예에서, 간 섬유증의 혈청 마커의 레벨은 간 섬유증의 정도를 나타낸다.
한가지 비-제한적 예로서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 레벨을 표준 시험방법을 사용하여 측정한다. 일반적으로, 약 45 국제 단위 미만의 ALT 레벨이 표준인 것으로 간주된다. 일부의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 ALT 레벨을 약 45 IU/㎖ (혈청) 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 간 섬유증의 마커의 혈청 레벨을 비처리된 개체에서의 마커의 레벨에 비해서, 또는 위약-치료된 개체에 비해서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 감소시키는데 효과적인 양이다. 혈청 마커를 측정하는 방법에는 소정의 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는 면역학-기본 방법, 예를 들어, 효소-결합된 면역흡착시험 (ELISA), 방사선면역측정법 등이 포함된다.
다수의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 유효량은 상승적 양이다. 추가의 항바이러스제 그 자체는 항바이러스제의 조합물, 예를 들어, 페질화된 인터페론-알파와 리바비린의 조합물일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승적 조합물" 또는 "상승적 양"은 (i) 단일요법과 동일한 투약량으로 투여되는 경우의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 치료학적 또는 예방적 이득 및 (ii) 단일요법과 동일한 투약량으로 투여되는 경우의 추가의 항바이러스제의 치료학적 또는 예방적 이득의 단순한 상가적 조합으로부터 예상되거나 기대될 수 있는 치료 결과의 증가식 개선보다 HCV 감염의 치료학적 또는 예방적 치료에 더 효과적인 조합 투약량이다.
일부의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 선택된 양 및 추가의 항바이러스제의 선택된 양은 질병에 대한 병용요법에서 사용하는 경우에는 효과적이지만, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 선택된 양 및/또는 추가의 항바이러스제의 선택된 양은 질병에 대한 단일요법으로 사용하는 경우에는 효과가 없다. 따라서, 구체예는 (1) 추가의 항바이러스제의 선택된 양이 질병에 대한 병용요법으로 사용하는 경우에 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 선택된 양의 치료학적 이득을 증진시키는 레지멘 (여기에서, 추가의 항바이러스제의 선택된 양은 질병에 대해서 단일요법으로 사용하는 경우에 치료학적 이득을 제공하지 않는다), (2) 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 선택된 양이 질병에 대한 병용요법으로 사용하는 경우에 추가의 항바이러스제의 선택된 양의 치료학적 이득을 증진시키는 레지멘 (여기에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 선택된 양은 질병에 대해서 단일요법으로 사용하는 경우에 치료학적 이득을 제공하지 않는다), 및 (3) 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 선택된 양 및 추가의 항바이러스제의 선택된 양이 질병에 대한 병용요법으로 사용하는 경우에 치료학적 이득을 제공하는 레지멘 (여기에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 선택된 양 각각은 각각 질병에 대해서 단일요법으로 사용하는 경우에 치료학적 이득을 제공하지 않는다)을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승적 유효량" 및 그의 문법적 동등어는 상기 (1)-(3) 중의 어떤 것에 의해서나 포함되는 모든 레지멘을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
섬유증( fibrosis )
구체예는 일반적으로 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하여 간 섬유증 (HCV 감염으로부터 발생하거나 그와 연관된 간 섬유증의 형태 포함)을 치료하는 방법을 제공한다. 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제가 있거나 없는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물의 유효량뿐만 아니라 투약 레지멘은 이하에 기술된다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제에 의한 치료가 간 섬유증을 감소시키는데 효과적인지 여부는 간 섬유증 및 간 기능을 측정하기 위한 다수의 잘-정립된 기술 중의 어떤 것에 의해서라도 결정된다. 간 섬유증 감소는 간 조직생검 샘플을 분석함으로써 결정된다. 간 조직생검의 분석은 다음의 두 개의 주요 성분의 평가를 포함한다: 중증도 및 진행중인 질병 활성의 척도로서 "그레이드 (grade)"에 의해서 평가되는 괴사염증, 및 장기간 질병 진행을 반영하는 것으로 "스테이지 (stage)"에 의해서 평가되는 바와 같은 섬유증 및 실질성 또는 혈관성 리모델링 (remodeling)의 병변 [참조: 예를 들어, Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; 및 METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20]. 간 조직생검의 분석을 기초로 하여 스코어가 지정된다. 섬유증의 정도 및 중증도의 정량적 평가를 제공하는 다수의 표준화된 스코어링 시스템이 존재한다. 이들에는 METAVIR, 노델 (Knodell), 쇼이어 (Scheuer), 루드빅 (Ludwig), 및 이삭 (Ishak) 스코어링 시스템이 포함된다.
METAVIR 스코어링 시스템은 섬유증 (문맥 섬유증, 소엽중심성 섬유증 및 경변); 괴사 (단편적 및 소엽성 괴사, 호산성 퇴축, 및 팽창성 변성); 염증 (문맥로 염증, 문맥 림프구양 응집, 및 문맥 염증의 분포); 담관 변화; 및 노델 인덱스 (Knodell index) (문맥주위 괴사, 소엽성 괴사, 문맥 염증, 섬유증, 및 전반적 질병 활성의 스코어)를 포함하는 간 조직생검의 다양한 특징의 분석을 기초로 한다. METAVIR 시스템에서 각각의 스테이지의 정의는 다음과 같다: 스코어: 0, 섬유증 없음; 스코어: 1, 문맥로의 성상 확대가 있으나 중격 형성은 없음; 스코어: 2, 드물게 중격 형성이 있는 문맥로의 확대; 스코어: 3, 경변이 없은 다수의 중격; 및 스코어: 4, 경변.
간염 활성 인덱스로도 불리는 노델의 스코어링 시스템은 검체를 조직학적 특징의 4 개의 카테고리에서의 스코어를 기초로 하여 분류한다: I. 문맥주위 및/또는 가교상 (bridging) 괴사; II. 소엽내 변성 및 소상 괴사; III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. 노델 스테이징 시스템에서, 스코어는 다음과 같다: 스코어: 0, 섬유증 없음; 스코어: 1, 경증의 섬유증 (섬유상 문맥 팽창); 스코어: 2, 중등도의 섬유증; 스코어: 3, 중증의 섬유증 (가교상 섬유증); 및 스코어: 4, 경변. 스코어가 높을수록 간조직 손상은 더욱 더 심각하다 [Knodell (1981) Hepatol. 1:431].
쇼이어 스코어링 시스템에서 스코어는 다음과 같다: 스코어: 0, 섬유증 없음; 스코어: 1, 확대된 섬유증성 문맥로; 스코어: 2, 문맥주위 또는 문맥-문맥 중격, 그러나 구조는 온전함; 스코어: 3, 구조적 왜곡이 있는 섬유증, 그러나 뚜렷한 경변은 없음; 스코어: 4, 유망하거나 명확한 경변 [Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372].
이삭 스코어링 시스템은 문헌 [Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699]에 기술되어 있다. 스테이지 0, 섬유증 없음; 스테이지 1, 짧은 섬유상 중격이 있거나 없이 일부의 문맥 영역의 섬유상 팽창; 스테이지 2, 짧은 섬유상 중격이 있거나 없이 대부분의 문맥 영역의 섬유상 팽창; 스테이지 3, 때때로 문맥 -문맥 (P-P) 가교를 가지고 대부분의 문맥 영역의 섬유상 팽창; 스테이지 4, 뚜렷한 가교 (P-P)뿐만 아니라 문맥-중심 (P-C)을 갖는 문맥 영역의 섬유상 팽창; 스테이지 5, 때때로 소결절을 갖는 뚜렷한 가교 (P-P 및/또는 P-C) (불완전한 경변); 스테이지 6, 유망하거나 명확한 경변
항-섬유증 치료법의 이득은 또한, 혈청 빌리루빈 레벨, 혈청 알부민 레벨, 프로트롬빈 시간의 이상, 복수의 존재 및 중증도, 및 뇌질환의 존재를 기초로 하는 다성분 포인트 시스템 (multicomponent point system)을 포함하는 차일드-푸 (Child-Pugh) 스코어링 시스템에 의해서 측정 및 평가될 수 있다. 이들 파라메터의 이상의 존재 및 중증도를 기초로 하여 환자들은 임상적 질병의 증가하는 중증도의 3 가지 카테고리 A, B 또는 C 중의 하나에 배치될 수 있다.
일부의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 치료-전 및 -후 간 조직생검을 기초로 하는 섬유증 스테이지에서의 1 유니트 또는 그 이상의 변화를 일으키는 양이다. 특정한 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 METAVIR, 노델, 쇼이어, 루드빅, 또는 이삭 스코어링 시스템에서 적어도 1 유니트만큼 간 섬유증을 감소시킨다.
간 기능의 이차적, 또는 간접적인 인덱스를 사용하여 또한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물에 의한 치료의 효능을 평가할 수 있다. 간 섬유증의 콜라겐 및/또는 혈청 마커의 특이적 염색을 기초로 하는 간 섬유증의 정량적 정도의 형태계측적 컴퓨터화된 반-자동화 평가 (morphometric computerized semi-automated assessment)는 또한, 대상 치료방법의 효능의 지표로서 측정될 수 있다. 간 기능의 이차적 인덱스에는 혈청 트랜스아미나제 레벨, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 수, 문맥압, 알부민 레벨, 및 차일드-푸 스코어의 평가가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 비처리된 개체 또는 위약-처리된 개체에서의 간 기능의 인덱스에 비해서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 또는 그 이상만큼 간 기능의 인덱스를 증가시키는데 효과적인 양이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 대부분이 상업적으로 이용할 수 있으며 임상적 세팅에서 일상적으로 사용되는 표준 시험방법을 사용하여 간 기능의 이러한 인덱스를 쉽게 측정할 수 있다.
간 섬유증의 혈청 마커가 또한, 대상 치료방법의 효능의 지표로서 측정될 수 있다. 간 섬유증의 혈청 마커에는 히알우로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩타이드, 제IV형 콜라겐의 7S 영역, C-말단 프로콜라겐 I 펩타이드, 및 라미닌이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 간 섬유증의 추가의 생화학적 마커에는 α-2-마크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로불린, 아포리포프로테인 A, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제가 포함된다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 비처리된 개체 또는 위약-처리된 개체에서의 마커의 레벨에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 또는 그 이상만큼 간 섬유증의 마커의 혈청 레벨을 감소시키는데 효과적인 양이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가 대부분이 상업적으로 이용할 수 있으며 임상적 세팅에서 일상적으로 사용되는 표준 시험방법을 사용하여 간 기능의 이러한 인덱스를 쉽게 측정할 수 있다. 혈청 마커를 측정하는 방법에는 소정의 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는 면역학적-기본 방법, 예를 들어, 효소-결합된 면역흡착시험 (ELISA), 방사선면역측정법 등이 포함된다.
기능적 간 예비력 (functional liver reserve)의 정량적 시험이 또한, 인터페론 수용체 아고니스트 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)에 의한 치료의 효능을 평가하기 위해서 사용될 수 있다. 이들에는 다음이 포함된다: 인도시아닌 그린 청소율 (ICG), 갈락토즈 제거능 (GEC), 아미노피린 호흡시험 (ABT), 안티피린 청소율, 모노에틸글리신-크실리다이드 (MEG-X) 청소율, 및 카페인 청소율.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "간의 경변과 연관된 합병증"은 대상부전성 간 질환의 후유증, 즉 간 섬유증의 발생에 이어서, 또는 그의 결과로 나타나는 장애를 나타내며, 복수, 정맥류 출혈, 문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 기능부전, 뇌질환, 간세포암, 간이식을 필요로 하는 간부전, 및 간-관련된 사망이 포함되나 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 비처리된 개체 또는 위약-처리된 개체에 비해서 간의 경변과 연관된 장애의 발생률 (즉, 개체가 발병할 가능성)을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 또는 그 이상만큼 감소시키는데 효과적인 양이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제에 의한 치료가 간의 경변과 연관된 장애의 발생률을 감소시키는데 효과적인지 여부는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있다.
간 섬유증의 감소는 간 기능을 증진시킨다. 따라서, 구체예는 일반적으로 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하여 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 간 기능에는 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 내장 및 문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학 기능 등이 포함된, 이들로 제한되지는 않는다.
간 기능이 증가되는지 여부는 간 기능의 잘-정립된 시험을 사용하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 확인할 수 있다. 따라서, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등과 같은 간 기능의 마커의 합성은 표준 면역학적 및 효소적 시험을 사용하여 혈청 내에서 이들 마커의 레벨을 측정함으로써 평가될 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류역학은 표준 방법을 사용하여 문맥 웨지 (wedge) 압력 및/또는 저항성에 의해서 측정될 수 있다. 대사적 기능은 혈청 내의 암모니아 레벨을 측정함으로써 측정될 수 있다.
간에서 통상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상 범위 내에 있는지 여부는 표준 면역학적 및 효소적 시험을 사용하여 이러한 단백질의 레벨을 측정함으로써 결정될 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 이러한 혈청 단백질에 대한 정상 범위를 알고 있다. 다음은 비-제한적 예이다. 알라닌 트랜스아미나제의 정상 레벨은 혈청의 밀리리터당, 약 45 IU이다. 아스파르테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청의 리터당 약 5 내지 약 40 유니트이다. 빌리루빈은 표쥰 시험을 사용하여 측정된다. 정상 빌리루빈 레벨은 통상적으로 약 1.2 ㎎/㎗ 미만이다. 혈청 알부민 레벨은 표준 시험을 사용하여 측정된다. 혈청 알부민의 정상 레벨은 약 35 내지 약 55 g/ℓ의 범위이다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 시험을 사용하여 측정된다. 정상 프로트롬빈 시간은 대조군보다 더 긴 약 4 초 미만이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 간 기능을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 그 이상만큼 증진시키는데 효과적인 것이다. 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 간 기능의 혈청 마커의 상승된 레벨을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 그 이상만큼 감소시키거나, 간 기능의 혈청 마커의 레벨을 정상 범위 내로 감소시키는데 효과적인 양이다. 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제의 치료학적 유효량은 또한, 간 기능의 혈청 마커의 감소된 레벨을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 그 이상만큼 증가시키거나, 간 기능의 혈청 마커의 레벨을 정상 범위 내로 증가시키는데 효과적인 양이다.
투약량, 제제 및 투여의 경로
본 방법에서, 활성 약제(들) (예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제)는 바람직한 치료학적 효과를 제공할 수 있는 어떤 편리한 수단을 사용하여서나 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 약제는 치료학적 투여를 위한 다양한 제제에 혼입될 수 있다. 더욱 특히, 구체예의 약제는 적절한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합함으로써 약제학적 조성물로 제제화될 수 있으며, 정제, 캅셀제, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스 형태의 제제로 제제화될 수 있다.
제제
상기-언급된 활성 약제(들)는 잘 알려진 시약 및 방법을 사용하여 제제화될 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제(들)와 함께 제제로 제공된다. 광범한 종류의 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 본 명세서에 상세히 거론할 필요는 없다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 등, eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 등, eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 포함한 다양한 간행물에 충분히 기술되어 있다.
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제의 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업계에서 쉽게 이용할 수 있다. 더구나, pH 조정 및 완충제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 보조제 물질은 업계에서 쉽게 이용할 수 있다.
일부의 구체예에서, 약제는 수성 완충제 내에서 제제화된다. 적합한 수성 완충제에는 약 5 mM 내지 약 100 mM의 역가로 다양한 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부의 구체예에서, 수성 완충제는 등장성 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약에는 염화나트륨; 및 당류, 예를 들어, 만니톨, 덱스트로즈, 슈크로즈 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부의 구체예에서, 수성 완충제는 폴리소르베이트 20 또는 80과 같은 비-이온성 계면활성제를 더 포함한다. 임의로, 제제는 보존제를 더 포함할 수 있다. 적합한 보존제에는 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤잘코늄 클로라이드 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 다수의 경우에, 제제는 약 4℃에서 저장된다. 제제는 또한 동결건조될 수 있으며, 이 경우에 이들은 일반적으로 슈크로즈, 트레할로즈, 락토즈, 말토즈, 만니톨 등과 같은 한랭보호제 (cryoprotectant)를 포함한다. 동결건조된 제제는 주위온도에서 조차도 장기간 동안에 걸쳐서 저장될 수 있다.
그것으로서, 약제의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 경피, 기관내 투여 등을 포함하는 다양한 경로로 달성될 수 있다. 다수의 구체예에서, 투여는 볼루스 주사, 예를 들어, 피하 볼루스 주사, 근육내 볼루스 주사 등에 의해서 이루어진다.
구체예의 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 또는 이식 저장소를 통해서 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
구체예의 약제학적 조성물의 피하 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어, 니들 (needle) 및 시린지 (syringe), 피하 주사 포트 (port) 송달 시스템 등을 사용하여 수행된다 [참조: 예를 들어, 미국 특허 제3,547,119; 4,755,173; 4,531,937; 4,311,137; 및 6,017,328호]. 피하 주사 포트와 포트를 통해서 환자에게 구체예의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치의 조합을 본 명세서에서는 "피하 주사 포트 송달 시스템"으로 칭한다. 다수의 구체예에서, 피하 투여는 니들 및 시린지에 의한 볼루스 송달에 의해서 달성된다.
약제학적 투약형에서, 약제는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 또한 단독으로, 또는 다른 약제학적으로 활성인 화합물과의 적절한 회합물뿐만 아니라 조합물로 사용될 수도 있다. 이하의 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며, 결코 제한적인 것이 아니다.
경구용 제제의 경우에, 약제는 단독으로, 또는 정제, 분말, 과립 또는 캅셀제를 제조하는데 적절한 첨가제와 함께, 예를 들어, 락토즈, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제; 결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 붕해제; 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 필요한 경우에, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 방향제와 함께 사용될 수 있다.
약제는 이들을 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비수성 용매; 및 필요한 경우에, 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사용 제제로 제제화될 수 있다.
또한, 약제는 유화성 기제 또는 수용성 기제와 같은 다양한 기제와 혼합시킴으로써 좌제로 제조될 수 있다. 구체예의 화합물은 좌제에 의해서 직장으로 투여될 수 있다. 좌제는 체온에서는 녹지만 실온에서는 고화되는 코코아 버터, 카보왁스 및 프로필렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있다.
시럽, 엘릭서, 및 현탁제와 같은 경구 또는 직장 투여용 단위 투약형이 제공될 수 있는데, 여기에서 각각의 투약량 유니트, 예를 들어, 티스푼풀 (teaspoonful), 테이블스푼풀 (tablespoonful), 정제 또는 좌제는 하나 또는 그 이상의 억제제를 함유하는 조성물의 미리 결정된 양을 함유한다. 마찬가지로, 주사 또는 정맥내 투여를 위한 단위 투약형은 억제제(들)를 멸균수, 생리식염수, 또는 또 다른 약제학적으로 허용되는 담체 중의 용액으로서 조성물 내에 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "단위 투약형"은 인간 및 동물 대상체에 대한 단위적 투약량으로 적합한 물리적으로 분리된 유니트를 나타내며, 여기에서 각각의 유니트는 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 바람직한 효과를 제공하는데 충분한 양으로 계산된 구체예의 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 구체예의 신규한 단위 투약형에 대한 명세 사항은 사용된 특정의 화합물 및 달성되는 효과, 및 숙주에게서 각각의 화합물과 연관된 약동학에 따라 좌우된다.
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제는 업계에서 쉽게 이용할 수 있다. 또한, pH 조정 및 완충제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 보조물질은 업계에서 쉽게 이용할 수 있다.
다른 항바이러스제 또는 항섬유증제
상기 언급한 바와 같이, 대상 방법은 일부의 구체예에서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물인 NS3 억제제, 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제(들)을 투여함으로써 수행될 수 있다.
일부의 구체예에서, 이 방법은 하나 또는 그 이상의 인터페론 수용체 아고니스트(들)의 투여를 더 포함한다. 인터페론 수용체 아고니스트는 본 발명에 기술된다.
다른 구체예에서, 이 방법은 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체의 투여를 더 포함한다. 피르페니돈 및 피르페니돈 유사체는 본 발명에 기술된다.
병용요법에서 사용하기에 적합한 추가의 항바이러스제에는 뉴클레오타이드 및 뉴클레오사이드 유사체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 비-제한적인 예로는 아지도티미딘 (AZT) (지도부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신 (DDI) (디다노신), 및 그의 유사체 및 유도체; 2,'3'-디데옥시시티딘 (DDC) (디데옥시시티딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T) (스타부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 콤비비르; 아바카비르; 아데포비르 디폭실; 시도포비르; 리바비린; 리바비린 유사체 등이 포함된다.
일부의 구체예에서, 방법은 리비바린의 투여를 더 포함한다. ICN 파마슈티갈스 인코포레이티드 (ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.)로부터 입수할 수 있는 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드인 리바비린은 머크 인덱스 (the Merck Index), 제11판에 화합물 번호 8199로 기술되어 있다. 그의 제조 및 제제는 미국특허 제4,211,771호에 기술되어 있다. 일부의 구체예는 또한, 리바비린의 유도체의 사용을 포함한다 [참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,277,830호]. 리바비린은 캅셀제 또는 정제 형태로 경구적으로, 또는 NS-3 억제제 화합물과 동일하거나 상이한 투여 형태 및 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있다. 물론, 비내 스프레이에 의해, 경피적으로, 정맥내로, 좌제에 의해, 지속적 방출 투약형 등에 의한 것과 같이 이들이 이용할 수 있게 되는 것으로 두 가지 의약의 다른 유형의 투여도 고려된다. 적절한 투약량이 활성 성분을 파괴하지 않으면서 송달되는 한은 투여의 어떤 형태라도 실행할 수 있다.
일부의 구체예에서, 방법은 리토나비르의 투여를 더 포함한다. 아보트 래보래토리즈 (Abbott Laboratories)로부터 입수할 수 있는 10-하이드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-오산, 5-티아졸릴메틸 에스테르 [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]인 리토나비르는 인간 면역결핍 바이러스의 프로테아제, 및 또한 인간에게서 치료학적 분자의 간 대사에 빈번하게 포함되는 사이토크롬 P450 3A 및 P450 2D6 간 효소의 억제제이다. 사이토크롬 P450 3A에 대한 그의 강력한 억제효과 및 사이토크롬 P450 2D6에 대한 억제효과로 인하여 리토나비르는 표준 치료학적 투약량 이하의 용량에서 다른 프로테아제 억제제와 조합하여 필요한 투약형 유니트의 수, 투약 빈도, 또는 둘 다를 감소시키면서 제2 프로테아제 억제제의 치료학적 레벨을 달성할 수 있다.
저용량 리토나비르의 공동-투여가 또한, CYP3A에 의해서 대사된 프로테아제 억제제의 레벨을 감소시키는 경향이 있는 약물 상호작용을 보상하기 위해서 사용될 수 있다. 그의 구조, 합성, 제조 및 제제는 미국 특허 제5,541,206호, 미국 특허 제5,635,523호, 미국 특허 제5,648,497호, 미국 특허 제5,846,987호 및 미국 특허 제6,232,333호에 기술되어 있다. 리토나비르는 캅셀제 또는 정제 또는 경구용 용액 형태로 경구적으로, 또는 NS-3 억제제 화합물과 동일하거나 상이한 투여 형태 및 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있다. 물론, 비내 스프레이에 의해, 경피적으로, 정맥내로, 좌제에 의해, 지속적 방출 투약형 등에 의한 것과 같이 이들이 이용할 수 있게 되는 것으로 두 가지 의약의 다른 유형의 투여도 고려된다. 적절한 투약량이 활성 성분을 파괴하지 않으면서 송달되는 한은 투여의 어떤 형태라도 실행할 수 있다.
일부의 구체예에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료의 전체 과정 중에 투여된다. 다른 구체예에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료의 기간과 중복되는 일정 기간 동안 투여되며, 예를 들어, 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료할 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작한 후에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료한 후에 종료할 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작한 후에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료할 수 있거나; 또는 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료한 후에 종료할 수 있다.
치료의 방법
단일요법
본 발명에 기술된 NS3 억제제 화합물은 HCV 질환에 대한 급성 또는 만성 치료법으로 사용될 수 있다. 다수의 구체예에서, NS3 억제제 화합물은 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1 주일 내지 약 2 주일, 또는 약 2 주일 내지 약 3 주일, 또는 약 3 주일 내지 약 4 주일, 또는 약 1 개월 내지 약 2 개월, 또는 약 3 개월 내지 약 4 개월, 또는 약 4 개월 내지 약 6 개월, 또는 약 6 개월 내지 약 8 개월, 또는 약 8 개월 내지 약 12 개월, 또는 적어도 1 년의 기간 동안 투여되며, 더 장기간에 걸쳐서 투여될 수도 있다. NS3 억제제 화합물은 1일에 5 회, 1일에 4 회, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, NS3 억제제 화합물은 연속 주입으로 투여된다.
다수의 구체예에서, 구체예의 NS3 억제제 화합물은 경구적으로 투여된다.
환자에게서 HCV 질환을 치료하기 위한 상술한 방법과 관련하여, 본 발명에 기술된 바와 같은 NS3 억제제 화합물은 환자에게 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎/㎏ (환자의 체중)/일의 투약량을 1일에 1 내지 5 회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 일부의 구체예에서, NS3 억제제 화합물은 약 0.5 ㎎ 내지 약 75 ㎎/㎏ (환자의 체중)/일의 투약량을 1일에 1 내지 5 회 분할된 용량으로 투여된다.
투약형을 생산하기 위해서 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여의 모드에 따라서 달라질 수 있다. 대표적인 약제학적 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 성분 (w/w)을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 약제학적 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 성분을 함유할 수 있다.
숙련된 전문가는 용량 레벨이 특이적 NS3 억제제 화합물, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성의 함수로서 달라질 수 있다. 소정의 NS3 억제제 화합물에 대해서 바람직한 투약량은 다양한 방법에 의해서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 방법은 소정의 인터페론 수용체 아고니스트의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.
다수의 구체예에서는, NS3 억제제 화합물의 다수의 용량이 투여된다. 예를 들어, NS3 억제제 화합물은 약 1 일 내지 약 1 주일, 약 2 주일 내지 약 4 주일, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년, 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐서 1 개월에 1 회, 1 개월에 2 회, 1 개월에 3 회, 격주 (qow), 주 1 회 (qw), 주 2 회 (biw), 주 3 회 (tiw), 주 4 회, 주 5 회, 주 6 회, 격일 (qod), 매일 (qd), 1일에 2 회 (qid), 또는 1일에 3 회 투여된다 (tid).
리바비린과의 병용요법
일부의 구체예에서, 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 리바비린을 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 리바비린은 1일에 약 400 ㎎, 약 800 ㎎, 약 1000 ㎎, 또는 약 1200 ㎎의 투약량으로 투여될 수 있다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정의 지속기간 동안 치료학적 유효량의 리바비린을 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정의 지속기간 동안 1일에 경구적으로 약 800 ㎎ 내지 약 1200 ㎎ 리바비린을 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다. 또 다른 구체예에서는, 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 (a) 환자가 75 ㎏ 미만의 체중을 갖는 경우에는 1일에 경구적으로 1000 ㎎ 리바비린, 또는 (b) 환자가 75 ㎏ 이상의 체중을 갖는 경우에는 1일에 경구적으로 1200 ㎎ 리바비린을 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있는데, 여기에서 리바비린의 1일 투약량은 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정의 지속기간 동안, 임의로 2 개의 용량으로 분할된다.
레보비린과의 병용요법
일부의 구체예에서, 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 레보비린을 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 레보비린은 일반적으로 1일에 약 30 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 약 125 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 1200 ㎎, 약 600 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 약 700 내지 약 900 ㎎ 범위의 양으로, 또는 1일에 체중 ㎏당 약 10 ㎎의 양으로 투여된다. 일부의 구체예에서, 레보비린은 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 1일에 약 400, 약 800, 약 1000, 또는 약 1200 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다.
비라미딘과의 병용요법
일부의 구체예에서, 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 비라미딘을 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 1일에 약 30 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 약 125 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 1200 ㎎, 약 600 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 약 700 내지 약 900 ㎎ 범위의 양으로, 또는 1일에 체중 ㎏당 약 10 ㎎의 양으로 투여된다. 일부의 구체예에서, 비라미딘은 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 1일에 약 800, 또는 약 1600 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다.
리토나비르와의 병용요법
일부의 구체예에서, 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 리토나비르를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 리토나비르는 일반적으로 1일에 2 회, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 500 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 범위의 양으로 투여된다. 일부의 구체예에서, 리토나비르는 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 1일에 2 회, 약 300, 또는 약 400 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다.
알파- 글루코시다제 억제제와의 병용요법
적합한 α-글루코시다제 억제제에는 미국 특허공보 제2004/0110795호에 기술된 것과 같은 이미노 당류의 장쇄-알킬 유도체를 포함하는 상술한 이미노-당류; 내형질세망-연관된 α-글루코시다제의 억제제; 막 결합된 α-글루코시다제의 억제제; 미글리톨 (글리세트 (Glyset®)), 및 그의 활성 유도체 및 유사체; 및 아카르보즈 (프레코즈 (Precose®)), 및 그의 활성 유도체 및 유사체 중의 어떤 것이라도 포함된다.
다수의 구체예에서, 방법은 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1 주일 내지 약 2 주일, 또는 약 2 주일 내지 약 3 주일, 또는 약 3 주일 내지 약 4 주일, 또는 약 1 개월 내지 약 2 개월, 또는 약 3 개월 내지 약 4 개월, 또는 약 4 개월 내지 약 6 개월, 또는 약 6 개월 내지 약 8 개월, 또는 약 8 개월 내지 약 12 개월, 또는 적어도 1 년의 기간 동안 투여되거나 더 장기간 동안 투여될 수 있는 유효량의 α-글루코시다제 억제제, 및 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물을 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다.
α-글루코시다제 억제제는 1일에 5 회, 1일에 4 회, tid (1일에 3 회), bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 연속 주입으로 투여된다.
다수의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 경구적으로 투여된다.
플라비바이러스 감염의 치료, HCV 감염의 치료, 및 HCV 감염의 결과로 나타나는 간 섬유증의 치료를 위한 상술한 방법과 관련하여, 이 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 분할된 용량으로 1일에 약 10 ㎎ 내지 1일에 약 600 ㎎, 예를 들어, 1일에 약 10 ㎎ 내지 1일에 약 30 ㎎, 1일에 약 30 ㎎ 내지 1일에 약 60 ㎎, 1일에 약 60 ㎎ 내지 1일에 약 75 ㎎, 1일에 약 75 ㎎ 내지 1일에 약 90 ㎎, 1일에 약 90 ㎎ 내지 1일에 약 120 ㎎, 1일에 약 120 ㎎ 내지 1일에 약 150 ㎎, 1일에 약 150 ㎎ 내지 1일에 약 180 ㎎, 1일에 약 180 ㎎ 내지 1일에 약 210 ㎎, 1일에 약 210 ㎎ 내지 1일에 약 240 ㎎, 1일에 약 240 ㎎ 내지 1일에 약 270 ㎎, 1일에 약 270 ㎎ 내지 1일에 약 300 ㎎, 1일에 약 300 ㎎ 내지 1일에 약 360 ㎎, 1일에 약 360 ㎎ 내지 1일에 약 420 ㎎, 1일에 약 420 ㎎ 내지 1일에 약 480 ㎎, 1일에 약 480 ㎎ 내지 1일에 약 600 ㎎의 투약량으로 환자에게 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다.
일부의 구체예에서, 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 1일 3 회, 약 10 ㎎의 투약량으로 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 1일에 3 회, 약 15 ㎎의 투약량으로 투여된다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 1일에 3 회, 약 20 ㎎의 투약량으로 투여된다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 1일에 3 회, 약 25 ㎎의 투약량으로 투여된다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 1일에 3 회, 약 30 ㎎의 투약량으로 투여된다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 1일에 3 회, 약 40 ㎎의 투약량으로 투여된다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 1일에 3 회, 약 50 ㎎의 투약량으로 투여된다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 1일에 3 회, 약 100 ㎎의 투약량으로 투여된다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 2 또는 3 개의 분할 용량으로 1일에 약 75 ㎎ 내지 1일에 약 150 ㎎의 투약량으로 투여되며, 여기에서 개체는 60 ㎏ 또는 그 미만의 체중을 갖는다. 일부의 구체예에서, α-글루코시다제 억제제는 2 또는 3 개의 분할 용량으로 1일에 약 75 ㎎ 내지 1일에 약 300 ㎎의 투약량으로 투여되며, 여기에서 개체는 60 ㎏ 또는 그 미만의 체중을 갖는다.
투약형을 생산하기 위해서 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분 (예를 들어, α-글루코시다제 억제제)의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여의 모드에 따라서 달라질 수 있다. 대표적인 약제학적 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 성분 (w/w)을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 약제학적 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 성분을 함유할 수 있다.
숙련된 전문가는 용량 레벨이 특이적 α-글루코시다제 억제제, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성의 함수로서 달라질 수 있다. 소정의 α-글루코시다제 억제제에 대해서 바람직한 투약량은 다양한 방법에 의해서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 대표적인 방법은 소정의 활성 약제의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.
다수의 구체예에서는, α-글루코시다제 억제제의 다수의 투여량이 투여된다. 예를 들어, 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 약 1일 내지 약 1 주일, 약 2 주일 내지 약 4 주일, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년, 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그 이상의 범위의 시간에 걸쳐서 1 개월에 1 회, 1 개월에 2 회, 1 개월에 3 회, 격주 (qow), 주 1 회 (qw), 주 2 회 (biw), 주 3 회 (tiw), 주 4 회, 주 5 회, 주 6 회, 격일 (qod), 매일 (qd), 1일에 2 회 (qid), 또는 1일에 3 회 (tid)로 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다.
티모신 -α 와의 병용요법
일부의 구체예에서, 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 티모신-α (자닥신 (Zadaxin®))은 일반적으로 피하 주사에 의해서 투여된다. 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정 동안에 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 다수의 구체예에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정 동안에 주 2 회 투여된다. 티모신-α의 효과적인 투여량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 예를 들어, 약 0.5 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎, 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎, 약 2.0 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎, 약 2.5 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎, 약 3.0 ㎎ 내지 약 3.5 ㎎, 약 3.5 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎, 약 4.0 ㎎ 내지 약 4.5 ㎎, 또는 약 4.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎의 범위이다. 특정한 구체예에서, 티모신-α는 약 1.0 ㎎ 또는 1.6 ㎎의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.
티모신-α는 약 1일 내지 약 1 주일, 약 2 주일 내지 약 4 주일, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년, 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 한가지 구체예에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 투여된다.
인터페론(들)과의 병용요법
다수의 구체예에서, 본 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 인터페론 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 일부의 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 X의 화합물, 및 제I 또는 III형 인터페론 수용체 아고니스트는 본 발명에 기술된 치료방법에서 공동-투여된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제I형 인터페론 수용체 아고니스트에는 인터페론-α (IFN-α)가 포함된다. 특정의 구체예에서, 인터페론-α는 페질화된 인터페론-α이다. 특정의 다른 구체예에서, 인터페론-α는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1과 같은 컨센서스 (consensus) 인터페론이다. 또 다른 구체예에서, 인터페론-α는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 인터페론이다.
IFN-α의 효과적인 투약량은 약 3 ㎍ 내지 약 27 ㎍, 약 3 MU 내지 약 10 MU, 약 90 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍의 범위이다. 인퍼젠 (Infergen®) 컨센서스 IFN-α의 효과적인 투약량은 용량당 약 3 ㎍, 약 6 ㎍, 약 9 ㎍, 약 12 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 약 21 ㎍, 약 24 ㎍, 약 27 ㎍, 또는 약 30 ㎍의 약물을 포함한다. IFN-α2a 및 IFN-α2b의 효과적인 투약량은 용량당 300만 유니트 (MU) 내지 10 MU의 범위이다. 페가시스 (PEGASYS®) 페질화된 IFN-α2a의 효과적인 투약량은 용량당 약 90 ㎍ 내지 270 ㎍, 또는 약 180 ㎍의 약물을 함유한다. PEG-INTRON® 페질화된 IFN-α2b의 효과적인 투약량은 용량당, 체중 ㎏당, 약 0.5 ㎍ 내지 3.0 ㎍의 약물의 양을 함유한다. 페질화된 컨센서스 인터페론 (PEG-CIFN)의 효과적인 투약량은 PEG-CIFN의 용량당 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍, 또는 약 27 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 또는 약 45 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 함유한다. 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 CIFN의 효과적인 투약량은 용량당 약 45 ㎍ 내지 약 270 ㎍, 또는 약 60 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 90 ㎍ 내지 약 120 ㎍의 약물의 양을 함유한다. IFN-α는 매일, 격일, 주 1 회, 주 3 회, 격주, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
다수의 구체예에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트 및/또는 제II형 인터페론 수용체 아고니스트는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1 주일 내지 약 2 주일, 또는 약 2 주일 내지 약 3 주일, 또는 약 3 주일 내지 약 4 주일, 또는 약 1 개월 내지 약 2 개월, 또는 약 3 개월 내지 약 4 개월, 또는 약 4 개월 내지 약 6 개월, 또는 약 6 개월 내지 약 8 개월, 또는 약 8 개월 내지 약 12 개월, 또는 적어도 1 년의 기간 동안 투여되며, 더 장기간에 걸쳐서 투여될 수도 있다. 투약 레지멘은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 월 1 회 투여를 포함할 수 있다. 일부의 구체예는 IFN-α의 원하는 투약량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 월 1 회 볼루스 송달에 의해서 환자에게 피하로 투여하거나, 원하는 치료기간 동안 실질적으로 연속적이거나 연속적인 송달에 의해서 1일에 환자에게 피하로 투여하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다. 다른 구체예에서는, 페질화된 IFN-α (PEG-IFN-α)의 원하는 투약량을 원하는 치료기간 동안 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 월 1 회 볼루스 송달에 의해서 환자에게 피하로 투여하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 실행될 수 있다.
다른 구체예에서, NS3 억제제 화합물 및 제II형 인터페론 수용체 아고니스트는 구체예의 치료 방법에서 공동-투여된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제II형 인터페론 수용체 아고니스트에는 모든 인터페론-γ (IFN-γ)가 포함된다.
IFN-γ의 효과적인 투약량은 환자의 크기에 따라서 약 0.5 ㎍/㎡ 내지 약 500 ㎍/㎡, 통상적으로는 약 1.5 ㎍/㎡ 내지 200 ㎍/㎡의 범위일 수 있다. 이 활성은 50 ㎍의 단백질당 106 국제단위 (U)를 기준으로 한다. IFN-γ는 매일, 격일, 1 주일에 3 회, 또는 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
관심이 있는 특별한 구체예에서, IFN-γ는 개체에게 약 25 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 또는 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 단위 투약형으로 투여된다. 관심이 있는 특별한 구체예에서, 용량은 약 200 ㎍의 IFN-γ이다. 관심이 있는 다수의 구체예에서는, IFN-γ1b가 투여된다.
투약량이 용량당 200 ㎍의 IFN-γ인 경우에, 체중 (약 45 ㎏ 내지 약 135 ㎏의 체중 범위로 가정)당 IFN-γ의 양은 체중 ㎏당 약 4.4 ㎍ IFN-γ 내지 체중 ㎏당 약 1.48 ㎍ IFN-γ의 범위이다.
대상 개체의 체표면적은 일반적으로 약 1.33 ㎡ 내지 약 2.50 ㎡의 범위이다. 따라서, 다수의 구체예에서, IFN-γ 투약량은 약 150 ㎍/㎡ 내지 약 20 ㎍/㎡의 범위이다. 예를 들어, IFN-γ 투약량은 약 20 ㎍/㎡ 내지 약 30 ㎍/㎡, 약 30 ㎍/㎡ 내지 약 40 ㎍/㎡, 약 40 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡, 약 50 ㎍/㎡ 내지 약 60 ㎍/㎡, 약 60 ㎍/㎡ 내지 약 70 ㎍/㎡, 약 70 ㎍/㎡ 내지 약 80 ㎍/㎡, 약 80 ㎍/㎡ 내지 약 90 ㎍/㎡, 약 90 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡, 약 100 ㎍/㎡ 내지 약 110 ㎍/㎡, 약 110 ㎍/㎡ 내지 약 120 ㎍/㎡, 약 120 ㎍/㎡ 내지 약 130 ㎍/㎡, 약 130 ㎍/㎡ 내지 약 140 ㎍/㎡, 또는 약 140 ㎍/㎡ 내지 약 150 ㎍/㎡의 범위이다. 일부의 구체예에서, 투약량 그룹은 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡의 범위이다. 다른 구체예에서, 투약량 그룹은 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡의 범위이다.
일부의 구체예에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트는 제1 투약 레지멘에 이어서 제2 투약 레지멘으로 투여한다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제1 투약 레지멘 (또한 "유도 레지멘 (induction regimen)"으로도 칭함)은 일반적으로 더 고용량의 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 투여를 포함한다. 예를 들어, 인퍼젠 (Infergen®) 컨센서스 IFN-α (CIFN)의 경우에, 제1 투약 레지멘은 약 9 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 또는 약 27 ㎍의 CIFN을 투여하는 것을 포함한다. 제1 투약 레지멘은 단일 투약 이벤트, 또는 적어도 2 개 또는 그 이상의 투약 이벤트를 포함할 수 있다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제1 투약 레지멘은 매일, 격일, 주 3 회, 격주, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제1 투약 레지멘은 적어도 약 4 주일, 적어도 약 8 주일, 또는 적어도 약 12 주일일 수 있는 제1 기간 동안 투여된다.
제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제2 투약 레지멘 (또한, "유지 용량 (maintenance dose)"으로도 칭함)은 일반적으로 더 적은 양의 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 투여를 포함한다. 예를 들어, CIFN의 경우에 제2 투약 레지멘은 적어도 약 3 ㎍, 적어도 약 9 ㎍, 적어도 약 15 ㎍, 또는 적어도 약 18 ㎍의 용량으로 CIFN을 투여하는 것을 포함한다. 제2 투약 레지멘은 단일 투약 이벤트, 또는 적어도 2 개 또는 그 이상의 투약 이벤트를 포함할 수 있다.
제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제2 투약 레지멘은 매일, 격일, 주 3 회, 격주, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
일부의 구체예에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 "유도"/"유지" 투약 레지멘이 투여되는 경우에는, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 (예를 들어, IFN-γ)의 "초회 용량 (priming dose)"이 포함된다. 이들 구체예에서, IFN-γ는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료의 시작 전에 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이 기간은 "초회 감작 (priming)" 단계라 칭한다.
이들 구체예 중의 일부에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료의 전체 기간에 걸쳐서 계속된다. 다른 구체예에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료를 종료하기 전에 중단된다. 이들 구체예에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료의 총 시간 ("초회 감작" 단계 포함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또 다른 구체예에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 일단 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트 치료를 시작하면 중단된다.
다른 구체예에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트는 단일 투약 레지멘으로 투여된다. 예를 들어, CIFN의 경우에 CIFN의 용량은 일반적으로 약 3 ㎍ 내지 약 15 ㎍, 또는 약 9 ㎍ 내지 약 15 ㎍의 범위이다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 용량은 일반적으로 매일, 격일, 주 3 회, 격주, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 실질적으로 연속적으로 투여된다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 용량은 예를 들어, 적어도 약 24 주일 내지 적어도 약 48 주일, 또는 그 이상일 수 있는 일정 기간 동안 투여된다.
일부의 구체예에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 단일 투약 레지멘이 투여되는 경우에는 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 (예를 들어, IFN-γ)의 "초회" 용량이 포함된다. 이들 구체예에서, IFN-γ는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료를 시작하기 전에 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이 기간은 "초회 감작" 단계라 칭한다. 이들 구체예의 일부에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료의 전체 기간에 걸쳐서 계속된다. 다른 구체예에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료의 종료 전에 중단된다. 이들 구체예에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트에 의한 치료의 총 시간 ("초회 감작" 단계 포함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또 다른 구체예에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 일단 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트 치료를 시작하면 중단된다.
추가의 구체예에서, NS3 억제제 화합물, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트, 및 제II형 인터페론 수용체 아고니스트는 본 발명에 기술된 방법에서 원하는 치료의 지속기간 동안 공동-투여된다. 일부의 구체예에서, NS3 억제제 화합물, 인터페론-α, 및 인터페론-γ는 본 발명에 기술된 방법에서 원하는 치료의 기간 동안 공동-투여된다.
일부의 구체예에서, 본 발명은 환자에게서 HCV 감염을 치료하는데 효과적인 양의 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트, 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부의 구체예는 환자에게서 HCV 감염을 치료하는데 있어서 유효량의 IFN-α, IFN-γ, 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 한가지 구체예는 환자에게서 HCV 감염을 치료하는데 있어서 유효량의 컨센서스 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 구체예의 방법에서 사용하기에 적합한 컨센서스 인터페론 (CIFN) 및 IFN-γ의 유효량은 1 ㎍ CIFN: 10 ㎍ IFN-γ의 용량비에 의해서 제공되며, 여기에서 CIFN 및 IFN-γ는 둘 다 비페질화 및 비글리코실화된 화학종이다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, 인퍼젠 (INFERGEN®)의 용량당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에서 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, 인퍼젠 (INFERGEN®)의 용량당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, 인퍼젠 (INFERGEN®)의 용량당 약 1 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, 인퍼젠 (INFERGEN®)의 용량당 약 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 90 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, 인퍼젠 (INFERGEN®)의 용량당 약 30 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 200 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하로 투여되는, PEG-CIFN의 용량당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 함유하는 페질화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투약량을 qd, qod, tiw, biw로 피하로 투여되거나, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되는 분할 용량으로 1 주일당 약 30 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 페질화된 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하로 투여되는, PEG-CIFN의 용량당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 함유하는 페질화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는 분할 용량으로 1 주일당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 페질화된 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
일반적으로, 구체예의 방법에서 사용하기에 적합한 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량은 100만 단위 (MU)의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c : 30 ㎍의 IFN-γ의 투약량 비에 의해서 제공되며, 여기에서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 둘 다 비페질화 및 비글리코실화된 화학종이다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량당 약 1 MU 내지 약 20 MU의 양의 약물을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 30 ㎍ 내지 약 600 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량당 약 3 MU의 양의 약물을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량당 약 10 MU의 양의 약물을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하로 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하로 투여되는, 페가시스 (PEGASYS®)의 용량당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 약물의 양을 함유하는 페가시스(PEGASYS®)의 투약량을 qd, qod, tiw, 또는 biw로 분할된 용량으로 피하 투여되거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되는 주일당 약 30 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 페가시스(PEGASYS®) 페질화된 IFN-α2a 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하로 투여되는, 페가시스 (PEGASYS®)의 용량당 약 180 ㎍의 약물의 양을 함유하는 페가시스(PEGASYS®)의 투약량을 qd, qod, tiw, 또는 biw로 분할된 용량으로 피하 투여되거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되는 주일당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 페가시스(PEGASYS®) 페질화된 IFN-α2a 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하로 투여되는, PEG-인트론 (PEG-INTRON®)의 용량당 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍/㎏ (체중)의 약물의 양을 함유하는 PEG-인트론의 투약량을 qd, qod, tiw, 또는 biw로 분할된 용량으로 피하 투여되거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되는 주일당 약 30 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 PEG-인트론(PEG-INTRON®) 페질화된 IFN-α2b 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 환자에게 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하로 투여되는, PEG-인트론(PEG-INTRON®)의 용량당 약 1.5 ㎍/㎏ (체중)의 약물의 양을 함유하는 PEG-인트론(PEG-INTRON®)의 투약량을 qd, qod, tiw, 또는 biw로 분할된 용량으로 피하 투여되거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되는 주일당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량과 함께 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에서 PEG-인트론(PEG-INTRON®) 페질화된 IFN-α2b 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.***
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 25 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 200 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 25 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 qd 또는 tiw로 피하 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠 (INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 200 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘, 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘, 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b; 및 qd로 경구 투여되는 리바비린을 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다. 이 구체예에서, 리바비린은 체중이 75 ㎏ 미만인 개체에 대해서 1000 ㎎, 및 체중이 75 ㎏ 이상인 개체에 대해서 1200 ㎎의 양으로 투여된다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 50 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
한가지 구체예는 유효량의 NS3 억제제; 및 매 10일 마다 또는 qw로 피하 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘; 및 tiw로 피하 투여되는 100 ㎍의 액티뮨 (Actimmune®) 인간 IFN-γ1b를 HCV 감염을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 치료의 지속기간은 48 주일이다.
NS3 억제제, 제I형 인터페론 수용체 아고니스트 (예를 들어, IFN-α), 및 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 (예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 유효량의 TNF-α 길항제 (예를 들어, 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 이외의 TNF-α 길항제)의 투여에 의해서 증강될 수 있다. 이러한 병용요법에서 사용하기에 적합한 예시적인 비-제한적 TNF-α 길항제에는 엔브렐 (ENBREL®), 레미케이드 (REMICADE®) 및 후미라 (HUMIRA®)가 포함된다.
한가지 구체예는 원하는 치료의 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 격월에 1 회, 또는 1일에 실질적 연속적으로 또는 연속적으로 환자에게 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 ㎎, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 10 미그 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 또는 약 20 ㎎ 내지 약 23 ㎎의 양의 엔브렐 (ENBREL®)을 함유하는 엔브렐(ENBREL®)의 투약량을 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 엔브렐(ENBREL®); 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
한가지 구체예는 원하는 치료의 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 격월에 1 회, 또는 1일에 실질적 연속적으로 또는 연속적으로 환자에게 레미케이드 (REMICADE®)의 용량당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 4.5 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 1.0 ㎎/㎏, 약 1.0 ㎎/㎏ 내지 약 1.5 ㎎/㎏, 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 2.0 ㎎/㎏, 약 2.0 ㎎/㎏ 내지 약 2.5 ㎎/㎏, 약 2.5 ㎎/㎏ 내지 약 3.0 ㎎/㎏, 약 3.0 ㎎/㎏ 내지 약 3.5 ㎎/㎏, 약 3.5 ㎎/㎏ 내지 약 4.0 ㎎/㎏, 또는 약 4.0 ㎎/㎏ 내지 약 4.5 ㎎/㎏의 양을 함유하는 레미케이드(REMICADE®)의 투약량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 레미케이드(REMICADE®); 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
한가지 구체예는 원하는 치료의 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 격월에 1 회, 또는 1일에 실질적 연속적으로 또는 연속적으로 환자에게 후미라 (HUMIRA®)의 용량당 약 0.1 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 또는 약 30 ㎎ 내지 약 35 ㎎의 양을 함유하는 후미라(HUMIRA®)의 투약량을 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 후미라(HUMIRA®); 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
피르페니돈과의 병용요법
다수의 구체예에서, 본 방법은 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 피르페니돈(pirfenidone) 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다. 일부의 구체예에서, NS3 억제제 화합물, 하나 또는 그 이상의 인터페론 수용체 아고니스트(들), 및 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 구체예의 치료방법에서 공동-투여된다. 특정의 구체예에서는, NS3 억제제 화합물, 제I형 인터페론 수용체 아고니스트, 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 다른 구체예에서는, NS3 억제제 화합물, 제I형 인터페론 수용체 아고니스트, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트, 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제I형 인터페론 수용체 아고니스트에는 모든 IFN-알파, 예를 들어, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 및 페질화된 IFN-α's, 예를 들어, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 및 페질화된 컨센서스 인터페론, 예를 들어, 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 인터페론이 포함된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제II형 인터페론 수용체 아고니스트에는 모든 인터페론-γ가 포함된다.
피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 약 1일 내지 약 1 주일, 약 2 주일 내지 약 4 주일, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년, 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐서 1 개월에 1 회, 1 개월에 2 회, 1 개월에 3 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 주 4 회, 주 5 회, 주 6 회, 매일, 또는 1일 1 회 내지 1일 5 회 범위의 분할된 1일 용량으로 투여될 수 있다.
피르페니돈 또는 특정의 피르페니돈 유사체의 유효 투약량은 1일에 1 내지 5 개의 분할된 용량으로 경구적으로 투여되는 약 5 ㎎/㎏/일 내지 약 125 ㎎/㎏/일의 범위의 체중-기본 투약량, 또는 약 400 ㎎ 내지 약 3600 ㎎/일, 또는 약 800 ㎎ 내지 약 2400 ㎎/일, 또는 약 1000 ㎎ 내지 약 1800 ㎎/일, 또는 약 1200 ㎎ 내지 약 1600 ㎎/일의 고정된 투약량을 포함한다. 섬유증 질환의 치료에 사용하는데 적합한 피르페니돈 및 특이적 피르페니돈 유사체의 그 밖의 다른 용량 및 제제는 미국 특허 제5,310,562; 5,518,729; 5,716,632; 및 6,090,822호에 기술되어 있다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물 치료의 원하는 지속기간 동안 환자에게 치료학적 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
TNF -α 길항제와의 병용요법
다수의 구체예에서, 방법은 HCV 감염의 치료를 위한 병용요법에서 유효량의 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 TNF-α 길항제를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다.
TNF-α 길항제의 유효 투약량은 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 40 ㎎, 예를 들어, 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 ㎍, 용량당 약 0.5 ㎍ 내지 약 1.0 ㎍, 용량당 약 1.0 ㎍ 내지 약 5.0 ㎍, 용량당 약 5.0 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 용량당 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 용량당 약 20 ㎍ 내지 용량당 약 30 ㎍, 용량당 약 30 ㎍ 내지 용량당 약 40 ㎍, 용량당 약 40 ㎍ 내지 용량당 약 50 ㎍, 용량당 약 50 ㎍ 내지 용량당 약 60 ㎍, 용량당 약 60 ㎍ 내지 용량당 약 70 ㎍, 용량당 약 70 ㎍ 내지 용량당 약 80 ㎍, 용량당 약 80 ㎍ 내지 용량당 약 100 ㎍, 용량당 약 100 ㎍ 내지 약 150 ㎍, 용량당 약 150 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 용량당 약 200 ㎍ 내지 용량당 약 250 ㎍, 용량당 약 250 ㎍ 내지 약 300 ㎍, 용량당 약 300 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 용량당 약 400 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 용량당 약 500 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 용량당 약 600 ㎍ 내지 약 700 ㎍, 용량당 약 700 ㎍ 내지 약 800 ㎍, 용량당 약 800 ㎍ 내지 약 900 ㎍, 용량당 약 900 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 용량당 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 용량당 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 용량당 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 용량당 약 25 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 용량당 약 30 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 또는 용량당 약 35 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 범위이다.
일부의 구체예에서, TNF-α 길항제의 유효 투약량은 ㎎/㎏ (체중)으로 표현된다. 이들 구체예에서, TNF-α 길항제의 효과적인 투약량은 약 0.1 ㎎/㎏ (체중) 내지 약 10 ㎎/㎏ (체중), 예를 들어, 약 0.1 ㎎/㎏ (체중) 내지 약 0.5 ㎎/㎏ (체중), 약 0.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 약 1.0 ㎎/㎏ (체중), 약 1.0 ㎎/㎏ (체중) 내지 약 2.5 ㎎/㎏ (체중), 약 2.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 약 5.0 ㎎/㎏ (체중), 약 5.0 ㎎/㎏ (체중) 내지 약 7.5 ㎎/㎏ (체중), 또는 약 7.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 약 10 ㎎/㎏ (체중)이다.
다수의 구체예에서, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1 주일 내지 약 2 주일, 또는 약 2 주일 내지 약 3 주일, 또는 약 3 주일 내지 약 4 주일, 또는 약 1 개월 내지 약 2 개월, 또는 약 3 개월 내지 약 4 개월, 또는 약 4 개월 내지 약 6 개월, 또는 약 6 개월 내지 약 8 개월, 또는 약 8 개월 내지 약 12 개월, 또는 적어도 1 년의 기간 동안 투여되거나, 더 장기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. TNF-α 길항제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
다수의 구체예에서는, TNF-α 길항제의 다수의 용량이 투여된다. 예를 들어, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 1 주일, 약 2 주일 내지 약 4 주일, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년, 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐서 1 개월에 1 회, 1 개월에 2 회, 1 개월에 3 회, 격주 (qow), 주 1 회 (qw), 주 2 회 (biw), 주 3 회 (tiw), 주 4 회, 주 5 회, 주 6 회, 격일 (qod), 매일 (qd), 1일에 2 회 (bid), 또는 1일에 3 회 (tid), 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여된다.
TNF-α 길항제 및 NS3 억제제는 일반적으로 별개의 제제로 투여된다. TNF-α 길항제 및 NS3 억제제는 실질적으로 동시에, 또는 서로 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 8 시간, 약 16 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 72 시간, 약 4일, 약 7일, 또는 약 2 주일 이내에 투여될 수 있다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량을 환자에게 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 ㎎, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 또는 약 20 ㎎ 내지 약 23 ㎎의 엔브렐 (ENBREL®)의 양을 함유하는 엔브렐(ENBREL®) 투약량을 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 격월로 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 엔브렐(ENBREL®) 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 용량당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 4.5 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 1.0 ㎎/㎏, 약 1.0 ㎎/㎏ 내지 약 1.5 ㎎/㎏, 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 2.0 ㎎/㎏, 약 2.0 ㎎/㎏ 내지 약 2.5 ㎎/㎏, 약 2.5 ㎎/㎏ 내지 약 3.0 ㎎/㎏, 약 3.0 ㎎/㎏ 내지 약 3.5 ㎎/㎏, 약 3.5 ㎎/㎏ 내지 약 4.0 ㎎/㎏, 또는 약 4.0 ㎎/㎏ 내지 약 4.5 ㎎/㎏의 레미케이드 (REMICADE®)의 양을 함유하는 레미케이드(REMICADE®)의 투약량을 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 격월로 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 레미케이드(REMICADE®) 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 ㎎, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 또는 약 30 ㎎ 내지 약 35 ㎎의 후미라 (HUMIRA®)의 양을 함유하는 후미라(HUMIRA®)의 투약량을 환자에게 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 격월로 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 후미라(HUMIRA®) 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
티모신 -α 와의 병용요법
다수의 구체예에서, 방법은 HCV 감염의 치료를 위한 병용요법에서 유효량의 상술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 제공한다.
티모신-α의 유효 투약량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 예를 들어, 약 0.5 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎, 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎, 약 2.0 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎, 약 2.5 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎, 약 3.0 ㎎ 내지 약 3.5 ㎎, 약 3.5 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎, 약 4.0 ㎎ 내지 약 4.5 ㎎, 또는 약 4.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎의 범위이다. 특별한 구체예에서, 티모신-α는 1.0 ㎎ 또는 1.6 ㎎의 양을 함유하는 투약량으로 투여된다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안, 용량당 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양을 함유하는 자닥신 (ZADAXIN™)의 투약량을 환자에게 주 2 회 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 자닥신 (ZADAXIN™) 티모신-α 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
TNF -α 길항제 및 인터페론과의 병용요법
일부의 구체예는 유효량의 NS3 억제제, 및 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 하나 또는 그 이상의 인터페론을 투여하는 것을 포함하여, HCV 감염이 있는 개체에게서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는, IFN-γ의 용량당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw로 분할 용량으로 피하 투여되거나, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되는, 1 주일당 약 30 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw로 분할 용량으로 피하 투여되거나, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되는, 1 주일당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 총 주간 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는, 인퍼젠 (INFERGEN®)의 용량당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠(INFERGEN®)의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 인퍼젠(INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
한가지 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월에 3 회, 1 개월에 1 회, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는, 인퍼젠 (INFERGEN®)의 용량당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠(INFERGEN®)의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 HCV 감염의 치료에 유효량의 인퍼젠(INFERGEN®) 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하 투여되는, PEG-CIFN의 용량당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 양의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 페질화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 페질화된 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하 투여되는, PEG-CIFN의 용량당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 양의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 페질화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 페질화된 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량당 약 1 MU 내지 약 20 MU의 양의 약물을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량당 약 3 MU의 양의 약물을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량당 약 10 MU의 양의 약물을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하 투여되는, 페가시스 (PEGASYS®)의 용량당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 양의 약물을 함유하는 페가시스(PEGASYS®)의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 페가시스(PEGASYS®) 페질화된 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하 투여되는, 페가시스 (PEGASYS®)의 용량당 약 180 ㎍의 양의 약물을 함유하는 페가시스(PEGASYS®)의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 페가시스(PEGASYS®) 페질화된 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하 투여되는, PEG-인트론 (PEG-INTRON®)의 용량당, 체중 ㎏당, 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 양의 약물을 함유하는 PEG-인트론의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEG-인트론(PEG-INTRON®) 페질화된 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
또 다른 구체예는 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 원하는 지속기간 동안 qw, qow, 1 개월에 3 회, 또는 1 개월에 1 회 피하 투여되는, PEG-인트론 (PEG-INTRON®)의 용량당, 체중 ㎏당, 약 1.5 ㎍의 양의 약물을 함유하는 PEG-인트론(PEG-INTRON®)의 투약량을, qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일에 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여되는 TNF-α 길항제의 용량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 ㎎의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투약량과 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEG-인트론(PEG-INTRON®) 페질화된 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 제공한다.
다른 항바이러스제와의 병용요법
HCV NS3 헬리카제의 억제제와 같은 다른 약제도 또한 병용요법을 위한 매력적인 약물이며, 본 발명에 기술된 병용요법에서의 사용에 고려된다. 헵타자임 (Heptazyme™)과 같은 리보자임, 및 HCV 단백질 서열에 대해서 상보적이며 바이러스 코어 단백질의 발현을 억제하는 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드도 또한, 본 발명에 기술된 병용요법에서 사용하는데 적합하다.
일부의 구체예에서, 추가의 항바이러스제(들)는 본 발명에 기술된 NS3 억제제 화합물에 의한 치료의 전체 과정 중에 투여되며, 치료 기간의 시작 및 종료는 일치한다. 다른 구체예에서, 추가의 항바이러스제(들)는 NS3 억제제 화합물 치료의 기간과 중복되는 일정 기간 동안 투여되며, 예를 들어, 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료할 수 있거나; 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작한 후에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료한 후에 종료할 수 있거나; 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작한 후에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료할 수 있거나; 또는 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료를 종료한 후에 종료할 수 있다.
NS3 억제제 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 (즉, 별개의 제제로 동시에; 동일한 제제로 동시에; 별개의 제제로 약 48 시간 이내, 약 36 시간 이내, 약 24 시간 이내, 약 16 시간 이내, 약 12 시간 이내, 약 8 시간 이내, 약 4 시간 이내, 약 2 시간 이내, 약 1 시간 이내, 약 30 분 이내, 또는 약 15 분 또는 그 미만 이내에 투여됨) 투여될 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 150 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 200 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 또는 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠 인터페론 알파콘-1의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 또는 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠 인터페론 알파콘-1의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-γ 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-γ 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-γ 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-γ 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-γ 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-γ 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, TNF 길항제 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 TNF 길항제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 25 ㎎의 약물의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트 (etanercept), (b) 용량당, 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브 (infliximab), 또는 (c) 용량당 40 ㎎의 약물의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브 (adalimumab)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 TNF 길항제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 150 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 150 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 200 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 200 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고, (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 150 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 150 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 200 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 200 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 피하로 투여하고; (b) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (c) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 150 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 200 ㎍의 양의 약물을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 투약량을 주 1 회, 매 8일마다 1 회, 또는 매 10일마다 1 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 9 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 또는 주 3 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 15 ㎍의 양의 약물을 함유하는 인퍼젠 (INFERGEN®) 인터페론 알파콘-1의 투약량을 매일 1 회 또는 주 3 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 25 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 50 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 (a) 용량당 100 ㎍의 양의 약물을 함유하는 IFN-γ의 투약량을 주 3 회 피하로 투여하고; (b) (i) 25 ㎎의 양으로 주 2 회 피하 투여되는 에타너셉트, (ii) 체중 ㎏당, 3 ㎎의 약물의 양으로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후에는 매 8 주일마다 정맥내로 투여되는 인플릭시마브, 또는 (iii) 40 ㎎의 양으로 주 1 회 또는 매 2 주일마다 1 회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 투약량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘을 포함하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당 180 ㎍의 양의 약물을 함유하는 페그인터페론 알파-2a의 투약량을 주 1 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 페그인터페론 알파-2a의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘을 포함하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 모노PEG (30 kD, 선형)-화된 컨센서스 IFN-α의 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 용량당, 체중 ㎏당 1.0 ㎍ 내지 1.5 ㎍의 양의 약물을 함유하는 페그인터페론 알파-2b의 투약량을 주 1 회 또는 2 회 피하로 투여하는 것을 포함하는 페그인터페론 알파-2b의 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안, 1일에 400 ㎎, 800 ㎎, 1000 ㎎ 또는 1200 ㎎의 양의 약물을 함유하는 리바비린의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 경구적으로 투여하는 것을 포함하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안, (i) 75 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자를 위해서는 1일에 경구적으로 투여되는 1000 ㎎의 양의 약물, 또는 (ii) 75 ㎏ 또는 그 이상의 체중을 갖는 환자를 위해서는 1일에 경구적으로 투여되는 1200 ㎎의 양의 약물을 함유하는 리바비린의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS3 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 0.01 ㎎ 내지 0.1 ㎎의 약물의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS3 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 0.1 ㎎ 내지 1 ㎎의 약물의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS3 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 1 ㎎ 내지 10 ㎎의 약물의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS3 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 10 ㎎ 내지 100 ㎎의 약물의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS5B 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 0.01 ㎎ 내지 0.1 ㎎의 약물의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS5B 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 0.1 ㎎ 내지 1 ㎎의 약물의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS5B 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 1 ㎎ 내지 10 ㎎의 약물의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 레지멘을 특징으로 하는 상술한 방법 중의 어떤 것이라도 대상 NS5B 억제제 레지멘을, NS3 억제제 화합물에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 경구적으로 1일에 체중 ㎏당, 10 ㎎ 내지 100 ㎎의 투약량을 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상으로 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 레지멘으로 대체하도록 변형시킬 수 있다.
본 발명의 구체예는 SOC (standard of care protocol) 하의 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린의 투약량을 ITMN-191 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 인간에게 투여하는 것을 포함하여, C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. ITMN-191의 화학 구조는 이하에 나타낸다. 일부의 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린과 함께 ITMN-191 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 공동으로 투여되며, 치료의 14일 후에 약 43 IU/㎖ 이하, 약 25 IU/㎖ 이하, 또는 약 9.3 IU/㎖ 이하의 HCV RNA 레벨을 제공한다. 일부의 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a의 투약량은 원하는 치료 지속기간 동안 주 1 회 피하로 투여되는, 용량당 약 180 ㎍의 페그인터페론 알파-2a일 수 있다. 일부의 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a의 투약량은 ITMN-191 및 리바비린에 의한 원하는 치료 지속기간 동안 주 1 회 또는 2 회 피하로 투여되는, 용량당, 체중 ㎏당, 약 1.0 ㎍ 내지 약 1.5 ㎍의 범위의 약물의 양일 수 있다. 일부의 구체예에서, 리바비린의 투약량은 페그인터페론 알파-2a 및 ITMN-191에 의한 원하는 치료 지속기간 동안, 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상의 분할된 용량으로 경구적으로 투여되는, 1일당 약 400 ㎎, 약 800 ㎎, 약 1000 ㎎ 또는 약 1200 ㎎의 약물일 수 있다. 일부의 구체예에서, 리바비린의 투약량은 페그인터페론 알파-2a 및 ITMN-191에 의한 원하는 치료 지속기간 동안, 임의로 1일에 2 개 또는 그 이상의 분할된 용량으로 투여되는 것으로, 75 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에 대해서는 경구적으로 1일당 약 1000 ㎎의 약물의 양, 또는 75 ㎏ 또는 그 이상의 체중을 갖는 환자에 대해서는 경구적으로 1일당 약 1200 ㎎의 약물의 양일 수 있다.
일부의 구체예에서, SOC 프로토콜 하에서 투여되는 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린의 양은 ITMN-191과의 조합으로 인하여 저하될 수 있다. 예를 들어, 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린의 양은 병용 치료 중에 약 10% 내지 약 75%만큼 감소될 수 있다.
환자 식별
특정의 구체예에서, HCV 환자의 치료에 사용된 약물 요법의 특정한 레지멘은 초기 바이러스 부하, 환자에게서 HCV 감염의 유전자형, 간 조직학 및/또는 환자에게서 간 섬유증의 스테이지와 같은 환자에 의해서 나타나는 특정의 질병 파라메터에 따라 선택된다.
따라서, 일부의 구체예는 본 방법이 48 주일의 지속기간 동안 치료 실패 환자를 치료하도록 변형된, HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
다른 구체예는 본 방법이 비반응자인 환자를 치료하도록 변형된 HCV에 대한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 환자는 48 주일 과정의 치료를 받는다.
다른 구체예는 본 방법이 재발자인 환자를 치료하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 환자는 48 주일 과정의 치료를 받는다.
다른 구체예는 본 방법이 HCV 유전자형 1로 감염된 순수한 (naive) 환자를 치료하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 환자는 48 주일 과정의 치료를 받는다.
다른 구체예는 본 방법이 HCV 유전자형 4로 감염된 순수한 환자를 치료하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 환자는 48 주일 과정의 치료를 받는다.
다른 구체예는 본 방법이 HCV 유전자형 1로 감염된 순수한 환자를 치료하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공하며, 여기에서 환자는 높은 바이러스 부하 (high virus load; HVL) (여기에서 "HVL"은 혈청의 ㎖당 2×106 HCV 게놈 카피보다 큰 HCV 바이러스 부하를 나타낸다)를 가지고, 여기에서 환자는 48 주일 과정의 치료를 받는다.
한가지 구체예는 본 방법이 (1) 3 또는 4의 노델 스코어에 의해서 측정되는 바와 같은 간 섬유증의 진행되거나 중증인 스테이지를 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 24 주일 내지 약 60 주일, 또는 약 30 주일 내지 약 1 년, 또는 약 36 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 40 주일 내지 약 48 주일, 또는 적어도 약 24 주일, 또는 적어도 약 30 주일, 또는 적어도 약 36 주일, 또는 적어도 약 40 주일, 또는 적어도 약 48 주일, 또는 적어도 약 60 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) 3 또는 4의 노델 스코어에 의해서 측정되는 바와 같은 간 섬유증의 진행되거나 중증인 스테이지를 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 40 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 48 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 감염 및 환자 혈청 ㎖당 200만 바이러스 게놈 카피보다 큰 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 24 주일 내지 약 60 주일, 또는 약 30 주일 내지 약 1 년, 또는 약 36 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 40 주일 내지 약 48 주일, 또는 적어도 약 24 주일, 또는 적어도 약 30 주일, 또는 적어도 약 36 주일, 또는 적어도 약 40 주일, 또는 적어도 약 48 주일, 또는 적어도 약 60 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 감염 및 환자 혈청 ㎖당 200만 바이러스 게놈 카피보다 큰 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 40 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 48 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 감염 및 환자 혈청 ㎖당 200만 바이러스 게놈 카피보다 큰 초기 바이러스 부하를 가지며, 0, 1 또는 2의 노델 스코어에 의해서 측정되는 바와 같이 간 섬유증이 없거나 초기 스테이지인 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 24 주일 내지 약 60 주일, 또는 약 30 주일 내지 약 1 년, 또는 약 36 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 40 주일 내지 약 48 주일, 또는 적어도 약 24 주일, 또는 적어도 약 30 주일, 또는 적어도 약 36 주일, 또는 적어도 약 40 주일, 또는 적어도 약 48 주일, 또는 적어도 약 60 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 감염 및 환자 혈청 ㎖당 200만 바이러스 게놈 카피보다 큰 초기 바이러스 부하를 가지며, 0, 1 또는 2의 노델 스코어에 의해서 측정되는 바와 같이 간 섬유증이 없거나 초기 스테이지인 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 40 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 48 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 감염 및 환자 혈청 ㎖당 200만 바이러스 게놈 카피 또는 그 미만의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 20 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 24 주일 내지 약 48 주일, 또는 약 30 주일 내지 약 40 주일, 또는 약 20 주일까지, 또는 약 24 주일까지, 또는 약 30 주일까지, 또는 약 36 주일까지, 또는 약 48 주일까지의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 감염 및 환자 혈청 ㎖당 200만 바이러스 게놈 카피 또는 그 미만의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 20 주일 내지 약 24 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 감염 및 환자 혈청 ㎖당 200만 바이러스 게놈 카피 또는 그 미만의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 24 주일 내지 약 48 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 24 주일 내지 약 60 주일, 또는 약 30 주일 내지 약 1 년, 또는 약 36 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 40 주일 내지 약 48 주일, 또는 적어도 약 24 주일, 또는 적어도 약 30 주일, 또는 적어도 약 36 주일, 또는 적어도 약 40 주일, 또는 적어도 약 48 주일, 또는 적어도 약 60 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 20 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 24 주일 내지 약 48 주일, 또는 약 30 주일 내지 약 40 주일, 또는 약 20 주일까지. 또는 약 24 주일까지, 또는 약 30 주일까지, 또는 약 36 주일까지, 또는 약 48 주일까지의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 20 주일 내지 약 24 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 적어도 약 24 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 1 또는 4 감염을 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 24 주일 내지 약 60 주일, 또는 약 30 주일 내지 약 1 년, 또는 약 36 주일 내지 약 50 주일, 또는 약 40 주일 내지 약 48 주일, 또는 적어도 약 24 주일, 또는 적어도 약 30 주일, 또는 적어도 약 36 주일, 또는 적어도 약 40 주일, 또는 적어도 약 48 주일, 또는 적어도 약 60 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9 중의 어떤 것을 특징으로 하는 HCV 감염을 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 약 20 주일 내지 약 50 주일의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
또 다른 구체예는 본 방법이 (1) HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9 중의 어떤 것을 특징으로 하는 HCV 감염을 갖는 환자를 확인한 다음에, (2) 환자에게 적어도 약 24 주일 및 약 48 주일까지의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 HCV 감염의 치료를 위한 상술한 방법 중의 어떤 것을 제공한다.
치료에 적합한 대상
상기한 치료 레지멘 중의 어떤 것이라도 HCV 감염으로 진단된 개체에게 투여될 수 있다. 상기한 치료 레지멘 중의 어떤 것이라도 HCV 감염에 대한 선행 치료에 실패한 개체 (비반응자 및 재발자를 포함한 "치료 실패 환자")에게 투여될 수 있다.
HCV에 의해서 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개체가 다수의 구체예에서 특히 흥미가 있다. HCV에 의해서 감염된 개체는 그들의 혈액 내에 HCV RNA를 갖고/갖거나 그들의 혈청 내에 안티-HCV 항체를 갖는 것으로 확인된다. 이러한 개체에는 안티-HCV ELISA-양성 개체, 및 양성 재조합 면역블럿 시험 (positive recombinant immunoblot assay; RIBA)에 의한 개체가 포함된다. 이러한 개체는 또한 상승된 혈청 ALT 레벨을 가질 수 있지만, 필요한 것은 아니다.
HCV에 의해서 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개체에는 순수한 개체 (예를 들어, HCV에 대한 선행 치료가 없는 개체, 특히 선행하는 IFN-α-기본 및/또는 리바비린-기본 치료를 받지 않은 개체) 및 HCV에 대한 선행 치료에 실패한 개체 ("치료 실패" 환자)가 포함된다. 치료 실패 환자에는 비반응자 (즉, 그의 HCV 역가가 HCV에 대한 선행 치료, 예를 들어, 선행 IFN-α 단일요법, 선행 IFN-알파 및 리바비린 병용요법, 또는 선행 페질화된 IFN-α 및 리바비린 병용요법에 의해서 상당히 또는 충분하게 감소하지 않은 개체); 및 재발자 (즉, HCV에 대한 선행 치료를 받은, 예를 들어, 선행 IFN-α 단일요법, 선행 IFN-알파 및 리바비린 병용요법, 또는 선행 페질화된 IFN-α 및 리바비린 병용요법을 받았고, 그의 HCV 역가가 감소하였지만, 그 후에 증가한 개체)가 포함된다.
관심이 있는 특별한 구체예에서, 개체는 혈청의 밀리리터당, 적어도 약 105, 적어도 약 5×105, 또는 적어도 약 106, 또는 적어도 약 2×106 게놈 카피의 HCV 역가를 갖는다. 환자는 어떤 HCV 유전자형 (1a 및 1b를 포함하는 유전자형 1, 2, 3, 4, 6 등, 및 서브타입 (예를 들어, 2a, 2b, 3a 등))에 의해서라도, 특히 HCV 유전자형 1 및 특별한 HCV 서브타입 및 준종 (quasispecies)과 같이 치료하기 어려운 유전자형에 의해서 감염될 수 있다.
또한 관심이 있는 것은 중증의 섬유증 또는 초기 경변증 (비-대상부전성, 차일드-푸 (Child's-Pugh) 클래스 A 또는 그 미만) 또는 만성적 HCV 감염에 기인한 더 진행된 경변증 (대상부전성, 차일드-푸 클래스 B 또는 C)를 나타내며, IFN-α-기본 치료법에 의한 선행 항바이러스 치료에 불구하고 바이러스혈증이 있거나, IFN-α-기본 치료법을 견뎌낼 수 없거나, 이러한 치료법에 대한 금기를 갖는 HCV-양성 개체 (상술한 바와 같음)이다. 관심이 있는 특별한 구체예에서, METAVIR 스코어링 시스템에 따르는 스테이지 3 또는 4의 간 섬유증을 갖는 HCV-양성 개체가 본 발명에 기술된 방법에 의한 치료에 적합하다. 다른 구체예에서, 구체예의 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 간 이식을 기다리는 환자를 포함하는 상당히-진행된 간경변을 갖는 환자를 포함한, 임상적 증상이 있는 대상부전 경변증을 갖는 환자이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에 기술된 방법에 의한 치료에 적합한 개체에는 초기 섬유증을 갖는 환자를 포함한 더 온화한 정도의 섬유증을 갖는 환자 (METAVIR, 루드빅, 및 쇼이어 스코어링 시스템에서 스테이지 1 및 2; 또는 이삭 스코어링 시스템에서 스테이지 1, 2, 또는 3)가 포함된다.
NS3 억제제의 제조
방법론
이하의 항목에서 HCV 프로테아제 억제제는 각각의 항목에 나타낸 절차 및 반응식에 따라 제조될 수 있다. 일반적 방법 및 일반적 절차 표시를 포함한 이하의 NS3 억제제의 제조 항목 각각에서의 넘버링은 단지 해당하는 특정 항목에 대한 것이며, 다른 항목에 만약 있다고 하더라도 동일한 넘버링으로 이해되거나 혼동되지는 않아야 한다.
NS3 억제제의 제조: 항목 I
실시예 1
일반적 합성 A
[반응도식 I]
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
화학식 I-D 및 I-E의 마크로사이클릭 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 이소인돌린 카바메이트를 1을 염기성 조건 하에서 처리하여 이소인돌린 카마메이트를 가수분해시킴으로써 알콜 2를 제공할 수 있다. 알콜 2를 염기성 조건 하에서 2-클로로벤조티아졸, 2-클로로-6-메틸벤조티아졸, 2,6-디클로로벤조티아졸, 6-브로모-2-클로로벤조티아졸, 1-클로로이소퀴놀린 등과 같은 헤테로아릴 클로라이드로 처리하여 화학식 I-A의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I-A의 화합물을 메탄올 중의 산으로 처리하여 Boc 보호그룹을 제거하고 메틸 에스테르를 형성시킴으로써 화학식 I-B의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I-B의 화합물을 Cu2 +-촉매화된 조건 하에서, 임의로 치환된 아릴 보론산으로 처리함으로써 화학식 I-C의 N-아릴 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I-C의 화합물을 염기성 조건 하에서 처리하여 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 화학식 I-D의 카복실산을 제공할 수 있다. 마지막으로, 화학식 I-D의 산을 설폰아미드 (또는 설파미드, 나타내지 않음)와 커플링 시킴으로써 화학식 I-E의 화합물을 제공할 수 있다.
실시예 1-1:
일반적 절차 A
화합물 1 (10 g, 15.9 mmol.)을 메탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 5 M NaOH 용액 (95 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 반응의 완료 후에 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 2 M HCl을 첨가하여 혼합물을 pH=3-4로 산성화시킨 다음에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 화합물 2 (7.5 g)는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 1-2:
일반적 절차 B
DMF 중의 화합물 2 (5 g, 1 ㎖/100 ㎎)의 용액을 DMF에 용해된 NaH의 혼합물 (1.5 ㎖/100 ㎎ NaH)에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0-5℃에서 2 h 동안 교반한 다음에, 헤테로아릴 할라이드 (2c)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ (빙수욕)로 냉각시킨 다음에, 2 M HCl을 주의해서 첨가하여 pH를 저하시켰다 (pH=3-4). 산성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 일반적 화합물 I-A를 수득하였다 (3.0 g, 60-70% 수율).
실시예 1-3:
일반적 절차 C
일반적 화합물 I-A (3.0 g)를 MeOH 중의 HCl (25 ㎖/g, 화합물 I-A)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음에, 수성 NaHCO3를 첨가하여 잔류하는 산을 중화시켰다. 염기성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조시킨 다음에, 용매를 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 일반적 화합물 I-B (2.8 g)는 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1-4:
일반적 절차 D
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 일반적 화합물 I-B (400 ㎎, 0.80 mmol.), 페닐보론산 (146.8 ㎎, 1.2 mmol.), Cu(OAc)2 (188 ㎎, 1.0 mmol.), 피리딘 (316　㎎, 4 mmol.), 피리딘 N-옥사이드 (76 ㎎, 0.8 mmol.) 및 디클로로메탄 중의 분자체 4 Å (10 ㎖)의 혼합물을 공기에 노출된 용기 내에서 실온으로 12 h 동안 교반하였다. 이 기간 중에, 반응은 LC-MS에 의해서 모니터링하였다. 이어서, 추가로 1.5 eq 보론산을 계속 교반하면서 첨가하였다. 반응의 완료 후에, 용매를 제거하고, 조 혼합물을 prep-HPLC에 의해서 정제하여 순수한 일반적 화합물 I-C를 수득하였다 (80 ㎎, 분리 수율 15%). 과잉의 보론산이 사용되면, N,N 디페닐 생성물이 수득되었다.
실시예 1-5:
일반적 절차 E
일반적 화합물 I-C를 메탄올 (10 ㎖/1 g 화합물 I-C)에 용해시키고, 2 M 수성 NaOH (8 ㎖/1 g 화합물 I-C)를 메탄올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃ (빙수욕)로 냉각시킨 다음에, 2 M HCl을 조심해서 첨가하여 pH를 저하시켰다 (pH=3-4). 산성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 prep-TLC (EtOAc/메탄올=10:1)에 의해서 정제하여 일반적 화합물 I-D를 수득하였다 (수율, 90-100%).
실시예 1-6:
일반적 절차 F
일반적 화합물 I-D (60 ㎎, 0.14 mmol. 2 ㎖ 디클로로메탄 중에서)를 디클로로메탄 (1 ㎖)에 용해된 CDI (45.6 ㎎, 0.28 mmol.)에 첨가한 다음에, 1 h 동안 교반하였다. 이어서 사이클로프로필 설폰아미드 (25.4 ㎎, 0.21 mmol.) 및 DBU (0.2 ㎖, 5.0 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 LCMS에 의해서 모니터링하면서 실온에서 추가로 12 h 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 prep-HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 일반적 화합물 I-E를 수득하였다 (~50% 수율).
실시예 1-7:
Figure pct00157
화합물 324는 일반과정 E와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 610.7.
실시예 1-8:
Figure pct00158
화합물 325는 일반과정 E와 동일한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 650.8.
실시예 1-9:
Figure pct00159
화합물 326은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 767.9.
실시예 1-10:
Figure pct00160
화합물 327은 일반과정 E와 동일한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다.. MS (ESI) m/e (M+H+) 624.7.
실시예 1-11:
Figure pct00161
화합물 328은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 727.8.
실시예 1-12:
Figure pct00162
화합물 235는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 709.8.
실시예 1-13:
Figure pct00163
화합물 222는 일반과정 F와 동일한 방법으로 제조되었고, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 759.8.
실시예 1-14:
Figure pct00164
화합물 244는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 721.9.
실시예 1-15:
Figure pct00165
화합물 329는 일반과정 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 642.7.
실시예 1-16:
Figure pct00166
화합물 330은 일반과정 F와 동일한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 759.8.
실시예 1-17:
Figure pct00167
화합물 331은 일반과정 E와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 609.1.
실시예 1-18:
Figure pct00168
화합물 332는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 726.3.
실시예 1-19:
Figure pct00169
화합물 333은 일반과정 E와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 643.6.
실시예 1-20:
Figure pct00170
화합물 334는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 760.8.
실시예 1-21:
Figure pct00171
화합물 335는 일반과정 E와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%. MS (ESI) m/e (M+H+) 609.1이었다.
실시예 1-22:
Figure pct00172
화합물 336은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 827.8.
실시예 1-23:
Figure pct00173
화합물 337은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 726.3.
실시예 1-24:
Figure pct00174
화합물 338은 일반과정 E와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 710.7.
실시예 1-25:
Figure pct00175
화합물 339는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 709.9.
실시예 1-26:
Figure pct00176
화합물 340은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 760.8.
실시예 1-27:
Figure pct00177
화합물 341은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 727.8.
실시예 1-28:
Figure pct00178
화합물 342는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 741.9.
실시예 1-29:
Figure pct00179
화합물 343은 일반과정 E와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 610.7.
실시예 1-30:
Figure pct00180
화합물 344는 일반과정 E와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 643.6.
실시예 1-31:
Figure pct00181
화합물 218은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 705.9.
실시예 1-32:
Figure pct00182
화합물 217은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 726.3.
실시예 1-33:
Figure pct00183
화합물 227은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 773.9.
실시예 1-34:
Figure pct00184
화합물 226은 일반과정 F와 동일한 방법으로 제조되었고, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 794.3.
실시예 1-35:
Figure pct00185
화합물 223은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 838.8.
실시예 1-36:
Figure pct00186
화합물 345는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 777.8.
실시예 1-37:
Figure pct00187
화합물 214는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 770.8.
실시예 1-38:
Figure pct00188
화합물 346은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 약 45%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 772.2.
실시예 1-39:
Figure pct00189
화합물 347은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 약 45%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 772.2.
실시예 1-40:
Figure pct00190
화합물 220은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 791.9.
실시예 1-41:
Figure pct00191
화합물 348은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 695.
실시예 1-42:
Figure pct00192
화합물 349는 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 709.
NS3 저해제의 제조 : 항목 II
실시예 2
반응도식 II
Figure pct00193
R'= O-아릴 또는 SO2사이클로알킬; R' = O-아릴 또는 SO2사이클로알킬; R'' = (CH2)n 아릴 또는 (CH2)n 헤테로아릴; 그리고 n = 0, 1, 또는 2. R 11 , R 12 , V, 와 W 위와 같이 정의된다.
일반 구조식 II -D의 마이크로사이클은 반응도식II에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 알코올 2을 염기 조건 하에 2-클로로 벤조 티아졸, 2-클로로-6-메틸벤조티아졸, 2,6-디클로로벤조티아졸, 6-브로모-2-클로로벤조티아졸 등의 II -A의 헤테로아릴 클로라이드로 처리하여 일반 구조식 II -B 화합물을 생성할 수 있다. 일반 구조식 II -B의 화합물을 설폰아미드(또는 설파아미드, 표시되지 않음) 또는 임의로 치환된 O-알킬 또는 아릴 하이드록실아민과 커플링시켜 일반 구조식 II -C의 화합물을 생성할 수 있다. 일반 구조식 II -C의 보호된 Boc화합물을 적절한 용매 중에 산으로 처리하고 Boc 보호그룹을 제거하여 유리 아민을 생성할 수 있다. 이어서 유리 아민을 적절한 조건하에 커플링시켜 일반 구조식 I-D의 N-치환된 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 2-1:
일반적 방법 A
Figure pct00194
무수 DMF 10 mL중의 2 화합물(1 g, 2.2 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐하이드라이드(0.53 g, 13.2mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 이러한 온도에서 2-클로로-벤조티아졸의 첨가 전 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 상온에서 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올(10 mL)과 물(30 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 급냉하였다. 수득된 용액을 15분 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 생성하였다. 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 백색 고체로서 0.78g(수율 60.5%)의 3-B 화합물을 생성하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ 12.22 (bra, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J　=　7.6　Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.46 (q, J = 8 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.29-2.30 (m, 1 H), 2.14-2.16 (m, 1 H), 1.43-1.47 (m, 2 H), 1.29-1.14 (m, 16H). MS (ESI) m/e (M+H+) 598.7.
실시예3
일반적 방법 C
Figure pct00195
무수 DMF 5mL중의 화합물3 -B(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 상온에서 PyBOP(177 mg, 0.34 mmol)과 HOBT (46 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 교반 혼합물을 O-페닐하이드록실아미드 하이드로클로라이드(26.9 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA (88 mg, 0.68 mmol)로 처리하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하여 반응을 급냉하고 에틸아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 백색 고체로서 50mg(수율 32.5%) 의 화합물 3-E을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 690.3.
실시예 4
일반적 방법 D
Figure pct00196
무수 DCM(3 mL)중 화합물4-B(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 25℃에서 CDI (55 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 동일온도에서 1시간 교반 하였다. 그 후, 교반 혼합물을 메틸사이클로프로파닐 설폰아미드(46mg, 0.34 mmol) 및 DBU(0.1 mL, 0.85 mmol)로 처리하고, 25℃에서 하룻밤 동안 혼합하였다. 용매를 제거하고 잔사를 얻었다. 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 백색 고체로서 50mg(수율 43%)의 3-C 화합물을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 700.3.
실시예 5- N-치환된 아릴 에테르의 합성
반응도식 III
Figure pct00197
R'' = (CH2) n 아릴 또는 (CH2) n 헤테로아릴; n = 0, 1, 또는 2. R' =O-아릴 또는 SO2사이클로알킬. R 11 , R 12 , V, 및 W 는 상기 정의한 바와 같다.
일반 구조식 III - C 의 마크로사이클릭을 반응도식III에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 일반 구조식 III -A의 보호된 Boc 카르복실산을 유리아민을 적절한 용매 중에 산으로 처리하고 Boc 보호그룹을 제거하여 유리 아민을 생성할 수 있다. 이어서 적절한 조건하에 유리 아민과 커플링하여 일반 구조식 III -B의 N-치환된 화합물을 생성할 수 있다. 일반 구조식 III -B의 화합물을 설폰아미드(설파미드, 표시되지 않음) 또는 임의로 치환된 O-알킬 또는 아릴 하이드록실아민과 커플링하여 일반 구조식 III -C의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 5-1
일반적 방법 E
Figure pct00198
DCM(5mL)중 화합물 3-B (1 g, 1.67 mmol)의 용액을 25℃에서 TFA(5mL)로 처리하였다. 2시간 교반 후, 용매를 제거하여 5 g의 잔사(1.0g, 100%)을 얻었다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 499.2.
실시예 5-2
일반적 방법 F
Figure pct00199
DCM(5 mL)중 화합물 5(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 25℃에서 벤조알데하이드 (13 mg, 0.24 mmol), NaHB(OAc)3 (81 mg, 0.38 mmol) 및 AcOH (0.02　mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 얻었다. 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 백색 고체로서 50　mg (수율 43.2%)의 화합물 141을 생성하였다. 400 MHz, DMSO-δ6 6 ) δ 12.43 (br, 1H ), 9.29 (br, 1 H), 9.16 (br, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.36-7.23 (m, 6 H), 5.83 (s, 1 H), 5.49 (q, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.33 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4.44 (t, J　=　8.0 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 2.34-2.30 (m, 4 H), 2.04-1.97 (m, 3 H), 1.77 (br, 3 H), 1.47-1.23 (m, 9H). MS (ESI) m/e (M+H+) 589.4.
실시예 5-3
Figure pct00200
아실술폰아미드 253은 일반적 방법 D에 따라 합성하였으며, 백색 고체로 생성물을 분리하였다. 수율 = 45.3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 706.3
실시예 5-4
Figure pct00201
아실설폰아미드 197은 일반적 방법 D에 따라 합성하였으며, 생성물을 백색고체로 분리하였다. 수율 = 43%. MS (ESI) m/e (M+H+) 792.3
Figure pct00202
하이드록사메이트 309는 일반적 방법 C에 따라 합성하였다.
실시예 5-5
일반적 방법 G
Figure pct00203
DCM (5 mL)중 화합물 253(100 mg, 0.14 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각한 다음, Et3N (85 mg, 0.84 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (55 mg, 0.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 상온에 도달하도록 하고 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석한 다음, 5% NaHCO3, 물과 염수로 세척하였다. 유기 용매 혼합물을 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 용기용매를 제거하여 조 혼합생성물을 얻고, 분취용 고속 액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 적용시켜 백색 고체로서 9mg(분리수율 20%)의 화합물 315를 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 748.3.
실시예 5-6
Figure pct00204
아미드 316은 일반적 방법 G에 따라 합성하였다. 분리 수율= 16%. MS (ESI) m/e (M+H+) 734.3.
실시예 5-7
Figure pct00205
설폰아미드 317은 아세틸 클로라이드 대신하여 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적 방법 G에 따라 합성하였다. 분리 수율= 15%. MS (ESI) m/e (M+H+) 770.2.
실시예 6
일반적 방법 H
Figure pct00206
디클로로메탄(10 mL)중 화합물 5(400 mg, 0.80 mmol), 페닐브로닉산(147　mg, 1.2 mmol), Cu(OAc)2 (188 mg, 1.0 mmol), 피리딘 (316 mg, 4 mmol), 피리딘-N-옥시드 (76 mg, 0.8 mmol) 및 4Å 분자체의 혼합물을 공기 중에 노출하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응을 모니터링 하였다. 추가의 1.5 당량 브론산을 첨가하여 교반하였다. 반응이 끝난 후 용매를 제거하였고, 조 혼합물을 분취용 고속 액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 화합물 101(80 mg, 분리 수율 15%) 을 생성하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J =7.6Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.6Hz, 2　H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.52 (d, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.54-5.47 (q, 1　H), 5.32-5.27 (t, 1 H), 4.48-4.41 (t, 1 H), 4.35-4.32 (m, 1 H), 4.01-3.82 (m, 2 H), 2.53-2.11 (m, 2 H), 2.26-2.11 (t, 1 H), 2.08-1.18 (br, 11 H). MS-ESI: m/z=575[M+1]+.
실시예 6-1
Figure pct00207
산 132는 일반적 방법 H에 따라 합성하였다. 분리 수율= 18%. MS-ESI: m/z=605[M+1]+
실시예 6-2
Figure pct00208
산 123는 일반적 방법 H에 따라 합성하였다. 분리 수율= 12%. MS-ESI: m/z=593[M+1]+
실시예 6-3
Figure pct00209
산 110는 일반적 방법 H에 따라 합성하였다. 분리 수율= 16%. MS-ESI: m/z=643[M+1]+
실시예 7
일반적 방법 I
Figure pct00210
디클로로메탄(2mL)중 화합물 101(60 mg, 0.14 mmol)에 디클로로메탄(1mL)의 CDI (46 mg, 0.28 mmol.)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 1시간 교반하였다. 그 후 혼합물을 사이클로 설폰아미드(25 mg, 0.21 mmol) 및 DBU(0.2 mL, 5.0 당량)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 다시 12시간 동안 상온에서 교반하였고, LCMS를 통해 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝나고 용매를 제거하고, 분취용 고속액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 백색 고체로서 순수 화합물 157을 얻었다. 수율 = 20%. MS-ESI: m/z = 678.2 [M+1]+.
실시예 7-1
Figure pct00211
화합물 213은 일반적 방법 I와 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 약 45% 이었다.MS (ESI) m/e (M+H+) 692.0.
실시예 7-2
Figure pct00212
하이드록사메이트 269는 일반적 방법 C에 따라 합성하였다.
실시예 8: 아릴 에테르의 선택적 합성
반응도식 IV
Figure pct00213
R' = O-아릴 또는 SO 2 사이클로알킬 , R'' = ( CH 2 )n아릴 또는 ( CH 2 )n 헤테로아릴 ; n = 0, 1, 또는 2. R 11 , R 12 , V , 와 W 위와 같이 정의된다.
일반 구조식 IV -D의 마이크로사이클은 반응도식 IV에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 일반 구조식 IV-A 의 Boc 보호된 카르복실산을 메탄올 중에 산으로 처리하고 Boc 보호그룹을 제거하고 카르복실산을 에스테르화 하여 유리 아미드 및 메틸 에스테르를 제공할 수 있다. 이어서 적절한 조건 하에 아미노 에스테르과 커플링하여 일반 구조식 IV -B의 N-치환된 화합물을 생성할 수 있다. 일반 구조식 IV - B 의 메틸 에스테르를 염기성 조건 하에 처리하여 메틸 에스테르을 가수분해하여 일반 구조식 IV -C의 카르복실산을 생성할 수 있다. 마지막으로 일반 구조식 IV -C의 산을 설폰아미드(설파미드, 표시되지 않음) 또는 임의로 치환된 O-알킬 또는 아릴 하이드록실아미드와 커플링하여 일반 구조식 IV-D의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 8-1
일반적 방법 J
Figure pct00214
메탄올(MeOH)(25 mL/g 화합물 14) 중 염산(HCl)에 화합물 3-B를 용해하고, 수득된 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후 용매를 제거하고, 수용성의 NaHCO3을 첨가하여 산을 중화한 다음, EtOAc를 첨가하여 혼합물을 추출하였다. 유기층을 건조하고 용매를 제거하고, 추가적인 정제 없이 조 화합물 6-A를 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 8-2
일반적 방법 K
Figure pct00215
디클로로메탄(10mL)중에 조 화합물 6-A (500 mg, 0.98 mmol), 페닐브로닉산(371 mg, 1.95 mmol), Cu(OAc)2 (249 mg, 1.37 mmol), 피리딘 (387　mg, 5 mmol), 피리딘 N-옥사이드 (93 mg, 0.98 mmol) 및 4Å 분자체의 혼합물을 공기 중에 노출하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 끝난 후, 용매를 제거하고, 조 혼합물을 분취용 고속 액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 순수화합물 7-A를 생성하였다. (400mg, 분리 수율 60%). MS-ESI: m/z=657 [M+1]+. 과량의 브론산을 사용하는 경우에는 N,N,디페닐 생성물을 얻을 수 있다.
실시예 8-3
일반적 방법 L
Figure pct00216
메탄올(5mL) 중에 화합물 7-A (400 mg, 0.61 mmol)을 용해한 다음, NaOH (488 mg, 12.2 mmol) 및 물(1mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 끝나고 2M HCl을 첨가하여 혼합물을 pH = 4-5로 산성화시켰다. EtOAc를 첨가하여 혼합물을 추출하고, 유기층을 건조시키고 용매를 제거하여 산 110을 생성하였다.
NS3 저해제의 제조 : 항목 III
실시예 9
반응도식 V : 아릴아미드 전구체 합성을 위한 일반적 경로
Figure pct00217
화합물 9는 반응도식 V에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 6을 예를 들면 에탄올 중 소듐하이드록사이드와 같은 염기성 조건 하에 처리하여 이소인돌린 카바메이트를 가수분해 함으로써 알코올 7을 생성할 수 있다. 상기 알코올 7을 예를 들면 DMF중 소듐 하이드라이드와 같은 염기성 조건 하에 2-(4-이소프로판닐티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린으로 처리하여 화합물 8을 생성할 수 있다. 화합물 8을 다이옥산중 HCl과 같은 산성 조건 하에 처리하여 Boc 보호그룹을 제거함으로써 화합물 9를 생성할 수 있다.
실시예 9-1
일반적 방법 M
Figure pct00218
카바메이트 6 (8.4 g, 11.3 mmol), 에탄올(60mL) 및 2N 수성 소듐 하이드록사이드(57mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시겼다. 에탄올을 증발시켜 제거하고, 잔사를 물에 용해시켰다. pH 2-3까지 염산(2N)을 첨가하고, 침전된 화합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 메탄올(30mL)로 결정화하여 백색 고체로서 목적한 하이드록실 화합물 7을 생성하였다. 수율 5.12g(77.7%). 1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.87 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 5.61 (dt, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 4.95 (dd, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 3.74-3.77 (m, 1 H), 3.67 (dd, 1　H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 1.94-2.08 (m, 2 H), 1.70-1.90 (m, 2 H), 1.60 (dd, 1　H), 1.10-1.52 (m, 21 H), 0.84-0.92 (m, 2 H).
실시예 9-2
일반적 방법 MA
Figure pct00219
화합물 7 (292 mg, 0.5 mmol)을 DMF와 함께 증발시킨 후 무수DMF (5 mL)로 용해시켰다. 0℃의 냉각시킨 뒤, 소듐 하이드라이드 (80mg, 60% 광물성 오일 분산액, 2 mmol)를 첨가하고 반응혼합물을 수소형태가 침전될 때까지(15-20분) 상온에서 교반하였다. 2-(4-이소프로파닐티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린(200 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 2N 염산으로 pH 2-3까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 25% 아세톤-헥산 중에 칼럼 크로마토그래피로 화합물 8을 분리하였다. 수율 220 mg (50.1%). 담황색 기포. 1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.85 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.46 (s, 1　H), 7.28 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 5.60 (dt, 1 H), 5.05 (dd, 1 H), 4.70 (d, 1　H), 4.46 (dd, 1 H), 4.01-4.06 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.91 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.62-2.70 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.30-2.46 (m, 2 H), 1.62-1.80 (m, 2 H), 1.48-1.60 (m, 2 H), 1.25-1.46 (m, 16 H), 1.10-1.22 (m, 11 H), 0.80-0.92 (m, 2 H).
실시예 9-3
일반적 방법 MB
Figure pct00220
DCM(5mL) 중에 화합물 8 (220 mg, 0.25 mmol.)을 용해하고, 4N HCl-다이옥산(1 mL, 4 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후 여과하여 고체를 여과 제거하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 원하는 생성 화합물 9를 얻었다. 수율: 170mg(83.4%; HCl 염). 황색 고체. 1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.86 (s, 1　H), 9.26 (s, 1 H), 8.29 (m, 3 H), 8.09 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44 (d, 1　H), 5.72 (m, 1 H), 5.62 (dt, 1 H), 5.11 (dd, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.26 (m, 1　H), 4.08 (dd, 1　H), 3.87 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 2.74 (dd, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.40-2.59 (m, 2 H), 2.21 (dt, 1　H), 1.82-1.94 (m, 1 H), 1.64-1.82 (m, 2 H), 1.61 (dd, 1 H), 1.53 (dd, 1 H), 1.16-1.50 (m, 17　H), 0.88 (m, 2 H).
실시예 10
반응도식 VI : 아크릴술폰아미드 알코올 전구체의 합성
일반적 방법 N
Figure pct00221
실시예 10-1
메탄올(10mL)중 카바메이트 10 (1.00 g, 1.37 mmol)의 용액에 수성 NaOH (5 M, 8.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 추가의 메탄올(10.0mL)을 첨가하여 잔류 고체를 완전히 용해시켰다. 수득된 맑은 용액을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. HPLC는 완전한 반응을 나타냈다: Shimadzu MS 17 3 minute method ELSD 0.23 mins (50%) MH+ 138; 1.90 mins (44%) MH+ 569.
실시예 10-2
Figure pct00222
용액을 10℃이하로 냉각시키고 2M 용액의 염산을 pH 4까지 서서히 첨가하였다. 이 단계에서 많은 양의 생성물이 침전하였다. 수득된 검 및 수용액을 모두 용액이 될 때까지 에틸아세테이트(30mL)로 교반하였다. 수성층을 에틸아세테이트(3 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 2차례 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 베이지색 고체로서 -0.88g의 11 조 생성물을 얻었다. HPLC -ELSD 1.90 mins (99.1%) MH+ 569.
실시예 10-3
Figure pct00223
조 고체 11을 디클로로메탄으로 용해시키고 25g의 실리카 겔로 칼럼화 하였다. 용매를 TBME로 용매로 바꾸고 이는 비극성 불순물을 빠르게 용출하였다. 82 mg의 담갈색 고체는 이소인돌린의 메틸카바메이트 유도체 13인 것으로 밝혀졌다. 수율 31%, HPLC-ELSD no signal, UV 1.76 mins (96%) MH+ 196. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.33 (m, 1 H,), 6.88 - 7.10 (m, 2 H,), 4.74 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 4 H,), 3.79 (s, 3 H).
실시예 10-4
Figure pct00224
추가의 용출(elution)은 옅은 베이지 색 고체로서 생성물 11을 생산하였다. 수율 480 mg(62%). 추가적인 생성물은 서서히 용출하고 있었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 10.60 (br. s, 0.2 H), 10.46 (s, 0.8 H), 8.48 (br. s, 0.2 H), 7.74 (s, 0.8 H), 6.60 (br. s, 0.2 H), 5.56 - 5.81 (m, 1 H), 5.34 (m, 0.8 H), 4.85 - 5.03 (m, 1 H), 4.41 - 4.73 (m, 2 H), 4.28 (br. s, 1　H), 3.39 - 4.10 (m, 3 H), 2.73 - 2.98 (m, 1 H), 2.06 - 2.63 (m, 4 H), 1.68 - 2.05 (m, 3 H), 1.20 - 1.67 (m, 17 H), 0.65 - 1.13 (m, 4 H).
실시예 11
반응도식 VII
Figure pct00225
일반 구조식 VII -A 및 VII -B의 마이크로사이클은 반응도식 VII에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 1을 메탄올 중에 산으로 처리하고 Boc 보호 그룹을 제거하고 메틸에스테르를 형성하여 화합물 12를 생성할 수 있다. 화합물 12를 임의로 치환된 아릴 브론산, 예를 들어 페닐 브론산으로 Cu2 +-촉매화 조건하에 처리하여 화합물 13과 같은 N-아릴 화합물을 생성할 수 있다. 화합물 13을 염기성 조건하에서 처리하고 메틸 에스테르 및 이소인돌린 카바메이트를 가수분해하여 하이드록시 산 14를 생성할 수 있다. 하이드록시 산 14를 헤테로아릴 클로라이드 예를 들면 2-클로로벤조티아졸, 2-클로로-6-메틸벤코티아졸, 6-브로모-2-클로로벤조티아졸, 2,6-디클로로벤조티아졸, 2-클로로벤조옥사졸, 2-클로로-1-에틸-1H-벤조이미다졸 및 2-클로로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸 등으로 염기성 조건하에 처리하여 일반 구조식 VII -A의 화합물을 생성할 수 있다. 마지막으로 일반 구조식 VII -A의 산을 설폰아미드(설파미드, 표시되지 않음)와 커플링하여 일반 구조식 VII -B의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 11-1:
일반적 절차 G
메탄올(25 mL/g 1 화합물)중 HCl로 화합물 1을 용해시키고, 수득된 혼합물은 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 제거한 다음 수성의 NaHCO3를 첨가하여 잔류하는 산을 중화시켰다. 염기성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOA층을 건조하고 용매를 제거하여 조잔사을 생성시켰다. 추가의 정제 없이 화합물 12(2.8g)를 다음 단계에 사용하였다.
실시예 11-2:
일반적 절차 O
디클로로메탄 중 화합물 12 (400 mg, 0.80 mmol), 페닐브로닉산 (146.8 mg, 1.2 mmol), Cu(OAc)2 (188 mg, 1.0 mmol), 피리딘 (316 mg, 4 mmol.), 피리딘 N-옥시드 (76　mg, 0.8 mmol) 및 4Å 분자체 (10 mL)의 혼합물을 공기 중에 노출하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 브로닉산 1.5 당량을 첨가하고 반응이 완성될 때까지 교반하여 반응시켰다. LC-MS로 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝나고 용매를 제거하고 분취용 액체 크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하여 순수화합물 13 (400 mg, 분리 수율 75%)을 얻었다.
실시예 11-3:
일반적 절차 P
메탄올(10mL)중 화합물13(400mg, 0.56mmol)의 교반 용액에 5M NaOH 용액(2mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물은 50℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반을 계속했다. 그 후, 혼합물을 0℃(빙수욕)까지 냉각시킨 다음, 2M염산을 첨가해 pH(pH=3-4)을 낮춰주었다. 산성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 추가적인 정제 없이 조 화합물(380mg)을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 11-4:
일반적 절차 Q
DMF중 화합물 14 (380 g, 1 mL/100 mg 화합물 14)의 용액을 DMF중에 용해된 NaH (1.5 mL/100 mg NaH)을 서서히 첨가하여 혼합하였고, 0-5℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하고 헤테로아릴 할라이드(R-Cl)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 상온에 따뜻하게 하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃(빙수욕)에서 냉각시키고 2M염산을 조심스럽게 첨가하여 pH(pH=3-4)로 낮춰주었다. 산성의 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 VII -A (150 mg, 수율 40-70%)을 얻었다.
실시예 11-5
일반적 절차 R
일반 화합물 VII -A (2mL 디클로로메탄 중 1 당량)을 디클로로메탄(1mL)에 용해된 CDI (2-6　당량)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 그 후, 1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드(2-6 당량) 및 DBU (0.1 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 LCMC로 모니터링 하면서 상온에서 추가의 12시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나고 용매를 제거하고 조 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 VII -B(약 20-50% 수율)을 얻었다.
실시예 11-6:
Figure pct00226
화합물 350은 일반 절차 R과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 50% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 792.2.
실시예 11-7:
Figure pct00227
화합물 351은 일반과정 R과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 50% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 812.2.
실시예 11-8:
Figure pct00228
화합물 352는 일반과정 R과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 50% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 856.
실시예 11-9:
Figure pct00229
화합물 353은 일반과정 R과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 50% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 761.
실시예 11-10:
Figure pct00230
화합물 318은 일반적 절차 Q과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 60% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 671.3.
실시예 11-11:
Figure pct00231
화합물 319는 일반적 절차 R과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 45% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 788.3.
실시예 11-12:
Figure pct00232
화합물 388은 일반적 절차 R과 유사한 방법으로 합성하였으며, 22mg (22.7%)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 775.3.
실시예 11-13:
Figure pct00233
화합물 320은 일반적 절차 Q과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 61% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 685.3.
실시예 11-14:
Figure pct00234
화합물 376은 일반적 절차 R과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 약 45% 이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 803.3.
실시예 11-15:
Figure pct00235
화합물 393은 일반적 절차 F과 유사한 방법으로 합성하였으며, 39.2mg (49%)을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 789.1.
실시예 11-16:
Figure pct00236
화합물 321은 일반적 절차 Q와 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 45% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 661.3.
실시예 11-17:
Figure pct00237
화합물 322은 일반과정 Q 과 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 52% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 694.2.
실시예 11-18:
Figure pct00238
화합물 323은 일반적 절차 Q와 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 53% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 674.2.
실시예 11-19:
Figure pct00239
일반적 절차 RH2
EtOAc 3mL중 화합물 376(47 mg, 0.059 mmol.)의 용액에 촉매(Pd/C, 10 mg, 20 중량%)를 첨가하였고, 혼합물을 3차례 수소로 가스를 제거한 다음, 수득된 혼합물을 수소 대기하에 1.5시간 상온에서 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝나고 고체를 여과하여 제거하고 용매를 증발시키고 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 465(2.5 mg, 5.3%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 805.5.
실시예 11-20:
Figure pct00240
화합물 466은 일반적 절차 RH2와 유사한 방법으로 합성하였으며, 90.6mg (48%)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 791.3.
NS3 저해제의 제조 : 항목 IV
실시예 12
반응도식 VIII
Figure pct00241
화합물 15 과 같은 N-아릴 아민을 반응도식 VIII에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 16을 DCM중 TFA와 같은 산으로 처리하고 BOC 보호그룹을 제거하여 화합물 17을 생성할 수 있다. 화합물 17을 임의로 치환된 아릴 브로닉산 예를들어 3-플루오로-5-(트리플로로메틸)페닐 브로닉 산으로 Cu2 +-촉매화 조건하에 처리하여 화합물 18과 같은 N-아릴 화합물을 생성할 수 있다. 마지막으로 화합물 18을 염기성 조건하에 처리하고 에틸 에스테르와 이소인돌린 카바메이트를 가수분해하여 화합물 15를 얻을 수 있다. 하아드록실산 15을 여기에 기술된 추가적 방법으로 마이크로사이클을 합성하는데 사용할 수 있다.
실시예 12-1:
일반적 절차 S
DCM 3 mL 중 화합물 16 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA 3mL을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반을 계속했다. 용매를 제거하여 잔사을 얻었다. 잔사를 물(30mL) 로 처리한 다음 수성 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH (pH 약 10)으로 조정하였다. 염기성 수용액을 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 화합물 17(84.7mg, 수율 100%)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 556.2.
실시예 12-2:
일반적 절차 T
DCM 15 mL 중 화합물 17 (1 g, 1.8 mmol)의 용액에 4Å 분자체, Cu(OAc)2 (0.9 g, 4.5 mmol), 3-플로로-5-(트리플로로메틸)페닐 브로닉산 (0.75 g, 3.6 mmol), 피리딘(2.8 g, 36 mmol) 및 피리딘-N-옥사이드(0.4 g, 4.5 mmol)를 25℃에서 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 동일 온도에서 48시간 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 18 (760mg, 수율 58.9%)을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 718.3.
실시예 12-3:
일반적 절차 U
에탄올 5 mL중 화합물 18 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 50℃에서 NaOH (20%)수용액 5mL을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 동일온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 물(30mL)로 처리하고 묽은 염산 수용액을 첨가하여 pH (pH 약3)를 조정하였다. 산성 수용액층을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 화합물 15(73mg, 수율 100%)을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 527.
실시예 12-4:
Figure pct00242
화합물 354를 일반적 절차 B와 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 20% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 760.7.
실시예 12-5:
Figure pct00243
화합물 355는 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 합성하였으며, 수율은 30% 이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 877.9.
NS3 저해제의 제조: 항목 V
실시예 13
반응도식 IX : O- 벤조티아졸 N-티아졸 아실설폰아미드의 합성
Figure pct00244
화합물 231 등의 N-티아졸 아민은 반응도식 IX에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화합물 19를 9-플로오린메톡시카보닐 이소티오시아네이트(FmocNCS)로 처리하여 티오우레아 20을 생성할 수 있다. 티오우레아 20을 염기성 조건 하에 α-브로모케톤, 예를들어 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온으로 처리하여 화합물 21과 같은 N-티아졸 에스테르를 생성할 수 있다. 화합물 21을 염기성 조건하에 처리하고 에틸 에스테르를 가수분해하여 화합물 119과 같은 카르복실산을 생성할 수 있다. 마지막으로, 카브복실산, 예를 들면 화합물 119을 설폰아미드 (또는 설파미드, 도시되지 않음)와 커플링하여 화합물 231과 같은 아실 설폰아미드를 생성할 수 있다.
실시예 13-1:
일반적 절차 H
Figure pct00245
DCM(5 mL)중 화합물 19(512 mg, 1 mmol) 및 FmocNCS (281 mg, 1　mmol)의 용액에 0℃에서 한 번에 Et3N (5 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 0.5시간 교반시켰다. 그 후, 반응물을 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 20을 400mg 얻었다.(수율 70%).
실시예 13-2:
일반적 절차 I
Figure pct00246
EtOH 6mL 중 화합물 20(400 mg, 0.7 mmol), NaHCO3 (120 mg, 1.4　mmol) 및 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (2.5 mL, 1.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 분취용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 21의 3500mg을 얻었다.(수율 77%).
실시예 13-3:
일반적 절차 J
Figure pct00247
화합물 21 (350 mg, 0.5 mmol), NaOH (100 mg, 2.5　mmol), H2O (1　mL) 및 메탄올(5mL)의 혼합물을 상온에서 24시간 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 남아있는 잔류하는 수성 용액을 0℃에서 산성화시켰다. 그 후, 산성 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 백색 고체로서 화합물 119을 258mg 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 638.2.
실시예 13-4:
일반적 절차 K
Figure pct00248
DCM (5mL) 중 화합물 119 (360 mg)의 용액에 CDI(324mg, 2　mmol)을 상온에서 한 번에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 그 후, 1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드(270 mg, 2 mmol) 및 DBU(1mL)을 연속적으로 첨가하였다. 다시 20시간 동안 교반을 계속하였다. 정제한 후, 백색 고체로서 화합물 23의 80mg을 얻었다. (수율 21%). MS (ESI) m/e (M+H+) 755.2.
NS3 저해제의 제조: 항목 VI
실시예 14
반응도식 X: 2- 페닐 -4- 클로로 -7- 메톡시 -퀴놀린의 제조
Figure pct00249
임의로 치환된 2-페닐-4-클로로-7-알콕시-퀴놀린, 예를 들어 2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린은 반응도식 X에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 에틸 벤조닐아세테이트와 같은 β-케토에스테르를 임의로 치환된 아닐린과 반응시켜 임의로 치환된 2-페닐-4-하이드록시-7-알콕시-퀴놀린, 예를 들어 2-페닐-4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린을 생성할 수 있다. 임의로 치환된 2-페닐-4-하이드록시-7-알콕시-퀴놀린, 예를 들어 2-페닐-4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린을 염소화제, 예를 들면 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등으로 처리하여 임의로 치환된 2-페닐-4-클로로-7-알콕시-퀴놀린, 예를 들면 2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린을 생성할 수 있다.
실시예 14-1
일반적 절차 V
Figure pct00250
2-페닐-4-하이드록실-7-메톡시-퀴놀린의 조제
톨루엔 (85mL) 중 에틸 벤조일아세테이트(10.00 g, 52.0 mmol, 1 당량) 및 m-아니시딘 (7.05 g, 57.2 mmol, 1.1 당량)의 용액에 다이옥산(0.520 mL, 2.08 mmol, 0.04 당량) 중 4M HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키면서 딘-스탁(Dean-Stark)장치로 물을 수집하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 방치 냉각하고 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사를 디페닐 에테르(28mL)로 현탁시키고 혼합물을 240℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 주위온도로 방치 냉각하고 황색 고체가 침전되도록 디클로로메탄(55mL)을 첨가하였다. 주위온도로 30분 교반을 계속해주고 소량의 디클로로메탄으로 세척하고 여과하고 고체를 수집하였다. 100mL 둥근 플라스크에 고체를 옮기고 주위온도에서 45분 동안 디클로로메탄(50mL)과 교반하였다. 진공 하에 여과 및 건조 후, 담황색 고체로서 표제 화합물 2.85g(22%)을 분리하였다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.91 Hz, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 2 H), 7.48 - 7.64 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.34, 8.97 Hz, 1　H), 6.26 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H). LC-MS: 순도 98% (UV), t R 1.52 min, m/z [M+1]+ 252.10.
실시예 14-2
일반적 절차 WA
Figure pct00251
2- 페닐 -4- 클로로 -7- 메톡시 -퀴놀린의 제조
2-페닐-4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린(2.73 g, 10.9 mmol, 1 당량)을 순도 높은 포스포러스 옥실클로라이드(30mL)로 현탁시켰다. 반응혼합물을 환류하에 가열시켰다. 2시간 후, LCMS분석은 출발물질이 완전히 소비된 것을 보여주었다. 반응혼합물을 주위온도로 방치 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)와 2M의 수성의 소듐 하이드록사이드 용액(80mL)사이에 분할하였다. 혼합물을 추가적인 10분 동안 주위온도에서 교반한 다음, 2개의 층을 분리하였다. 유기상을 물(2　x　50　mL) 및 포화 수성의 소듐 클로라이드 용액(50mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 얻어진 베이지색 고체를 고 진공하에 2시간 동안 더 건조하여 표제 화합물 2.66g(91%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 - 8.35 (m, 2H), 8.21 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.14 Hz, 1　H), 7.47 - 7.61 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 2.55, 9.18 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 2.58 min, m/z [M+1]+ 270.00.
실시예 15
2-(4'- 이소프로파닐 -티아졸-2-닐)-4- 클로로 -7- 메톡시 -8- 메틸 -퀴놀린의 제조
반응도식XI : 1-브로모-3-메틸-부트-2-온의 제조:
Figure pct00252
실시예 15-1:
일반적 절차 WB
Figure pct00253
1- 브로모 -3- 메틸 - 부트 -2-온의 제조:
무수 메탄올(200mL)중 3-메틸-부탄-2-온(20 g, 232 mmol, 1.0 당량)의 용액을 미리 0℃로 냉각하고, 10℃이하의 온도를 유지하면서 격렬한 교반 하에 빠른 방식으로 브로민(37.11 g, 232 mmol, 1.0 당량.)을 첨가하였다. 2시간 동안 10℃에서 교반을 계속하였다. 물(40mL)을 첨가하고, 15시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 물(80mL)의 두 번째 부분을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 400mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고 10% 수성 포타슘 카보네이트 용액(150mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고, 진공상태에서 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 27.5g(72%)를 얻었다. 얻어진 화합물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (s, 2 H) 2.99 (spt, J　= 6.93 Hz, 1 H) 1.17 (d, J = 6.85 Hz, 6 H).
실시예 16
반응도식 XII : 4- 이소프로파닐티아졸 -2-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure pct00254
임의로 치환된 티아졸-2-카르복실산 염화물, 예를 들어 4-이소프로필티아졸-2-카르보닐 클로라이드는 반응도식 XII에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 에틸 티옥사메이트를 임의로 치환된 α-브로모 케톤, 예를 들어 1- 브로모-3- 메틸-부트-2-온과 반응시켜 임의로 치환된 티아졸-2-카르복실릭 에틸 에스테르, 예를 들어 에틸 4-이소프로필-티아졸-2-카르복실레이트을 생성할 수 있다. 임의로 치환된 티아졸-2-카르보닐 에틸 에스테르, 예를 들어 에틸 4-이소프로필-티아졸-2-카르복실레이트를 메탄올/THF 중 리튬 하이드록사이드와 같은 염기성 조건하에 처리하여 임의로 치환된 티아졸-2-카르복실닉 산, 예를 들어 4-이소프로필-티아졸-2-카르복실산을 생성할 수 있다. 마지막으로, 임의로 치환된 티아졸-2-카르복실산, 예를 들어 4-이소프로필티아졸-티아졸-2-카르복실산을 염소화제, 예를 들면 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 반응시켜 임의로 치환된 티아졸-2-카르복실산 클로라이드, 예를 들면 4-이소프로필티아졸-2-카르보닐 클로라이드를 생성할 수 있다.
실시예 16-1:
일반적 절차 X
에틸 4-이소프로필-티아졸-2 카르복실레이트의 제조:
Figure pct00255
1-브로모-3-메틸-부트-2-온(17.5g, 106.2 mmol, 1.2 당량)을 에탄올(100mL) 중 에틸 티옥사메이트 (11.8 g, 88.7 mmol, 1.0 당량)의 비등 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 LCMS분석이 반응 완료를 보여줄 때까지 추가의 4시간 동안 교반하였다, 반응혼합물을 주위온도에서 방치 냉각하고 농축된 수성 암모니아 몇 방울을 첨가하여 알칼리상태로 만들었다. 이어서 반응혼합물은 물(100mL)과 에틸 아세테이트(100mL) 사이에 분할하였다. 유기층을 수집하고 수성 상을 에틸아세테이트로(2 x 300mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(9:1 내지 85:15)의 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합시키고 용매를 제거한 후, 황색 고체로 11.1g의 표제 화합물을 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (s, 1 H), 4.48 (q, J = 7.17 Hz, 2 H), 3.25 (spt, J = 6.89 Hz, 1 H), 1.43 (t, J = 7.10 Hz, 3 H), 1.35 (d, J　=　7.02 Hz, 6 H). LC-MS: 90% (UV), t R 1.87 min, m/z [M+1]+ 200.05
실시예 16-2:
일반적 절차 Y
Figure pct00256
4-이소프로필-티아졸-2- 카르복실산의 제조:
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.947 g, 22.6 mmol, 1.1 당량)을 테트라하이드로푸란(45 mL)과 메탄올(15 mL) 중 에틸 4-이소프로필-티아졸-2 카르복실레이트 (4.08 g, 20.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물의 LCMS분석이 소량의 메틸 에스테르(에틸을 메틸 에스테르로의 트랜스-에스테르화 반응을 일으킴)가 잔류함을 보여주었으므로, 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트(86 mg, 2.0 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 3시간 더 교반하였다. 반응혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(40mL)로 세척하였다. 수성 상을 0℃까지 냉각시키고 1M 염산을 서서히 첨가하여 pH 3까지 산성화시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르(3　x　50 mL)로 추출하였다. 유기추출물을 결합시키고, 소듐 설페이트로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 2.5g(71%) 및 탈 카르복실화 부산물 0.6g을 생성하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (s, 1 H) 3.15 - 3.30 (spt, J = 6.85 Hz, 1　H), 1.35 (d, J = 6.85 Hz, 6 H). LC-MS: 72% (UV), t R 1.21 min, m/z [M+1]+ 171.95.
탈카르복실화 부산물의 분석
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (d, J = 1.98 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J　= 1.98, 0.76 Hz, 1 H), 3.15 - 3.30 (spt, J = 6.85 Hz, 1 H), 1.35 (d, J = 6.85 Hz, 6 H). LC-MS: 25% (UV), tR 1.37 min, m/z [M+1-CO2]+ 128.05.
실시예 16-3:
일반적 절차 YA
Figure pct00257
4- 이소프로필티아졸 -2-카르보닐 클로라이드의 제조
톨루엔 (40mL) 중 4-이소프로필-티아졸-2-카르복실산(3.85 g, 22.5 mmol, 1.5　당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드(5.71 g, 45 mmol, 3.0 당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 거품이 멈출 때까지 주위온도에서 교반을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 1시간 더 가열하였다. 메탄올로 급냉된 일정부분의 LCMS 분석은 산을 산염화물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 주위온도에서 방치 냉각하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 17
반응도식 XIII : 2-(4- 이소프로필티아졸 -4-일)-4- 클로로 -7- 메톡시 -8- 메틸 -퀴놀린의 제조
Figure pct00258
임의로 치환된 2-(티오졸-2-일)-4-클로로-7-알콕시-8-알킬-퀴놀린 2-페닐-4-클로로-7-알콕시-퀴놀린, 예를 들어 2-(4-이소프로필티아졸-4-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린은 반응도식 XIII에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 3-알콕시-2-알킬-아닐린, 예를 들면 3-메톡시-메틸-아닐린을 루이스(Lewis)산, 예를 들어 브론 트리클로라이드 및 알루미늄 트리클로라이드의 존재하에 아세트니트릴(CH3CN) 과 반응시켜 2-알킬-3-알콕시-6-아세틸-아닐린, 예를 들면 2-메틸-3-메톡시-6-아세틸-아닐린을 생성할 수 있다. 2-알킬-3-알콕시-6-아세틸-아닐린, 예를 들면 2-메틸-3-메톡시-6-아세틸-아닐린을 임의로 치환된 티아졸-2-카르복실산 염화물, 예를 들어 4-이소프로필티아졸-2-카르보닐 클로라이드와 커플링시켜 임의로 치환된 1-아세틸-2-[(티아졸)-2-일-카르보닐아미노]-3-알킬-4-알콕시-벤젠, 예를 들어 1-아세틸-2-[(4-이소프로필-티아졸-2-일)카르보닐아미노-3-메틸-4-메톡시-벤젠을 생성할 수 있다. 임의로 치환된 1-아세틸-2-[(티아졸-2-일)-카르보닐아미노]-3-알킬-4-알콕시-벤젠, 예를 들어 1-아세틸-2-[(4-이소프로필-티아졸-2-일)-카르보닐아미노]-3-메틸-4-메톡시-벤젠을 예를 들면 tert-부탄올 중 소듐 tert-부톡사이드와 같은 염기성 조건에서 고리화하여 임의로 치환된 2-(티아졸-2-일)-4-하이드록시-7-알콕시-8-알킬-퀴놀린, 예를 들어 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린을 생성할 수 있다. 마지막으로, 임의로 치환된 2-(티아졸-2-일)-4-하이드록시-7-알콕시-8-알킬-퀴놀린, 예를 들어 2-(4-이소프로필티아졸-2-일-4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린을 염소화제, 예를 들어 포스포러스 옥시드클로라이드, 옥실릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 반응시켜 임의로 치환된 2-(티아졸-2-일)-4-클로로-7-알콕시-8-알킬-퀴놀린 2-페닐-4-클로로-7-알콕시-퀴놀린, 예를 들어 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린을 생성할 수 있다.
실시예 17-1:
일반적 절차 Z
Figure pct00259
2- 메틸 -3- 메톡시 -6-아세틸- 아닐리의 제조
브론 트리 클로라이드(디클로로메탄 중 1M 용액, 31.4mL, 31.4　mmol, 1.05 당량)을 크실렌 (48 mL) 중 3-메톡시-2-메틸-아닐린 (4.10 g, 29.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 20분 이상 적가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다음, 반응혼합물을 0-10℃의 범위로 유지시키면서 아세토니트릴을 적가하였다. 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 추가의 30분간 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 관 분리형 깔때기로 옮기고, 처음 반응 플라스크를 디클로로메탄 (20 mL) 을 사용하여 세척하였다. 이 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 알류미늄 트리클로라이드 (4.18　g, 31.38　mmol, 1.05 당량)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서 수득된 반응혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각시키고 차가운 2M 염산(120mL)을 서서히 첨가하여 담황색 현탁액을 생성하였다. 맑은 황색 용액이 얻어질 때까지 현탁액을 80℃에서 약 90분간 교반하였다. 반응혼합물을 주위온도로 방치 냉각하고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기추출물을 결합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 얻어진 고체를 디에틸 에테르(2 x 5 mL) 로 세척하고, 여과하여 수집하여 베이지 고체로서 표제화합물 2.31g(43%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 6.45 (br. s, 2 H), 6.31 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H). LC-MS: 97% (UV), t R 1.16 min, m/z [M+1]+ 180.10.
실시예 17-2:
일반적 절차 AA
Figure pct00260
1-아세틸-2-[(4-이소프로필-티아졸-2-일)- 카르보닐아미노 ]-3- 메틸 -4- 메톡시 -벤젠의 제조
옥살릴 클로라이드 (5.71 g, 45 mmol, 3.0 당량)을 톨루엔(40mL) 중 4-이소프로필-티아졸-2-카르복실산 (3.85 g, 22.5 mmol, 1.5　당량)의 용액에 주위온도에서 적가하였다. 거품이 멈출 때까지 주위온도에서 교반을 계속했다.이어서 반응혼합물을 추가의 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 메탄올로 급냉된 일정 부분의 LCMS 분석은 산을 산 염화물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 주위온도에서 방치 냉각하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 무수 다이옥산(40mL)으로 희석시켰다. 디이소프로필 에틸아미드(3.9 g, 30 mmol, 2 당량) 을 적가하고 이어서 2-메틸-3-메톡시-6-아세틸-아닐린 (2.7 g, 15.0 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물은 15시간 동안 주위온도에서 교반하였다. LCMS분석은 출발물질이 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(75mL)로 용해하였다. 유기층을 포화 수성 소듐 하이드로겐 카보네이트(50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헵탄:에틸 아세테이트(4:1 내지 6:4)의 구배를 이용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 관련분획을 결합하고 진공하에 용매를 제거하여 담황색 고체로서 표제화합물 4.55g(91%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.28 (br. s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.70 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.70 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.23 (spt, J　=　6.89 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.42 (d, J = 6.87 Hz, 6 H). LC-MS: 99% (UV), t R 2.24 min, m/z [M+1]+ 333.05.
실시예 17-3:
일반적 절차 BB
Figure pct00261
2-(4- 이소프로필티아졸 -2-일)-4- 하이드록시 -7- 메톡시 -8- 메틸 -퀴놀린의 제조
소듐 tert-부톡사이드 (3.20 g, 28.6 mmol, 2.1 당량)을 무수 tert-부탄올(45mL) 중 1-아세틸-2-[(4-이소프로필-티아졸-2-일)-카르보닐아미노]-3-메틸-4-메톡시-벤젠 (4.52 g, 13.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 주위온도에서 적가하였다. 반응혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. LCMS분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 방치 냉각하고 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 유기층을 1M 수성 포타슘 하이드로겐 설페이트 (75 mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 황백색 고체로서 표제화합물 4.63g(99%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.59 (br. s, 1 H), 8.26 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.98 (s, 3　H), 3.20 (spt, J = 6.87 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.39 (d, J = 7.02 Hz, 6 H). LC-MS: 95% (UV), t R 2.24 min, m/z [M+1]+ 315.15.
실시 예 17-4:
일반적 절차 CC
Figure pct00262
2-(4- 이소프로필티아졸 -2-일)-4- 클로로 -7- 메톡시 -8- 메틸 -퀴놀린의 제조
2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린 (4.63　g, 13.6 mmol, 1.0 당량)을 100mL 둥근 플라스크에 채웠다. 포스포러스 옥시클로라이드 (45　mL)을 첨가하고 반응혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 1H NMR로 반응 혼합물을 모니터링 하면 출발물질의 완전한 소비를 보여주었다. 반응 혼합물을 주위온도에서 방치 냉각하고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(80 mL)로 용해하고, 반응혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 2M 수성 소듐 하이드록사이드 용액을 수성 상의 pH가 14가 될 때까지 적가하였다 (NaOH 첨가할 때마다 1분간 반응혼합물을 교반함). 2개의 층을 분리하고 유기층을 물(50mL)와 염수(50mL)로 추가로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고, 진공하에 용매를 제거하여 담갈색 고체로서 표제화합물 4.11g(91%)을 생성하였다. 1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.20 (spt, J = 6.87 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3　H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H).
실시예 18
RCM 전구체 ( 1 R, 2 R) -1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'- 메틸 )-사이클로프로판- 설폰아미드 하이드로 클로라이드 염의 합성
반응도식 XIV: (1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)-사이클로프로판-설폰아미드 하이드로 클로라이드 염의 합성에 일반적 경로
Figure pct00263
(1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)-사이클로프로판-설폰아미드 하이드로 클로라이드 염은 반응도식 XIV에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 에틸 (1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실레이트를 염기성 조건, 예를 들어 물-THF 혼합물 중 리튬 하이드록사이드 하에 처리하고 에틸 에스테르를 가수분해하여 (1R,2R)-1-(tert-부톡시 카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실 산을 생성할 수 있다. (1R,2R)-1-(tert-부톡시 카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실 산을, 예를 들어, DBU의 존재하에 1,1'- 카르보닐 디이미다졸을 사용하여, 1-메틸-사이클로로판설폰아미드와 커플링하여 (1R,2R)-1-(tert-부톡시 카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)-사이클로프로판 설폰아미드를 생성할 수 있다. (1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)-사이클로프로판설폰아미드를 산성 조건 하에, 예를 들어 염산과 다이옥산의 혼합물을 사용하여 처리하고, Boc 보호그룹을 제거하여 (1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'메틸)-사이클로프로판-설폰아미드 하이드로 클로라이드 염을 생성할 수 있다.
실시예 18-1:
일반적 절차 DD
Figure pct00264
(1 R ,2 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2-비닐-사이클로프로판-1- 카르복실 산의 제조:
에틸 (1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실레이트(2.0　g, 7.84 mmol, 1.0 당량), 물(60mL) 및 테트라하이드로퓨란(50mL)을 얼음/수조(ice/water bath)에 놓인 250mL 둥근 플라스크에 채웠다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.523　g, 12.94 mmol, 1.65 당량)을 조금씩 첨가하고, 반응혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응혼합물의 TLC 분석(헵탄:에틸아세테이트, 1:1)은 출발물질의 완전한 소비를 보여주었다. 반응혼합물을 주위온도에서 방치 냉각하고 에틸아세테이트(50mL)로 용해하였다. 유기상을 버리고, 수성 상을 에틸 아세테이트(50mL)로 더 세척하였다. 1M 염산을 서서히 첨가하여 수성 상을 pH 3까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 80mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수(50mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고, 건조 농축시켜 담황색 고체로서 표제화합물 1.72g(96%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.67 - 5.86 (m, 1　H), 5.31 (d, J = 17.10 Hz, 1 H), 5.18 - 5.28 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 10.32 Hz, 1 H), 2.20 (q, J　= 8.86 Hz, 1 H), 1.70 - 1.92 (m, 1 H), 1.50 - 1.65 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H). LC-MS: 순도 100% (ELS), t R 1.56 min, m/z [M-H]- 226.10.
실시예 18-2
일반적 절차 DDLS
에틸 (1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실레이트(61　g, 0.239 mol, 1.0 당량) 및 테트라하이드로퓨란(700mL)을 얼음수조(ice/water bath)에 놓인 2L 둥근 플라스크에 채웠다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(30 g, 0.714 mol, 3.0　당량)을 물(800mL)에 용해하고 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응혼합물을 50℃에 18시간 동안 가열하였다. LCMC에 의한 반응 전환 모니터링은 약간의 잔류 출발물질을 나타냈다. 그래서 리튬 하이드록사이드(20 g, 0.476 mol, 2 당량)을 첨가하였다. 5시간 동안 추가로 반응물을 교반하고, 상온에서 2일 동안 교반하였다. LCMC에 의한 반응 전환 모니터링은 완전한 전환을 나타냈다. 반응혼합물을 1M 염산을 서서히 첨가하여 pH 3까지 산성화시켰고, 에틸 아세테이트(4 x 900　mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수(600mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 건고 농축하였다. 사이클로헥산(100mL)을 건조된 조 물질에 첨가하고 농축하여 담황색 고체로서 71.44g(54.0 g, 100%,잔류 용매에 대해 보정)의 (1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실산을 생성할 수 있었다. 상기 고체는 잔여의 사이클로헥산을 포함하였다. 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 5.79 (dt, J = 17.01, 9.65 Hz, 1 H), 5.27 (br. s, 1 H), 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.14 (d, J　=　10.38 Hz, 1 H), 2.20 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 1.60 min, m/z [M+Na]+ 250.00.
실시예 18-3:
일반적 절차 EE
Figure pct00265
(1 R ,2 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)- 사이클로프로판설파미드의 제조:
(1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실 산(3.80　g, 16.72 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로메탄(60mL)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (3.80 g, 23.40 mmol, 1.4 당량)을 조금씩 첨가하고 반응혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 1-메틸-사이클로프로판설판아미드 (6.10 g, 45.14 mmol, 2.7 당량)을 조금씩 첨가한 다음, DBU (6.834 g, 45.14 mmol, 2.7 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물의 LCMS분석이 출발물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 50℃에서 추가의 15시간 동안 교반을 계속했다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(100mL)과 0.5M 염산(60mL)으로 분리하였다. 유기상을 염수(60mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 용리액으로 헵탄:에틸 아세테이트 구배(9:1 내지 6:4)를 사용하여 잔사를 플레시 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 진공하에 용매를 제거한 후, 황백색의 고체로서 표제화합물 4.0g을 분리 추출하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (br. s, 1 H), 5.46 - 5.78 (m, 1 H), 5.11 - 5.41 (m, 3 H), 2.16 (q, J = 8.53 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 5.94, 8.07 Hz, 1　H), 1.59 - 1.79 (m, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.20 - 1.39 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (ELS), t R 1.81 min, m/z [M+Na]+ 367.05.
실시예 18-4:
일반적 절차 EELS
(1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실 산(54.0　g, 0.239　mol, 1.0 당량), 디클로로에탄(700mL) 및 분자체를 2.50L 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 분자체를 여과하여 제거하고 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 세척하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (54.3 g, 0.334 mol, 1.4 당량)을 조금씩 첨가하고 더 이상의 발생가스 검출이 확인되지 않을 때까지 반응혼합물을 50℃에서 3시간 동안 격렬히 교반시켰다. 1-메틸-사이클로프로판설폰아미드 (48.5 g, 0.358 mol, 1.5 당량)을 조금씩 첨가하고, 이어서 DBU(91.0 g, 0.598 mol, 2.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석이 출발물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 50℃에서 20시간 더 교반을 계속했다. 반응혼합물을 0.05M 시트르산(2 x 540　mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조한 다음 여과하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 75.6g(92%)의 (1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)-사이클로프로판설폰아미드를 담황색 고체로 분리하였다. 수득된 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.57 (br. s, 1 H), 5.51 - 5.69 (m, 1 H), 5.41 (br. s, 1 H), 5.31 (d, J　=　17.09 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 2.16 (q, J = 8.54 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J　=　7.78, 5.95 Hz, 1 H), 1.71 (dd, J = 10.53, 5.04 Hz, 1 H), 1.60 - 1.67 (m, 1 H), 1.53 (s, 3　H), 1.46 - 1.51 (m, 9 H), 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 0.80 - 0.92 (m, 2 H). LC-MS: 순도 95% (UV), t R 1.96 min, m/z [M+Na]+ 367.35.
실시예 18-5:
일반적 절차 FF
Figure pct00266
(1 R ,2 R )-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'- 메틸 )-사이클로프로판- 설폰아미드 하이드로 클로라이드 염의 제조:
(1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-아실-(1'-메틸)-사이클로프로판설폰아미드(4.00g, 11.6 mmol, 1.0 당량) 및 다이옥산(200mL)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 다이옥산(10mL) 중 4M HCl을 5분에 걸쳐 적가하고 반응혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 고 진공하에 4시간 동안 추가로 건조하여 잔류 디옥산 (NMR로 측정시 25% w/w)을 함유하는 백색 거품형성 고체로서 표제 화합물 2.80g (86%, 용매 함량으로 보정)을 얻었다. 수득된 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.06 (br. s, 3H), 5.50 - 5.63 (m, 1 H), 5.35 (d, J = 16.51 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 11.37 Hz, 1 H), 2.35 (q, 1 H), 2.02 (t, J = 6.97 Hz, 1 H), 1.67 (dd, J = 6.79, 9.72 Hz, 1 H), 1.45 - 1.48 (m, 1 H), 1.43 (s, 3　H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H), 0.84 - 0.98 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 0.80 min, m/z [M+H]+ 245.00.
실시예 18-6:
일반적 절차 FFLS
(1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1-'메틸)-사이클로프로판설폰아미드 (18.0 g, 52.3 mmol, 1.0 당량)을 얼음 수조 위에 놓인 500mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 빠르게 교반하면서 디옥산(180mL) 중 4M HCl을 5분 이상 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발물질의 완전한 소비를 나타냈다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 (2 x 100 mL)에서 추가로 증발시켰다. 조 생성물을 고 진공하에 4시간 동안 더 건조시켜 베이지색 고체로서 (1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)-사이클로프로판-설폰아미드 하이드로클로라이드 염 13.98g(95%)을 얻었다. 수득된 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (br. s, 3H), 5.50 - 5.63 (m, 1 H), 5.35 (d, J = 16.51 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 11.37 Hz, 1 H), 2.35 (q, 1 H), 2.02 (t, J = 6.97 Hz, 1 H), 1.67 (dd, J = 6.79, 9.72 Hz, 1 H), 1.45 - 1.48 (m, 1　H), 1.43 (s, 3 H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H), 0.84 - 0.98 (m, 2 H). LC-MS: 순도 99% (UV), t R 0.85 min, m/z [M+H]+ 245.10.
실시예 18-7:
일반적 절차 GG
(1 R ,2 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-사이클로프로판설폰아미드의 제조:
(1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실 산(1.72　g, 7.57 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로에탄(38mL)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.72 g, 10.61 mmol, 1.4 당량)을 한 방울씩 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 사이클로프로판설폰아미드(2.47 g, 20.4　mmol, 2.7 당량)을 적가하고, 이어서 DBU(3.11 g, 20.4 mmol, 2.7 당량)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석이 출발물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 50℃에서 15시간 더 교반을 계속했다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50mL) 및 0.5M 염산(20mL)으로 분리하였다. 유기상을 염수(20mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 용리액으로 헵탄:에틸 아세테이트 구배(60:50 내지 50:50)를 이용하여 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 진공하에 용매를 제거한 후, 황색의 반고체로서 표제 화합물 1.12g(45%)을 분리하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.71 (br. s, 1 H), 5.61 (br. s, 1 H), 5.32 (d, J = 16.87 Hz, 1 H), 5.20 - 5.28 (m, 1 H), 5.18 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 2.16 (q, J = 8.44 Hz, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 1.40 - 1.47 (m, 1 H), 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 1 H), 0.99 - 1.07 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (ELS), t R 1.74 min, m/z [M-H]- 329.10.
실시예 18-8:
일반적 절차 HH
Figure pct00267
(1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-사이클로프로판-설폰아미드하이드로 클로라이드 염의 제조
(1R,2R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-아실-사이클로프로판-설폰아미드 (1.12 g, 3.4 mmol, 1.0 당량) 및 디옥산(8.5mL)을 25mL둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 디옥산(8.5mL) 중 4M HCl을 5분 이상 적가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS분석은 출발물질의 완전한 소비를 나타냈다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 고 진공하에 더 제거하여 잔류 디옥산(NMR로 계산시 25% w/w)을 포함한 백색의 거품형성 고체로서 표제화합물 1.25g(99%, 용매 함량으로 보정)을 얻었다. 수득된 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 5.73 (ddd, J = 7.34, 10.13, 17.19 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 17.06 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 2.95 - 3.13 (m, 1 H), 2.28 - 2.46 (m, 1 H), 2.20 (t, J = 7.98 Hz, 1 H), 1.69 (dd, J = 7.89, 10.09 Hz, 1 H), 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 1.20 - 1.27 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 8.07 Hz, 2 H). LC-MS: 순도 100% (ELS), t R 0.55 min, m/z [M+H]+ 231.00.
실시예 18-9:
Figure pct00268
(1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-N,N-디메틸설폰아미드의 제조:
(1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르복실 산 (1.3g, 5.72　mmol, 1.0 당량), 디클로로에탄(30mL) 및 분자체를 100mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 상온에서 15분간 교반하였다. 분자체를 여과하여 제거하고 디클로로에탄(2 x 5mL)로 세척하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.29 g, 8.01 mmol, 1.4 당량)을 적가하고, 더 이상의 가스 증발이 확인되지 않을 때까지 반응혼합물을 50℃에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 디메틸 설폰아미드(1.70 g, 13.62 mmol, 1.7 당량)을 적가하고, 이어서 DBU(3.2 mL, 21.63 mmol, 2.7 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석이 출발물질의 완전한 소비를 나타날 때까지 50℃에서 15시간 더 교반을 계속했다. 반응혼합물을 0.5M 염산(3 x 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 메탄올:디클로로메탄 구배(순수한 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 2% 메탄올까지)를 이용하여 잔사를 플레시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 백색 고체로서 (1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-N,N-디메틸 설폰아미드 1.5g(78%)를 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 - 9.88 (m, 1 H) 5.46 - 5.73 (m, 2 H) 5.14 (d, J = 10.38 Hz, 1 H) 2.90 (s, 6 H) 2.12 (q, J = 8.70 Hz, 1 H) 1.87 (dd, J = 7.93, 5.80 Hz, 1 H) 1.45 (br. s, 9 H) 1.23 - 1.38 (m, 1 H). LC-MS: 순도 99% (UV), m/z [M+Na]+ 356.35.
실시예 19
반응도식 XV : 2-(3-트리 플로오로메틸 -5- 플로오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노 익산의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00269
N-아릴 아미노산, 예를 들어 2-(3-트리플로오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산은 반응도식 XV에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 2-아미노-논-8-에노익산 메틸 에스테르를 임의로 치환된 아릴 브로닉 산, 예를 들어 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐　브로닉 산을 Cu2 +-촉매화 조건하에 처리하여 N-아릴 비닐 에스테르, 예를 들어 2-(3-트리 플루오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르를 생성할 수 있다. 마지막으로, N-아릴 아미노 에스테르, 예를 들어 2-(3-트리플루오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르을 염기성 조건 하에 처리하고 메틸 에스테르를 가수분해하여 N-아릴 아미노산, 예를 들어 2-(3-트리플루오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산을형성할 수 있다. N-아릴 아미노 산은 여기에 기술된 추가의 방법으로 마이크로사이클을 합성하는데 사용할 수 있다.
실시예 19-1:
일반적 절차 II
Figure pct00270
2-(3- 트리플루오로메틸 -5- 플루오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산 메틸 에스테르의 제조:
반응은 8 x 50mL 반응플라스크에서 동시에 수행하였다. 동(Ⅱ) 아세테이트(270　mg, 1.48 mmol, 1.1 당량) 및 4Å 분자체(700mg)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 디클로로메탄(10mL, 미리 공기로 포화시킴)을 한 차례 첨가하였다. 2-아미노-논-에노익산 메틸 에스테르(250mg, 1.35 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 처음의 옅은 파란색의 용액이 짙은 파란색으로 바뀔 때까지 반응혼합물을 5분간 더 교반하였다. 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤젠 브론산 (560 mg, 2.70　mmol, 2 당량)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아미드(218 mg, 2.70 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응혼합물을 대기 중에서 하루 밤 교반하였다. 8개의 반응혼합물을 함께 결합하고 1M 염산(150mL)을 첨가하였다. 수성층이 옅은 파란색으로 변할 때까지 혼합물을 5분간 더 교반하고, 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 진공하에 제거하였다. 디클로로메탄:헵탄 구배(순수한 헵탄에서 헵탄 중 50% 디클로로메탄까지)를 이용하여 잔사를 플레시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 황색 오일로서 표제 화합물 970mg(26%)을 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.66 (d, J　=　8.54 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.42 (d, J = 10.83 Hz, 1 H), 5.72 - 5.87 (m, J = 6.71, 6.71, 10.26, 17.05 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J = 1.83, 17.09 Hz, 1 H), 4.95 (dt, J = 0.95, 10.15 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 4.05 (dt, J = 6.45, 8.32 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (q, J = 6.92 Hz, 2 H), 1.82 - 1.93 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.30 - 1.45 (m, 6 H). LC-MS: 순도 94% (UV), t R 2.63 min, m/z [M+H]+ 348.00.
상술한 일반적 방법에 따라 합성된 중간물질
실시예 19-2:
Figure pct00271
2- 페닐아미노 -논- 에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차 Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 817mg(58%)의 황색 오일을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.34 (m, 2 H), 6.84 (t, J = 7.31 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.22 Hz, 2 H), 5.91 (m, J = 16.98, 10.20, 6.66, 6.66 Hz, 1 H), 4.94 - 5.22 (m, 2 H), 4.24 (br. s, 1 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.06 - 2.28 (m, 2 H), 1.67 - 2.06 (m, 2 H), 1.29 - 1.66 (m, 6 H). LC-MS: 순도 92% (UV), tR 2.41 min, m/z [M+H]+ 262.20.
실시예 19-3:
Figure pct00272
( S )-2-(3- 플로오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익 산 메틸 에스테르의 조제
일반적 절차 IILS
2-(3-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르도 또한 다음의 방법으로 제조하였다. 반응은 45 x 50mL 반응 플라스크에서 동시에 수행하였다. 구리(Ⅱ)아세테이드 무수물(381 mg, 2.07 mmol, 1.1 당량), 4Å 분자체(350mg) 및 디클로로메탄 (20 mL, 미리 공기로 포화시킴)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 2-아미노-논-8-에노익산 메틸 에스테르(350 mg, 1.88 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 5분간 더 교반하였다. 3-플루오로벤젠 브론산 (545 mg, 3.77 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아미노(386 mg, 3.77　mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응혼합물을 공기 중에서 18시간 동안 교반하였다. 45개의 반응혼합물을 함께 결합하였다. 분자체를 여과하여 분리하고 디클로로메탄(30 mL x 2)으로 2차례 세척하였다. 2M 염산(800mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 더 교반하였다. 유기층을 수집하고 소듐 설페이트로 건조하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트:헵탄 구배(순수한 헵탄에서 헵탄 중 10% 에틸아세테이트까지)를 이용하여 잔사를 플레시 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 황색 오일로서 표제 화합물 10.27g (43%, 보정되지 않음)을 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 6.40 - 6.46 (m, 1 H) 6.35 - 6.40 (m, 1 H) 6.30 (dt, J = 11.44, 2.21 Hz, 1 H) 5.80 (m, J = 16.99, 10.24, 6.68, 6.68 Hz, 1 H) 5.00 (dd, J = 17.17, 1.60 Hz, 1 H) 4.95 (d, J = 10.07 Hz, 1 H) 4.15 - 4.29 (m, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.05 (q, J = 6.87 Hz, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 1.75 (dq, J = 14.21, 7.17 Hz, 1 H) 1.30 - 1.47 (m, 6 H). LC-MS: 순도 94% (UV), tR 5.14 min, m/z [M+H]+ 280.40
실시예 19-4:
Figure pct00273
2-(3- 트리플루오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 순수 오일로 931mg(52%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 - 7.40 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 7.61 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.75 (dd, J = 7.92, 2.44 Hz, 1 H), 5.80 (m, J = 17.06, 10.36, 6.70, 6.70 Hz, 1 H), 4.86 - 5.09 (m, 2 H), 4.33 (br. s, 1 H), 4.09 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.05 (d, J　=　7.01 Hz, 2 H), 1.69 - 1.97 (m, 2 H), 1.23 - 1.52 (m, 6 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 2.57 min, m/z [M+H]+ 330.50.
실시예 19-5:
Figure pct00274
2-(4- 플루오로 - 페닐 )-아미노-논-8- 에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 오일로 1.47g(49%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.88 (t, J = 8.70 Hz, 2 H), 6.49 - 6.63 (m, 2 H), 5.80 (m, J = 17.03, 10.28, 6.71, 6.71 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J = 17.09, 1.53 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 10.22 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 4.27 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.05 (q, J = 6.82 Hz, 2 H), 1.79 - 1.87 (m, 1 H), 1.71 - 1.78 (m, 1 H), 1.38 - 1.45 (m, 4 H), 1.34 - 1.38 (m, 2 H). LC-MS: 94% (UV), tR 2.44 min, m/z [M+H]+ 280.20.
실시예 19-6:
Figure pct00275
2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 -아미노)-논-8- 에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 오일로 630㎎(19%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.17 (tt, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 6.06 - 6.13 (m, 2 H), 5.75 - 5.85 (m, 1 H), 5.00 (dd, J = 17.09, 1.83 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.34 (d, J　=　8.54 Hz, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.85 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 2.02 - 2.08 (m, 3 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.38 - 1.43 (m, 2　H), 1.36 (dd, J = 7.02, 3.05 Hz, 1 H). LC-MS: 순도 86% (UV), tR 2.52 min, m/z [M+H]+ 298.10.
실시예 19-7:
Figure pct00276
2-(2- 벤조옥사질 -아미노)-논-8- 에노익산 메틸에스테르는 일반적 절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 오일로 2.28g(70%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 (t, J = 7.55 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 5.78 (m, J = 17.03, 10.24, 6.66, 6.66 Hz, 1 H), 5.64 (br. s, 1　H), 4.98 (dd, J　=　17.09, 1.53 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 4.61 - 4.66 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 1.99 - 2.06 (m, 3 H), 1.79 - 1.87 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.32 - 1.43 (m, 5 H). LC-MS: 순도 87% (UV), tR 4.67 min, m/z [M+H]+ 303.45.
실시예 19-8:
2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 -아미노)-논-8- 에노익산 메틸 에스테르는 일반적 ㅈ절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 오일로 522㎎(16%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 6.95 (dt, J　=　10.13, 8.87 Hz, 1 H), 6.40 (ddd, J　=　12.49, 6.62, 2.82 Hz, 1 H), 6.28 (m, J　=　8.85, 3.11, 3.11, 1.68 Hz, 1 H), 5.80 (m, J　=　17.02, 10.24, 6.70, 6.70 Hz, 1 H), 4.86 - 5.10 (m, 2 H), 3.87 - 4.19 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.96 - 2.13 (m, 2　H), 1.64 - 1.94 (m, 2 H), 1.30 - 1.42 (m, 6 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.47 min, m/z [M+H]+ 298.45.
실시예 19-9:
Figure pct00277
2-(3,5- 디클로로 - 페닐 -아미노)-논-8- 에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 오일로 1.70g(42%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 6.71 (t, J = 1.75 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.68 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 6.85 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 1.68 Hz, 1 H), 4.94 - 4.99 (m, 1 H), 4.21 - 4.38 (m, 1　H), 3.93 - 4.10 (m, 1 H), 3.87 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 1.71 - 1.93 (m, 2　H), 1.32 - 1.41 (m, 6 H). LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.74 min, m/z [M+H]+ 330.10.
실시예 19-10:
Figure pct00278
2-(3-트리 플루오로메틸 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 550㎎(14%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.00 (t, J　=　9.38 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J　=　5.34, 3.05 Hz, 1 H), 6.66 - 6.74 (m, 1 H), 5.72 - 5.87 (m, 1 H), 5.00 (dd, J　=　17.17, 1.30 Hz, 1 H), 4.95 (d, J　=　10.07 Hz, 1 H), 4.18 (d, J　=　6.71 Hz, 1 H), 4.01 (q, J　=　6.41 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.05 (q, J　=　6.92 Hz, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.25 - 1.52 (m, 6 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.36 min, m/z [M+H]+ 348.50.***
실시예 19-11:
Figure pct00279
2-(3-트리 플로오로메틸-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 1.21g(23%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, J　=　8.54 Hz, 2 H), 6.62 (d, J　=　8.54 Hz, 2　H), 5.71 - 5.89 (m, 1 H), 5.00 - 5.10 (m, 1 H), 4.95 (d, J　=　10.22 Hz, 1 H), 4.45 (d, J　=　8.54 Hz, 1 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 1.77 (dq, J = 14.13, 7.19 Hz, 1 H), 1.32 - 1.48 (m, 6 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.71 min, m/z [M+H]+ 330.20.
실시예 19-12:
일반적 절차 JJ
Figure pct00280
2-(3-트리 플루오로메틸 -5- 플루오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산 메틸 에스테르의 제조
2-(3-트리 플루오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르(1.643g, 4.73mmol, 1 당량)을 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시켰다. 물 (40mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.596 g, 14.19 mmol, 3 당량) 을 한 방울씩 첨가하고, 분액 LCMS분석이 반응이 완료됨을 나타날 때까지 반응 혼합물을 주위온도에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물의 부피를 진공상태에서 반으로 줄여 대부분의 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 수득된 용액을 1.5M염산(40 mL)에 용해하였다. 용액을 디클로로메탄 (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 결합하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제화합물 1.41g(90%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.68 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.44 (dd, J = 1.98, 10.68 Hz, 1 H), 5.72 - 5.85 (m, J = 6.64, 6.64, 10.28, 17.03 Hz, 1 H), 5.00 (dq, J　=　1.66, 17.15 Hz, 1 H), 4.95 (dt, J = 0.97, 10.11 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 5.80, 6.87 Hz, 1 H), 2.19 (s, 2 H), 2.05 (q, J = 6.87 Hz, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 3 H). LC-MS: 순도 98% (UV), t R 2.33 min, m/z [M+H]+ 334.10
실시예 19-13:
Figure pct00281
2- 페닐아미노 -논-8- 에노익산은 일반적 절차JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 630㎎(89%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (dd, J　=　8.54, 7.32 Hz, 2 H), 6.80 (t, J　=　7.32 Hz, 1 H), 6.65 (d, J　=　7.93 Hz, 2 H), 5.80 (m, J　=　17.01, 10.22, 6.68, 6.68 Hz, 1 H), 5.00 (dq, J　=　17.13, 1.72 Hz, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 4.03 (dd, J　=　7.48, 5.65 Hz, 1 H), 2.05 (q, J　=　7.02 Hz, 2 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.48 (td, J　=　6.87, 2.75 Hz, 2 H), 1.38 - 1.43 (m, 2 H), 1.32 - 1.38 (m, 2　H). LC-MS: 순도 92% (UV), tR 2.09 min, m/z [M+H]+ 248.20.
실시예 19-14:
Figure pct00282
2-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 259㎎(94%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 6.46 (td, J　=　8.35, 2.21 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J　=　8.16, 2.06 Hz, 1 H), 6.33 (dt, J　=　11.29, 2.29 Hz, 1 H), 5.79 (m, J　=　17.03, 10.24, 6.66, 6.66 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J　=　17.09, 1.83 Hz, 1 H), 4.92 - 4.97 (m, 1 H) 4.03 (dd, J　=　7.02, 5.80 Hz, 1 H), 2.05 (q, J　=　6.97 Hz, 2 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 1.74 - 1.84 (m, 1　H), 1.43 - 1.52 (m, 2 H), 1.34 - 1.43 (m, 4 H). LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.14 min, m/z [M+H]+ 266.15.
일반적 절차 JJLS
전술한 화합물은 다음과 같은 방법으로 합성하였다. (3-플루오로페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르 (9.9 g, 35 mmol, 1 당량)을 테트라하이드로퓨란 (300 mL)에 용해하였다. 물(300mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(4.47　g, 106 mmol, 3 당량) 용액을 적가하고, 분액 LCMS분석이 반응이 완료됨을 나타날 때까지 반응혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반하였다. 진공하에 반응혼합물의 부피를 반으로 줄여 대부분의 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수득된 용액을 1.0M염산에 용해하였다. 유기상을 결합하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 미지의 불순물을 함유하는 황색 고체로서 표제 화합물 9g(95%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 (q, 1 H) 6.45 (td, J=8.35, 2.06 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=8.16, 1.60 Hz, 1 H) 6.32 (dt, J=11.29, 2.14 Hz, 1 H) 5.80 (m, J=17.01, 10.26, 6.66, 6.66 Hz, 1 H) 4.93 - 5.02 (m, 2 H) 4.03 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 2.05 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 1.89 - 1.96 (m, 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.33 - 1.51 (m, 6 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.74 min, m/z [M+H]+ 266.05.
실시예 19-15:
Figure pct00283
2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 820㎎(92%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (t, J　=　7.93 Hz, 1 H), 7.00 (d, J　=　7.63 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1　H), 6.76 (dd, J　=　8.24, 2.14 Hz, 1 H), 5.73 - 5.85 (m, 1 H), 5.00 (dq, J　=　17.09, 1.73 Hz, 1 H), 4.95 (m, J　=　10.19, 2.10, 1.18, 1.18 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J　=　7.02, 5.80 Hz, 1 H), 2.05 (q, J　=　7.02 Hz, 2 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 1.80 (dq, J=14.61, 7.24 Hz, 1 H), 1.44 - 1.52 (m, 2　H), 1.31 - 1.44 (m, 4 H). LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.30 min, m/z [M+H]+ 316.10.
실시예 19-16:
Figure pct00284
2-(4- 플루오로 - 페닐 )-아미노-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 1.11g(74%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.91 (t, J　=　8.59 Hz, 2 H), 6.59 (dd, J　=　8.83, 4.26 Hz, 2 H), 5.80 (m, J　=　17.04, 10.31, 6.66, 6.66 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J　=　17.10, 1.50 Hz, 1 H), 4.95 (d, J　=　9.93 Hz, 1 H), 3.95 (t, J　=　6.31 Hz, 1 H), 2.05 (q, J　=　6.94 Hz, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 1.69 - 1.85 (m, 2 H), 1.45 - 1.52 (m, 2 H), 1.34 - 1.43 (m, 4 H). LC-MS: 93% (UV), tR 2.15 min, m/z [M+H]+ 266.10
실시예 19-17:
2-(3,5- 디플루오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 667㎎(92%, 잔류 용매로 보정)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.03 - 6.28 (m, 2 H), 5.70 - 5.90 (m, 1 H), 4.82 - 5.08 (m, 2 H), 4.01 (t, J　=　6.26 Hz, 1 H), 2.05 (q, 　=　6.92 Hz, 2 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 1 H), 1.15 - 1.55 (m, 6 H). LC-MS: 96% (UV), tR 2.24 min, m/z [M+H]+ 284.15.
실시예 19-18:
Figure pct00285
(S)-2-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 1.21g(95%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (t, J　=　8.09 Hz, 1 H), 6.61 (d, J　=　7.93 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J　=　8.24, 1.83 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.72 - 5.88 (m, 1 H), 4.89 - 5.07 (m, 2 H), 4.05 (dd, J　=　7.02, 5.80 Hz, 1 H), 2.00 - 2.14 (m, 2 H), 1.87 - 1.99 (m, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 1.31 - 1.58 (m, 6 H). LC-MS: 순도 95% (UV), tR 2.35 min, m/z [M+H]+ 332.50.
실시예 19-19:
Figure pct00286
2-(2- 벤조옥사질 -아미노)-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 오일로 2.05g(96%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.96 (br. s, 1 H), 7.32 (t, J = 7.25 Hz, 2 H), 7.22 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1　H), 5.81 (m, J = 17.05, 10.26, 6.71, 6.71 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.99 (dd, J　= 17.17, 1.45　Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 5.19 Hz, 1 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 3 H), 1.62 (dd, J = 11.67, 6.48 Hz, 1 H), 1.51 (dd, J = 11.44, 6.10 Hz, 1 H), 1.35 - 1.48 (m, 4 H). LC-MS: 순도 83% (UV), tR 4.30 min, m/z [M+H]+ 289.50.
실시예 19-20:
Figure pct00287
2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 -아미노)-논-8- 에노익산은 일반적 절차JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 618㎎(92%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.89 - 7.06 (m, 1 H), 6.43 (ddd, J　=　12.37, 6.54, 2.84 Hz, 1 H), 6.25 - 6.36 (m, 1 H), 5.80 (m, J　=　17.00, 10.27, 6.70, 6.70 Hz, 1 H), 4.87 - 5.07 (m, 2 H), 3.95 (dd, J　=　6.94, 5.83 Hz, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 1.77 (d, J　=　7.41 Hz, 1 H), 1.23 - 1.56 (m, 8 H). LC-MS: 순도 89% (UV), tR 2.21 min, m/z [M+H]+ 284.10.
실시예 19-21:
Figure pct00288
2-(3,5- 디클로로 - 페닐 -아미노)-논-8- 에노익산은 일반적 절차JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 561㎎(34%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.74 - 5.86 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 18.76 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 10.09 Hz, 1 H), 4.03 (br. s, 1 H), 2.37 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 2.02 - 2.08 (m, 2 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 1.71 - 1.84 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 1.28 - 1.52 (m, 7　H). LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.44 min, m/z [M+H]+ 316.00.
실시예 19-22:
Figure pct00289
2-(3- 트리플루오로메틸 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 520㎎(98%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (t, J　=　9.31 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J　=　5.34, 2.90 Hz, 1 H), 6.70 - 6.75 (m, 1 H), 5.79 (m, J　=　17.05, 10.26, 6.71, 6.71 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J　=　17.17, 1.60 Hz, 1 H), 4.95 (d, J　=　10.22 Hz, 1 H), 4.02 (t, J　=　6.41 Hz, 1 H), 2.05 (q, J　=　6.97 Hz, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 1.44 - 1.52 (m, 2 H), 1.33 - 1.43 (m, 4 H). LC-MS: 순도 96% (UV), tR 5.00 min, m/z [M+H]+ 334.45.
실시예 19-23:
Figure pct00290
2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-논-8- 에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 오일상 고체로 1.16g(97%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (d, J　=　8.68 Hz, 2 H), 6.64 (d, J　=　8.68 Hz, 2 H), 5.79 (m, J　=　17.04, 10.26, 6.68, 6.68 Hz, 2 H), 4.87 - 5.08 (m, 3 H), 4.11 (dd, J　=　6.85, 5.79 Hz, 1　H), 3.71 - 3.85 (m, 2 H), 1.97 - 2.14 (m, 3 H), 1.83 - 1.92 (m, 3 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.43 min, m/z [M+H]+ 316.50.
실시예 19-24:
반응도식 XVI : 마이크로사이클의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00291
화합물 346과 같이 마이크로사이클은 반응도식 XVI에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-하이드록시-프롤린을 헤테로 아릴 클로라이드, 예를 들어 2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린, 1-클로로-이소퀴놀린 등을 염기성 조건, 예를 들어 DMSO 중 포타슘 tert-부톡시드 하에 처리하여 헤테로아릴 에테르, 예를 들어 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(1-이소퀴놀린-1-옥시)-프롤린을 생성할 수 있다. 헤테로 아릴 에테르, 예를 들어 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(1-이소퀴놀린-1-옥시)-프롤린은 커플링제를 사용하여, 예를 들어 DIPEA의 존재하에 DMF 중 HATU를 사용하여, 아미노 아실 설폰아미드, 예를 들어 (1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-아실-(1'-메틸)사이클로프로판설폰아미드와 커플링시켜 화합물 22와 같은 디펩타이드를 생성할 수 있다. 화합물 22는 산성 조건 하에, 예를 들면 디옥산중 HCl 하에 처리하고 Boc 보호그룹을 제거하여 화합물 23과 같은 유리 아민을 생성할 수 있다. 화합물 23과 같은 유리 아민은 커플링제를 사용하여, 예를 들어 DIPEA의 존재하에 DMF 중 HATU를 사용하여, N-아릴 아미노산, 예를 들어 2-(3-트리플루오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산과 커플링 시켜 화합물 24와 같은 마이크로사이클라이제이션 전구체를 생성할 수 있다. 마지막으로, 화합물 24와 같은 마이크로사이클라이제이션 전구체는 촉매, 예를 들어 Zhan 촉매의 존재하에 고리화 시켜 화합물 346와 같은 마이크로사이클을 형성할 수 있다.
실시예 19-25:
일반적 절차 KK
Figure pct00292
(2 S ,4 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-(1-이소퀴놀린-1- 옥시 )-프롤린의 제조:
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-하이드록시-프롤린(1.00g, 4.64 mmol, 1.0　당량) 및 디메틸설폭사이드(40mL)를 100mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 포타슘 tert-부톡사이드(1.04 g, 9.3 mmol, 2.0 당량)을 주위온도에서 10분간 첨가하고, 이어서 1-클로로-이소퀴놀린(0.836 g, 5.11　mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응혼합물의 LCMS분석이 반응이 완료됨을 나타날 때까지 추가의 15시간 동안 주위온도에서 교반을 계속했다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL) 와 물(40mL)로 분리하였다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(40mL)로 더 추출하였다. 유기상을 결합시켜 "유기상 1"을 얻었다. 수성 상을 1M 염산으로 pH 3까지 산성화시키고 에틸아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기추출물을 결합시켜 "유기상 2"을 얻었다. 클로로이소퀴놀린의 흔적으로 오염된 유기상 1을 1M 수성 소듐하이드로젠 카보네이트 용액(50mL)로 추출하였다. 액상(pH 8)을 에틸아세테이트(2 x 40mL)로 세척하고 1M 염산으로 pH 3까지 산성화하였다. 이어서 수성 상을 에틸아세테이트(2 x 80mL)로 추출하였다. 유기추출액을 수집하고 "유기상 2"와 결합하였다. 수득된 용액을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 잔여의 디메틸설포옥사이드(18% w/w)을 포함한 표제 화합물 1.86g(92%, 용매로 보정)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (dd, J　=　8.44, 13.39 Hz, 1 H), 7.91 - 8.04 (m, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 1 H), 7.68 (t, J = 7.24 Hz, 1　H), 7.55 (t, J = 7.43 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 5.82 (br. s, 1 H), 4.42 - 4.75 (m, 1 H), 3.77 - 4.00 (m, 2 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 2.41 - 2.65 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H). LC-MS: 순도 100% (ELS) 92% (UV), t R 1.97 min, m/z [M+H]+ 359.05.
실시예 19-26:
Figure pct00293
Boc 보호된 헤테로 아릴 에테르 중간체의 제조
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(이소퀴놀린-1-옥시)-프롤린(2.17 g, 6.0　mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(25mL)를 질소 하에 50mL 둥근 바닥 플라스크 안에 채웠다. HATU(2.76 g, 7.3 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민(2.34 g, 18.1 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였고 반응혼합물을 주위온도에서 추가의 20분 동안 교반하였다. (1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-아실-(1'-메틸)사이클로프로판설폰아미드 하이드로클로라이드 염 (1.78　g, 6.35 mmol, 1.05 당량)을 한 차례 첨가하고, 주위 온도에서 15시간 동안 교반을 계속했다. LCMS에 의한 반응정도를 모니터링하면 출발물질이 완전히 소멸한 것으로 나타났다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(30mL)와 물(20mL)로 분리하였다. 유기상을 물(10mL), 염수(10mL)로 더 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 구배(7:3 내지 4:6)를 이용하여 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 용매를 저거 한 후, 옅은 황색 거품을 띈 고체 3.48g(98%)의 화합물 22를 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.88 (br. s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.68 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.54 (t, J　=　7.70 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 7.22 (br. s, 1 H), 5.81 - 5.94 (m, 1 H), 5.67 - 5.82 (m, 1　H), 5.30 (d, J = 17.24 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 4.42 (t, J = 7.89 Hz, 1　H), 3.67 - 3.96 (m, 2 H), 2.39 - 2.65 (m, 2 H), 2.13 (q, J = 8.56 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J = 8.07, 5.50 Hz, 1 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.38 - 1.44 (m, 1 H), 0.86 - 0.92 (m, 1　H), 0.79 - 0.86 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 2.29 min, m/z [M+H]+ 585.25.
실시예 19-27:
일반과정 MM
Figure pct00294
탈 보호된 헤테로아릴 에테르 중간체 하이드로클로라이드 염의 제조
Boc 보호된 헤테로아릴 에테르 중간체 화합물 22(3.48 g, 5.95 mmol, 1.0 당량) 및 다이옥산(2.5mL)을 25mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 디옥산(12.5mL) 중 4M HCl을 5분 이상 적가하고, 반응혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS분석은 출발물질이 완전히 소비됨을 보여주었다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 고 진공하에 4시간 더 건조하였고 2.70g(94%)의 화합물 23을 얻었다. 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.57 - 10.86 (m, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.87 - 9.01 (m, 1 H), 8.36 (d, J　=　7.70 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.80 (td, J = 7.61, 1.28 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 7.70, 1.10 Hz, 1　H), 7.47 (d, J　=　5.87 Hz, 1 H), 5.82 (t, J　=　3.85 Hz, 1 H), 5.46 - 5.55 (m, 1 H), 5.27 (dd, J　=　17.24, 1.47 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J　=　10.27, 1.83 Hz, 1 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.52 - 3.55 (m, 1 H), 2.75 (dd, J　=　14.31, 7.34 Hz, 1 H), 2.29 (q, J　=　8.93 Hz, 1　H), 2.22 (ddd, J　=　14.12, 11.19, 4.40 Hz, 1 H), 1.80 (dd, J　=　7.89, 4.95 Hz, 1 H), 1.33 - 1.43 (m, 5 H), 1.27 (dd, J　=　9.35, 4.95 Hz, 1 H), 0.85 - 0.94 (m, 2 H). LC-MS: 순도 92% (UV), t R 1.43 min, m/z [M+H]+ 485.25.
실시예 19-28:
일반적 절차 NN
Figure pct00295
마크로사이클라이제이션 전구체( macrocyclization precursor )의 제조:
탈 보호된 헤테로아릴 에테르를 중간체 화합물 23(HCl 염, 500mg, 1.03　mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(9mL)를 질소 하에 25mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. HATU (505 mg, 1.33 mmol, 1.3 당량)과 디이소프로필 에틸아민(665 mg, 5.15　mmol, 5.0 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 주위온도에서 추가로 교반했다. 2-(3-트리플루오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산 (376 mg, 1.13 mmol, 1.1 당량)을 한 차례 첨가하고 주위온도에서 15시간 더 교반을 계속했다. LCMS에 의한 반응정도를 모니터링하면 출발물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 (20　mL)과 물(20mL)로 분리시켰다. 유기상을 물(10mL), 염수(10mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 건조 농축하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 구배(95:5 내지 50:50)를 이용하여 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 용매를 제거하여, 황색 오일상의 고체로서 화합물 24 531㎎(65%)를 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.21 (br. s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 5.95 Hz, 1 H), 7.78 (d, J　=　8.24 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1　H), 7.54 (t, J = 7.55 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.61 (d, J　=　8.39 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.38 (d, J = 10.83 Hz, 1 H), 6.04 (br. s, 1 H), 5.73 - 5.85 (m, 2 H), 5.24 (dd, J = 17.17, 0.99 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 9.77 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1 H), 4.94 (dt, J = 10.19, 0.93 Hz, 1 H), 4.50 (t, J　=　8.39 Hz, 1　H), 4.05 - 4.17 (m, 3 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 4 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.68 - 1.75 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.44 - 1.49 (m, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 4 H), 0.82 - 0.96 (m, 3 H). LC-MS: 순도 92% (UV), t R 2.79 min, m/z [M+H]+ 800.35.
실시예 19-29:
일반적 절차 OO
Figure pct00296
화합물 346의 제조:
마크로사이클라이제이션 전구체 화합물 24 (200 mg, 0.250 mmol, 1.0　당량) 및 톨루엔(10 mL, 미리 30분간 용매에서 기포 질소 가스를 제거)을 미리 질소가스를 없앤 25mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다(가능한 보호된 질소 대기하에 반응 혼합물을 유지시키는 것이 중요하다). Zhan 촉매 (1.6 mg, 2 mol%)을 첨가하고 반응혼합물을 (바늘을 통해) 일정한 질소 가스 버블링을 하면서 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 80% 전환율을 나타냈다. 그래서 추가로 1 mol% 촉매를 첨가하고 65℃에서 교반을 계속했다. 한 시간 후 모든 출발 물질이 소모되었기 때문에 반응을 멈추고 반응 혼합물을 주위 온도에서 방치 냉각하였다. N-메틸-에틸렌디아미드(24 mg, 촉매 중량의 10　배)을 첨가하고 반응혼합물을 15분간 더 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(10mL)로 분리하였다. 유기층을 수집하고 수성 상의 pH을 0.5M 염산으로 6-7으로 조절하였다. 수성 상을 에틸아세테이트 (2 x 20 mL)로 더 추출하였다. 유기상을 결합하고, 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 메탄:디클로로메탄 구배(디클로로메탄 중 0.5% ~ 1% 메탄올)를 사용하여 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거 한 후, 유리상 고체로 40.7㎎(21%)의 화합물 346을 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.09 (br. s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.98 (d, J　=　5.80 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 7.00 (br. s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.98 (br. s, 1 H), 5.65 - 5.74 (m, 1 H), 4.98 (t, J = 9.69 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 8.70 Hz, 1　H), 4.70 (t, J = 7.86 Hz, 1 H), 4.23 (td, J = 3.43, 8.66 Hz, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 2 H), 2.69 (dd, J　=　3.43, 7.71 Hz, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.27 (q, J = 8.80 Hz, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.48 - 1.52 (m, 4 H), 1.39 - 1.48 (m, 4　H), 1.28 - 1.35 (m, 2 H), 0.80 - 0.85 (m, 2 H). LC-MS: 순도 93% (UV), tR 5.53 min, m/z [M+H]+ 772.40.
실시예 19-30:
Figure pct00297
화합물 375는 일반적 절차 OO와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 27%이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.16 (br. s, 1 H), 8.00 (dd, 2 H), 7.79 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.43 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.61 Hz, 1 H), 7.31 (d, J　=　5.87 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.71 (dd, J = 2.57, 5.14 Hz, 1 H), 6.35 - 6.41 (m, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 5.97 (br. s, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 5.01 (t, J = 9.45 Hz, 1 H), 4.66 - 4.73 (m, 1 H), 4.31 (d, J　=　9.54 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 4.09 - 4.18 (m, 2 H), 2.93 (br. s, 1 H), 2.62 - 2.76 (m, 2 H), 2.46 - 2.56 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 8.99 Hz, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 1.42 - 1.55 (m, 6 H), 1.28 - 1.38 (m, 3 H), 1.08 - 1.21 (m, 2 H). LC-MS: 순도 99% (ELS) 96% (UV), t R 5.29 min, m/z [M+H]+ 758.30.
실시예 19-31:
Figure pct00298
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2-페닐-7-메톡시-퀴놀린-4-옥시)-프롤린은 일반적 절차 KK와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 17.39g(70%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 - 8.16 (m, 3 H) 7.50 - 7.65 (m, 3 H) 7.36 - 7.48 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.14 - 7.25 (m, 1 H) 5.36 - 5.61 (m, 1 H) 4.37 - 4.61 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.85 - 3.94 (m, 2 H) 2.70 - 2.88 (m, 1 H) 2.35 - 2.54 (m, 1 H) 1.34 - 1.53 (m, 9 H). LC-MS: 순도 96% (UV), tR 1.53 min m/z [M+H]+ 465.60.
실시예 19-32:
Figure pct00299
(2 S ,4 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-[2-(3'이소프로필-티아졸-2일)-7-메톡시-8- 메틸 -퀴놀린-4- 옥시 ]- 프롤린는은 일반적 절차KK와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체의 6.40g(99%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 8.03 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 1 H) 7.24 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.04 (br. s, 1 H) 5.39 (br. s, 1 H) 4.69 (s, 1 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.98 (br. s, 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 1　H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.42 - 1.45 (m, 1 H) 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 6 H) 1.36 - 1.38 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.65 min, m/z [M+H]+ 528.30.
일반적 절차 KKLS
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-[2-(3'이소프로필-티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-옥시]-프롤린의 제조는 다음과 같은 과정을 사용하여 완성하였다. (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-하이드록시-프롤린 (24.25 g, 105 mmol, 1.0 당량) 및 디메틸설폭사이드(350mL)를 2L 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 포타슘 tert-부톡사이드(23.56 g, 210 mmol, 2.0 당량)을 주위 온도에서 10분 이상 적가하였다. 담황색에서 짙은 오랜지색으로 색이 변할 때까지 반응혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린 (35.00 g, 105　mmol, 1.0　당량)을 적가하여, 갈색 점성 잔사를 형성하였다. 추가로 디메틸술포옥사이드(150mL)을 첨가하여 시약의 용해를 보조하며 또한 35℃에서 20분 더 교반을 계속했다. 반응혼합물이 여전히 매우 끈끈했기에 디메틸술포옥사이드를 더 첨가하였다. 혼합물의 LC-MS분석이 반응이 완료되었음을나타낼 때까지 수득된 혼합물을 28℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 메탄올(300 mL)로 희석하고 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 주위 온도에서 방치냉각하고 작업을 쉽게 하기 위해 두 부분으로 분할하였다. 두 개의 분획 모두 다음과 같은 방법을 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)과 물(300mL)로 희석하였다. 수성 상은 1M 염산(약 80mL)로 pH 3까지 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, 물(5 x 350 mL) 및 염수(300mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 각각 24g과 25g의 조 생성물을 얻었다. 각각의 고체를 500g의 실리카에서 드라이 플래시 크로마토그래피로 각각 분리하여 정제하고 디클로로메탄:메탄올 구배(순수 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 5% 메탄올까지)로 용출하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후 황색 고체로서 원하는 생성물 20.6g(37%) 및 21.7g(39%)을 추출하였다. 결합 수율은 42.3g(76%)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3δ ppm 7.89 - 8.03 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 1 H) 7.24 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.04 (br. s, 1 H) 5.39 (br. s, 1 H) 4.69 (s, 1 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.98 (br. s, 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.42 - 1.45 (m, 1 H) 1.40 (d, J　=　6.71 Hz, 6 H) 1.36 - 1.38 (m, 1 H). LC-MS: 순도 98% (UV), m/z [M+Na]+ 550.15.
실시예 19-33:
Figure pct00300
상기 화합물은 일반적 절차 LL과 유사한 방법으로 제조하였으며, 크림의 고체로 4.27g(%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 10.03 (br. s, 1 H) 8.05 (dd, J = 7.99, 1.45 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 7.39 - 7.62 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 9.14, 2.28 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.63 - 5.92 (m, 1 H), 5.22 - 5.39 (m, 2 H), 5.16 (d, J = 10.36 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 7.84 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.88 (br. s, 2　H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 2.42 - 2.75 (m, 2 H), 2.13 (q, J = 8.58 Hz, 1 H), 2.00 (dd, J = 7.99, 5.56 Hz, 1 H), 1.56 - 1.88 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 1.05 (d, J = 8.07 Hz, 2　H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 3.70 min, m/z [M+H]+ 677.40.
실시예 19-34
Figure pct00301
상기 화합물은 일반적 절차 LL과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 2.32g(86%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65 (dd, J = 4.40, 1.28 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.44, 1.28 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 9.17 Hz, 1　H), 8.05 (d, J = 7.89 Hz, 2 H), 7.57 - 7.60 (m, 3 H), 7.45 - 7.47 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.17, 2.38 Hz, 1 H), 5.69 - 5.80 (m, 1 H), 5.61 (br. s, 1 H), 5.31 (d, J = 17.06 Hz, 1　H), 5.13 (d, J = 10.64 Hz, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.92 - 3.96 (m, 1 H) 2.65 (dd, J = 13.85, 6.69 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, J = 13.98, 9.86, 4.22 Hz, 1 H), 2.25 (q, J = 8.68 Hz, 1 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.44 - 1.46 (m, 1 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H). LC-MS: 순도 95% (UV), tR 1.79 min, m/z [M+H]+ 691.80.
실시예 19-35: 화합물 27의 제조:
Figure pct00302
일반적 절차 LLLS
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-[2-(3'이소프로필-티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-옥시]-프롤린 (25.00 g, 47.38　mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(200　mL)을 질소하에 1L 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. HATU (21.62 g, 56.86 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (50 mL, 284.3 mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 반응혼합물을 주위 온도에서 30분간 더 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 미리 용해된 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'메틸)사이클로프로판-설폰아미드 하이드로클로라이드 염 (13.98　g, 49.75 mmol, 1.05 당량)을 0℃에서 15분 이상 적가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반을 계속했다. LCMS에 의해 반응전환의 모니터링은 출발물질이 완전히 소비됨을 나타냈다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 물(0.5 L)과 에틸 아세테이트 (0.5 L) 사이에 분리하고 고체를 침전시켰다. 상을 분리하고 고체를 에틸 아세테이트 (1.5 L) 과 물 (3 L) 사이에 분리하였다. 유기상을 결합하고 물(2 x 1L)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 구배(4:1 에서 순수 EtOAc 까지)를 이용하여 잔사를 드라이 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 황색 고체로서 21.0g(59%)의 화합물 27을 분리하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.79 (br. s, 1 H) 7.93 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 7.51 (br. s, 1 H) 7.24 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.16 (br. s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 5.65 - 5.88 (m, 1 H) 5.37 - 5.48 (m, 1 H) 5.30 (d, J　=　17.09 Hz, 1 H) 5.17 (d, J　=　10.38 Hz, 1 H) 4.40 (t, J = 7.78 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.92 (br. s, 2 H) 3.12 - 3.30 (m, 1　H) 2.71 (s, 3 H) 2.54 - 2.68 (m, 2 H) 2.12 (q, J = 8.70 Hz, 1 H) 1.99 (dd, J = 8.09, 5.80 Hz, 1 H) 1.61 - 1.78 (m, 3 H) 1.52 (s, 2 H) 1.44 - 1.50 (m, 9 H) 1.33 - 1.43 (m, 7 H) 0.76 - 0.95 (m, 2 H). LC-MS: 순도 98% (UV), m/z [M+H]+ 754.45.
실시예 19-36:
Figure pct00303
상기 화합물은 일반적 절차 MM과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 571 mg (99%)을 생성할 수 있었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 7.17 Hz, 2 H), 7.71 - 7.81 (m, 3 H), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 2.29 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 9.31, 2.29 Hz, 1 H), 6.01 (br. s, 1 H), 5.64 (ddd, J　=　17.13, 10.19, 8.70 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 17.17, 0.99 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 4.81 - 4.84 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 3.11 (dd, J = 14.65, 7.48 Hz, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 2.57 (ddd, J = 14.57, 10.68, 4.20 Hz, 1 H), 2.40 (q, J = 8.65 Hz, 1 H), 1.96 (dd, J = 7.93, 5.65 Hz, 1 H), 1.39 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.24 - 1.31 (m, 1 H), 0.99 - 1.19 (m, 3 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.24 min, m/z [M+H]+ 577.30.
실시예 19-37:
Figure pct00304
상기 화합물은 일반적 절차 MM과 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 2.24g (99%)을 생성하였다. 1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (dd, J = 4.43, 1.37 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1　H), 7.95 - 7.98 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 5.86 (t, J = 3.81 Hz, 1 H), 5.44 - 5.53 (m, 1 H), 5.21 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1 H), 5.03 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 10.68, 7.32 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 2 H), 2.97 (dd, J = 15.11, 7.48 Hz, 1 H), 2.42 (ddd, J = 14.80, 10.53, 4.27 Hz, 1 H), 2.25 (q, J = 8.65 Hz, 1 H), 1.82 (dd, J = 8.09, 5.65 Hz, 1 H), 1.44 - 1.49 (m, 1 H), 1.37 - 1.41 (m, 1 H), 1.37 (s, 3 H), 1.24 (dd, J = 9.61, 5.65 Hz, 1 H), 0.70 - 0.82 (m, 2 H). LC-MS: 순도 78% (UV), tR 1.27 min, m/z [M+H]+ 591.30.
실시예 19-38:
Figure pct00305
상기 화합물은 일반적 절차 MM과 유사한 방법으로 제조하였으며, 갈색 고체로 3.16g (96%)을 생성하였다. 1H NMR (500　MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 5.88 (br. s, 1 H), 5.57 - 5.67 (m, 1 H), 5.33 (d, J = 16.94 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 11.14 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J = 10.60, 7.55 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.97 (br. s, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.06 (dd, J　=　14.42, 7.40 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.55 (ddd, J = 14.65, 10.60, 4.35 Hz, 1 H), 2.37 (q, J　=　8.70 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J = 7.93, 5.65 Hz, 1 H), 1.56 - 1.62 (m, 1 H), 1.51 - 1.54 (m, 1　H), 1.50 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 7.02 Hz, 6 H), 1.38 (dd, J = 9.46, 5.65 Hz, 1 H), 0.85 - 0.94 (m, 2 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.94 min, m/z [M+H]+ 654.10.
실시예 19-39:
Figure pct00306
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 거품형성 고체로 55.0㎎ (26%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.19 (br. s, 1 H), 8.01 - 8.07 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.71 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.46 - 7.60 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 4.77 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 5.73 - 5.85 (m, 3 H), 5.24 (d, J = 16.87 Hz, 1 H), 5.08 - 5.18 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 15.77 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 10.64 Hz, 1 H), 4.83 (br. s, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, 1　H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 2.59 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 1.96 - 2.11 (m, 3　H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 1.44 - 1.49 (m, 2 H), 1.31 - 1.43 (m, 5 H), 1.17 - 1.29 (m, 2 H), 0.83 - 0.98 (m, 2 H). LC-MS: 순도 75% (UV), tR 2.77 min, m/z [M+H]+ 782.45.
실시예 19-40:
Figure pct00307
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 57.4㎎ (44%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.17 (br. s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.94 (t, J = 7.89 Hz, 2 H), 6.61 (t, J = 7.34 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 7.89 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 5.71 - 5.84 (m, 2 H) 5.25 (d, J = 17.06 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.06, 1.65 Hz, 1 H), 4.93 (dd, J = 10.18, 0.83 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 11.92 Hz, 1 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H) 4.06 (dd, J = 11.74, 3.67 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J　=　8.34, 2.66 Hz, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 4 H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.72 (dd, J = 10.73, 5.04 Hz, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.41 - 1.47 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 5 H), 0.79 - 0.95 (m, 3 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.64 min, m/z [M+H]+ 714.40.
실시예 19-41:
Figure pct00308
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 432㎎ (61%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ　ppm 10.14 (br. s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 6.18 - 6.38 (m, 3 H), 6.01 (s, 1 H), 5.70 - 5.87 (m, 2 H), 5.24 (dd, J　=　17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J　=　10.38, 1.37 Hz, 1 H), 4.90 - 5.04 (m, 2 H), 4.70 (br. s, 1 H), 4.51 (t, J = 8.39 Hz, 1 H), 4.01 - 4.21 (m, 3 H), 2.58 (dd, J = 8.39, 2.59 Hz, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 4　H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.62 - 1.75 (m, 4 H), 1.56 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 1.51 (s, 2　H) 1.43 - 1.48 (m, 1 H), 1.29 - 1.42 (m, 4 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H). LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.65 min, m/z [M+H]+ 732.50.
실시예 19-42:
Figure pct00309
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 528㎎ (42%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.21 (br. s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.70 (t, J = 7.55 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.95 Hz, 1 H), 7.09 (br. s, 1 H), 6.92 (t, J　=　8.16 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.22, 6.71 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.13 (d, J　=　10.53 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.09, 1.68 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1 H), 4.52 (t, J　=　8.32 Hz, 1 H), 4.13 (q, J = 7.12 Hz, 3 H), 4.09 (d, J = 3.36 Hz, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.01 - 2.07 (m, 7 H), 1.65 - 1.84 (m, 5 H), 1.44 - 1.48 (m, 2 H), 1.31 - 1.42 (m, 5 H), 0.88 - 0.95 (m, 1 H), 0.79 - 0.87 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.72 min, m/z [M+H]+ 798.50.
실시예 19-43:
Figure pct00310
상기 화합물은 일반절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 209㎎ (42%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.19 (br. s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.55 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 3 H), 6.99 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.14 (br. s, 1 H), 6.01 (br. s, 1 H), 5.73 - 5.86 (m, 3 H), 5.25 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.87 - 5.03 (m, 4 H), 4.72 (br. s, 1 H), 4.55 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 11.75 Hz, 1 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 2.03 (d, J = 5.80 Hz, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 2　H), 1.72 - 1.78 (m, 2 H), 1.65 - 1.71 (m, 1 H), 1.55 (s, 1 H), 1.47 (dd, J = 9.08, 5.57 Hz, 2　H), 1.30 - 1.39 (m, 4 H), 0.88 - 0.95 (m, 1 H), 0.81 - 0.88 (m, 1 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.16 min, m/z [M+H]+ 755.40.
실시예 19-44:
Figure pct00311
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 오일로 103㎎(48%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.20 (br. s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.68 (t, J　=　7.48 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 6.60 - 6.70 (m), 6.32 (ddd, J = 12.44, 6.49, 2.75 Hz), 6.13 (d, J = 8.85 Hz), 5.98 (br. s), 5.69 - 5.83 (m, 2 H), 5.23 (d, J = 17.39 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J = 17.09, 1.53 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 9.61, 7.17 Hz, 1 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 8.54, 3.97 Hz, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.46 - 2.54 (m, 1　H), 1.95 - 2.11 (m, 4 H), 1.59 - 1.83 (m, 4 H), 1.50 - 1.58 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.17 - 1.47 (m, 8 H), 0.95 - 1.18 (m, 1 H), 0.85 - 0.93 (m, 1 H), 0.76 - 0.84 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.23 min, m/z [M+H]+ 750.40.
실시예 19-45:
Figure pct00312
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 142.5㎎(60%)을 생성하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 10.36 (s, 1 H), 8.00 - 8.14 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.42 - 7.62 (m, 4 H), 7.11 (dd, J　= 2.44, 9.14 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.78 - 6.92 (m, 1 H), 6.73 (dd, J = 2.66, 5.41 Hz, 1 H), 6.52 - 6.68 (m, 1 H), 5.67 - 5.93 (m, 2 H), 5.41 - 5.62 (m, 1 H), 5.23 (dd, J　=　1.29, 17.28 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J = 1.45, 10.28 Hz, 1 H), 4.87 - 5.05 (m, 2 H), 4.69 (d, J　=　10.05 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 8.30 Hz, 1 H), 4.03 - 4.22 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.50 (s, 1　H), 2.55 - 2.67 (m, 2 H), 1.95 - 2.13 (m, 4 H), 1.65 - 1.87 (m, 2 H), 1.29 - 1.49 (m, 8 H), 1.01 - 1.17 (m, 2 H), 0.79 - 0.95 (m, 1 H). LC-MS: 순도 93% (UV), tR 4.58 min, m/z [M+H]+ 892.10.
실시예 19-46:
Figure pct00313
상기 화합물은 일반적 절차NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 297㎎(50%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.28 (br. s, 1 H) 8.07 (d, J = 7.17 Hz, 2 H) 7.85 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 2　H) 7.50 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.07 (t, J = 7.86 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.72 (t, J = 7.32 Hz, 1 H) 6.55 (d, J　=　7.93 Hz, 2 H) 5.69 - 5.85 (m, 2 H) 5.50 (br. s, 1 H) 5.23 (d, J = 16.94 Hz, 1 H) 5.13 (d, J　=　11.14 Hz, 1 H) 4.99 (dd, J = 17.17, 1.60 Hz, 1 H) 4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 4.23 (d, J = 11.75 Hz, 1 H) 4.14 - 4.21 (m, 1 H) 4.06 (dd, J = 11.67, 3.43 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 4 H) 1.73 - 1.83 (m, 2　H) 1.44 - 1.54 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 7 H) 1.06 (s, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.64 min, m/z [M+H]+ 714.40.
실시예 19-47:
Figure pct00314
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 240㎎(32%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (d, J = 6.71 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 3 H), 7.43 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1 H), 5.70 - 5.86 (m, 2 H), 5.61 - 5.68 (m, 1 H), 5.30 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J = 10.53, 1.37 Hz, 1 H), 4.93 - 4.99 (m, 1 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.56 (dd, J = 10.22, 6.87 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 12.51 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J = 8.09, 5.04 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 12.36, 3.20 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.63 (dd, J　=　13.73, 6.41 Hz, 1 H), 2.36 (ddd, J = 13.96, 10.45, 3.97 Hz, 1 H), 2.22 (q, J = 8.85 Hz, 1　H), 1.98 - 2.04 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 1.67 - 1.77 (m, 1 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.42 - 1.51 (m, 3 H), 1.35 - 1.41 (m, 3 H), 1.26 - 1.35 (m, 3 H), 0.86 - 0.95 (m, 2 H). LC-MS: 순도 92% (UV), tR 2.27 min m/z [M+H]+ 888.45.
실시예 19-48:
Figure pct00315
상기 화합물은 일반적 절차NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 왁스상 고체로 220㎎(31%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 3 H), 7.35 (d, J　=　2.44 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 1 H), 6.18 - 6.31 (m, 3 H), 5.65 - 5.82 (m, 2 H), 5.50 (br. s, 1 H), 5.26 (d, J = 17.70 Hz, 1 H), 5.07 (d, J　=　11.29 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 17.24, 1.68 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J　=　9.92, 7.17 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 7.78, 5.34 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 12.21, 3.05 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.56 (dd, J = 12.36, 7.17 Hz, 1 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.17 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 1.99 (q, J = 7.22 Hz, 2 H), 1.83 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1　H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 3 H), 1.24 - 1.28 (m, 2 H), 0.76 - 0.94 (m, 3 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.13 min, m/z [M+H]+ 838.45.
실시예 19-49:
Figure pct00316
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 왁스상 고체로 191㎎(25%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm 8.03 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.38 (d, J　=　2.44 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.51 (d, J　=　8.54 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 11.44 Hz, 1 H), 5.67 - 5.82 (m, 2 H), 5.57 (br. s, 1 H), 5.28 (dd, J = 17.17, 0.84 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 11.75 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1 H), 4.88 - 4.90 (m, 1 H), 4.54 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 2 H), 4.04 (dd, J　=　12.05, 3.20 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.59 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H), 2.34 (ddd, J　=　13.92, 10.26, 3.89 Hz, 1 H), 2.19 (q, J = 8.95 Hz, 1 H), 2.01 (q, J = 6.87 Hz, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H), 1.67 - 1.77 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.43 - 1.49 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 3 H), 1.28 - 1.34 (m, 3 H), 0.82 - 0.94 (m, 2 H). LC-MS: 순도 95% (UV), tR 2.29 min, m/z [M+H]+ 906.45.
실시예 19-50
Figure pct00317
화합물 42는 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 백색 고체로 267㎎(62%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.09 (br. s, 1　H), 8.05 (d, J = 7.48 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.49 (d, J　=　7.02 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 6.55 (d, J　=　7.93 Hz, 1 H), 6.40 - 6.45 (m, 2 H), 5.69 - 5.83 (m, 2 H), 5.49 (br. s, 1 H), 5.22 (d, J　=　17.09 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.90 - 5.00 (m, 2 H), 4.75 (br. s, 1 H), 4.47 (t, J　=　8.09 Hz, 1 H), 4.11 - 4.19 (m, 2 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.59 (d, J = 7.48 Hz, 2 H), 2.03 (dd, J = 13.12, 5.65 Hz, 4 H), 1.83 - 1.97 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 5.49 Hz, 2 H), 1.49 (s, 4 H), 1.29 - 1.43 (m, 6 H), 0.86 - 0.93 (m, 1 H), 0.81 - 0.87 (m, 1 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.88 min, m/z [M+H]+ 904.90.
실시예 19-51:
Figure pct00318
(S)-2-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차 Ⅱ과 유사한 방법으로 제조하였으며, 271㎎(64%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 6.80 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 5.75 - 5.85 (m, 1 H) 4.93 - 5.03 (m, 2 H) 4.08 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 1.85 (s, 1 H) 1.76 (s, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 7 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 5.65 min, m/z [M+H]+ 344.20.
실시예 19-52:
Figure pct00319
(S)-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차 Ⅱ과 유사한 방법으로 제조하였으며, 225㎎(41%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.31 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.19 - 6.25 (m, 2 H) 5.74 - 5.85 (m, 1 H) 4.91 - 5.05 (m, 2 H) 4.41 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.75 (dq, J=14.13, 7.14 Hz, 1 H) 1.29 - 1.46 (m, 6 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.69 min m/z [M+H]+ 364.10.
실시예 19-53:
Figure pct00320
(S)-2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-논-8-에노익산 메틸 에스테르는 일반적 절차 Ⅱ과 유사한 방법으로 제조하였으며, 346㎎(20%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94 (s, 1 H) 6.70 (d, J = 8.70 Hz, 2 H) 5.80 (m, J = 16.98, 10.22, 6.69, 6.69 Hz, 1 H) 4.91 - 5.04 (m, 2 H) 4.44 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.72 - 1.81 (m, 1 H) 1.30 - 1.46 (m, 6 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.78 min, m/z [M+H]+ 363.95.
실시예 19-54:
Figure pct00321
(S)-2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-논-8-에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 312㎎(94%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 6.97 (s, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 5.73 - 5.85 (m, 1 H) 4.91 - 5.04 (m, 2 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.09 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 2.05 (q, J=6.71 Hz, 2 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 1.88 (dt, J=6.48, 3.32 Hz, 1 H) 1.80 (dq, J=14.34, 7.32 Hz, 1 H) 1.32 - 1.51 (m, 5 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.51 min, m/z [M+H]+ 349.90.
실시예 19-55:
Figure pct00322
(S)-2-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-논-8-에노익산은 일반적 절차JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 236㎎(91%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.83 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 5.80 (m, J = 17.03, 10.28, 6.71, 6.71 Hz, 1 H) 4.97 - 5.03 (m, 1 H) 4.95 (dd, J = 10.22, 0.92 Hz, 1 H) 4.03 - 4.14 (m, 1　H) 2.32 (s, 3 H) 2.05 (q, J = 6.82 Hz, 2 H) 1.92 (d, J = 5.65 Hz, 1 H) 1.73 - 1.85 (m, 1 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 4 H). LC-MS: 순도 97% (UV), tR 2.43 min, m/z [M+H]+ 330.45.
실시예 19-56:
Figure pct00323
(S)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-논-8-에노익산은 일반적 절차 JJ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 257㎎(92%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.34 (d, J　= 9.16 Hz, 1 H) 6.20 - 6.26 (m, 2 H) 5.73 - 5.85 (m, 1 H) 4.90 - 5.05 (m, 2 H) 4.02 (t, J　=　6.33 Hz, 1 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 2.94 (t, J = 7.25 Hz) 1.99 - 2.10 (m, 2　H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 1.79 (dq, J = 14.50, 7.27 Hz, 1 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.31 - 1.51 (m, 6 H) LC-MS: 순도 93% (UV), tR 5.14 min, m/z [M+H]+ 350.05.
실시예 19-57:
Figure pct00324
(S)-메틸 2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-논-8-에노에이트는 일반적 절차 Ⅱ와 유사한 방법으로 제조하였으며, 160㎎(39%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (t, J = 8.16 Hz, 1 H) 6.58 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J　=　8.16, 1.91 Hz, 1 H) 6.43 (br. s, 1 H) 5.80 (m, J = 16.98, 10.22, 6.69, 6.69 Hz, 1 H) 5.00 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1 H) 4.95 (d, J = 10.22 Hz, 1 H) 4.27 (br. s, 1 H) 4.01 - 4.07 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.01 - 2.09 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.76 (dq, J = 14.17, 7.18 Hz, 1 H) 1.30 - 1.46 (m, 6 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 2.73 min, m/z [M+H]+ 743.30.
실시예 19-58:
Figure pct00325
(1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)-디메틸설폰아미드 (1.5 g, 4.50 mmol, 1.0 당량) 및 다이옥산(3 mL)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 반응혼합물을 얼음 수조 위에서 냉각시켰다. 디옥산(15mL) 중 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 분액 LCMS분석은 반응이 완료됨을 나타냈다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄(2 x 30mL)로 두 차례 공비 혼합하였다. 추가의 정제 없이 잔사를 다음 단계에 사용하였다.
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복실산 (2.05 g, 4.05 mmol, 0.9 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20　mL)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 반응혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. HATU (2.2 g, 5.85 mmol, 1.3 당량)을 조금씩 첨가하고 이어서 디이소프로필 에틸아민(4 mL, 22.5 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 15분간 더 교반을 계속했다. N,N-디메틸 포름아미드(5mL) 중 아미노산 잔사의 용액을 반응혼합물에 첨가하였다. 분액 LCMS분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 반응혼합물을 주위온도에서 2시간 더 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)에 용해하였다. 유기상을 물(2 x 100mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트:헵탄 구배(에틸 아세테이트/헵탄 1:9에서 7:3까지)를 사용하여 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 담황색 고체로서 2.40g(83%)의 화합물 79를 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.24 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.07 (br. s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 5.71 - 5.85 (m, 1 H) 5.43 (br. s, 1 H) 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1 H) 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H) 4.38 (t, J = 7.93 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.82 - 3.96 (m, 2 H) 3.20 (spt, J = 6.82 Hz, 1 H) 2.93 (s, 6 H) 2.70 (s, 3 H) 2.60 (d, J = 6.10 Hz, 2 H) 2.11 (q, J = 8.65 Hz, 1 H) 1.97 (dd, J = 8.01, 5.87 Hz, 1 H) 1.47 (s, 9 H) 1.40 - 1.44 (m, 1 H) 1.39 (d, J = 7.78 Hz, 6 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 2.48 min, m/z [M+H]+ 743.30.
실시예 19-59:
Figure pct00326
화합물 78(1.4 g, 1.884 mmol, 1 당량) 및 다이옥산(3 mL)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 반응혼합물을 얼음 수조(ice bath) 위에서 냉각시켰다. 다이옥산 (15 mL) 중 4M HCl을 첨가하고 반응혼합물을 주위온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 분액 LCMS 분석은 반응이 완료됨을 나타냈다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄(2 x 30mL)로 두 차례 공비 혼합하여 베이지색 고체로서 1.41g(99%)의 화합물 79를 얻었다. 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 9.19 (s, 1 H) 8.41 (d, J = 9.44 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.58 (d, J = 9.44 Hz, 1　H) 5.86 (br. s, 1 H) 5.49 - 5.71 (m, 1 H) 5.22 - 5.37 (m, 1 H) 5.14 (dd, J = 10.36, 1.22 Hz, 1　H) 4.70 - 4.83 (m, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 3.03 (br. s, 1 H) 2.78 - 2.93 (m, 6 H) 2.60 (s, 4 H) 2.31 (s, 1 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 1.42 (d, J = 6.85 Hz, 6 H) 1.34 (dd, J = 9.44, 5.63 Hz, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 1.55 min, m/z [M+H]+ 643.25.
실시예 20
반응도식 XVII : N-아릴 아실설폰아미드에 대한 올레핀 메타시스( Olefin Metathesis) 경로
Figure pct00327
화합물 358과 같은 마이크로사이클은 반응도식 XVII에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-하이드록시-프롤린을 헤테로 아릴 클로라이드, 예를 들어 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린 등을 염기성 조건, 예를 들어 DMSO 중 포타슘 tert-부톡사이드 하에 처리하여 헤테로 아릴에테르, 예를 들어 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-[2-(3'이소프로필-티아졸-2일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-옥시]-프롤린을 생성할 수 있다. 헤테로 아릴 에테르, 예를 들어 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-[2-(3'이소프로필-티아졸-2일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-옥시]-프롤린을 커플링제를 사용하여, 예를 들어 DIPEA의 존재하에 DMF 중 HATU을 사용하여, 아미노 아실설폰아미드, 예를 들어 (1R,2R)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-아실-(1'-메틸)사이클로프로판설폰아미드와 커플링시켜 화합물 43과 같은 디펩타이드를 생성할 수 있다. 화합물 43을 산성 조건, 예를 들어 다이옥산 중 HCl하에 처리하고 Boc 보호 그룹을 제거하여 화합물 44와 같은 아미드를 형성할 수 있다. 화합물 44와 같은 아민은 커플링제를 사용하여, 예를 들어 DIPEA의 존재하에 DMF 중 HATU을 사용하여, N-아릴 아미노산, 예를 들어 2-(3-트리플루오로메틸-5-플루오로-페닐아미노)-논-8-에노익산과 커플링 시켜 화합물 45와 같은 마크로사이클라이제이션 전구체를 형성할 수 있다. 마지막으로, 화합물 45와 같은 마크로사이클라이제이션 전구체는 촉매, 예를 들어 Zhan 촉매의 존재하에, 고리화시켜 화합물 358과 같은 마크로사이클을 형성할 수 있다.
실시예 20-1:
일반적 절차 PP
Figure pct00328
( 2S,4R )-1-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-[2-(3'이소프로필-티아졸-2일)-7-메톡시-8- 메틸 -퀴놀린-4- 옥시 ]-프롤린의 합성 :
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-하이드록시-프롤린(24.25g, 105 mmol, 1.0 당량) 및 디메틸설폭사이드(350 mL)를 2L 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 포타슘 tert-부톡사이드드(23.56 g, 210 mmol, 2.0 당량)을 주위온도에서 10분 이상 적가하였다. 반응혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반하면서 담황색에서 짙은 오렌지색으로 변화하였다. 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린 (35.00 g, 105　mmol, 1.0　당량)을 적가하여 갈색 점성의 잔사를 형성하였다. 추가로 디메틸설폭사이드(150 mL)를 첨가하여 시약의 용해를 보조하고 35℃에서 20분간 더 교반을 계속했다. 반응혼합물이 여전히 매우 끈끈했기에 디메틸설폭사이드(300mL)를 더 첨가하였다. 혼합물의 LCMS분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 수득된 혼합물을 28℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 메탄올(300 mL)로 용해하고 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 주위 온도에서 방치냉각하고 작업을 쉽게 하기 위해 두 부분으로 분리하였다. 두 개의 분획 모두 다음과 같은 방법으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물(300mL)로 희석하였다. 수성 상은 1M 염산(약 80mL)로 pH 3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, 물(5 x 350 mL) 및 염수(300mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 각각 24g과 25g의 조 생성물을 얻었다. 각각의 고체를 500g의 실리카 상에서 드라이 플래시 크로마토그래피로 각각 정제하였고 디클로로메탄:메탄올 구배(순수 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 5% 메탄올까지)로 녹여서 분리하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후 황색 고체로서 20.6g(37%) 및 21.7g(39%)의 원하는 생성물을 추출하였다. 결합 수율은 42.3 g (76%)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 8.03 (m, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 1　H), 7.24 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H), 7.04 (br. s, 1 H), 5.39 (br. s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.47 - 4.60 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.98 (br. s, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 2.71 (s, 3　H), 1.47 (s, 9 H), 1.42 - 1.45 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.36 - 1.38 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.65 min, m/z [M+Na]+ 550.20.
실시예 20-2:
일반절차 QQ
Figure pct00329
화합물 43의 합성
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-[2-(3'이소프로필-티아졸-2일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-옥시]-프롤린 (25.00 g, 47.38　mmol, 1.0 당량)과 N,N-디메틸포름아미드(200　mL)를 질소 하에 1L 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. HATU (21.62 g, 56.86 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필 에틸아미드(50 mL, 284.3 mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 더 교반했다. N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 미리 용해된 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-1-카르보닐-(1'-메틸)사이클로프로판-설폰아미드 하이드로클로라이드 염 (13.98　g, 49.75 mmol, 1.05 당량)을 0℃에서 15분 이상 적가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반을 계속했다. LCMS에 의해 반응 전환율의 모니터링은 출발물질이 완전히 소비됨을 보여주었다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 물(0.5 L) 및 에틸 아세테이트 (0.5 L) 사이에 분리하고 고체의 침전물이 생겼다. 상을 분리하고 고체를 에틸 아세테이트(1.5 L) 및 물(3 L) 사이에 분리하였다. 유기상을 결합하고 물(2 x 1L)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 구배(4:1 에서 순수 EtOAc까지)를 이용하여 잔사를 드라이 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 황색 고체로서 21.0g(59%)의 화합물 43을 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.79 (br. s, 1 H), 7.93 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.51 (br. s, 1 H), 7.24 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.16 (br. s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.65 - 5.88 (m, 1 H), 5.37 - 5.48 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 17.09 Hz, 1　H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.92 (br. s, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.54 - 2.68 (m, 2 H), 2.12 (q, J = 8.70 Hz, 1 H), 1.99 (dd, J　=　8.09, 5.80 Hz, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 3 H), 1.52 (s, 2 H), 1.44 - 1.50 (m, 9 H), 1.33 - 1.43 (m, 7 H), 0.76 - 0.95 (m, 2 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.50 min, m/z [M+H]+ 754.45.
실시예 20-3:
일반적 절차 RR
Figure pct00330
화합물 44의 합성
화합물 43 (3.61 g, 4.78 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로메탄(45 mL)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 다이옥산(30mL) 중 4M HCl을 5분 이상 적가하고 진한 오렌지색 반응혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반했다. LCMS분석은 출발물질이 완전히 소비됨을 나타냈다. 진공하에 용매를 제거하고 고 진공하에 4시간 더 건조하여 잔류 디옥산(15% w/w)을 포함하는 갈색 고체로서 3.70g (96%, 3.16 g, 용매함량에 대해 보정)의 화합물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 5.88 (br. s, 1 H), 5.57 - 5.67 (m, 1 H), 5.33 (d, J　=　16.94 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 11.14 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J = 10.60, 7.55 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.97 (br. s, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.06 (dd, J = 14.42, 7.40 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.55 (ddd, J = 14.65, 10.60, 4.35 Hz, 1 H), 2.37 (q, J = 8.70 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J = 7.93, 5.65 Hz, 1　H), 1.56 - 1.62 (m, 1 H), 1.51 - 1.54 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 7.02 Hz, 6 H), 1.38 (dd, J = 9.46, 5.65 Hz, 1 H), 0.85 - 0.94 (m, 2 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 1.95 min, m/z [M+H]+ 654.10.
실시예 20-4:
일반적 절차 SS
Figure pct00331
화합물 45의 합성
화합물 44(HCl 염, 670 mg, 0.97 mmol, 1.0 당량) 과 N,N-디메틸포름아미드(10mL)을 질소 하에 25mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. HATU(443 mg, 1.16 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아미드(1.01 mL, 5.82　mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 반응혼합물을 주위온도에서 15분간 더 교반하였다. (2S)-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-논-8-에노익산 (376 mg, 1.13 mmol, 1.1 당량)을 한 차례 첨가하고 주위온도에 1.5시간 더 교반을 계속했다. LCMS에 의한 반응 전환율의 모니터링은 출발물질이 완전히 소비됨을 나타냈다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 물(0.5 L) 및 에틸 아세테이트 (0.5 L) 사이에 분리하였다. 유기상을 물(30mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하여 건조 농축하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 구배(9:1 에서 1:1 까지)를 사용하여 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 담황색 고체로서 688g(73%)의 화합물 45을 분리하였다. 1H NMR (250　MHz, CDCl3) δ ppm 10.13 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 7.06 (d, J　=　0.91 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.58 - 6.72 (m, 2 H), 6.40 (dt, J = 10.89, 1.94 Hz, 1 H), 5.68 - 5.89 (m, 2 H), 5.55 - 5.66 (m, 1 H), 5.22 (dd, J = 17.21, 1.37 Hz, 1 H), 5.05 - 5.16 (m, 2 H), 4.88 - 5.05 (m, 2 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 4.09 - 4.25 (m, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.10 - 3.29 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 1.99 - 2.10 (m, 4 H), 1.76 - 1.89 (m, 2 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.45 (br. s, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 10 H), 1.30 - 1.36 (m, 1 H), 0.82 - 0.97 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100 % (UV), tR 2.55 min, m/z [M+H]+ 969.40.
실시예 20-5:
Figure pct00332
화합물 46의 합성
화합물 46은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 346mg(54%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.38 (br. s, 1 H), 7.82 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.38 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.80 (ddd, J　=　17.09, 10.15, 6.94 Hz, 2 H), 5.61 (br. s, 1 H), 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.12 (d, J　=　10.53 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.01, 1.30 Hz, 1 H), 4.94 (d, J　=　10.22 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J = 9.38, 7.25 Hz, 1 H), 4.14 - 4.23 (m, 2 H), 4.08 - 4.13 (m, 1　H), 3.99 (s, 3 H), 3.20 (spt, J = 6.76 Hz, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 4 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 1　H), 1.43 - 1.58 (m, 3 H), 1.39 - 1.41 (m, 7 H), 1.26 - 1.38 (m, 4 H), 1.08 (t, J=7.86 Hz, 2　H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.74 min, m/z [M+H]+ 955.30.
실시예 20-6:
Figure pct00333
화합물 47의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 1.26g(67%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1　H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 6.68 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 5.70 - 5.84 (m, 2 H), 5.58 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.09 - 5.15 (m, 1 H), 4.98 (dd, J = 17.09, 1.83 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8.24 Hz, 2 H), 4.22 (d, J　=　11.90 Hz, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 1 H), 4.05 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.21 (spt, J = 6.92 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 4 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.68 - 1.75 (m, 2 H), 1.67 (s, 1 H), 1.58 (tt, J　=　13.96, 7.25 Hz, 1 H), 1.51 (s, 3　H), 1.43 - 1.49 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.23 - 1.38 (m, 5 H), 0.87 - 0.95 (m, 1　H), 0.81 - 0.87 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.43 min, m/z [M+H]+ 883.35.
실시예 20-7:
Figure pct00334
화합물 48의 합성
화합물 48은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 백색 고체로 2.07g(60%)을 생성하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 10.33 (br. s, 1　H), 7.81 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 6.95 - 7.09 (m, 4　H), 6.60 - 6.74 (m, 1 H), 6.52 (d, J = 7.61 Hz, 2 H), 5.68 - 5.88 (m, 2 H), 5.58 (d, J = 2.13 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J = 17.06, 1.37 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J = 10.36, 1.52 Hz, 1 H), 4.84 - 5.07 (m, 2 H), 4.47 (t, J = 8.22 Hz, 2 H), 4.18 - 4.27 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.21 (spt, J = 6.73 Hz, 1 H), 2.87 - 3.02 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 5 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.40 (d, J　=　6.85 Hz, 6 H), 1.34 (d, J = 6.40 Hz, 5 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H). LC-MS: 순도 84% (UV), tR 2.71 min, m/z [M+H]+ 869.00.
실시예 20-8: 화합물 49의 합성:
Figure pct00335
일반적 절차 SSLS
화합물 44(HCl 염, 4 g, 5.3 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL)을 질소 하에 250mL둥근 바닥 플라스크에 채웠다. HATU (2.65 g, 6.4 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아미드(6 mL, 32　mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 반응혼합물을 주위온도에서 15분간 더 교반하였다. (2S)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-논-8-에노익산 (2.01 g, 6.4 mmol, 1.2 당량)을 한 차례 첨가하였고 주위온도에서 2시간 더 교반을 계속했다. LCMS에 의한 반응 전환율의 모니터링은 출발물질이 완전히 소비됨을 나타냈다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 물(80mL) 및 에틸 아세테이트 (80mL) 사이에 분리하였다. 유기상을 물(80mL x 4)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 건조 농축시켰다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 구배(순수 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10%에틸아세테이트까지)를 이용하여 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 황색 고체로서 3.08g(61%)의 화합물 49를 분리하였다.
잔사를 톨루엔(300mL)에 용해하고 표백 활성탄(924 mg, 잔사 질량의 약 30　중량%)을 첨가하였다. 슬러리를 65℃에서 60분간 가열하고 뜨거운 상태에서 여과하여 활성탄을 제거하였다. 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.12 (s, 1 H) 7.80 (d, J = 9.14 Hz, 1 H) 7.56 (br. s, 1 H) 7.17 (d, J = 9.30 Hz, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 6.67 (d, J = 8.04 Hz, 1 H) 5.71 - 5.83 (m, 2 H) 5.60 (br. s, 1 H) 5.23 (d, J = 17.18 Hz, 1 H) 5.12 (d, J = 10.40 Hz, 1 H) 4.98 (d, J = 17.18 Hz, 1 H) 4.93 (d, J = 10.09 Hz, 1 H) 4.86 (d, J = 9.14 Hz, 1 H) 4.46 (t, J = 8.28 Hz, 1 H) 4.19 (d, J = 11.35 Hz, 2 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.21 (spt, J = 6.78 Hz, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.64 (d, J = 7.25 Hz, 2　H) 1.97 - 2.08 (m, 4 H) 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 1.71 (br. s, 2 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.54 - 1.62 (m, 1 H) 1.51 (s, 3 H) 1.29 - 1.45 (m, 10 H) 1.23 - 1.29 (m, 1 H) 0.89 - 0.95 (m, 1 H) 0.82 - 0.87 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.60 min, m/z [M+H]+ 951.31.
실시예 20-9:
Figure pct00336
화합물 50의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 385㎎(61%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 5.74 - 5.84 (m, 2 H), 5.61 (br. s, 1 H), 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 10.53 Hz, 1　H), 4.99 (d, J = 15.72 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 9.77 Hz, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1　H), 4.20 (d, J = 11.60 Hz, 2 H), 4.07 - 4.11 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.20 (spt, J　=　6.82 Hz, 1　H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 2　H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H), 1.45 (dd, J = 8.39, 4.58 Hz, 1 H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 8 H), 1.32 - 1.38 (m, 4 H), 1.30 (d, J = 7.48 Hz, 1 H), 1.03 - 1.11 (m, 2 H), 0.79 - 0.87 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.72 min, m/z [M+H]+ 937.35.
실시예 20-10:
Figure pct00337
화합물 51의 합성
상기의 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색의 고체로 344㎎(50%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.09 (br. s, 1 H) 7.83 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.20 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.97 (q, J　=　7.83 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.40 (td, J　=　8.39, 1.68 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J　=　8.16, 1.30 Hz, 1 H), 6.27 (d, J　=　11.29 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J　=　17.09, 7.02 Hz, 2 H), 5.60 (d, J　=　2.14 Hz, 1 H), 5.23 (d, J　=　17.09 Hz, 1 H), 5.12 (d, J　=　10.68 Hz, 1　H), 4.99 (dd, J　=　17.09, 1.37 Hz, 1 H), 4.93 (d, J　=　9.92 Hz, 1 H), 4.69 (d, J　=　9.77 Hz, 1 H), 4.46 (t, J　=　8.32 Hz, 1 H), 4.20 (d, J　=　11.75 Hz, 1 H), 4.13 (q, J　=　6.87 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J　=　11.75, 3.20 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H) 3.21 (spt, J　=　6.71 Hz, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.65 (d, J　=　8.24 Hz, 2 H), 1.95 - 2.08 (m, 4 H), 1.79 (d, J　=　6.87 Hz, 2 H), 1.71 (s, 2 H) 1.53 - 1.58 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.45 - 1.49 (m, 1 H), 1.42 - 1.46 (m, 1 H), 1.40 (d, J　=　6.87 Hz, 6 H), 1.28 - 1.37 (m, 4 H), 0.91 - 0.95 (m, 1 H), 0.81 - 0.87 (m, 1 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 2.48 min, m/z [M+H]+ 901.45.
실시예 20-11:
Figure pct00338
화합물 52의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 754㎎(58%)을 생성하였다. 1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ ppm 10.10 (br. s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.19 (d, J　=　9.31 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 2 H), 6.39 - 6.44 (m, 2 H), 6.03 (br. s, 1 H), 5.72 - 5.83 (m, 2 H), 5.58 (d, J = 3.81 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 16.94 Hz, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 1 H), 4.97 (dd, J = 17.09, 1.68 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J = 10.07, 0.76 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 9.92, 6.87 Hz, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 3.20 Hz, 1 H), 4.01 - 4.05 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 4 H), 3.19 - 3.24 (m, 1 H), 3.17 (q, J　= 7.48 Hz, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.11 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.00 - 2.05 (m, 3　H), 1.61 - 1.68 (m, 1 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 7.48 Hz, 6 H), 1.25 - 1.29 (m, 1 H), 0.93 (dt, J = 8.96, 6.12 Hz, 1 H), 0.80 - 0.89 (m, 1　H). LC-MS: 순도 91% (UV), tR 2.66 min, m/z [M+H]+ 901.45..
실시예 20-12:
Figure pct00339
화합물 53의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 685㎎(52%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.34 (br. s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.99 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.69 (t, J　=　8.67 Hz, 2 H), 6.44 (dd, J = 8.91, 4.33 Hz, 2 H), 5.71 - 5.86 (m, 2 H), 5.60 (br. s, 1 H), 5.24 (d, J = 17.18 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 10.40 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.18, 1.89 Hz, 1 H), 4.93 (dd, J　=　10.09, 0.95 Hz, 1 H), 4.45 (t, J　=　8.35 Hz, 1 H), 4.30 - 4.41 (m, 1 H), 4.19 (d, J　=　11.82 Hz, 1　H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.21 (spt, J = 6.88 Hz, 1 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.62 (d, J = 8.51 Hz, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 4 H), 1.74 (d, J = 4.89 Hz, 2 H), 1.53 - 1.59 (m, 1 H), 1.48 - 1.53 (m, 1 H), 1.45 (dt, J = 8.63, 4.28 Hz, 2 H), 1.40 (m, J = 6.94 Hz, 8 H), 1.30 - 1.37 (m, 4 H), 1.07 (d, J = 8.04 Hz, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.63 min, m/z [M+H]+ 887.40.
실시예 20-13:
Figure pct00340
화합물 54의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 272㎎(51%)을 생성하였다. 1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ ppm 10.09 (br. s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.17 (tt, J = 9.08, 2.03 Hz, 1 H), 6.05 - 6.13 (m, 2 H), 5.70 - 5.85 (m, 2　H), 5.60 (br. s, 1 H), 5.22 (dd, J = 17.02, 0.79 Hz, 1 H), 5.09 - 5.15 (m, 1 H), 4.99 (dd, J　=　17.10, 1.81 Hz, 1 H), 4.92 (t, J = 10.01 Hz, 2 H), 4.43 - 4.49 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1　H), 4.06 - 4.10 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.20 (spt, J = 6.86 Hz, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 1.95 - 2.04 (m, 3 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.68 - 1.74 (m, 2 H), 1.53 - 1.60 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.46 - 1.49 (m, 1 H), 1.42 - 1.46 (m, 2 H), 1.38 - 1.42 (m, 8 H), 1.34 - 1.38 (m, 2 H), 1.29 - 1.34 (m, 2 H). LC-MS: 100% (UV), tR 2.49 min, m/z [M+H]+ 919.35.
실시예 20-14:
Figure pct00341
화합물 55의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 오랜지색 오일로 359㎎(64%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.10 (br. s, 1　H), 7.81 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.00 (t, J = 8.09 Hz, 1 H), 6.93 (br. s, 1 H), 6.54 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 6.38 - 6.47 (m, 2 H), 5.69 - 5.85 (m, 2 H), 5.60 (br. s, 1 H), 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 4.80 (br. s, 1 H), 4.47 (t, J = 8.32 Hz, 1　H), 4.05 - 4.22 (m, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.21 (spt, J = 6.82 Hz, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.64 (d, J　= 7.78 Hz, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 4 H), 1.75 - 1.88 (m, 3 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.42 - 1.45 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H), 1.37 - 1.39 (m, 1 H), 1.30 - 1.36 (m, 2　H), 0.82 - 0.95 (m, 2 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 2.56 min, m/z [M+H]+ 967.40.
실시예 20-15:
Figure pct00342
화합물 56의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 266㎎(42%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.38 (br. s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.00 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 6.42 (d, J　=　8.24 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.72 - 5.86 (m, 2 H), 5.61 (br. s, 1 H), 5.23 (d, J = 17.24 Hz, 1 H), 5.13 (d, J　=　10.38 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.09, 1.53 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1　H), 4.77 (d, J　=　9.61 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 8.32 Hz, 1 H), 4.17 - 4.20 (m, 1 H), 4.12 - 4.17 (m, 1 H), 4.06 - 4.12 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.21 (spt, J = 6.74 Hz, 1 H), 2.89 - 3.01 (m, 1　H), 2.71 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 4 H), 1.78 - 1.86 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.48 - 1.58 (m, 2 H), 1.43 - 1.48 (m, 2 H), 1.39 - 1.41 (m, 7 H), 1.29 - 1.38 (m, 4 H), 1.02 - 1.12 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.73 min, m/z [M+H]+ 953.25.
실시예 20-16:
Figure pct00343
화합물 57의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 996㎎(73%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.11 (s, 1　H), 7.81 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.88 Hz, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 2　H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 3 H), 6.02 (d, J = 7.57 Hz, 1 H), 5.68 - 5.90 (m, 2　H), 5.54 - 5.64 (m, 1 H), 5.23 (d, J = 16.87 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 11.35 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J = 17.02, 1.58 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J = 10.17, 1.02 Hz, 1 H), 4.76 (td, J = 8.28, 5.36 Hz, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 1　H), 4.43 - 4.48 (m, 1 H), 4.12 (dd, J = 11.66, 3.47 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3　H), 3.17 - 3.22 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.53 - 2.68 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 4 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 2　H), 1.52 (s, 5 H), 1.43 - 1.47 (m, 1 H), 1.35 - 1.43 (m, 10 H), 0.89 - 0.97 (m, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 1 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 2.49 min, m/z [M+H]+ 924.55.
실시예 20-17:
Figure pct00344
화합물 58의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 96㎎(23%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.15 (br. s, 1　H), 7.84 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H) 6.99 (br. s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.47 - 6.51 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 1.68 Hz, 2 H), 5.72 - 5.84 (m, 2　H), 5.56 - 5.62 (m, 1 H), 5.22 (d, J = 17.24 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.17, 1.60 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J = 10.22, 1.07 Hz, 1 H), 4.81 - 4.92 (m, 1 H), 4.45 (t, 1　H), 4.05 - 4.20 (m, 4　H), 3.98 (s, 4 H), 3.20 (spt, J = 6.87 Hz, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.01 - 2.06 (m, 5 H), 1.82 - 1.97 (m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H), 1.71 (br. s, 2　H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.42 - 1.48 (m, 1 H), 1.28 - 1.38 (m, 3 H), 0.77 - 0.96 (m, 2 H). LC-MS: 순도 90% (UV), tR 2.63 min, m/z [M+H]+ 951.30.
실시예 20-18:
Figure pct00345
화합물 59의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 SS과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 920㎎(66%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.12 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 5.73 - 5.83 (m, 2 H), 5.62 (br. s, 1 H), 5.22 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 17.09 Hz, 1　H), 4.93 (d, J = 10.22 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 8.32 Hz, 1 H), 4.17 (d, 1 H), 4.08 (d, J = 6.56 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.20 (quin, J = 6.90 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.61 - 2.65 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 4 H), 1.75 - 1.82 (m, 2 H), 1.72 (br. s, 2 H), 1.50 (s, 3　H), 1.43 (d, J　= 5.34 Hz, 2 H), 1.40 (d, J=6.87 Hz, 6 H), 1.30 - 1.38 (m, 3 H), 1.24 - 1.30 (m, 3 H), 0.86 - 0.91 (m, 2 H). LC-MS: 순도 89% (UV), tR 5.57 min, m/z [M+H]+ 969.39.
실시예 20-19:
Figure pct00346
화합물 60의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 310㎎(48%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.38 (br. s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 3 H), 6.56 - 6.60 (m, 1 H), 5.75 - 5.84 (m, 2 H), 5.62 (br. s, 1　H), 5.23 (d, J　=　17.09 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 17.17, 1.45 Hz, 1　H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.68 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 8.39 Hz, 1 H), 4.16 - 4.19 (m, 1 H), 4.06 - 4.11 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 4 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.42 - 1.54 (m, 4 H), 1.39 - 1.41 (m, 7 H), 1.28 - 1.38 (m, 4 H), 1.09 (dd, J = 8.62, 3.89 Hz, 2　H). LC-MS: 순도 96% (UV), tR 5.45 min, m/z [M+H]+ 955.11.
실시예 20-20:
Figure pct00347
화합물 61의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 499㎎(60%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.04 (br. s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.39 Hz, 2 H), 5.77 (dd, J = 10.15, 7.10 Hz, 2 H), 5.63 (br. s, 1 H), 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 4.93 (d, J　=　10.07 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8.39 Hz, 1 H), 4.23 (d, J　=　11.75 Hz, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 4.06 (dd, J = 11.75, 2.59 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.21 (spt, J　=　6.84 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.64 (d, J = 7.93 Hz, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 4 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.68 - 1.73 (m, 2 H), 1.53 - 1.60 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.39 - 1.42 (m, 8 H), 1.34 - 1.37 (m, 2 H), 0.82 - 0.95 (m, 4 H). LC-MS: 순도 94% (UV), tR 2.72 min, m/z [M+H]+ 951.40.
실시예 20-21:
Figure pct00348
화합물 62의 합성
상기 화합물은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 245㎎(67%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.29 (br. s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 8.39 Hz, 2 H), 5.70 - 5.85 (m, 2 H), 5.62 (br. s, 1 H), 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 4.93 (d, J　=　10.22 Hz, 1　H), 4.81 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.39 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 11.75 Hz, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.06 (dd, J = 11.75, 2.59 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.21 (spt, J　=　6.79 Hz, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 4　H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.43 - 1.50 (m, 2 H), 1.39 - 1.42 (m, 7 H), 1.28 - 1.38 (m, 5 H), 1.06 (dd, J = 8.24, 2.90 Hz, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.71 min, m/z [M+H]+ 937.30.
실시예 20-22:
Figure pct00349
화합물 230은 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 갈색 고체로 13.4㎎(38%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.10 (s, 1　H), 8.02 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.95 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 5.95 Hz, 1 H), 6.97 (br. s, 1 H), 6.66 - 6.79 (m, 2 H), 6.49 (d, J = 7.48 Hz, 1 H), 5.97 (br. s, 1 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 5.01 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.69 (t, J = 7.86 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.24 - 4.28 (m, 1 H), 4.20 - 4.25 (m, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 2.68 - 2.75 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 1 H), 2.42 - 2.55 (m, 1　H), 2.27 (q, J = 8.65 Hz, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 1.74 - 1.94 (m, 4 H), 1.41 - 1.57 (m, 7　H), 1.22 - 1.38 (m, 4 H), 0.80 - 0.86 (m, 2 H). LC-MS: 순도 85% (UV), tR 5.41 min, m/z [M+H]+ 754.40.
실시예 20-23:
Figure pct00350
화합물 221은 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 갈색 고체로 15.1㎎(33%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.19 (s, 1　H), 8.05 (d, J = 8.25 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.98 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.39 (br. s, 1 H), 7.29 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 6.73 (t, J = 7.89 Hz, 2 H), 6.46 (t, J = 7.34 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 5.95 (br. s, 1　H), 5.70 - 5.79 (m, 1 H), 5.03 (t, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 7.70 Hz, 1 H), 4.27 (d, J　=　11.74 Hz, 1 H), 4.19 (br. s, 1 H), 4.11 - 4.17 (m, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.19 (q, J = 8.56 Hz, 1 H), 1.92 - 1.98 (m, 1 H), 1.89 (dd, J = 5.87, 7.89 Hz, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 3 H), 1.40 - 1.61 (m, 8 H), 1.22 - 1.40 (m, 3 H), 0.82 - 0.86 (m, 2 H). LC-MS: 순도 93% (UV), tR 5.16 min, m/z [M+H]+ 686.40.
실시예 20-24:
Figure pct00351
화합물 243은 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 회색 고체로 97㎎(53%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.17 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.64 (t, J　=　7.48 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.55 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.63 - 6.71 (m, 1 H), 6.12 - 6.23 (m, 3 H), 5.94 (br. s, 1 H), 5.65 - 5.74 (m, 1 H), 4.98 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 2 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.43 - 2.53 (m, 1 H), 2.21 (q, J = 8.70 Hz, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.72 - 1.88 (m, 5 H), 1.41 - 1.50 (m, 7 H), 1.22 - 1.41 (m, 3 H), 0.77 - 0.85 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 min, m/z [M+H]+ 704.45.
실시예 20-25:
Figure pct00352
화합물 356은 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 24.2㎎(21%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.46 (br. s, 1　H), 7.91 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.65 (br. s, 2 H), 7.28 - 7.37 (m, 2　H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.90 (t, J = 8.71 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 5.78 (br. s, 1 H), 5.63 - 5.74 (m, 1 H), 4.98 (t, J = 9.63 Hz, 1 H), 4.75 (t, J　=　7.34 Hz, 1 H), 4.18 - 4.35 (m, 2 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.79 - 2.95 (m, 1　H), 2.57 - 2.76 (m, 2 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.28 (q, J = 9.11 Hz, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1　H), 1.68 - 1.97 (m, 2 H), 1.27 - 1.58 (m, 9 H), 1.02 - 1.14 (m, 2 H), 0.80 - 1.00 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.40 min, m/z [M+H]+ 864.20.
실시예 20-26:
Figure pct00353
화합물 164는 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 45㎎(31%)을 생성하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J　=　7.32 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.29 (br. s, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.44, 9.16 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (t, J = 7.78 Hz, 2 H), 6.59 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 7.93 Hz, 2 H), 5.68 - 5.79 (m, 1　H), 5.46 (br. s, 1 H), 5.01 (t, J = 9.31 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 5.65 Hz, 1 H), 4.10 - 4.29 (m, 4　H), 3.94 (s, 3 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 2.43 - 2.65 (m, 3 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 1.91 (dd, J = 6.26, 7.78 Hz, 1 H), 1.80 - 1.87 (m, 2 H), 1.54 (dd, J = 5.95, 9.31 Hz, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 4 H), 1.24 - 1.39 (m, 2 H), 1.05 - 1.19 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 1　H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.03 min, m/z [M+H]+ 778.50.
실시예 20-27:
Figure pct00354
화합물 229는 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 황색 고체로 23㎎(14%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.36 (br. s, 1　H), 7.81 - 7.98 (m, 3 H), 7.76 (br. s, 2 H), 7.36 (br. s, 3 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.11 (br. s, 1 H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.80 (br. s, 1 H), 6.75 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 5.75 (br. s, 1　H), 5.63 - 5.72 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 9.69 Hz, 1 H), 4.75 (br. s, 1 H), 4.23 - 4.39 (m, 2 H), 4.17 (d, J = 10.83 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.53 - 2.73 (m, 2 H), 2.19 - 2.42 (m, 2 H), 2.04 - 2.11 (m, 1　H), 1.99 - 2.01 (m, 4 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.66 - 1.76 (m, 1　H), 1.43 - 1.49 (m, 4 H), 1.28 - 1.41 (m, 4 H), 0.74 - 0.85 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.41 min, m/z [M+H]+ 860.45.
실시예 20-28:
Figure pct00355
화합물 242는 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 회색 고체로 54㎎(31%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.11 (br. s, 1　H), 8.08 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 2.29 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.44, 9.16 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1　H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 6.34 (td, J = 2.06, 8.35 Hz, 1 H), 6.21 - 6.31 (m, 2 H), 5.67 - 5.77 (m, 1 H), 5.46 (br. s, 1 H), 4.99 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.60 (t, J = 7.55 Hz, 1 H), 4.41 (d, J　=　9.00 Hz, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 2.59 - 2.70 (m, 2　H), 2.40 - 2.53 (m, 1 H), 2.22 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 1.76 - 1.91 (m, 4　H), 1.39 - 1.51 (m, 9 H), 1.25 - 1.37 (m, 3 H), 0.78 - 0.86 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 4.18 min, m/z [M+H]+ 810.40.
실시예 20-29:
Figure pct00356
화합물 357은 일반적 절차 OO과 유사한 방법으로 제조하였으며, 갈색 고체로 72㎎(49%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.10 (br. s, 1　H), 8.06 (d, J = 7.48 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.29, 9.00 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1　H), 6.58 - 6.68 (m, 2 H), 6.38 (d, J = 10.83 Hz, 1 H), 5.64 - 5.74 (m, 1 H), 5.47 (br. s, 1 H), 4.96 (t, J = 9.69 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 7.55 Hz, 1 H), 4.26 (td, J　=　2.44, 8.16 Hz, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.59 - 2.73 (m, 2 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 8.90 Hz, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H), 1.76 - 1.82 (m, 2 H), 1.71 - 1.74 (m, 1 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 4 H), 1.25 - 1.34 (m, 2 H), 0.81 (s, 2 H) LC-MS: 순도 97% (UV), tR 3.48 min, m/z [M+H]+ 878.57.
실시예 20-30:
Figure pct00357
화합물 392은 일반적 절차 NN과 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색의 유리상 고체로 59㎎(48%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 9.93 (br. s, 1 H), 8.06 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.48 (d, J　=　7.17 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.08, 2.37 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1　H), 6.93 (t, J = 8.09 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 8.24 Hz, 1　H), 5.68 (q, J = 8.70 Hz, 1 H), 5.45 (br. s, 1 H), 4.95 (t, J = 9.77 Hz, 1 H), 4.63 (t, J　=　7.55 Hz, 1　H), 4.54 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.19 - 4.26 (m, 1 H), 4.11 - 4.19 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.55 - 2.70 (m, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.23 (q, J = 8.80 Hz, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 3 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 1.47 - 1.52 (m, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.39 - 1.45 (m, 5 H), 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 0.73 - 0.84 (m, 2 H). LC-MS: 순도 96% (UV), tR 4.62 min, m/z [M+H]+ 876.30.
실시예 20-31:
일반적 절차 TT
Figure pct00358
화합물 45 (552 mg, 0.541 mmol, 1.0 당량) 및 톨루엔 (83 mL, 미리 30분간 용매에서 기포 질소 가스를 제거)을 미리 질소가스를 없앤 250mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다(보호된 질소 분위기 경하에 반응 혼합물을 유지시키는 것이 중요하다). Zhan 촉매 (1.8 mg, 0.5 mol%)을 첨가하고 반응혼합물을 지속적으로 질소 가스 버블링하면서(바늘을 통해) 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 중에 반응혼합물의 색이 담황색에서 옅은 오렌지색으로 변화하였다. LCMS 분석이 출발물질에서 생성물로 35% 전환되었음을 나타냈다. 그래서 추가로 촉매(1.8 mg, 0.5 mol%)를 첨가하고 25분간 더 교반을 계속했다. LCMS 분석이 출발물질에서 생성물로 80% 전환되었음을 보여주었기 때문에 추가로 촉매(1.8 mg, 0.5 mol%) 를 첨가하고 25분간 더 교반을 계속했다. LCMS 분석이 출발물질에서 생성물로 90% 전환되었음을 보여주었기 때문에 가열을 멈추고 반응혼합물을 주위온도에서 방치냉각 하였다. 진공하에 용매를 제거하였다. 메탄:디클로로메탄 구배(순수 디클로메탄에서 디클로로메탄 중 0.5% 메탄올까지)를 이용하여 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 베이지색 고체로서 308㎎(60%)의 표제화합물을 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 5.57 - 5.67 (m, 1 H), 5.52 (br. s, 1 H), 4.83 - 4.93 (m, 2 H), 4.66 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.12 - 4.17 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.21 (spt, J = 6.92 Hz, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 2.29 - 2.41 (m, 1 H), 2.21 (q, J = 8.95 Hz, 1 H), 2.16 (br. s, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 3 H), 1.43 - 1.51 (m, 3　H), 1.37 - 1.42 (m, 6 H), 1.33 - 1.51 (m, 4 H), 1.17 - 1.33 (m, 3 H), 0.70 - 0.81 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.45 min, m/z [M+H]+ 941.08.
실시예 20-32:
Figure pct00359
화합물 359는 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 644㎎(73%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (br. s, 1 H), 7.72 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.21 (br. s, 1　H), 7.08 (d, J = 9.30 Hz, 1　H), 7.06 (s, 1 H), 6.90 (t, 2 H), 6.61 (t, J = 7.25 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 7.72 Hz, 2 H), 5.76 (q, 1 H), 5.55 (br. s, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.55 (t, J = 7.72 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 11.51 Hz, 1　H), 4.20 (dd, J = 12.45, 5.83 Hz, 2 H), 4.14 (dd, J = 11.66, 3.63 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.23 (spt, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.66 (dd, J = 8.20, 5.52 Hz, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 2　H), 2.19 (q, J = 8.62 Hz, 1 H), 1.94 - 2.00 (m, 1 H), 1.92 (dd, J = 8.04, 5.99 Hz, 1　H), 1.86 (dt, J = 6.66, 3.21 Hz, 1 H), 1.78 - 1.85 (m, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 1.53 - 1.57 (m, 2　H), 1.52 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 8.99 Hz, 2 H), 1.41 (d, J = 6.94 Hz, 6 H), 0.82 - 0.87 (m, 2　H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.15 min, m/z [M+H]+ 855.29.
실시예 20-33:
Figure pct00360
화합물 407은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 342㎎(42%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.19 (br. s, 1　H), 7.76 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.48 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 5.72 - 5.83 (m, 1 H), 5.58 (br. s, 1 H), 5.02 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 8.24 Hz, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.21 (br. s, 1　H), 4.14 (dd, J = 11.75, 3.97 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.23 (quin, J = 6.79 Hz, 1 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 2.73 - 2.82 (m, 1 H), 2.69 - 2.73 (m, 3 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.50 - 2.63 (m, 1　H), 2.22 (q, J = 8.49 Hz, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 1.83 (d, J = 9.31 Hz, 2 H), 1.58 (s, 3　H), 1.46 - 1.54 (m, 7 H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6 H), 1.29 - 1.38 (m, 3 H), 1.26 (s, 4 H), 1.06 - 1.21 (m, 3 H), 0.91 - 1.01 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 6.87 Hz, 1 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 5.04 min, m/z [M+H]+ 841.30.
실시예 20-34: 화합물 360의 합성:
Figure pct00361
일반적 절차 TTLS
톨루엔 (3.08 g, 3.24 mmol, 1.0 당량)중 화합물 49 및 톨루엔 (162mL, 사용 전에 30분간 용매에서 기포 질소 가스를 제거)을 사용 전 질소가스를 없앤 500mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠고, 반응혼합물을 65℃에서 가열하여 맑은 황색 용액을 생성하였다(보호된 질소 분위기하에 반응 혼합물은 유지시키는 것이 중요하다). Zhan 촉매(10.7 mg, 0.5 mol%)을 첨가하고 반응혼합물을 지속적으로 질소 가스 버블링 하면서(바늘을 통해) 65℃에서 20분간 더 가열하였다. 반응 중에 반응혼합물의 색이 옅은 황색에서 옅은 오렌지색으로 변화하였다(LCMS-UV에 의한 전환율 56%). 추가로 촉매(10.7 mg, 0.5 mol%)를 첨가하고 20분간 더 교반하였다. LCMS 분석이 잔류한 출발물질(LCMS-UV에 의한 전환율 97%)을 다소 보여주었기 때문에 세 번째 촉매 분액(10.7 mg, 0.5 mol%)을 첨가하고 20분간 더 교반을 계속했다. LCMS 분석이 출발 물질이 완전히 전환되었음을 보여주었다. 진공하에 용매를 제거하였다. 메탄올:디클로로메탄 구배(순수 디클로메탄에서 디클로로메탄 중 0.65% 메탄올까지)를 이용하여 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 결합하고 용매를 제거한 후, 베이지색 고체로서 1.44㎎(48%)의 화합물 360을 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 (s, 1 H) 7.73 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.11 (d, J = 9.31 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 6.76 - 6.87 (m, 3 H) 6.53 (d, J = 7.48 Hz, 1 H) 5.72 (q, 1 H) 5.58 (br. s, 1 H) 5.00 (t, J = 9.61 Hz, 1 H) 4.67 (t, J = 7.78 Hz, 1 H) 4.54 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H) 4.25 - 4.29 (m, 1 H) 4.13 - 4.25 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.22 (spt, J = 6.87 Hz, 1 H) 2.71 - 2.77 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 2.24 (q, J = 8.70 Hz, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 6　H) 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6 H) 1.31 (dd, J = 13.12, 6.71 Hz, 2 H) 0.78 - 0.87 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.38 min, m/z [M+H]+ 923.28.
실시예 20-35:
Figure pct00362
화합물 361은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 136㎎(44%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.18 (br. s, 1　H), 7.70 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.89 (m, 1 H), 6.33 (td, J = 1.83, 8.32 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J = 1.45, 8.16 Hz, 1 H), 6.17 (d, J　=　11.14 Hz, 1 H), 5.64 - 5.78 (m, 1 H), 5.52 (br. s, 1 H), 4.99 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.55 (t, J　= 7.78 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 8.70 Hz, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.23 (spt, J　=　6.82 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.41 - 2.52 (m, 1 H), 2.17 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 1.85 (dd, J = 6.10, 7.63 Hz, 3 H), 1.79 (dd, J = 6.79, 10.76 Hz, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.42 - 1.47 (m, 2 H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6 H), 1.37 - 1.40 (m, 1 H), 1.25 - 1.37 (m, 2 H), 0.82 (br. s, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.19 min, m/z [M+H]+ 873.71.
실시예 20-36:
Figure pct00363
화합물 362은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 옅은 갈색 유리상 고체로 413㎎(59%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.15 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.09 (d, J　=　9.16 Hz, 1　H), 7.06 (s, 1 H), 6.54 (t, J　=　8.62 Hz, 2 H), 6.38 (dd, J　=　8.85, 4.27 Hz, 2 H), 5.68 - 5.78 (m, 1 H), 5.55 (br. s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.02 (t, J　=　9.54 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 7.93 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.02 - 4.18 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 3.23 (spt, J = 6.87 Hz, 1 H), 2.70 - 2.73 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.51 - 2.58 (m, 1 H), 2.17 (q, J　=　8.70 Hz, 1 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H), 1.93 (br. s, 1 H), 1.87 - 1.91 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 5 H), 1.51 - 1.56 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6　H), 1.27 - 1.36 (m, 2 H), 0.78 - 0.86 (m, 2 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 5.12 min, m/z [M+H]+ 873.29.
실시예 20-37:
Figure pct00364
화합물 409는 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 백색 고체로 320㎎(58%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 7.67 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 0.76 Hz, 1 H), 6.49 - 6.56 (m, 2 H), 6.40 (dd, J　=　8.85, 4.27 Hz, 2 H), 5.70 - 5.79 (m, 1 H), 5.59 (dd, J = 6.03, 1.91 Hz, 1　H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.61 (t, J = 7.86 Hz, 1 H), 4.35 (t, J = 7.02 Hz, 1　H), 4.25 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.12 - 4.16 (m, 1 H), 4.10 (dd, J = 11.60, 3.36 Hz, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.90 - 3.94 (m, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 1 H), 2.91 (s, 1 H), 2.70 - 2.75 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.61 - 2.68 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.47 - 2.52 (m, 1 H), 2.22 - 2.30 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 1.92 (dd, J = 7.93, 6.10 Hz, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 3　H), 1.45 - 1.48 (m, 1 H), 1.38 - 1.43 (m, 7 H), 1.30 - 1.34 (m, 2 H), 1.12 - 1.19 (m, 1　H), 1.05 - 1.12 (m, 1 H). LC-MS: 순도 95% (UV), tR 2.51 min, m/z [M+H]+ 859.40.
실시예 20-38:
Figure pct00365
화합물 363은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 100㎎(40%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.09 (s, 1　H), 7.79 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.14 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H), 7.06 (br. s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.07 - 6.13 (m, 1 H), 6.04 (d, J　=　7.63 Hz, 2 H), 5.64 - 5.75 (m, 1 H), 5.55 (br. s, 1　H) 4.97 (t, J　=　9.61 Hz, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 2 H), 4.12 - 4.22 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.22 (spt, J　=　6.87 Hz, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.35 - 2.48 (m, 1 H), 2.23 (q, J　=　8.90 Hz, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.81 - 1.88 (m, 2 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.50 - 1.56 (m, 1　H), 1.48 (s, 3 H), 1.44 (dd, J　=　9.38, 6.03 Hz, 4 H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H), 1.23 - 1.36 (m, 3 H), 0.76 - 0.85 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.28 min, m/z [M+H]+ 891.60.
실시예 20-39:
Figure pct00366
화합물 378은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 103㎎(40%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.05 (s, 2 H), 6.76 (t, J　=　8.16 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.31 (dd, J = 1.83, 8.24 Hz, 1 H), 5.67 - 5.76 (m, 1 H), 5.57 (d, J = 2.90 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 7.86 Hz, 1　H), 4.48 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.13 - 4.26 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.22 (spt, 1 H), 2.71 - 2.74 (m, 1　H), 2.70 (s, 3 H), 2.66 - 2.69 (m, 1 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 2.23 (q, J = 8.75 Hz, 1　H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.88 (dd, J = 6.26, 7.93 Hz, 1 H), 1.70 - 1.87 (m, 4 H), 1.51 - 1.56 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.46 (dd, J = 5.65, 9.46 Hz, 3 H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6 H), 1.23 - 1.36 (m, 3 H), 0.77 - 0.86 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.39 min, m/z [M+H]+ 939.33.
실시예 20-40:
Figure pct00367
화합물 379은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 유리상 고체로 670㎎(72%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.38 (br. s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.08 (d, J　=　7.93 Hz, 1 H), 7.06 (d, J　=　0.46 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.48 Hz, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 5.69 - 5.79 (m, 1 H), 5.59 (br. s, 1 H), 4.99 - 5.05 (m, 1 H), 4.88 - 4.99 (m, 1 H), 4.75 (td, J = 8.93, 2.90 Hz, 1 H), 4.45 - 4.64 (m, 1 H), 4.26 (dd, J = 11.37, 3.43 Hz, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 5 H), 3.24 (spt, 1 H), 2.71 - 2.85 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.53 - 2.61 (m, 1 H), 2.34 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 1　H), 1.86 (dt, J = 6.75, 3.26 Hz, 3 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 1.75 (br. s, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1　H), 1.52 (s, 3 H), 1.46 (dd, J = 9.54, 5.87 Hz, 2 H), 1.42 (d, J=6.87 Hz, 6 H), 1.31 - 1.39 (m, 2 H), 0.83 (dd, J　=　3.74, 2.52 Hz, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.09 min, m/z [M+H]+ 896.31.
실시예 20-41:
Figure pct00368
화합물 380은 일반적 절차 OO와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 30.8㎎(16%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.36 (br. s, 1 H), 8.00 (d, J = 6.10 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.56 (t, J　=　7.32 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 6.98 - 7.12 (m, 3 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 6.00 (br. s, 1　H), 5.67 - 5.77 (m, 1 H), 5.01 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.90 - 4.98 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1　H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 4.26 (dd, J = 4.42, 11.44 Hz, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 2.47 - 2.62 (m, 1 H), 2.36 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 1.93 - 2.14 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 3 H), 1.71 (br. s, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 9 H), 1.28 - 1.41 (m, 3 H), 0.77 - 0.94 (m, 1　H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.05 min, m/z [M+H]+ 727.25.
실시예 20-42:
Figure pct00369
화합물 381은 일반적 절차OO와 유사한 방법으로 제조하였으며, 백색 고체로 103㎎(48%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.05 (s, 1 H), 8.00 - 8.01 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.48 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.28 - 6.37 (m, 2 H), 6.01 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 5.96 (br. s, 1 H), 5.75 (q, 1 H), 5.03 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.68 (t, J = 8.01 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.14 - 4.19 (m, 1 H), 4.11 (dd, J = 11.52, 3.74 Hz, 2 H), 2.70 - 2.77 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 3 H), 1.52 - 1.56 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.47 - 1.50 (m, 3 H), 1.32 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 1.26 (s, 1 H), 0.83 - 0.85 (m, 2 H). LC-MS: 순도 98% (UV), tR 5.31 min, m/z [M+H]+ 722.0.
실시예 20-43:
Figure pct00370
화합물 444은 일반적 절차 OO와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 216㎎(44%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.18 (br. s, 1 H), 8.05 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 4.43 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 7.71 (t, 1　H), 7.52 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 3.81 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 8.01 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.30 - 6.36 (m, 2 H), 6.03 (br. s, 1 H), 5.71 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 5.00 (t, J = 9.61 Hz, 1　H), 4.71 (t, J = 7.17 Hz, 1 H), 4.21 (br. s, 3 H), 2.65 - 2.70 (m, 2 H), 2.42 - 2.52 (m, 1　H), 2.26 (q, J = 8.80 Hz, 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 3 H), 1.78 (d, J = 10.68 Hz, 1　H), 1.52 - 1.56 (m, 1 H), 1.38 - 1.57 (m, 10 H), 1.28 - 1.35 (m, 3 H), 0.77 - 0.93 (m, 1 H). LC-MS: 순도 99% (UV), tR 5.55 min, m/z [M+H]+ 770.3.
실시예 20-44:
Figure pct00371
화합물 382은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 백색 고체로 34㎎(40%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 10.01 (br. s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1　H), 6.74 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 1.53 Hz, 2 H), 5.75 (q, 1 H), 5.60 (br. s, 1 H), 5.01 (t, J = 9.69 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 7.86 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 4.21 (td, J　=　8.54, 3.20 Hz, 1 H), 4.18 (br. s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.22 (quin, J = 6.75 Hz, 1　H), 2.75 (dd, J = 7.78, 2.14 Hz, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.40 -2.49 (m, 1 H), 2.26 (q, J = 8.95 Hz, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 1.93 (t, J = 6.94 Hz, 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.80 (d, J　=　10.99 Hz, 2　H), 1.54 (br. s, 1 H), 1.51(s, 4 H), 1.48 (dd, J = 9.69, 6.03 Hz, 2 H), 1.44 (d, J = 6.41 Hz, 2　H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 0.84 (t, J = 2.82 Hz, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.60 min, m/z [M+H]+ 923.31.
실시예 20-45:
Figure pct00372
화합물 374은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 담황색 고체로 276㎎(33%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 10.03 (br. s, 1　H), 7.69 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.81 - 6.85 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 5.49, 2.59 Hz, 1 H), 6.35 - 6.43 (m, 2 H), 5.74 (q, 1 H), 5.59 (br. s, 1 H), 5.02 (t, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 7.93 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 9.77 Hz, 1　H), 4.23 (d, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.22 (spt, J = 6.84 Hz, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H), 2.50 (br. s, 1 H), 2.21 (quin, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 3 H), 1.63 (s, 2 H), 1.52 - 1.56 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.44 - 1.49 (m, 3 H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6　H), 1.26 - 1.36 (m, 2 H), 0.80 - 0.87 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.38 min, m/z [M+H]+ 941.30.
실시예 20-46:
Figure pct00373
화합물 445은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 크림상 고체로 253㎎(57%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 10.12 (s, 1　H), 7.77 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1　H), 7.03 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 6.36 (d, J = 8.54 Hz, 2 H), 5.71 - 5.80 (m, 1 H), 5.56 - 5.62 (m, 1 H), 5.03 (t, J = 9.61 Hz, 1 H), 4.63 (t, J = 7.93 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 7.93 Hz, 1　H), 4.34 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 4.12 (dd, J = 11.60, 3.05 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.23 (spt, J = 7.02 Hz, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.48 - 2.59 (m, 1 H), 2.15 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 1.90 (dd, J = 7.93, 6.10 Hz, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 1.44 - 1.60 (m, 6 H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6　H), 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 0.74 - 0.87 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.34 min, m/z [M+H]+ 923.30.
실시예 20-47:
Figure pct00374
화합물 369은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황백색 유리상 고체로 297㎎(84%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 10.16 (s, 1　H), 7.73 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1　H), 6.82 (s, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 3 H), 6.48 - 6.56 (m, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 5.59 (br. s, 1 H), 5.00 (t, J　=　9.54 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 4.50 (br. s, 1 H), 4.20 - 4.29 (m, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.22 (spt, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.72 - 2.78 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.44 - 2.56 (m, 1 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.93 (t, 1 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 1.43 - 1.57 (m, 6 H), 1.41 (d, J = 6.87 Hz, 6 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.06 - 1.20 (m, 2 H), 0.92 - 0.99 (m, 1 H), 0.80 - 0.92 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.37 min, m/z [M+H]+ 909.24.
실시예 20-48:
Figure pct00375
화합물 439는 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 황백색 유리상 고체로 151㎎(47%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.12 (br. s, 1 H), 7.78 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1　H), 6.81 (s, 1 H), 6.56 - 6.63 (m, 2 H), 6.35 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.70 - 5.79 (m, 1　H), 5.60 (br. s, 1 H), 4.98 (t, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 7.71 Hz, 1　H), 4.26 (td, J = 8.43, 2.37 Hz, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.22 (spt, J = 6.87 Hz, 1　H), 2.87 - 2.95 (m, 1 H), 2.74 (dd, J = 7.55, 2.37 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.38 - 2.49 (m, 1　H), 2.25 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.03 (dd, J = 15.03, 6.18 Hz, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.80 (br. s, 1 H), 1.52 - 1.59 (m, 1 H), 1.23 - 1.52 (m, 16 H), 1.06 - 1.21 (m, 2 H), 0.91 - 1.00 (m, 1　H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.37 min, m/z [M+H]+ 927.23.
실시예 20-48A:
화합물 439는 일반적 절차 D와 유사한 방법으로 제조하여 112㎎, 21%을 얻었다. 21%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 927.6.
실시예 20-49:
Figure pct00377
화합물 446은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 148㎎(67%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.15 (br. s, 1 H), 7.09 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1　H), 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 6.36 (d, J = 8.54 Hz, 2 H), 5.69 - 5.82 (m, 1 H), 5.59 (br. s, 1　H) 5.00 (t, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.61 (t, J = 7.93 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.15 - 4.22 (m, 1 H), 4.10 (dd, J = 11.60, 3.05 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3　H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 2.69 - 2.75 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 2.49 - 2.60 (m, 1 H), 2.14 (q, J = 8.65 Hz, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 1.89 - 1.93 (m, 1　H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 1.44 - 1.60 (m, 6 H), 1.41 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.24 - 1.38 (m, 2　H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 1.05 - 1.12 (m, 1 H), 0.88 - 0.99 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.21 min, m/z [M+H]+ 909.25.
실시예 20-50:
Figure pct00378
화합물 377은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 137㎎(58%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.15 (br. s, 1　H), 7.76 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (t, J = 8.09 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.30 (dd, J　=　8.24, 1.83 Hz, 1 H), 5.70 - 5.79 (m, 1 H), 5.59 (br. s, 1 H), 5.00 (t, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.66 (t, J　=　7.63 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 2 H), 4.12 - 4.18 (m, 1　H), 3.96 (s, 3 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 2.88 - 2.95 (m, 1 H), 2.72 - 2.78 (m, 1 H), 2.70 (s, 3　H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.24 (q, J = 8.54 Hz, 1 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 1.94 (dd, J　=　7.93, 6.10 Hz, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 1.43 - 1.57 (m, 6 H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6　H), 1.24 - 1.37 (m, 3 H), 1.04 - 1.21 (m, 2 H), 0.90 - 1.00 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.31 min, m/z [M+H]+ 925.32.
실시예 20-51:
Figure pct00379
화합물 447은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 베이지색 고체로 145㎎(52%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 9.31 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.05 (s, 1　H), 6.77 (d, J = 4.12 Hz, 1 H), 6.36 - 6.42 (m, 2 H), 5.69 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 5.55 (br. s, 1　H), 4.95 (t, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 7.86 Hz, 1 H), 4.41 - 4.46 (m, 1 H), 4.21 (d, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.22 (spt, 1 H), 2.85 - 2.91 (m, 1 H), 2.71 - 2.76 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 2.20 (q, J = 8.65 Hz, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 1.85 (t, 1　H), 1.74 - 1.82 (m, 3 H), 1.42 - 1.53 (m, 6 H), 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H), 1.25 - 1.32 (m, 2　H), 1.09 - 1.15 (m, 1 H), 1.03 - 1.08 (m, 1 H), 0.88 - 0.95 (m, 1 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.29 min, m/z [M+H]+ 927.25.
실시예 20-52:
Figure pct00380
화합물 75는 일반적 절차 SS와 유사한 방법으로 제조하였으며, 370㎎(52%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (s, 1 H) 7.82 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.87 Hz, 2 H) 5.73 - 5.85 (m, 2 H) 5.63 (br. s., 1 H) 5.22 (d, J=17.24 Hz, 1 H) 5.06 - 5.15 (m, 2 H) 4.91 - 5.03 (m, 2 H) 4.45 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 2　H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.21 (spt, J=7.02 Hz, 1 H) 2.68 - 2.73 (m, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 1.97 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.53 (br. s., 2 H) 1.51 (s, 3 H) 1.44 (dd, J=9.00, 5.19 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.31 - 1.38 (m, 2 H) 1.26 (s, 2 H) 0.90 - 0.96 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 1 H). LC-MS: 순도 96% (UV), tR 5.73 min, m/z [M+H]+ 965.00.
실시예 20-53:
Figure pct00381
화합물 76은 일반적 절차 SS와 유사한 방법으로 제조하였으며, 300㎎을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.16 (br. s, 1 H) 7.80 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.57 (br. s, 1 H) 7.17 (d, J = 9.31 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.89 (br. s, 1 H) 6.77 (s, 1　H) 6.60 (s, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 5.73 - 5.84 (m, 2 H) 5.61 (br. s, 1 H) 5.22 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H) 4.99 (dq, J = 17.09, 1.63 Hz, 1 H) 4.93 (dt, J　=　10.15, 0.95 Hz, 1 H) 4.77 - 4.83 (m, 1 H) 4.45 (t, J = 8.32 Hz, 1 H) 4.18 - 4.23 (m, 2 H) 4.14 (br. s, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.64 (dd, J　=　8.16, 1.91 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 1.71 - 1.73 (m, 2 H) 1.51 (s, 3 H) 1.41 - 1.45 (m, 2 H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H) 1.35 - 1.39 (m, 2 H) 0.82 - 0.95 (m, 2 H). LC-MS: 순도 97% (UV), tR 5.66 min, m/z [M+H]+ 965.34.
실시예 20-54:
Figure pct00382
화합물 77은 일반적 절차 SS와 유사한 방법으로 제조하였으며, 252㎎(39%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.13 (s, 1 H) 7.83 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.21 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.22 - 6.28 (m, 1 H) 6.16 - 6.34 (m, 2 H) 5.72 - 5.84 (m, 2 H) 5.60 (br. s, 1 H) 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H) 5.12 (d, J = 10.53 Hz, 1 H) 4.89 - 5.06 (m, 3 H) 4.41 - 4.51 (m, 1 H) 4.05 - 4.20 (m, 3　H) 3.99 (s, 3 H) 3.20 (spt, J = 6.79 Hz, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.58 - 2.69 (m, 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 5 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.56 (dd, J = 14.34, 8.85 Hz, 1 H) 1.42 - 1.48 (m, 2 H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H) 1.31 - 1.34 (m, 1 H) 1.29 - 1.38 (m, 3 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 2.74 min, m/z [M+H]+ 985.15.
실시예 20-55:
Figure pct00383
화합물 487은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 185㎎(54%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.00 (s, 1 H) 7.76 (d, J　=　9.00 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.15 (d, J = 9.31 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.77 (s, 1　H) 6.66 (d, J = 19.53 Hz, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 5.61 (br. s, 1 H) 5.01 (t, J = 9.61 Hz, 1　H) 4.75 (d, J = 8.70 Hz, 1 H) 4.68 (t, J = 7.86 Hz, 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.14 - 4.24 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.22 (spt, J = 6.71 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J = 7.71, 2.37 Hz, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.26 (q, J = 8.65 Hz, 1 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.85 - 1.97 (m, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.50 - 1.53 (m, 3 H) 1.40 (d, 6 H) 1.37 - 1.58 (m, 6 H) 1.28 - 1.37 (m, 2 H) 0.84 (br. s, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.60 min, m/z [M+H]+ 957.25.
실시예 20-56:
Figure pct00384
화합물 488은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 185㎎(67%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.05 (br. s., 1 H) 7.69 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H) 7.54 (br. s, 1 H) 7.11 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.85 (br. s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 5.70 - 5.77 (m, 1 H) 5.60 (br. s, 1 H) 5.01 (t, 1 H) 4.66 (t, J = 7.78 Hz, 1 H) 4.51 (d, J = 6.26 Hz, 1 H) 4.30 (br. s, 1 H) 4.20 (br. s, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 2.70 - 2.77 (m, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.27 (q, J　=　8.80 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.95 (m, 4 H) 1.51 - 1.58 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.43 - 1.49 (m, 3 H) 1.41 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.24 - 1.38 (m, 3 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.50 min, m/z [M+H]+ 937.31.
실시예 20-57:
Figure pct00385
화합물 489는 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 53㎎(23%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.02 (s, 1 H) 7.80 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.16 (d, J = 9.31 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.25 (d, J　=　8.85 Hz, 1 H) 6.21 (s, 1 H) 6.15 (d, J = 10.53 Hz, 1 H) 5.69 - 5.80 (m, 1 H) 5.60 (br. s, 1　H) 5.01 (t, J = 9.61 Hz, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 2 H) 4.22 (td, J = 8.47, 2.90 Hz, 1 H) 4.19 (s, 2　H) 3.97 (s, 3 H) 3.22 (spt, J = 6.94 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J = 7.86, 2.37 Hz, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.38 - 2.51 (m, 1 H) 2.25 (q, J = 8.90 Hz, 1 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 1.93 (dd, J = 7.93, 6.10 Hz, 1 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.74 - 1.84 (m, 2 H) 1.53 - 1.59 (m, 2 H) 1.51 (s, 3 H) 1.42 - 1.50 (m, 4 H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H) 1.28 - 1.37 (m, 2 H) 0.84 (dd, J = 3.59, 2.52 Hz, 2　H). LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.60 min, m/z [M+H]+ 951.31.
실시예 20-58:
Figure pct00386
화합물 80은 일반적 절차 SS와 유사한 방법으로 제조하였으며, 340㎎(49%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.15 (s, 1 H) 7.81 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.18 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.99 (t, J = 8.09 Hz, 1　H) 6.87 (br. s, 1　H) 6.54 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 6.40 - 6.44 (m, 2 H) 5.70 - 5.83 (m, 5 H) 5.60 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 5.23 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz, 1 H) 5.12 - 5.15 (m, 1 H) 4.99 (dd, J　=　17.09, 1.68 Hz, 1　H) 4.93 (dd, J = 10.15, 0.84 Hz, 1 H) 4.79 (d, J = 9.46 Hz, 1 H) 4.46 (t, J = 8.32 Hz, 1 H) 3.99 (br. s, 3 H) 3.20 (spt, J = 6.87 Hz, 1 H) 2.93 (s, 6 H) 2.71 (s, 3 H) 2.62 - 2.65 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 5 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.44 - 1.51 (m, 1 H) 1.41 - 1.44 (m, 1 H) 1.40 (d, J=6.87 Hz, 6 H) 1.29 - 1.38 (m, 3 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 2.72 min, m/z [M+H]+ 956.35.
실시예 20-59:
Figure pct00387
화합물 490은 일반적 절차 TT와 유사한 방법으로 제조하였으며, 82㎎(28%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.15 (s, 1 H) 7.81 (d, J　=　9.16 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.18 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.99 (t, J = 8.09 Hz, 1　H) 6.87 (br. s, 1 H) 6.54 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 6.40 - 6.44 (m, 2 H) 5.70 - 5.83 (m, 5 H) 5.60 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 5.23 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz, 1 H) 5.12 - 5.15 (m, 1 H) 4.99 (dd, J　=　17.09, 1.68 Hz, 1 H) 4.93 (dd, J = 10.15, 0.84 Hz, 1 H) 4.79 (d, J = 9.46 Hz, 1 H) 4.46 (t, J = 8.32 Hz, 1 H) 3.99 (br. s, 3 H) 3.20 (spt, J = 6.87 Hz, 1 H) 2.93 (s, 6 H) 2.71 (s, 3 H) 2.62 - 2.65 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 5 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.44 - 1.51 (m, 1 H) 1.41 - 1.44 (m, 1 H) 1.40 (d, J = 6.87 Hz, 6 H) 1.29 - 1.38 (m, 3 H). LC-MS: 순도 100% (UV), t R 2.72 min, m/z [M+H]+ 956.35.
실시예 21
반응도식 XVIII : 마크로사이클릭 아실설폰아미드 및 아실설폰아미드의 제조에 대한 일반적 경로
Figure pct00388
일반 구조식 XXVIII-C 및 XXVIII-D 의 마크로사이클릭 프로티아제 저해제는 합성 전구체 16 ("RCM 에스테르)로부터 반응도식 XVIII에 나타낸 바와 같이 합성하였다. 화합물 16을 산성조건, 예를 들어 HCl-다이옥산 하에 처리하여 유리 아미노 유도체 17을 발생시켰다. 이어서 이 화합물을 Cu2 +-촉매화 조건 하에 임의로 치환된 브론산으로 아릴화 하여 일반 구조식 XXVIII-A의 N-아릴 중간체를 생성시켰다. 에탄올 중 수성 소듐 하이드록사이드와 같은 카바메이트 및 에스테르의 동시 염기성 가수분해는 일반구조식 XXVIII-B의 하이드록시 카르복실산을 생성하였다. 하이드록시 카르복실산을 헤테로 아릴클로라이드, 예를 들어 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린 등을 염기성 조건하에, 예를 들어 DMF 중 소듐하이드라이드 하에 처리하여 일반구조식 XXVIII-C의 산을 제공하였다. 마지막으로, 이들 산을 XXVIII-C의 술폰아미드 또는 술포아미드, 예를 들어 DBU의 존재하에 CDI와 커플링하여 일반구조식 XXVIII-D의 목적화합물을 얻었다.
실시예 21-1:
일반적 절차 UU
Figure pct00389
DCM(80mL)중 N-Boc 화합물 16(13.2 g, 20 mmol)의 용액에 4N HCl-다이옥산 용액(50 mL, 200 mmol)을 첨가하고 상온에서 하룻밤 동안 반응을 진행시켰다. 진공하에 증발 건조한 후 잔사를 DCM로 용해하고 용액을 포화 수용액 소듐바이카보네이트로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 고 진공하에 건조하여 황백색 거품으로 아미노 중간체 17을 얻었다. 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율 12.42g(약100%), 약 90% 순도. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.22-7.32 (m, 1 H), 6.95-7.08 (m, 3 H), 5.46-5.54 (m, 1 H), 5.30-5.36 (m, 1 H), 5.23 (dd, 1 H), 4.87-4.90 (m, 1　H), 4.71-4.78 (m, 2 H), 4.70 (d, 2 H), 4.07-4.20 (m, 2 H), 3.90-3.97 (m, 1 H), 3.69-3.80 (m, 2 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 2.00-2.30 (m, 4 H), 1.60 (dd, 1 H), 1.70-1.85 (m, 1　H), 1.45-1.68 (m, 5 H), 1.35-1.42 (m, 5 H), 1.24 (t, 3 H).
실시예 21-2:
일반적 절차 VV
Figure pct00390
DCM(60mL)중 아미노 화합물 17 (3.8 g, 약6.1 mmol. 약 90% 순도 기준)의 용액에 3-플루오로페닐 브론산 (1.29 g, 9.2 mmol), 피리딘(1.7 mL, 21 mmol), 동(Ⅱ)아세테이트(0.4 g, 2.2 mmol.) 및 4Å 분자체(약 8g)을 첨가하였다. 혼합물을 공기 중에 노출하여 2일 동안 교반한 다음, 10% 암모늄 하이드록사이드 (150mL)를 첨가하여 반응을 끝냈다. 고체를 여과하여 버리고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 10% 수성 암모늄 하이드록사이드로 더 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 40~70%의 에틸 아세테이트-헥산 중 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 백색 거품으로 목표 화합물 63을 얻었다. 수율 2.18g(55%). 1H-NMR (DMSO-d6), δ 8.75 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7. 21 (d, 1 H), 6.88-6.69 (m, 1　H), 6.41-6.49 (m, 2 H), 6.05-6.18 (dt, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.53 (dd, 1 H), 5.40 (br. s, 1 H), 5.31 (dd, 1 H), 4.31-4.70 (m, 6 H), 4.07 (m, 4 H), 3.81-3.87 (m, 1 H), 2.12-2.40 (m, 4 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 1.69-1.82 (m, 1 H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.18-1.53 (m, 9 H), 1.13 (t, 2 H).
실시예 21-3:
Figure pct00391
화합물 64는 일반적 절차 VV와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 49.7% 이다. 백색 거품.
실시예 21-4:
Figure pct00392
화합물 65는 일반적 절차 VV와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 62%이다. 백색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.23-7.27 (m, 1 H), 6.95-7.08 (m, 3 H), 6.78-6.83 (m, 2 H), 6.53-6.58 (m, 2 H), 5.52 (dt, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 5.25 (dd, 1　H), 4.85 (m, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.52-4.68 (m, 2 H), 4.32-4.41 (m, 2 H), 4.10-4.21 (m, 3　H), 3.95 (m, 1　H), 3.85 (dd, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.07-2.26m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 1.88 (dd, 1　H), 1.73 (dd, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1.42 (m, 3 H), 1.22-1.28 (m, 6 H).
실시예 21-5:
Figure pct00393
화합물 66는 일반적 절차 VV와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 65%이다. 백색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.23-7.28 (m, 1 H), 6.93-7.09 (m, 2 H), 6.87-6.92 (m, 2 H), 6.80 (br. s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 5.51 (dt, 1 H), 5.39 (m, 1　H), 5.26 (dd, 1　H), 4.87 (m, 1 H), 4.75-4.80 (m, 3 H), 4.63 (m, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.13-4.20 (m, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 1.96-2.28 (m, 5 H), 1.88 (dd, 1　H), 1.75 (dd, 1　H), 1.54-1.60 (m, 2 H), 1.38-1.47 (m, 3 H), 1.22-1.36 (m, 6 H).
실시예 21-6:
Figure pct00394
화합물 67은 일반적 절차 VV와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 70%이다. 백색 거품.1H-NMR (CDCl3),δ: 7.34 (d, 2 H), 7.29 (m, 1　H), 6.96-7.06 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.60 (d, 2 H), 5.52 (dt, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.26 (dd, 1　H), 4.87-4.93 (m, 2 H), 4.73-4.77 (m, 2 H), 4.68 (m, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 4.11-4.20 (m, 2　H), 4.15 (dd, 1　H), 3.87 (dd, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 1.95-2.27 (m, 5 H), 1.88 (dd, 1 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.56 (dd, 1 H), 1.35-1.47 (m, 3 H), 1.20-1.35 (m, 6 H).
실시예 21-7:
Figure pct00395
화합물 68은 일반적 절차 VV와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 67%이다. 백색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.28 (m, 1 H), 6.87-7.08 (m, 4 H), 6.75 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 5.52 (dt, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.26 (dd, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.61-4.71 (m, 3 H), 4.34 (m, 1 H), 4.10-4.20 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.05-2.26 (m, 4 H), 1.95-2.03 (m, 1 H), 1.88 (dd, 1 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.56 (dd, 1 H), 1.35-1.50 (m, 3 H), 1.18-1.28 (m, 6 H).
실시예 21-8:
Figure pct00396
화합물 69는 일반적 절차 VV와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 69.6%이다. 백색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.28 (m, 1 H), 6.92-7.06 (m, 2　H), 6.84 (d, 1 H), 6.56-6.61 (m, 2 H), 6.39 (dd, 1 H), 5.52 (dt, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 5.27 (dd, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.76 (d, 2 H), 4.60-4.71 (m, 2 H), 4.36 dd, 1 H), 4.10-4.20 (m, 2 H), 4.01-4.07 (m, 1 H), 3.83-3.86 (m, 1 H), 2.84-2.88 (m, 1 H), 2.06-2.30 (m, 4 H), 1.95-2.00 (m, 1 H), 1.87 (dd, 1 H), 1.71-1.80 (m, 1 H), 1.57 (dd, 1 H), 1.35-1.50 (m, 3 H), 1.20-1.31 (m, 6 H).
실시예 22:
반응도식 XIX : 411의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00397
화합물 63을 염기성 조건, 예를 들어 에탄올 중 수용성 소듐하이드록사이드 하에 카바메이트 및 에틸 에테르를 동시에 가수분해하여 하이드록시 카르복실산, 예를 들어 화합물 70을 생성할 수 있다. 화합물 70과 같은 하이드록시 카르복실산을 헤테로 아릴클로라이드, 예를 들어 2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-4-클로로-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린 등을 염기성 조건 하에, 예를 들면 DMF 중 소듐하이드라이드하에 처리하여 화합물 448과 같은 산을 생성할 수 있다. 마지막으로, 이들 산들을 설폰아미드(예, 사이클로프로필 설폰아미드)또는 설폰아미드 예를 들어 DBU의 존재하에 CDI와 커플링시켜 화합물 411과 같은 마크로사이클을 생성할 수 있다..
실시예 22-1:
일반적 절차 WW
Figure pct00398
화합물 63(2.18 g, 3.35 mmol) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물에 수성 소듐하이드록사이드(2N, 10 mL, 20 mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 물로 용해하였다. 수용액을 2M 염산으로 pH 약 3까지 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발시켜 베이지색 거품(약 1.7g)으로서 조 중간체 70을 얻었다. 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
이전 단계의 조 화합물 70 (1.7g)을 DMF와 함께 두 차례 증발시킨 다음 무수 DMF(10mL)에 용해하였다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음 소듐 하이드라이드(광물성 오일 중 60% 분산, 536 mg, 13.4 mmol)을 한 차례 첨가하였다. 하이드로겐 반응이 침전될 때까지(30-40분) 반응물을 상온에서 교반하고, 이어서 4-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린 (1.12 g, 3.35 mmol)을 교반 혼합물에 첨가하였다. 40℃에 하룻밤 동안 반응을 진행시켰다. 물과 2N 염산을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하였고 증발시켰다. DCM 중 2~4% 메탄올을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 원하는 산(448)을 분리하여 옅은 황색 거품으로서 1.88g(74% 2단계 이상) 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6), δ 12.3 (br. s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1　H), 6.33 (d, 1 H), 6.21 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 5.33 dd, 1 H), 4.51 (dd, 1 H), 4.34-4.40 (m, 2 H), 3.98-4.05 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 2.49 (m, 1　H), 2.59 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.15-1.49 (m, 13 H).
실시예 22-2:
Figure pct00399
화합물 449은 일반적 절차 WW와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 58.5%이다(두 단계). 베이지색 거품.1H-NMR (CDCl3),δ 7.80 (d, 1　H), 7.50 (s, 1 H), 6.85-7.16 (m, 5 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.59 (d, 2 H), 5.50-5.60 (m, 1 H), 5.48 (m, 1　H), 5.35 (dd, 1 H), 4.70 (dd, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 3.95 (s, 3　H), 3.26 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 1.65 (dd, 1 H), 1.26-1.53 (m, 13 H).
실시예 22-3:
Figure pct00400
화합물 450은 일반적 절차 WW와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 61.9%이다(두 단계). 황갈색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.71 (d, 1　H), 7.48 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.08 (br. s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.75 (m, 2 H), 6.52 (m, 2 H), 5.53 (m, 1　H), 5.45 (m, 1 H), 5.33 (dd, 1 H), 4.68 (dd, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.10 (d, 1　H), 3.97 (s, 3　H), 3.23 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.62 (dd, 1 H), 1.25-1.55 (13 H).
실시예 22-4:
Figure pct00401
화합물 451은 일반적 절차 WW와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 71%이다(두 단계). 황색 거품.1H-NMR (CDCl3),δ 7.79 (d, 1　H), 7.51 (s, 1　H), 7.13-7.17 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 6.70 (d, 1　H), 5.45-5.60 (m, 2 H), 5.38 (dd, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.72 (dd, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.35 (dd, 1　H), 4.06 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.49 (m, 1　H), 2.31 (dd, 1 H), 2.21 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.80-1.93 (m, 2 H), 1.65 (dd, 1 H), 1.26-1.59 (m, 13 H).
실시예 22-5:
Figure pct00402
화합물 452는 일반적 절차 WW와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 38%이다(두 단계). 갈색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.83 (d, 1　H), 7.50 (s, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.16 (d, 1 H), 6.97-7.07 (m, 2 H), 6.56 (d, 2 H), 5.34 (m, 1　H), 5.49 (m, 1 H), 5.34 (dd, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.71 (dd, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.28 (m, 1　H), 3.95 (s, 3 H), 3.23 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.52 (dd, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.97 (m, 1　H), 1.85 (m, 1 H), 1.79 (dd, 1 H), 1.61 (dd, 1 H), 1.48 (m, 3 H), 1.25-1.39 (m, 10 H).
실시예 22-6:
Figure pct00403
화합물 453은 일반적 절차 WW와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 51.1%이다(두 단계). 황갈색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.73 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.88 (br. s, 1 H), 6.81 (m, 2 H), 6.63 (m, 1 H), 5.54 (m, 1　H), 5.48 (m, 1 H), 5.37 (dd, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.28-4.34 (m, 2 H), 4.05 (d, 1　H), 3.97 (s, 3 H), 3.27 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 2.15-2.25 (m, 3　H), 1.95 (m, 1 H), 1.79-1.85 (m, 2 H), 1.64 (dd, 1 H), 1.25-1.55 (m, 13 H).
실시예 22-7:
Figure pct00404
화합물 454는 일반적 절차 WW와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 37.8%이다(두 단계). 연노란색 거품. 1H-NMR (CDCl3), δ 7.84 (d, 1　H), 7.50 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.72 (br. s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.65 (d, 1　H), 6.42 (d, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 5.41 (dd, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.68 (dd, 1　H), 4.39 (m, 2 H), 4.02 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.50 (m, 1　H), 2.32 (dd, 1　H), 2.20 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H),1.87 (m, 1 H), 1.81 (dd, 1 H), 1.65 (dd, 1　H), 1.25-1.55 (m, 13 H).
실시예 22-8:
일반적 절차 XX
Figure pct00405
무수 디클로로에탄(5mL) 중 카르복실산 448 (151 mg, 0.2 mmol) 의 용액에 카르보닐디이미다졸 (49 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 상온에서 교반한 후 사이클로프로필 설폰아미드(39 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였고, 이어서 DBU(48 ㎕, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물과 2N 염산(0.5mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 40-50% 에틸 아세테이트-헥산을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 화합물 411을 분리하여 120mg(70%)을 생성하였다. 담황색의 거품. m/z [M+1]+ 859.2.1H-NMR (CDCl3), δ 10.31 (br. s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.57 (br. s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 6.14-6.22 (m, 2 H), 5.64-5.71 (m, 1 H), 5.48 (br. d, 1 H), 4.90-4.96 (m, 2 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.06-4.15- (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.21 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.56-2.58 (m, 2 H), 2.40-2.55 (m, 1　H), 2.15 (dd, 1 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 1.68-1.84 (m, 3 H), 1.36-1.55 (m, 11 H), 1.20-1.35 (m, 2 H), 1.00-1.18 (m, 2 H), 0.85-1.00 (m, 2 H).
실시예 22-9:
Figure pct00406
417
화합물 417은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 79%이다. 담황색 거품. m/z [M+1]+ 862.6.1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.76 (s, 1　H), 8.91 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.47 (ddd, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.24 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.63 (m, 1　H), 5.10 (dd, 1 H), 4.35-4.45 (m, 3 H), 4.02 (dd, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 3.741 (s, 6 H), 2.55-2.70 (m, 5 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 2.28 (dd, 1 H), 1.70-1.85 (m, 2 H), 1.40-1.65 (m, 7　H), 1.36 (d, 3 H), 1.34 (d, 3 H), 1.20-1.30 (m, 2 H).
실시예 22-10:
Figure pct00407
화합물 412은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 79%이다. 황색 거품. m/z [M+1]+ 844.3.1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.76 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.71 (dd, 2　H), 6.52 (d, 2 H), 6.42 (dd, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 5.59-5.70 (m, 2 H), 5.09 (dd, 1 H), 4.41-4.60 (m, 2 H), 4.31 (dd, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 2.74 (s, 6 H), 2.52-2.68 (m, 5 H), 2.40-2.48 (m, 1 H), 2.27 (dd, 1 H), 1.72-1.85 (m, 2 H), 1.39-1.65 (m, 7 H), 1.36 (d, 3　H), 1.34 (d, 3 H), 1.15-1.30 (m, 2 H).
실시예 22-11:
Figure pct00408
화합물 455은 일반적 과정 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 54%이다. 황색 거품. m/z [M+1]+ 870.1.1H-NMR (CDCl3), δ 9.97 (br. s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.48 (br. s, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.88 (dd, 2 H), 6.56 (t, 1 H), 6.43 (d, 2 H), 5.71 (dt, 1 H), 5.51 (m, 1　H), 5.02 (dd, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.10-4.22 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.60-3.65 (m, 2 H), 3.20-3.25 (m, 4 H), 2.68 (s, 3 H), 2.44-2.64 (m, 2　H), 2.13 (dd, 1 H), 1.72-1.92 (m, 11 H), 1.20-1.60 (m, 12 H).
실시예 22-12:
Figure pct00409
화합물 456은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 35%이다. 황색 거품. m/z [M+1]+ 884.2.1H-NMR (CDCl3), δ 9.95 (br. s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.32 (br. s, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.90 (dd, 2 H), 6.60 (t, 1 H), 6.44 (d, 2 H), 5.76 (dt, 1 H), 5.51 (m, 1　H), 5.06 (dd, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.09-4.25 (m, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.20-3.35 (m, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.40-2.65 (m, 2 H), 2.12 (dd, 1　H), 1.75-1.95 (m, 4 H), 1.25-1.68 (22 H).
실시예 22-13:
Figure pct00410
화합물 415은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 74.8%이다. 담황색 거품. 1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.78 (s, 1　H), 8.95 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.48-6.55 (m, 2　H), 6.38-6.43 (m, 2 H), 5.74 m, 1 H), 5.65 (dt, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 5.09 (dd, 1 H), 4.38-4.49 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 2.74 (s, 6 H), 2.65 (m, 2　H), 2.61 (s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.27 (dd, 1 H), 1.65-1.82 (m, 2 H), 1.40-1.60 (m, 7 H), 1.36 (d, 3 H), 1.34 (d, 3 H), 1.15-1.30 (m, 2 H).
실시예 22-14:
Figure pct00411
화합물 457은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 79%이다. 담황색 거품. 1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.76 (s, 1　H), 8.92 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.67-6.75 (m, 3 H), 6.16 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.63 (dt, 1 H), 5.10 (dd, 1 H), 4.40 - 4.50 (m, 3 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 2.74 (s, 6 H), 2.63 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.44 (m, 1 H), 2.27 (dd, 1 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 1.37-1.60 (m, 7 H), 1.36 (d, 3 H), 1.34 (d, 3　H), 1.18-1.27 (m, 2 H).
실시예 22-15:
Figure pct00412
화합물 458은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 85%이다. 담황색 거품. m/z [M+1]+ 912.3.1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.78 (s, 1　H), 8.96 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.72 (d, 2 H), 6.50 (d, 1 H), 6.42 (d, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 5.64 (dt, 1 H), 5.10 (dd, 1 H), 4.52-5.70 (m, 2 H), 4.34 (m, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 2.75 (s, 6 H), 2.63 (m, 2　H), 2.61 (s, 3　H), 2.38 (dd, 1 H) 1.72-1.84 (m, 2 H), 1.39-1.62 (m, 7 H), 1.36 (d, 3 H), 1.34 (d, 3　H), 1.23 (m, 2 H).
실시예 22-16:
Figure pct00413
화합물 459은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 83%이다. 담황색 거품. m/z [M+1]+ 930.3.1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.78 (s, 1　H), 8.95 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.64 (dt, 1 H), 5.09 (dd, 1　H), 4.37-4.49 (m, 3 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.36 (m, 1 H), 2.74 (s, 6 H), 2.60-2.64 (m, 1　H), 2.60 (s, 3 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 2.25 (dd, 1 H), 1.70-1.86 (m, 2 H), 1.38-1.60 (m, 7　H), 1.36 (d, 3 H), 1.34 (d, 3 H), 1.18-1.28 (m, 2 H).
실시예 22-17:
Figure pct00414
화합물 460은 일반적 절차 XX와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 83.8%이다. 담황색 거품. m/z [M+1]+ 930.3.1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.77 (s, 1　H), 8.97 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.64 (dt, 1 H), 5.11 (dd, 1 H), 4.55 (m, 1　H), 4.38-4.46 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 2.74 (s, 6 H), 2.58-2.68 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 2.28 (dd, 1 H), 1.74-1.83 (m, 2 H), 1.40-1.63 (m, 7 H), 1.35 (d, 3 H), 1.34 (d, 3 H), 1.16-1.30 (m, 2 H).
실시예 22-18:
Figure pct00415
화합물 391은 일반적 절차 R와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 39.7㎎(23.9%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 792.3.
실시예 23
반응도식 XX: 아실설폰아미드의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00416
일반구조식 XX-C을 가진 N-아릴 아민은 반응도식 XX에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 6을 DCM 중 TFA와 같은 산으로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거함으로써 화합물 71을 생성할 수 있다. 화합물 71을 CU2 +-촉매화 조건하에 임의로 치환된 아릴 브론산으로 처리하여 일반구조 XX-A을 갖는 이소인돌린 카바메이트을 생성할 수 있다. 화합물 71을 CU2 +-촉매화 조건하에 임의로 치환된 아릴 브론산으로 처리하여 일반구조 XX-A을 갖는 이소인돌린 카바메이트을 염기성 조건, 예를 들어 메탄올 중 수용성 소듐 하이드로옥사이드로 처리하고 이소인돌린 카바메이트를 가수분해시킴으로써 일반구조 XX-B을 갖는 알코올을 생성할 수 있다. 일반구조 XX-B을 갖는 알코올에 염기성 조건하에 헤테로아릴 클로라이드, 예를 들어 2-클로로-1-에틸-벤조이미다졸, 2-클로로-1-이소부틸-벤조이미다졸, 2-클로로-1-이소프로필-6-메틸-벤조이미다졸, 2-클로로-1-이소프로필-6-메틸-벤조이미다졸 등으로 처리하여 일반 구조식 XX-C의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 23-1
Figure pct00417
화합물 71은 일반적 절차 S와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
실시예 23-2
Figure pct00418
일반 구조식 XX-A의 화합물은 일반적 절차 O와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
실시예 23-2:
Figure pct00419
일반 구조식 XX -B의 화합물은 일반과정 P와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
실시예 23-3:
Figure pct00420
일반 구조식 XX-C의 화합물 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
실시예 23-4:
Figure pct00421
화합물 402는 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.1㎎(9.8%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 817.4.
실시예 23-5:
Figure pct00422
화합물 401은 일반과정 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.1㎎(3.6%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 853.3.
실시예 23-6:
Figure pct00423
화합물 365는 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 50.7㎎, 28.3%을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 717.3.
실시예 23-7:
Figure pct00424
화합물 461은 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 40㎎, 28%을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 735.4.
실시예 23-8:
Figure pct00425
화합물 462은 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 32.6㎎, 15%을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 731.4.
실시예 23-9:
치환된 2-클로로-벤조이미다졸의 합성
Figure pct00426
DMF 중 2-클로로-벤조이디다졸(1.0당량)의 용액에 K2CO3 (2.0 당량) 및 이소부틸 아이오다이드 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응혼합물을 3일 동안 상온에서 교반하였다. 반응혼합물을 얼음-물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4g(96%)의 2-클로로-1-이소부틸-벤조이미다졸을 얻었다.
실시예 23-10:
Figure pct00427
2-클로로-1-네오펜틸-벤조이미다졸은 실시예 23-9와 유사한 방법으로 제조하였으며, 1.1g, 75.3%을 생성하였다.
실시예 23-11:
반응도식 XXI: 치환된 2-클로로-N-(2-프로필)-벤조이미다졸의 합성
Figure pct00428
15mL 피리딘 중 일반구조식 XXI-A (1.0 당량)을 갖는 화합물의 용액에 0℃에서 메틸 클로로포르메이트(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 여과하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 HCl(1M) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 석유 에테르/에틸 아세테이트(10:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 일반구조식 XXI-B을 갖은 화합물을 생성하였다.
실시예 23-12:
Figure pct00429
일반 구조식 XXI-B (1　당량)을 갖는 화합물, CuI (0.2 당량), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 (0.4 당량) 및 K3PO4 (2.0 당량)을 Schlenk 튜브에 채우고 진공배기하고, 아르곤을 다시 채웠다. 이소프로필아미드(2.0당량) 및 DMSO을 연속적으로 첨가하였다. 반응혼합물을 70℃에서 12시간 교반한 후, 130℃에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화 NH4Cl에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 DCM/MeOH(80:1)을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 구조식 XXI-C을 갖는 화합물을 생성하였다.
실시예 23-13:
Figure pct00430
POCl3중 일반구조식 XXI-C을 가진 화합물의 혼합물을 6시간 동안 환류(reflux)하였다. 대부분의 POCl3을 진공하에 제거하고 잔사를 얼음물에서 급냉시키고, pH=7~8이 될 때까지 수성 NaOH(5M)을 처리하였다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발하여 조 생성물을 얻었다. DCM/MeOH(40:1)을 이용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 일반 구조식 XXI-D을 갖은 화합물을 생성하였다.
실시예 23-14:
Figure pct00431
2-클로로-6-플루오로-1-이소프로필-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 제조하였으며 0.76g(63%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ 7.79 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.13 (m, 1H), 4.95 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
실시예 23-15:
Figure pct00432
2-클로로-1-이소프로필-6-메틸-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 제조하였으며 0.87g(53%)을 얻었다.
실시예 23-16:
Figure pct00433
3-클로로-1-이소프로필-7-메틸-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 23-17:
Figure pct00434
2-클로로-1-이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 23-18:
Figure pct00435
2-클로로-1-이소프로필-4-메틸-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 23-18:
Figure pct00436
2-클로로-1-이소프로필-7-플루오로-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ7.5 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15-7.27 (m, 2 H), 5.0 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 13.6 Hz, 6 H).
실시예 23-19:
Figure pct00437
2-클로로-1-이소프로필-5-플루오로-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 23-20:
Figure pct00438
2-클로로-1-이소프로필-4-플루오로-벤조이미다졸은 실시예 23-13과 유사한 방법으로 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ 7.71 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 4.90 (m, 1H), 1.57 (d, J = 8.0 Hz, 6 H).
실시예 23-20:
Figure pct00439
화합물 467은 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 60.9㎎(30.9%)을 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 735.3.
실시예 23-21:
Figure pct00440
화합물 468은 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며 45㎎(22.8%)을 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 735.3.
실시예 23-22:
Figure pct00441
화합물 469는 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며 25.5㎎(12.9%)을 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 735.3.
실시예 23-23:
일반적 절차 DDD
3 mL DMSO 중 일반구조식 XX-B(1당량)의 용액에 빙수욕으로 t-BuOK (6당량)을 첨가하였다. 화합물 5(1.1당량)을 첨가하기 전에 수득된 혼합물을 같은 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 물(10mL)로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻고, 이를 분취용 고속 액체크로마토그래피로 정제하여 화합물 XX-C를 얻었다.
실시예 23-24:
Figure pct00442
화합물 470은 일반과정 DDD와 유사한 방법으로 제조하였으며 5.9㎎g(3.0%)을 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 731.4.
실시예 23-25:
Figure pct00443
화합물 471은 일반적 절차 DDD와 유사한 방법으로 제조하였으며 25.2㎎(10%)을 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ MS: 731.3.
실시예 23-26:
Figure pct00444
화합물 364는 일반과정 DDD와 유사한 방법으로 제조하였으며 25.2㎎(10%)을 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ MS: 731.3.
Figure pct00445
일반적 방법 DDDA
3 mL DMSO 중 화합물 78(150 mg, 0.27 mmol)의 용액에 빙수욕에서 t-BuOK (182 mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 2-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (59 mg, 0.30 mmol)을 첨가하기 전에 수득된 혼합물을 같은 온도에서 0.5시간 동안 교반하였고, 이를 상온으로 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 물(10mL)로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻고, 이를 분취용 고속 액체크로마토그래피로 정제하여 화합물 491(56.5 mg, 29%)을 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 718.2.
실시예 24
반응도식 XXII: 화합물 396의 합성
Figure pct00446
화합물 17을 염기성 조건, 예를 들어 DMF 중 소듐 하이드라이드 하에 헤테로아릴 클로라이드, 예를 들어 2-클로로-4-페닐타아졸 등을 처리하여 화합물 463을 생성할 수 있다. 화합물 463은 술폰아미드(또는 술포아미드, 미도시)와 커플링하여 화합물 396과 같은 마크로사이클을 생성할 수 있다.
실시예 24-1
Figure pct00447
화합물 463은 일반적 절차 B와 유사한 방법으로 제조하였으며 13.9% 수율의 원하는 생성물을 생산하였다.
실시예 24-2
Figure pct00448
화합물 396은 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며 5.6 mg (12.6 %)를 얻었다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 804.3
실시예 25
반응도식 XXIII : 아실술폰아미드의 합성을 위한 일반 경로
Figure pct00449
일반 구조식 XXIII -B와 XXIII -C의 마이크로사이클은 반응도식 XXIII에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 10을 염기성 조건 하에 처리하여 인소인돌린 카바메이트를 가수분해함으로써 알코올 11을 생성할 수 있다. 알코올 11은 염기성 조건, 예를 들어 DMSO 중 소듐 tert-부톡사이드 헤테로아릴하에 클로라이드, 예를 들어 4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀린 등을 처리하여 화합물 72와 같은 헤테로아릴 에테르를 생성할 수 있다. 화합물 72와 같은 헤테로아릴 에테르에 메탄올 중 산을 처리하여 Boc 보호그룹을 제거하고 메틸 에스테르을 형성하여 화합물 73과 같은 아미노 에스테르를 생성할 수 있다. 화합물 73과 같은 아미노 에스테르를 Cu2 +- 촉매화 조건하에 임의로 치환된 아릴보로산을 처리하여 일반구조식 XXIII -A의 N-아릴 화합물을 생성할 수 있다. 일반구조식 XXIII -A의 화합물을 염기성 조건, 예를 들어, 메탄올과 물 중 리튬 하이드록사이드하에 처리하여 메틸 에스테르를 가수분해함으로써 일반구조 XXIII -B의 카르복실산을 생성할 수 있다. 마지막으로 일반구조식 XXIII -B의 산는 술폰아미드(또는 술포아미드, 미도시)과 커플링하여 일반구조식 XXIII -C를 생성할 수 있다.
실시예 25-1:
일반과정 YY
Figure pct00450
메탄올 100mL 중 화합물 10(10 g, 15.9 mmol.)의 용액에서 수성의 NaOH (5 M, 95 mL)을 첨가하였고 수득된 혼합물은 50℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링 하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물은 빙수로 냉각시키고 수성 HCl(2 M)로 pH=3-4까지 산성화시켰다. 그리고 나서 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상들을 병합하고 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한 후 조 화합물 11(7.5 g, 83%)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 25-2:
일반과정 ZZ
Figure pct00451
DMSO 4mL 중 화합물 11(4.0 g, 7 mmol.)의 용액에 t-BuOK (6.0 g, 42 mmol.)을 상온에서 부분적으로 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀린(2.8 g, 10.5 mmol.)을 첨가하고 수득된 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝나고, 혼합물을 빙수로 냉각시키고 수성의 HCl (2M)에 의해 pH = 8로 산성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 그리고 유기상들을 병합한 후 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 72 (3.0 g , 54%)를 생성하였다.
실시예 25-3:
일반과정 AAA
Figure pct00452
화합물 72 (1.2 g, 1.5 mmol)을 MeOH(4 mol/L, 100 mL) 중 HCl(기체) 용액에 용해시키고, 수득된 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 혼합물은 포화된 수성 NaHCO3로 염기화 시킨 후 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한 후 조 화합물 73 (910 mg, 99%)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 25-4:
Figure pct00453
일반 구조식 XXIII -A의 아릴아민은 구리 촉매제를 이용하고 임의로 치환된 아릴브론산 및 화합물 73이 커플링하여 반응도식 XXIII에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다.
실시예 25-5:
Figure pct00454
일반 구조식 XXIII -B의 카르보사이클 산은 반응도식 XXIII에 나타낸 것과 같이, 일반 구조식 XXIII -A의 메틸 에스테르의 염기 촉매화 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 25-6:
Figure pct00455
일반 구조식 XXIII -C의 아실술폰아미드는 반응도식 XXIII에 나타낸 것과 같이 1-메틸사이클로프로판-1-술폰아미드를 일반 구조식 XXIII -B의 카르보사이클산과 커플링하여 제조할 수 있다..
실시예 25-7:
Figure pct00456
화합물 229는 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 58㎎(45%)의 원하는 화합물을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 860.2.
실시예 25-8:
Figure pct00457
화합물 355는 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 127㎎(45%)의 원하는 화합물을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 878.2.
실시예 26
반응도식 XXIV : 아실술폰아미드의 합성을 위한 일반 경로
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
일반 구조식 XXIII -C와 XXIII -D의 마크로사이클은 반응도식 XXI Ⅴ에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 6을 산 조건, 예를 들어 메탄올 중 염산 하에 처리하여 Boc 보호그룹을 제거하고 메틸에스테르을 형성하여 화합물 12를 생성할 수 있다. 화합물 12를 Cu2 +- 촉매화 조건하에 임의로 치환된 아릴 브론산을 처리하여 일반 구조식 XXIV -A을 갖는 화합물과 같은 N-아릴 화합물을 생성할 수 있다. 일반 구조식 XXIV -A을 갖는 화합물을 염기성 조건, 예를 들어 메탄올 중 수성 과산화수소하에 처리하여 메틸 에스테르와 이소인돌린 카바메이트를 가수분해 하여 일반 구조식 XXIV -B을 갖은 하이드록시산을 생성할 수 있다. 일반 구조식 XXIV-B을 갖은 하이드록시 엑시드을 염기성 조건, 예를 들어 DMF 중 소듐 하이드라이드하에 헤테로아릴 클로라이드, 예를 들어 1-클로로-이소퀴놀린 등을 처리하여 일반 구조식 XXIV -C을 갖은 카르복실산을 생성할 수 있다. 마지막으로 일반 구조식 XXIV-C을 갖은 카르복실산은 술폰아미드(또는 술포아미드, 표시되지 않음)와 커플링하여 일반 구조식 XXIV -D의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 26-1:
일반과정 BBB
Figure pct00461
화합물 6(3 g)을 메탄올(4 M, 100 mL) 중 HCl용액에 용해하였고, 수득된 혼합물을 25℃에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링 하였다. 반응이 끝나고 난 후, 용매를 제거하고 아미노 에스테르 12의 HCl 염을 얻었다.
실시예 26-2:
Figure pct00462
일반 구조식 XXIV -A의 아릴 아미드는, 반응도식 XXIV에 나타낸 것과 같이, 구리 촉매를 이용하여?汰湛퓐? 치환된 아릴브론산과 화합물 12를 커플링하여 합성할 수 있다.
실시예 26-3:
Figure pct00463
일반 구조식 XXIII -B의 카르복실산 알코올은, 반응도식 XXIV에 나타낸 것과 같이, 이소인돌린 카바메이트와 일반 구조식 XXIII -A의 메틸 에스테르 양자의 염기 촉매화 가수분해에 의해 합성할 수 있다.
실시예 26-4:
Figure pct00464
일반 구조식 XXIV -C의 카르복실산은, 반응도식 XXIV에 나타낸 것과 같이, 일반 구조식 XXIII -B의 카르복실산 알코올과 1-클로로이소퀴놀린과의 염기 촉매화 커플링에 의해 합성할 수 있다.
실시예 26-5:
Figure pct00465
일반 구조식 XXIV -D의 아실 술폰아미드는, 반응도식 XXIV에 나타낸 것과 같이, 1-메틸사이클로프로판-1-술폰아미드와 일반 구조식 XXIV -C의 카르복실산을 커플링하여 합성할 수 있다.
실시예 26-6:
Figure pct00466
화합물 346은 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 45㎎(26%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 772.2.
실시예 26-7:
Figure pct00467
화합물 444는 일반적 절차 F와 유사한 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 28.1㎎(16%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 770.1.
실시예 27
반응도식 XXV : 아실술폰아미드의 합성을 위한 일반경로:
Figure pct00468
Figure pct00469
일반 구조식 XXV -A의 마크로사이클은 반응도식 XXV에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다. 알코올 11을 염기성 조건, 예를 들어 DMSO 중 소듐 tert-부톡사이드하에 헤테로아릴 클로라이드, 예를 들어 4-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린 등을 처리하여 화합물 75와 같은 헤테로아릴 에테르를 생성할 수 있다. 화합물 75와 같은 헤테로아릴 에테르를 산 조건, 예를 들어 DCM 중 TFA하에 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거하여 화합물 76과 같은 아미노 아실술폰아미드를 생성할 수 있다. 화합물 76과 같은 아미노 아실술폰아미드를 Cu2 +- 촉매화 조건하에 임의로 치환된 아릴 브론산을 처리하여 일반 구조식 XXV -A의 마크로사이클을 형성할 수 있다.
실시예 27-1:
일반적 절차 CCC
Figure pct00470
4mL의 DMSO 중 화합물 11(570 mg, 1 mmol)의 용액에 t-BuOK (732 mg, 6 mmol)을 상온에서 조금씩 첨가하였고, 이어서 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 화합물 4-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린 (400 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반시키고, LCMS로 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝나고 난 뒤, 혼합물을 얼음물로 냉각시키고, 수성 HCl(2M)로 pH=8까지 산성화하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층들을 병합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 430㎎(85% 순도)의 화합물 75를 얻었다. (수율 42%)
실시예 27-2:
Figure pct00471
화합물 76은 일반적 절차 S와 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 27-3:
Figure pct00472
화합물 464는 일반적 절차 D와 유사한 방법으로 제조하였으며, 154㎎(32%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 866.4.
실시예 28
반응도식 XXVI : N아릴 & P4 퀴놀린 유사체의 합성
일반적 절차 EEE
Figure pct00473
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 9 (1 당량), 브론산 (3 당량), Cu(OAc)2 (2 당량), 피리딘(10 당량), 피리딘 N-옥사이드 (2 당량)와 4A 분자체의 혼합물을 산소 대기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 끝나고 난 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 화합물 XXVI -A을 생성하였다.
실시예 28-1:
Figure pct00474
화합물 472는 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.5㎎(9.8%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 869.3.
실시예 28-2:
Figure pct00475
화합물 473은 일반과정 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 8.0㎎(14%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 891.3.
실시예 28-3:
Figure pct00476
화합물 474는 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.5㎎(9.4%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 912.3.
실시예 28-4:
Figure pct00477
화합물 475는 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.6 mg (9.6%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 912.3.
실시예 28-5:
Figure pct00478
화합물 476은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.6㎎(6.4%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 880.1.
실시예 28-6:
Figure pct00479
화합물 477은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.4㎎(9.7%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 869.2.
실시예 28-7:
Figure pct00480
화합물 478은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.5㎎(9.7%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 885.3.
실시예 28-8:
Figure pct00481
화합물 479은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 22㎎(37%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 926.3.
실시예 28-9:
Figure pct00482
화합물 480은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 14.6㎎(17%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 908.9.
실시예 28-10:
Figure pct00483
화합물 481은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 19.7㎎(23%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 879.9.
실시예 28-11:
Figure pct00484
화합물 482은 일반과정 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 17.6㎎, 22 %를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 887.
실시예 28-12:
Figure pct00485
화합물 483은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 9㎎(15%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 898.4.
실시예 28-13:
Figure pct00486
화합물 484는 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 29.1㎎(48%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 947.9.
실시예 28-14:
Figure pct00487
화합물 485는 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 20.1㎎(34%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 912.
실시예 28-15:
Figure pct00488
화합물 492는 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 12.9㎎(15% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 873.4.
실시예 28-16:
Figure pct00489
화합물 493은 일반적 절차 EEE와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.8㎎(6.4% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 939.3.
실시예 29
반응도식 XXVII : 퀴녹살렌 유사체의 합성
실시예 29-1
Figure pct00490
무수 메탄올(60 mL) 중 o-페닐렌디아민(2.16 g, 20 mmol)과 에틸 티오펜-2-글리옥실레이트(3.68 g, 20 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안에 형성된 침전물을 수집하고 메탄올로 세척하여 조 황색 고체를 수득하였고, 이를 에탄올로 재결정화하여 순수한 3-(2-티에닐)퀴녹살린-2(1H)-원(3.2 g, 70%)을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.7 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1　H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35~7.29 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 4.8 Hz, 1 H).
실시예 29-2:
Figure pct00491
3-(2-티에닐)퀴녹살린-2(1H)-원(500 mg, 2.19 mmol.)과 POCl3 (6 mL)의 혼합물을 120℃로 가열하여 환류시켰다. 물질이 소비된 후, 반응혼합물을 물과 얼음에 두었다. 고체를 수집하고 진공하에 건조하여 2-클로로-3-(2-티에닐)퀴녹살린 (400 mg, 74%)을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.22 (d, J　=　4.8 Hz, 1　H), 8.00 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.72~7.61 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1 H).
실시예 29-4:
Figure pct00492
화합물 74는 일반 구조식 XX-B를 형성하는 절차와 유사한 방식으로 생성할 수 있다.
실시예 29-4:
Figure pct00493
3mL의 무수 DMF 중 중간체 74 (140 mg, 0.25 mmol.)의 용액에 Cs2CO3 (407 mg, 1.25 mmol)와 2-클로로-3-(2-티에닐)퀴녹살린 (74 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 70℃ 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 화합물 486 (56.4 mg, 27.4%)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + D2O) δ10.84 (d, J = 8.8Hz , 2 H), 7.71 (d, J　=　12.0 Hz, 1 H ), 7.56 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.0 (m,1 H), 6.76 (t, J = 10.6 Hz, 2 H), 6.42 (m,3 H), 5.98 (s,1 H), 5.68 (m, 1 H), 4.95 (t, J = 12.6 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 12 Hz, 1　H), 4.57 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.16 (m, 3 H), 2.50 (m, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 1.72-1.93 (m, 5　H), 1.18-1.51 (m,11 H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 768.9.
[표 1] 실시예 1-29에 따라서 합성할 수 있는 화합물의 예
화합물 구조식
101
Figure pct00494
102
Figure pct00495
103
Figure pct00496
104
Figure pct00497
105
Figure pct00498
106
Figure pct00499
107
Figure pct00500
108
Figure pct00501
109
Figure pct00502
110
Figure pct00503
111
Figure pct00504
112
Figure pct00505
113
Figure pct00506
114
Figure pct00507
115
Figure pct00508
116
Figure pct00509
117
Figure pct00510
118
Figure pct00511
119
Figure pct00512
120
121
Figure pct00514
122
Figure pct00515
123
Figure pct00516
124
Figure pct00517
125
Figure pct00518
126
Figure pct00519
127
Figure pct00520
128
Figure pct00521
129
Figure pct00522
130
Figure pct00523
131
Figure pct00524
132
Figure pct00525
133
Figure pct00526
134
Figure pct00527
135
Figure pct00528
136
Figure pct00529
137
Figure pct00530
138
Figure pct00531
139
Figure pct00532
140
Figure pct00533
141
Figure pct00534
142
Figure pct00535
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Figure pct00536
144
Figure pct00537
145
Figure pct00538
146
Figure pct00539
147
Figure pct00540
148
Figure pct00541
149
Figure pct00542
150
Figure pct00543
151
Figure pct00544
152
Figure pct00545
153
Figure pct00546
154
Figure pct00547
155
Figure pct00548
156
Figure pct00549
157
Figure pct00550
158
Figure pct00551
159
Figure pct00552
160
Figure pct00553
161
Figure pct00554
162
Figure pct00555
163
Figure pct00556
164
Figure pct00557
165
Figure pct00558
166
Figure pct00559
167
Figure pct00560
168
Figure pct00561
169
Figure pct00562
170
Figure pct00563
171
Figure pct00564
172
Figure pct00565
173
Figure pct00566
174
Figure pct00567
175
Figure pct00568
176
Figure pct00569
177
Figure pct00570
178
Figure pct00571
179
Figure pct00572
180
Figure pct00573
181
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182
Figure pct00575
183
Figure pct00576
184
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185
Figure pct00578
186
Figure pct00579
187
Figure pct00580
188
Figure pct00581
189
Figure pct00582
190
Figure pct00583
191
Figure pct00584
192
Figure pct00585
193
Figure pct00586
194
Figure pct00587
195
Figure pct00588
196
Figure pct00589
197
Figure pct00590
198
Figure pct00591
199
Figure pct00592
200
Figure pct00593
201
Figure pct00594
202
Figure pct00595
203
Figure pct00596
204
Figure pct00597
205
Figure pct00598
206
Figure pct00599
207
Figure pct00600
208
Figure pct00601
209
Figure pct00602
210
Figure pct00603
211
Figure pct00604
212
Figure pct00605
213
Figure pct00606
214
Figure pct00607
215
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216
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217
Figure pct00610
218
Figure pct00611
219
Figure pct00612
220
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221
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223
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225
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226
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227
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228
Figure pct00621
229
Figure pct00622
230
Figure pct00623
231
Figure pct00624
232
Figure pct00625
233
Figure pct00626
234
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235
Figure pct00628
236
Figure pct00629
237
Figure pct00630
238
Figure pct00631
239
Figure pct00632
240
Figure pct00633
241
Figure pct00634
242
Figure pct00635
243
Figure pct00636
244
Figure pct00637
245
Figure pct00638
246
Figure pct00639
247
Figure pct00640
248
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249
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250
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251
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252
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253
Figure pct00646
254
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255
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256
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257
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258
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259
Figure pct00652
260
Figure pct00653
261
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262
Figure pct00655
263
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264
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265
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266
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267
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268
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269
Figure pct00662
270
Figure pct00663
271
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272
Figure pct00665
273
Figure pct00666
274
Figure pct00667
275
Figure pct00668
276
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277
Figure pct00670
278
Figure pct00671
279
Figure pct00672
280
Figure pct00673
281
Figure pct00674
282
Figure pct00675
283
Figure pct00676
284
Figure pct00677
285
Figure pct00678
286
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287
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288
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289
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290
Figure pct00683
291
Figure pct00684
292
Figure pct00685
293
Figure pct00686
294
Figure pct00687
295
Figure pct00688
296
Figure pct00689
297
Figure pct00690
298
Figure pct00691
299
Figure pct00692
300
Figure pct00693
301
Figure pct00694
302
Figure pct00695
303
Figure pct00696
304
Figure pct00697
305
Figure pct00698
306
Figure pct00699
307
Figure pct00700
308
Figure pct00701
309
Figure pct00702
310
Figure pct00703
311
Figure pct00704
312
Figure pct00705
313
Figure pct00706
314
Figure pct00707
315
Figure pct00708
316
Figure pct00709
317
Figure pct00710
318
Figure pct00711
319
Figure pct00712
320
Figure pct00713
321
Figure pct00714
322
Figure pct00715
323
Figure pct00716
324
Figure pct00717
325
Figure pct00718
326
Figure pct00719
327
Figure pct00720
328
Figure pct00721
329
Figure pct00722
330
Figure pct00723
331
Figure pct00724
332
Figure pct00725
333
Figure pct00726
334
Figure pct00727
335
Figure pct00728
336
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337
Figure pct00730
338
Figure pct00731
339
Figure pct00732
340
Figure pct00733
341
Figure pct00734
342
Figure pct00735
343
Figure pct00736
344
Figure pct00737
345
Figure pct00738
346
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347
Figure pct00740
348
Figure pct00741
349
Figure pct00742
350
Figure pct00743
351
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352
Figure pct00745
353
Figure pct00746
354
Figure pct00747
355
Figure pct00748
356
Figure pct00749
357
Figure pct00750
358
Figure pct00751
359
Figure pct00752
360
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361
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362
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363
Figure pct00756
364
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365
Figure pct00758
366
Figure pct00759
367
Figure pct00760
368
Figure pct00761
369
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370
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371
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372
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373
Figure pct00766
374
Figure pct00767
375
Figure pct00768
376
Figure pct00769
377
Figure pct00770
378
Figure pct00771
379
Figure pct00772
380
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381
Figure pct00774
382
Figure pct00775
383
Figure pct00776
384
Figure pct00777
385
Figure pct00778
386
Figure pct00779
387
Figure pct00780
388
Figure pct00781
389
Figure pct00782
390
Figure pct00783
391
Figure pct00784
392
Figure pct00785
393
Figure pct00786
394
Figure pct00787
395
Figure pct00788
396
Figure pct00789
397
Figure pct00790
398
Figure pct00791
399
Figure pct00792
400
Figure pct00793
401
Figure pct00794
402
Figure pct00795
403
Figure pct00796
404
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405
Figure pct00798
406
Figure pct00799
407
Figure pct00800
408
Figure pct00801
409
Figure pct00802
410
Figure pct00803
411
Figure pct00804
412
Figure pct00805
413
Figure pct00806
414
Figure pct00807
415
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416
Figure pct00809
417
Figure pct00810
418
Figure pct00811
419
Figure pct00812
420
Figure pct00813
421
Figure pct00814
422
Figure pct00815
423
Figure pct00816
424
Figure pct00817
425
Figure pct00818
426
Figure pct00819
427
Figure pct00820
428
Figure pct00821
429
Figure pct00822
430
Figure pct00823
431
Figure pct00824
432
Figure pct00825
433
Figure pct00826
434
Figure pct00827
435
Figure pct00828
436
Figure pct00829
437
Figure pct00830
438
Figure pct00831
439
Figure pct00832
440
Figure pct00833
441
Figure pct00834
442
Figure pct00835
443
Figure pct00836
444
Figure pct00837
445
Figure pct00838
446
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447
Figure pct00840
448
Figure pct00841
449
Figure pct00842
450
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451
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452
Figure pct00845
453
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454
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455
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456
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457
Figure pct00850
458
Figure pct00851
459
Figure pct00852
460
Figure pct00853
461
Figure pct00854
462
Figure pct00855
463
Figure pct00856
464
Figure pct00857
465
Figure pct00858
466
Figure pct00859
467
Figure pct00860
468
Figure pct00861
469
Figure pct00862
470
Figure pct00863
471
Figure pct00864
472
Figure pct00865
473
Figure pct00866
474
Figure pct00867
475
Figure pct00868
476
Figure pct00869
477
Figure pct00870
478
Figure pct00871
479
Figure pct00872
480
Figure pct00873
481
Figure pct00874
482
Figure pct00875
483
Figure pct00876
484
Figure pct00877
485
Figure pct00878
486
Figure pct00879
487
Figure pct00880
488
Figure pct00881
489
Figure pct00882
490
Figure pct00883
491
Figure pct00884
492
Figure pct00885
NS3 저해제의 제조: 항목 VII
실시예 31-1: 화합물 1001의 합성
반응도식 XXIX
Figure pct00886
일반 방법 XA
무수 DMF 10mL 중 화합물 2 (1 g, 2.2 mmol.)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(0.53 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 2-클로로-벤조티아졸을 첨가하기 전에 수득된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올(10 mL)과 물(30 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 끝냈다. 수득된 용액을 15분간 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체 0.78g (수율 60.5 %)으로서 화합물 1001을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ 12.22 (bra, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.46 (q, J = 8 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.41 (t, J　=　8 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.29-2.30 (m, 1 H), 2.14-2.16 (m, 1 H), 1.43-1.47 (m, 2 H), 1.29-1.14 (m, 16H). MS (ESI) m/e (M+H+) 598.7.
실시예 31-2: 화합물 1002의 합성:
Figure pct00887
산 1002는 일반방법 XA로 제조하였으며, 수율은 65%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 617.2.
실시예 31-3: 화합물 1003의 합성:
Figure pct00888
산 1003은 일반방법 XA로 제조하였으며, 수율은 65%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 677.6.
실시예 31-4: 화합물 1004의 합성
Figure pct00889
산 1004는 일반방법 XA로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 613.3.
실시예 31-5: 화합물 1005의 합성:
Figure pct00890
산 1005는 일반방법 XA로 제조하였으며, 수율은 51%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 629.3.
실시예 31-6: 화합물 1006의 합성
Figure pct00891
산 1006은 일반방법 XA로 제조하였으며, 수율은 41%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 633.
실시예 32-1: 화합물 1079의 합성
반응도식 XXX
Figure pct00892
화합물 1079는 반응도식 XXX의 방법으로 합성할 수 있다. 벤즈이미다졸은 SEM으로 보호된 벤즈이미다졸, 1-((2-(트리메틸실린)에톡시)메틸)-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸의 사용을 위해 도입할 수 있다. SEM 보호그룹은 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 염기, 예를 들어 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등으로 처리한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) 첨가하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (1.13 g, 60.8%)을 생성할 수 있다. 알코올, 화합물 7을 염기, 예를 들어 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬하이드라이드, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 tert-부톡사이드 등을 처리하고, 그리고 1-((2-(트리메틸실린)에톡시)메틸)-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 반응시켜 화합물 701을 생성할 수 있다. SEM과 Boc 그룹을 산 조건하에서 제거하여 화합물 702를 생성할 수 있다. 예를 들어, 산은 트리플루오로아세트산, 염산 등이 사용될 수 있다. Boc 그룹을 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등의 존재하에 (Boc)2O로 화합물 702를 처리하여 재도입함으로써 화합물 1079를 생성할 수 있다.
실시예 32-2: 화합물 701의 합성
Figure pct00893
일반방법 XB
무수 DMF 3mL 중 화합물 7 (300 ㎎, 0.515 mmol.)에 0℃에서 소듐 하이드라이드(60%, 204㎎, 5.1 mmol.)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(175 ㎎, 0.618 mmol.)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 물로 반응을 끝내고, 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻었고, 분취-TLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 701(56.4㎎, 27.4%)을 생성하였다. (150 mg, 수율 35.2%). MS (ESI) m / z (M+H)+ 829.4.
실시예 32-3: 화합물 702의 합성
일반방법 XC
Figure pct00894
무수 DCM(2mL) 중 화합물 701 (60 mg, 0.072 mmol.)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 종결되었음을 확인하였다. 반응혼합물을 농축하여 조 화합물 702(40 mg, 93%)을 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 32-4: 화합물 1079의 합성
일반방법 XD
Figure pct00895
무수 THF (2 mL) 중 화합물 702 (40 mg, 0.067 mmol.)의 용액에 NaHCO3 (16.9 mg, 0.261 mmol.)을 첨가하고 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (34.6 mg, 0.201 mmol.)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 물로 반응을 끝내고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하고 분취-TLC로 정제하여 화합물 1079(14.2 mg, 15%)을 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 699.3.
실시예 32-5: 1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2- 클로로 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 합성
Figure pct00896
일반방법 XE
무수 DMF(10 mL) 중 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(1 g, 6.6 mmol.)의 용액에 질소 대기하에 실온에서 소듐 하이드라이드 (60%, 0.26 g, 6.5 mmol.)를 첨가하였다. 2-(트리메틸실린)에톡시메틸클로라이드(SEMCl, 1.14 g, 6.8 mmol.)을 한방울씩 첨가한 후 용액을 1.5시간동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 물로 반응을 끝내고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 물로 세척하고 소듐설페이트로 건조시키고 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((2-(트리메틸실린)에톡시)메틸)-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(1.13 g, 60.8%)을 생성하였다.
실시예 32-6: 화합물 1077의 합성
Figure pct00897
일반방법 XF
DMF 2mL 중 NaH (60%, 62 mg, 1.54 mmol)의 현탁액에 0℃에서 화합물 7 (150 mg, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 2-클로로-1-이소프로필-벤즈이미다졸(60 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 얼음 물로 냉각시키고 수성 HCl(1N)로 약 pH=5-6까지 산성화 하였다. 그리고 나서 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 병합하고 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1077(20 mg, 10.5%)을 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 741.4.
실시예 32-7: 화합물 1007의 합성:
Figure pct00898
아실술폰아미드 1007은 일반 방법 XF로 제조하였으며, 수율을 45%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 713.
실시예 33-1: 화합물 1008의 합성:
Figure pct00899
일반방법 B
5 mL의 무수 DMF중 화합물 1001 (100 mg, 0.17 mmol.)의 용액에 20℃에서 HATU (226 mg,, 0.6 mmol.)와 DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol.)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸사이클로프로판일 술폰아미드 (45.9 mg, 0.34 mmol.), DMAP (104 mg, 0.85 mmol.) 및 DBU (0.1 mL, 0.85 mmol.)를 처리하였다. 이어서 수득된 혼합물을 20℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. EtOAc (20　mL)을 첨가하여 반응을 끝내고, 수성 NaOAc 완충액 (pH 4, 2 x 15　mL), 5% 수성 NaHCO3(15　mL) 및 염수 (20　mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체 32 mg (수율 27%)의 화합물 1008 32 mg (수율 27%)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 716.3.
실시예 33-2: 화합물 1009의 합성:
Figure pct00900
아실술폰아미드 1009는 일반 방법 B로 제조하였으며 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=45.3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 702.3.
실시예 33-3: 화합물 1010의 합성:
Figure pct00901
아실술폰아미드 1010은 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=36%. MS (ESI) m/e (M+H+) 720.3.
실시예 33-4: 화합물 1011의 합성:
Figure pct00902
아실술폰아미드 1011은 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=43%. MS (ESI) m/e (M+H+) 734.3.
실시예 33-5: 화합물 1012의 합성:
Figure pct00903
아실술폰아미드 1012는 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=40%. MS (ESI) m/e (M+H+) 780.8.
실시예 33-6: 화합물 1013의 합성:
Figure pct00904
아실술폰아미드 1013은 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율= 36%. MS (ESI) m/e (M+H+) 794.8..
실시예 33-7: 화합물 1014의 합성:
Figure pct00905
아실술폰아미드 1014는 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=37%. MS (ESI) m/e (M+H+) 730.3.
실시예 33-8: 화합물 1015의 합성:
Figure pct00906
아실술폰아미드 1015는 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=41%. MS (ESI) m/e (M+H+) 716.3.
실시예 33-9: 화합물 1016의 합성:
Figure pct00907
아실술폰아미드 1016은 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=33%. MS (ESI) m/e (M+H+) 746.3.
실시예 33-10: 화합물 1017의 합성:
Figure pct00908
아실술폰아미드 1017은 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=39%. MS (ESI) m/e (M+H+) 742.3.
실시예 33-11: 화합물 1018의 합성:
Figure pct00909
아실술폰아미드 1018은 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=42%. MS (ESI) m/e (M+H+) 736.
실시예 33-12: 화합물 1019의 합성:
Figure pct00910
아실술폰아미드 1019는 일반 방법 B로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=40%. MS (ESI) m/e (M+H+) 742.3.
실시예 34-1: 화합물 7-E의 합성:
Figure pct00911
일반방법 C
무수 DMF 5mL 중 화합물 1001(100 mg, 0.17 mmol.)의 용액에 실온에서 PyBOP (177 mg, 0.34 mmol.)와 HOBT (46 mg, 0.34 mmol.)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 교반 혼합물을 O-페닐하이드록실아민 하이드로클로라이드(26.9 mg, 0.19　mmol.)와 DIEA (88 mg, 0.68 mmol.)로 처리하였고 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(3　x　15　mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체인 50㎎(수율 32.5%)의 화합물 1020을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 690.3.
실시예 34-2: 화합물 1021의 합성:
Figure pct00912
하이드록사메이트 1021은 일반 방법 C로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 추출하였다. 수율=45.3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 708.3.
실시예 34-3: 화합물 1022의 합성:
Figure pct00913
하이드록사메이트 1022는 일반 방법 C로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율= 45.5%. MS (ESI) m/e (M+H+) 768.7.
실시예 34-4: 화합물 1023의 합성:
Figure pct00914
하이드록사메이트 1023은 일반 방법 C로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=43.5%. MS (ESI) m/e (M+H+) 724.
실시예 34-5: 화합물 1024의 합성:
Figure pct00915
하이드록사메이트 1024는 일반 방법 C로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 추출하였다. 수율=43.5%. MS (ESI) m/e (M+H+) 704.3.
실시예 34-6: 화합물 1025의 합성:
Figure pct00916
하이드록사메이트 1025는 일반 방법 C로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율=45.3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 720.3.
실시예 35-1: 화합물 1026의 합성:
Figure pct00917
산 1026은 일반 방법 A로 제조하였으며, 티아졸 클로라이드를 대신해서 옥사졸 클로라이드를 사용하였다. 산 1026의 분리 수율은 16%였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 583.3.
실시예 35-2: 화합물 1027의 합성:
Figure pct00918
산 1027은 일반 방법 C로 제조하였으며, 백색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율= 44.3%. MS (ESI) m/e (M+H+) 674.3.
실시예 36-1: 화합물 1028의 합성:
Figure pct00919
일반방법 D
건조 DCM(3　mL) 중 화합물 1026 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 25℃에서 CDI (55 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 교반 혼합물을 메틸사이클로프로판일 술폰아미드(46 mg, 0.34 mmol)와 DBU (0.1 mL, 0.85 mmol)로 처리하고, 수득된 혼합물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 얻고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체 50㎎으로 1028을 생성하였다. (수율 43%). MS (ESI) m/e (M+H+) 700.3.
실시예 36-2: 화합물 1029의 합성:
Figure pct00920
아실술폰아미드 1029는 일반방법 D로 제조하였으며, 황색 고체로 순수 생성물을 분리하였다. 수율은 17.3%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 686.3.
실시예 37-1: 화합물 2의 합성:
일반방법 E
Figure pct00921
메탄올(100mL) 중 화합물 1 (10 g, 15.9 mmol.)의 용액에 10mL의 NaOH 수용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 pH가 3-4로 조절 때까지 강 염산을 5-10℃에서 서서히 첨가하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고 수득된 잔사를 물(l00 mL)과 에틸 아세테이트(200 mL) 사이에 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 병합 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 고체 6.5g(수율 88%)의 화합물 2를 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
NS3 저해제의 제조: 항목 VIII
실시예 39-1: 2- 클로로 벤즈옥사졸 또는 2- 클로로 벤조티아졸
반응도식 XXXI
Figure pct00922
합성 중간체 2-클로로-메틸벤조[d]옥사졸은 반응도식XXXI에 방법에 의해 합성할 수 있다. 2-아미노-4-메틸-페놀을 에탄올, 메탄올 등과 같은 용매 중에서 포타슘 에틸 크산틴테이트로 처리하여 5-메틸벤조[d]옥사졸-2-티올을 생성할 수 있다. 5-메틸벤조[d]옥사졸-2-티올을 염소제, 예를 들어. P(O)Cl3, PCl5 와 P(O)Cl3, 등으로 처리하여 2-클로로-5-메틸벤조[d]옥사졸을 생성할 수 있다.
2- 티올 벤즈옥사졸 또는 벤조티아졸 중간체를 제조하기 위한 일반과정
포타슘 에틸 크산테이트 (4.4 g, 27.5 mmol)를 에탄올(40mL) 중 2-아미노-4-메틸-페놀(2 g, 16.2 mmol.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 실온으로 냉각되자마자 혼합물을 농축하고 수득된 잔사를 물에 용해시켰다. 아세트산을 약 pH 5까지 첨가하고 용액으로부터 백색 고체을 침전시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 분말(2.4 g, 92.3%)로 5-메틸벤조[d]옥사졸-2-티올을 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 166.
2- 클로로 벤즈옥사졸 또는 벤조티아졸 중간체의 제조를 위한 일반과정
POCl3 (11.7　g, 76.4 mmol) 중 5-메틸벤조[d]옥사졸-2-티올(1.0　g, 6.1 mmol)의 현탁액에 실온에서 CH2Cl2 (10　mL)와 함께 PCl5 (1.9　g, 9.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 과량의 POCl3 을 제거하고, 약 pH 8이 될 때까지 잔사를 Na2CO3 용액으로 처리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 2-클로로-5-메틸벤조[d]옥사졸 (1.1　g 조 생성물)을 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 168.
이어서 2-클로로 벤즈옥사졸 또는 2-클로로 벤조티아졸 중간체를 2-클로로-5-메틸-메틸벤조[d]옥사졸을 생성하기 위한 동일한 실험과정으로 생성하였다.
실시예 40-1: 화합물 1030의 합성:
일반방법 O
건조 DMF 3mL 중 화합물 11(100　mg, 0.176 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드 (42　mg, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 2-클로로-5-메틸벤조옥사졸을 첨가하기 전에 수득된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 물(15mL)을 조심히 첨가하여 반응을 끝내고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 역류세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 생성하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 황색 고체 5.3㎎(수율 4.3%)의 화합물 1030을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (bra, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.72 (m, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 5.30 (t, J = 9.4 Hz, 2 H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.90-2.95 (m, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.18-1.87 (m, 26 H), 1.0 (m, 1H ). MS (ESI) m/e (M+H+) 700.
실시예 40-2: 화합물 1031의 합성:
Figure pct00923
화합물 1031은 일반방법 O로 제조하였으며, 수율은 2%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 700.
실시예 40-3: 화합물 1032의 합성:
Figure pct00924
화합물 1032는 일반방법 O로 제조하였다. 순수 생성물을 TLC로 정제하여, 백색 고체를 생성하였고, 수율은 18%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 720.
실시예 40-4: 화합물 1033의 합성:
Figure pct00925
화합물 1033은 일반방법 O로 제조하였다. 순수생성물을 백색 고체로 분리하였고, 수율은 14%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 700.
실시예 40-5: 화합물 1034의 합성:
Figure pct00926
화합물 1034는 일반방법 O로 제조하였다. 백색 고체로 순수생성물을 생성하였고, 수율은 6%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 704
실시예 40-6: 화합물 1035의 합성:
Figure pct00927
화합물 1035는 일반방법 O으로 합성되었다. 백색 고체로 순수생성물을 생성하였고, 수율은 22%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 716.
실시예 40-7: 화합물 1036의 합성:
Figure pct00928
화합물 1036은 일반방법 O로 제조하였다. 순수생성물을 백색 고체로 분리하였고, 수율은 4%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 720.
실시예 40-8: 화합물 1037의 합성:
Figure pct00929
화합물 1037은 일반방법 O으로 제조하였다. 순수생성물을 백색 고체로 분리하였고, 수율은 15%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 704.
실시예 40-9: 화합물 1038의 합성:
Figure pct00930
화합물 1038은 일반방법 O로 제조하였다. 순수생성물을 백색 고체로 분리하였고, 수율은 7%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 704.
실시예 40-10: 화합물 1039의 합성:
Figure pct00931
화합물 1039은 일반방법 O으로 제조하였다. 순수생성물을 백색 고체로 분리하였고, 수율은 7%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 716.
실시예 40-11: 화합물 1040의 합성:
Figure pct00932
화합물 1040은 일반방법 O로 합성되었다. 백색 고체로 순수생성물을 생성하였고, 수율은 3%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 716.
실시예 41-1: 화합물 1041의 합성:
Figure pct00933
일반 방법 P
건조 DMF 3mL 중 화합물 2 (200　mg, 0.35 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드 (84.5　mg, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 2,6-디클로로-벤즈옥사졸을 첨가하기 전에, 수득된 혼합물은 같은 온도에서 1시간 동안 교반하고 상온으로 서서히 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 물(20mL)을 조심히 첨가하여 반응을 끝냈다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 역류세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 생성하였고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체 12.8㎎(수율 6.0%)의 화합물 1041을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 617.
실시예 41-2: 화합물 1042의 합성:
Figure pct00934
화합물 1042는 일반방법 P로 제조하였다. 순수생성물을 백색 고체로 분리하였고, 수율은 7%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 601.
실시예 41-3: 화합물 1043의 합성:
Figure pct00935
화합물 1043은 일반방법 P로 제조하였으며, 수율은 6%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 601.
실시예 41-4: 화합물 1044의 합성:
Figure pct00936
화합물 1044는 일반방법 P로 제조하였으며, 수율은 8%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 597.
실시예 41-5: 화합물 1045의 합성:
Figure pct00937
화합물 1045은 일반방법 P로 제조하였다. 순수생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 42-1: 화합물 1046의 합성:
Figure pct00938
일반방법 Q
무수 DCM (3mL) 중에서 추가의 정제 없이 사용된 화합물 1045 (120 mg, 0.08 mmol.)의 용액에 25℃에서 CDI (20 mg, 0.16 mmol.)를 첨가하였다. 메틸사이클로프로판일 술폰아미드 (21.6 mg, 0.16 mmol.)와 DBU (0.12 mL, 0.8 mmol.)를 첨가하기 전에, 수득된 혼합물은 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 농축하여 잔사를 얻었고. 이를 분취-HPLC 정제하여 백색 고체 7㎎(수율 3%)의 화합물 1046을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 734.2.
실시예 43-1: 화합물 1047의 합성:
Figure pct00939
일반방법 R
무수 DCM 10mL 중 화합물 2 (300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드 (155 mg 3.87 mmol)를 첨가하였다. 2-클로로-N-에틸벤조이미다이졸(234 mg, 13　mmol)을 첨가하기 전에, 수득된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하고 얼음조(ice bath)를 이용하여 서서히 상온으로 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올(10mL)과 물(30mL)을 첨가하여 반응을 끝냈다. 수득된 용액을 15반간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 생성하였고, 이를 분취-TLC로 정제하여 백색 고체 130㎎(수율 33%)의 화합물 1047을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 609.3.
실시예 43-2: 화합물 1048의 합성
Figure pct00940
일반방법 S
무수 DCM 3mL중 화합물 1047 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 25℃에서 CDI (54 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 메틸 사이클로프로판일 술폰아미드(43　mg, 0.32　mmol.)와 DBU (0.1 mL, 0.85 mmol.)를 첨가하기 전, 수득된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 생성하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시키고 1N HCl로 세척한 후, 수성 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 잔사를 생성하였다. 조 잔사를 분취-TLC로 정제하여 백색 고체 40㎎(수율 35%)의 1048을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 726.9.
실시예 43-3: 화합물 1049의 합성
Figure pct00941
화합물 1049는 일반방법 R로 제조하였으며, 수율은 53%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 671.3.
실시예 43-4: 화합물 1050의 합성
Figure pct00942
화합물 1050은 일반방법 S로 제조하였으며, 수율은 53%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 789.0.
실시예 43-5: 화합물 1051의 합성
Figure pct00943
화합물 1051은 일반방법 S로 제조하였으며, 수율은 53%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 774.3.
실시예 43-6: 화합물 1080의 합성
Figure pct00944
일반방법 XAX
에틸 아세테이트 중 화합물 1048의 용액에 5% Rh/Al2O3 (10 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 기압. H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1080 36㎎(26%수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 729.3.
실시예 43-7: 화합물 1081의 합성
Figure pct00945
화합물 1081은 일반방법 XAX로 제조하였으며, 수율은 170%(33% 수율)이다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 748.3.
NS3 저해제의 제조: 항목 IX
실시예 44-1:
Figure pct00946
화합물 1082는 일반방법 S와 유사한 방법으로 제조하였으며, 43.9㎎, 42%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 847.
실시예 44-2:
Figure pct00947
화합물 1083은 일반방법 S와 유사한 방법으로 제조하였으며, 20㎎, 13%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 841.1.
실시예 44-3:
Figure pct00948
화합물 1084는 일반방법 S와 유사한 방법으로 제조하였으며, 14.7㎎, 16%. 을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 855.2.
실시예 44-5:
Figure pct00949
일반방법 XBX
무수 DMF(1.5mL) 중 벤질술폰아미드 (200 mg, 1.28 mmol.), DMAP (156 mg, 1.28 mmol.) 및 DBU (0.19 mL, 1.28 mmol.)를 첨가하기 전에 건조 DMF 중 화합물 1(200 mg, 0.32 mmol.), HATU (182 mg, 0.48 mmol.) 및 DIEA (0.22 mL, 1.28 mmol.)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합액을 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 잔사를 분취-TLC로 정제하여 화합물 1086(35.1 mg, 14%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 782.
실시예 44-6:
반응도식 XXXII : 벤즈이미다졸 -디메틸술폰아미드 화합물의 합성
Figure pct00950
일반 구조식 XVIII - A 의 마크로사이클은 반응도식 XXXII의 방법에 따라 합성할 수 있다. 화합물 1을 디메틸술파미드와 커플링하여 화합물 75를 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등일 수 있다. 이어서, 화합물 75를 염기성 조건하에 처리하여 이소인돌린 카바메이트을 가수분해함으로써 알코올 76을 생성할 수 있다. 알코올, 화합물 76을 염기성 조건하에 임의로 치환된 벤즈이미다졸과 반응시켜 일반 구조식 XVIII -A의 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 tert-부톡사이드 등일 수 있다.
실시예 44-7
Figure pct00951
무수 디클로로메탄 중 화합물 1 (1.5 g, 2.38 mmol.)의 용액에 질소 보호하에 CDI (1.56 g, 9.5 mmol.)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반한 후, 디메틸술파미드(0.44 g, 3.57 mmol.)와 DBU (2.89 g, 19.04 mmol.)를 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 12시간 더 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 끝나고, 감압하에 용매를 제거하였다. 그리고 잔사를 염수와 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하고, 무수 소듐설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 75(0.94 g, 55%)를 생성하였다(0.94 g, 55%).
실시예 44-8
Figure pct00952
메탄올 100mL 중 화합물 75(1.4 g, 1.9 mmol)의 용액에 수성의 NaOH (5 M, 11 mL)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃로 가열하고 하룻밤동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 끝나고, 혼합물을 얼음 물로 냉각시키고, 수성 HCl (2 M)로 pH=4-5까지 산성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)으로 추출하고, 유기층을 병합하고 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 조 화합물 76을 다음 단계에 바로 사용하였다(0.89 g, 82%).
실시예 44-9
일반과정 FFF
Figure pct00953
DMSO 2mL 중 화합물 76 (1.0 당량)의 용액에 t-BuOK (5 당량)을 상온에서 조금씩 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 치환된 2-클로로벤즈이미다졸 (1.2 당량)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하고, LSMS로 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 얼음 물로 냉각시키고, 수성 HCl(2 M)로 pH=약 8까지 산성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트으로 추출하고, 유기층을 병합하고, 염수로 세척하였다. 그리고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 일반 화합물 XVIII -A를 생성하였다.
실시예 44-10
Figure pct00954
화합물 1129는 일반과정 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.2㎎(8%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 744.4.
실시예 44-11
Figure pct00955
화합물 1130은 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 57.1 mg (23.3%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 701.9.
실시예 44-12
Figure pct00956
화합물 1131은 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 52.8 mg (20.7%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 730.5.
실시예 44-13
Figure pct00957
화합물 1132는 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 52.3 mg (38.0%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 716.5.
실시예 44-14
Figure pct00958
화합물 1133은 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 8%이다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 748.4.
실시예 44-15
Figure pct00959
화합물 1134는 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 13.4%이다.1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ10.84 (s, 1H), 9.06 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 5.14 (t, J =9 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.33 (d, J = 12 Hz,1 H), 4.48 (t, J = 4 Hz, 2　H), 4.08 (m, 1 H), 3.96 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.79 (s, 6 H), 2.73 (s, 1 H), 2.33-2.47 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.25-1.62 (m, 26 H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 748.5.
실시예 44-16
Figure pct00960
화합물 1135는 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 8%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-δ6) δ 10.84 (s, 1 H), 9.06 (s, 1　H), 7.37 (d, J　= 8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.69 (m, 1　H), 5.14 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.33 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 4 Hz, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.96 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.79 (s, 6 H), 2.73 (s,1 H), 2.33 - 2.47 (m, 2　H), 1.78 (m, 2 H), 1.25 - 1.62 (m, 26 H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 748.5.
실시예 44-17
Figure pct00961
화합물 1136은 일반과정 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 10%이다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 748.3.
실시예 44-18
Figure pct00962
화합물 1137은 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 8.6%이다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 744.3.
실시예 44-19
Figure pct00963
화합물 1138은 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 수율은 4.6%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.24 (t, J　=　7.2 Hz, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 5.60 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.51 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.72 (s, 6 H), 2.67 (s, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 1.00-1.72 (m, 32 H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 744.3.
실시예 44-20
Figure pct00964
화합물 1139는 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 20 mg, 26.8%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 744.3.
실시예 44-21
Figure pct00965
화합물 1140은 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 20 mg, 27.5%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 744.3.
실시예 44-22
Figure pct00966
화합물 1141은 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 64.8 mg, 21%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 755.9.
실시예 44-23
Figure pct00967
화합물 1142는 일반적 절차 FFF와 유사한 방법으로 제조하였으며, 60 mg, 21.8%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 727.2.
실시예 44-24
반응도식 XXXIII
Figure pct00968
화합물 1144는 반응도식 XXXIII의 방법으로 합성할 수 있다. 알코올, 화합물 76을 염기, 예를 들어 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 tert-부톡사이드 등으로 처리한 후, 1-((2-(트리메틸실리)에톡시)메틸)-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시켜 화합물 1143을 생성할 수 있다. 산성조건하에 SEM과 Boc 그룹을 제거하여 화합물 720을 생성할 수 있다. 예를 들어, 산은 트리플루오로아세트산, 하이드로콜산 등일 수 있다. 그 후에 Boc 그룹은 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등이 존재 하에 화합물 720을 (Boc)2O로 처리함으로써 재도입되어, 화합물 1144를 생성할 수 있다.
실시예 44-25: 화합물 1143의 합성:
Figure pct00969
일반방법 XCX
무수 DMF 3mL 중 화합물 76(300 mg, 0.515 mmol.)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(60%, 204 mg, 5.1 mmol.)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 화합물 7(175 mg, 0.618 mmol.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 물로 반응을 끝내고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻었고, 이를 분취-TLC로 정제하여 백색 고체(150 mg, 수율 35.2%)로 화합물 1143를 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 818.
실시예 44-26: 화합물 720의 합성:
Figure pct00970
무수 DCM(2mL) 중 화합물 1143(60 mg, 0.072 mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응종결을 LCMS로 확인 하였다. 반응혼합물을 농축하여 조 화합물 720 (40 mg, 93%)을 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 44-27: 화합물 1144의 합성:
Figure pct00971
무수 THF (2 mL) 중 화합물 720 (40 mg, 0.067 mmol)의 용액에 NaHCO3 (16.9 mg, 0.261 mmol.)를 첨가하고 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (34.6 mg, 0.201 mmol.)를 첨가였다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종결을 LCMS로 확인 하였다. 반응혼합물을 물로 식히고, 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 농축하였고, 분취-TLC로 정제하여 화합물 1144 (14.2 mg, 15%)를 생성하였다. (ESI) m/z (M+H)+688.4.
실시예 44-28: 화합물 1145의 합성:
Figure pct00972
DMSO 2mL 중 화합물 76 (120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 t-BuOK (118 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 2-클로로-3-이소프로필-3H-이미다졸[4,5-c]피리딘 (82 mg, 0.42 mmol.)을 첨가하기 전에 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 물(10mL)로 반응을 끝내고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 그리고 농축하여 잔사를 생성하였고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1145 (55.1 mg, 36.0 %)를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 731.1.
실시예 44-29: 2- 클로로 -1- 사이클로펜틸 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 합성:
Figure pct00973
DMF 중 2- 클로로 -1 H -벤조[ d ] 이미다졸(152 mg, 1.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (277 mg, 2.0 mmol) 및 아이오도사이클로펜탄(295 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음-물에 부었다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 잔사를 생성하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-1-사이클로펜틸-1H-벤조[d]이미다졸(130 mg, 59%)을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68~7.60 (m, 1 H), 7.39~7.30 (m, 1 H), 7.20~7.15 (m, 2 H), 5.04~4.90 (m, 1 H), 2.25~1.92 (m, 6 H), 1.85~1.70 (m, 2 H).
실시예 44-30: 2- 클로로 -1- 사이클로펜틸 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸의 합성:
Figure pct00974
무수 THF 20mL 중 3-브로모피리딘-4-아민(3 g, 17.4 mmol.)의 용액에 0℃에서 LiHMDS (THF 중 1M, 36.4 mL, 36.4 mmol.)의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 메틸 클로로포메이트(2 g, 20.8 mmol.)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 표화 수성 암모늄 클로라이드로 반응을 끝냈다. 유기용매를 증발시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 젤 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2)로 정제하여 메틸 3-브로모피리딘-4-일 카바메이트 (2.34 g, 59%)를 생성하였다.
실시예 44-31: 3-이소프로필-1 H - 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-원의 합성:
Figure pct00975
밀봉된 튜브를 메틸 3-브로모피리딘-4-일카바메이트 (1.76 g, 7.6 mmol), CuI (290 mg, 1.52 mmol), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 (400 mg, 3.04 mmol) 및 K3PO4 (3.2 g, 15.2 mmol)로 채우고, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다. 이소프로필아민(674 mg, 11.4 mmol) 및 DMSO (15 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 반응혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반한 후, 130℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 여과액을 농축하고, 분취-HPLC로 정제하여 3-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-원(765 mg, 57%)을 생성하였다.
실시예 44-32: 2- 클로로 -3-이소프로필-3 H - 이미다조[4,5-c]피리딘의 합성:
Figure pct00976
POCl3 (5 mL) 중 3-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-원(0.5 g, 2.82 mmol.)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서 반응혼합물을 얼음 물에 붓고, NH4OH로 pH = 7~8까지 염기화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발하여 조 2-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다(150 mg, 27%).
실시예 45-1: 화합물 1052의 합성:
Figure pct00977
일반방법 T
화합물 1 (100 mg, 0.16　mmol), 3-아미노-N-벤질프로피온아미드 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.16 mmol) 및 HATU (63　mg, 0.16 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 교반 혼합물을 Et3N (145 mg, 1.4 mmol)으로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 유기용액을 물을 이용해서 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 1052를 생산하였다(76 mg, 수율 61%).
실시예 45-2:
Figure pct00978
화합물 1053은 일반방법 T로 제조하였으며, 수율은 30%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 775.
실시예 45-3:
Figure pct00979
화합물 1054는 일반방법 T로 제조하였으며, 수율은 10%이었다. MS (ESI) m/e (M+H++) 815.
실시예 45-4:
Figure pct00980
화합물 1055는 일반방법 T로 제조하였으며, 수율은 53.3%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 612.
실시예 45-5:
Figure pct00981
화합물 1056은 일반방법 T로 제조하였으며, 수율은 50%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 652.
실시예 45-6:
Figure pct00982
화합물 1057은 일반방법 T로 제조하였으며, 수율은 30%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 815.41.
실시예 45-7: 3-아미노-N- 벤질프로피온아미드 하이드로클로라이드의 합성을 위한 과정
반응도식 XXXIV
Figure pct00983
3-아미노-N-벤질프로피온아미드 하이드로클로라이드를 반응도식 XXXIV에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다. 3-tert-부톡시카르보닐아미노프로판 산을 벤질아미드와 커플링하여 3-tert-부톡시카르보닐아미노-N-벤질프로피온아미드를 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이의 조합 등일 수 있다. 그 후에 Boc 그룹을 산성조건하에서 제거하여 3-아미노-N-벤질프로피온아미드 하이드로클로라이드을 생성할 수 있다. 예를 들어, 산은 트리플루오로아세트산, 염산 등일 수 있다.
40mL DCM/다이옥산(2:1) 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파닉 엑시드(2 g, 10.6 mmol)과 HOSu (1.22 g, 10.6 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 이 용액에 DCC(2.4 g, 11.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 벤질아민 (1.7 g, 15.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물 내에 형성된 고체를 여과하여 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액과 세척액을 병합하고 1N HCl로 세척하고 수성 NaHCO3로 포화시켰다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 여과하고, 농축하여 3-tert-부톡시카르보닐아미노-N-벤질프로피온아미드 (2.4 g, 82%)를 생성하였다. 3-tert-부톡시카르보닐아미노-N-벤질프로피온아미드를 냉각된 HCl/MeOH (20 mL)에 용해시키고 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 3-아미노-N-벤질프로피온아미드 하이드로클로라이드를 생성하였다(1.8 g, 100%).
유사한 N-벤질아미드 아민 하이드로클로라이드를 3-아미노-N-벤질프로피온아미드 하이드로클로라이드를 합성하는 동일한 실험과정으로 합성하였다.
실시예 46-1: 화합물 1058의 합성
Figure pct00984
일반 방법 U
MeOH 2mL 중 화합물 1052(76 mg, 0.1 mmol)의 용액에 5N NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 2N HCl을 이용해서 pH를 약 4로 조정한 후, EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여 백색 고체로 화합물 1058을 생성하였다(28 mg, 수율 47%).
실시예 46-2: 화합물 1059의 합성
Figure pct00985
일반방법 V
DCM(2 mL) 중 화합물 1058 (46 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Ac2O (15 mg, 0.14 mmol)와 Et3N (22 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기 용액을 물로 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 1059를 생산하였다(27 mg, 56%). MS (ESI) m/e (M+H+) 668.2
실시예 46-3:
Figure pct00986
화합물 1060은 일반방법 V로 제조하였으며, 수율을 40%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 654.
실시예 46-4:
Figure pct00987
화합물 1061은 일반방법 V로 제조하였으며, 수율을 37.7%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 694.
실시예 46-5:
Figure pct00988
화합물 1087은 일반방법 T로 제조하였으며, 46　mg (43% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 652.3.
실시예 46-6:
Figure pct00989
화합물 1088은 일반방법 V로 제조하였으며, 30　mg (28% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 694.1.
실시예 47-1: 화합물 1062의 합성
Figure pct00990
일반방법 W
화합물 1058을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 CH3I (18.5 mg, 0.13 mmol)로 처리하고 혼합물은 0℃로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 NaH (4.3 mg, 0.108 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기용액을 물로 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 병합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여 백색 고체로 화합물 1062(20　mg, 28%)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 640.4.
실시예 47-2:
Figure pct00991
화합물 1063은 일반방법 W로 제조하였으며, 수율은 30%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 626.
실시예 47-3:
Figure pct00992
화합물 1064는 일반방법 W로 제조하였으며, 수율은 15%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 666.
실시예 47-4:
Figure pct00993
화합물 1089는 일반방법 W와 유사한 방법으로 제조하였으며, 8mg(8% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 666.3.
실시예 48-1: 화합물 1065의 합성
Figure pct00994
일반방법 X
THF(1mL) 중 화힙물 7 (50 mg, 0.08 mmol.)의 용액에 -10℃에서 NaH (6.4 mg, 0.16 mmol.)를 첨가하였다. 이어서, 교반 혼합물을 디메틸카르방산클로라이드 (9 mg, 0.08　mmol.)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기용액을 물로 분리하고, 수액상은 EtOAc로 추출하고, 병합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여 백색 고체로 화합물 1065를 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 654.3.
실시예 48-2:
Figure pct00995
화합물 1072는 일반 방법 X로 제조하였으며, 수율은 60%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 680.3.
실시예 48-3: 화합물 1066의 합성
Figure pct00996
화합물 1066은 일반 방법 X로 제조하였으며, 수율은 70%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 683.
실시예 48-4: 화합물 1067의 합성
Figure pct00997
화합물 1067은 일반 방법 X로 제조하였으며, 수율은 60%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 697.4.
실시예 48-5: 화합물 1068의 합성
Figure pct00998
화합물 1068은 일반 방법 X로 제조하였으며, 수율은 60%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 723.
실시예 48-6:
Figure pct00999
화합물 1090은 일반 방법 X로 제조하였으며, 35㎎(32%)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 723.2.
실시예 49-1: 화합물 1069의 합성을 위한 과정
반응도식 XXXV
Figure pct01000
화합물 1069는 반응도식 XXXV의 방법으로 합성할 수 있다. 화합물 6을 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드로 처리하여 화합물 7을 생성할 수 있다. 화합물 7을 아실화제(aclyating agent), 예를 들어 아세틸 클로라이드, 무수 아세트산 등으로 처리하여 화합물 1069를 생성할 수 있다.
실시예 49-2: 화합물 7의 합성
Figure pct01001
일반방법 Y
메탄올 20mL 중 화합물 6(1.0 g, 1.37 mmol)의 용액에 5M NaOH 8.6mL을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 5℃ 이하로 냉각시키고 희석된 HCl을 이용하여 산성화하고, 추출하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.58g의 화합물 7을 생성하였고 수율은 73%이었다.
실시예 49-3:
Figure pct01002
화합물 1069는 일반방법 V로 제조하였으며, 수율은 77%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 583.2.
실시예 49-4:
Figure pct01003
화합물 11은 일반방법 Y로 제조하였으며, 수율은 70%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 569.2.
실시예 49-5:
Figure pct01004
화합물 1071은 일반방법 V로 제조하였으며, 수율은 93%이었다. MS (ESI) m/e (M+H+) 611.2.
실시예 49-6: 화합물 1081의 합성:
Figure pct01005
일반방법 VW
메탄올 100mL 중 화합물 705(2 g, 2.6 mmol.)의 용액에 15mL 수성 NaOH 용액(5 M)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 끝나고, 혼합물을 얼음물로 냉각시키고, 2M HCl을 이용해서 pH = 약 3~4로 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하시키고, 유기상을 병합하고 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물 화합물 7(1.5 g, 99%)을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 583.1.
실시예 49-7: 화합물 1091의 합성
Figure pct01006
일반방법 VX
CH2Cl2 1mL 중 화합물 7(100 mg, 0.17 mmol) 및 DIEA(0.1 mL)의 용액에 20℃에서 (트리메틸실릴)다이아조메탄 용액(헥산 중 2.0　M, 0.17 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 1091 (4.2 mg, 4.1%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 619.2.
실시예 49-8:
Figure pct01007
화합물 1092는 일반방법 D와 유사한 방법으로 제조하였으며, 33.7㎎, 14%를 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 662.1.
실시예 49-9:
Figure pct01008
화합물 1093은 일반방법 D와 유사한 방법으로 제조하였으며, 91.7 ㎎, 19.1% 을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 678.3.
실시예 49-10:
Figure pct01009
화합물 1094는 일반방법 D와 유사한 방법으로 제조하였으며, 86.5 ㎎, 19.6%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 692.1.
실시예 49-11: 카바메이트의 제조를 위한 일반과정
Figure pct01010
일반방법 VA
무수 THF 중 일반 구조식 II -A를 갖는 화합물의 용액(1.0 당량)에 NaH (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 디메틸카르방산 클로라이드(1.1 당량)를 0-5℃에서 플라스크에 주입하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종결을 TLC분석으로 확인하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 병합된 유긴층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 일반 구조식 II -B를 갖는 화합물을 생성하였다.
실시예 49-12:
Figure pct01011
화합물 1095는 일반방법 VA와 유사한 방법으로 제조하였으며, 20.9㎎, 31%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 755.2.
실시예 49-13:
Figure pct01012
화합물 1096은 일반방법 VA와 유사한 방법으로 제조하였으며, 41㎎, 46%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 749.2.
실시예 49-14:
Figure pct01013
화합물 1097은 일반방법 VA와 유사한 방법으로 제조하였으며, 42㎎, 50%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 763.2.
실시예 49-15: 에스테르의 제조를 위한 일반과정
Figure pct01014
일반적 절차 VB
CH2Cl2 중 화합물 II -A (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민(6 당량)과 Ac2O (4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종결을 TLC분석으로 확인하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 끝내고, EtOAc(x 3)로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC 로 정제하여 화합물 II -C를 생성하였다.
실시예 49-16:
Figure pct01015
화합물 1098은 일반적 절차 VB와 유사한 방법으로 제조하였으며, 26.2㎎, 41%를 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 704.1.
실시예 49-17:
반응도식 XXXVI :
Figure pct01016
화합물 1099는 반응도식 XXXVI에 따라 합성할 수 있다. 화합물 2를 염기성 조건하에 메틸화제, 예를 들어 메틸 아이오다이드, 메틸 트리플레이트, 디메틸설페이트 등으로 처리하여 화합물 721을 생성할 수 있다. 예를 들어 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등일 수 있다. 화합물 721는 2-(술파모일-N-페닐아세트아미드와 커플링하여 화합물 1099를 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은. CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등일 수 있다.
실시예 49-18:
Figure pct01017
일반 방법 VY
DMF 2mL 중 화합물 2 (200 mg, 0.21mmol.)와 MeI (28 uL, 0.5 mmol.)의 용액에 -20℃에서 NaH (60%, 34 mg, 0.84 mmol.)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 가온하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 N)로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 mL×3)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 화합물 721 (33 mg, 32%)을 생성하였다.
실시예 49-19:
Figure pct01018
화합물 1099는 일반방법 VY와 유사한 방법으로 제조하였으며, 백색 고체로 14.6㎎(29%수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 698.3.
실시예 50-1: (N- 페닐아미노카르보닐 ) 메탄술폰아미드의 합성
반응도식 XXXVII
Figure pct01019
2-(설파모일)-N-페닐아세트아미드는 반응도식 XXXVII의 방법에 따라 합성될 있다. 에틸 2-클로로아세테이트를 Na2SO3으로 처리하여 (에톡시카르보닐)메탄설폰산을 생성할 수 있다. 이 산은 (에톡시카르보닐)메탄설폰산을 염소제, 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드 등으로 처리하여 산 클로라이드로 전환시켜 (에톡시카르보닐)메탄설포닐 클로라이드를 생성할 수 있다. 이 산 클로라이드는 (에톡시카르보닐)메탄설포닐 클로라이드를 tert-부틸아민으로 처리하여 술폰아미드로 전환시켜 에틸-2-(N-tert-부틸설파모일)아세테이트를 생성할 수 있다. 이 에스테르는 염기성 조건, 예를 들어 에탄올과 물 중 수산화나트륨 등 하에 가수분해되어 2-(N-tert-부틸설파모일)아세트산을 생성할 수 있다. 2-(N-tert-부틸설파모일)아세트산을 아닐린과 커플링하여 2-(N-tert-부틸설파모일)-N-페닐아세트아미드를 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 CDI, DCC, DIC, EDAC, EDCI, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등일 수 있다. tert-부틸을 산성 조건하에 제거하여 2-(설파모일)-N-페닐아세트아미드를 생성할 수 있다. 예를 들어, 산은 트리플루오로 아세트산, 염산 등이 있을 수 있다.
실시예 50-2: ( 에톡시카르보닐 ) 메탄설폰산의 제조
Figure pct01020
물 50mL 중 Na2SO3 (10 g, 79 mmol)의 용액에 에탄올 55mL 중 에틸 2-클로로아세테이트(12.7 mL, 119 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시키고, 이 시간이 경과 후 모든 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 제거하였다. 농축된 물질을 건조시켜 조 (에톡시카르보닐)메탄설폰산(13.3 g, 100%)을 생성하였고, 이를 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 50-2: ( 에톡시카르보닐 ) 메탄설포닐 클로라이드의 제조:
Figure pct01021
(에톡시카르보닐)메탄설폰산(10 g, 60 mmol)와 POCl3 (45 mL)의 혼합물을 125℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 과량의 POCl3를 제거하여 조(에톡시카르보닐)메탄설포닐 클로라이드 (8.1 g, 80%)를 생성하였고, 이를 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 50-3: 에틸-2-( N- tert - 부틸설파모일 )아세테이트의 제조
Figure pct01022
tert-부틸아민(7.9 mL, 75 mmol)을 THT 50mL에 용해시켰다. 이 용액은 -20℃까지 냉각하고 THT 10mL에 용해된 (에톡시카르보닐)메탄설포닐 클로라이드를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 클로마토그래피 (PE/EtOAc; 2:1)로 정제하여 에틸-2-(N- tert-부틸설파모일)아세테이트(4.1 g, 43%)를 생성하였다.
실시예 50-4: 2-(N- tert - 부틸설파모일 )아세트산의 제조:
Figure pct01023
에탄올 65mL과 물 13mL 중 (N- tert-부틸설파모일)아세테이트(4 g, 17.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (3.6 g, 89.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종결은 TLC 분석으로 확인하였다. 혼합물을 수성 HCl(1M)을 이용해 pH=5로 산성화시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc (30 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조 2-(N-tert-부틸설파모일)아세트산 (2.4 g, 69%)을 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 50-5: 2-( N - tert - 부틸설파모일 )- N - 페닐아세트아미드의 제조:
Figure pct01024
건조 THF(20mL) 중 2-(N- tert-부틸설파모일)아세트산(5 g, 25.6 mmol.)의 용액에 HOBt (13.8 g, 102.4 mmol.)와 EDCI (18.3 g, 102.4 mmol.)를 첨가하였다. 이어서 아닐린(3.6 g, 38.4 mmol.)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종결은 TLC 분석으로 확인하였다. 물을 첨가하여 혼합물의 반응을 끝내고, EtOAc (30mL x 3)로 추출하였다. 병합된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 2-(N-tert-부틸설파모일)-N-페닐아세트아미드(3.5　g, 51%)를 생성하였다..
실시예 50-5: 2-( 설파모일 )- N - 페닐아세트아미드의 제조:
Figure pct01025
TFA 40mL 중 화합물 2-(N-tert-부틸설파모일)-N-페닐아세트아미드(2.5 g, 9.2 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종결은 TLC 분석으로 확인하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하였다. pH 값을 NaHCO3를 이용하여 7-8까지 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 화합물 2-(설파모일)-N-페닐아세트아미드(1.9 g, 96%)를 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 50-6: 2-( 설파모일페녹시 )- 아세트아미드의 제조
반응도식 XXXVIII
Figure pct01026
2-(2-설파모일페녹시)-아세트아미드는 반응도식 XXXVIII의 방법에 따라 합성할 수 있다. 2-설파모일 플루오로벤젠을 염기성 조건하에 벤질 알코올과 반응시켜 1-(페녹시메틸)-2-설파모일벤젠을 생성할 수 있다. 예를 들어, 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등일 수 있다. 1-(페녹시메틸)-2-설파모일벤젠의 벤질 그룹을 가수소분해(hydrogenolysis)에 의해 절단되어 1-(하이드록시)-2-설파모일벤젠을 생성할 수 있다. 예를 들어, 가수소분해는 촉매제, 예를 들어 수소 또는 수소원의 존재하에 Pd/C를 이용하여 촉매화될 수 있다. 수소원은 포름산, 하이드라진 등일 수 있다. 1-(하이드록시)-2-설파모일벤젠의 페녹시 그룹은 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등의 존재하에 2-브로모아세트아미드와 알킬화되어 2-(2-설파모일페녹시)아세트아미드를 생성할 수 있다.
실시예 50-7: 1-( 페녹시메틸 )-2- 설파모일벤젠의 제조:
Figure pct01027
무수 DMF 10mL 중 벤질 알코올(1 g, 8.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.7 g, 17.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 건조 DMF 20mL 중 2-설파모일 플루오로벤젠 (1 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 수성 HCl (2 M)을 이용해 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 1-(페녹시메틸)-2-설파모일벤젠 (1　g, 66.7%)을 생성하였고, 이를 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
실시예 50-8: 1-( 하이드록시 )-2- 설파모일벤젠의 제조:
Figure pct01028
메탄올 200mL 중 조 1-(페녹시메틸)-2-설파모일벤젠(1.6 g, 6 mmol)의 용액에 Pd/C (0.64 g)를 첨가하였다. 반응혼합물을 30 psi의 압력으로 H2 조건하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물질이 소비된 후, 반응혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 1-(하이드록시)-2-설파모일벤젠 (800 mg, 80%)을 생성하였고, 이를 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 50-9: 2-(2- 설파모일페녹시 ) 아세트아미드의 제조:
Figure pct01029
아세토니트릴 60mL 중 조 1-(하이드록시)-2-설파모일벤젠(400 mg, 2.4 mmol)의 용액에 2-브로모아세트아미드(332 mg, 2.4 mmol), K2CO3 (662 mg, 4.8 mmol) 및 KI (400 mg, 2.4　mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고 분취-TLC로 정제하여 2-(2-설파모일페녹시)아세트아미드(260 mg, 47%)를 생성하였다.
실시예 50-10: 2-(2- 설파모일페녹시 )- N - 메틸아세트아미드의 제조:
반응도식 XXXIX
Figure pct01030
2-(2- 설파모일페녹시 )-N- 메틸아세트아미드는 반응도식 XXXIX 의 방법에 따라 합성할 수 있다. 브로모아세틸 브로마이드를 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드가 존재하에 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 2-브로모-N-메틸아세트아미드를 생성할 수 있다. 1-(하이드록시)-2-설파모일벤젠의 페녹시 그룹을 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등의 존재하에 2-브로모-N-메틸아세트아미드와 알킬화하여 2-(2-설파모일페녹시)-N-메틸아세트아미드를 생성할 수 있다.
실시예 50-11: 2- 브로모 - N - 메틸아세트아미드의 합성
Figure pct01031
물 3mL와 DCM 3mL 중 NaOH (0.64 g, 16 mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(0.51 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 DCM 3mL 중 브로모아세틸 브로마이드(1 g, 5 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 2-브로모-N-메틸아세트아미드 (400 mg, 54%)를 생성하였고, 이를 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 50-12: 2-(2- 설파모일페녹시 )- N - 메틸 - 메틸아세트아미드의 합성:
Figure pct01032
아세토니트릴 60mL 중 조 1-(하이드록시)-2-설파모일벤젠 (400 mg, 2.4 mmol)의 용액에 2-브로모-N-메틸아세트아미드(332 mg, 2.4 mmol), K2CO3 (662 mg, 4.8 mmo1) 및 KI (400 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 분취-TLC로 정제하여 2-(2-설파모일페녹시)-N-메틸아세트아미드 (260 mg, 47%)를 생성하였다.
NS3 저해제의 제조: 항목 X
실시예 51-1: 화합물 707의 합성
Figure pct01033
일반방법 Z
탈보호된 헤테로아릴 에테르 중간체 706 (HCl 염, 500 mg, 1.03　mmol, 1.0 당량)와 N,N-디메틸포름아미드 (9 mL)를 질소 하에서 25mL 둥근 플라스테에 채웠다. HATU (505 mg, 1.33 mmol, 1.3 당량)와 디이소프로필에틸아민(665 mg, 5.15　mmol, 5.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 15분간 더 교반하였다.(S)-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)논-8-에노익산 (376 mg, 1.13 mmol, 1.1 당량)을 단일 부분으로 첨가하고, 상온에서 15시간 더 계속 교반하였다. LCMS에 의한 반응 정도의 모니터링은 출발물질이 완전히 소비됨을 보여주었다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄(20　mL)과 물(20mL) 사이에서 분리하였다. 유기층을 물(10mL), 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조상태로 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트 부재(95:5 내지 50:50)구배를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련분획을 병합하고 용매를 제거한 후, 531㎎(65%)의 화합물 707을 황색 유리상 고체로 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.21 (br. s, 1 H) 8.06 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.99 (d, J = 5.95 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1　H) 7.54 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.61 (d, J = 8.39 Hz, 1　H) 6.58 (s, 1　H) 6.38 (d, J = 10.83 Hz, 1 H) 6.04 (br. s, 1 H) 5.73 - 5.85 (m, 2 H) 5.24 (dd, J　= 17.17, 0.99 Hz, 1 H) 5.13 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H) 5.08 (d, J = 9.77 Hz, 1 H) 4.99 (dd, J = 17.17, 1.75 Hz, 1 H) 4.94 (dt, J = 10.19, 0.93 Hz, 1 H) 4.50 (t, J = 8.39 Hz, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.02 - 2.09 (m, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.51 (s, 3 H) 1.44 - 1.49 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 4 H) 0.82 - 0.96 (m, 3 H). LC-MS: purity 92% (UV), t R 2.79 min, m/z [M+H]+ 800.35.
실시예 51-1: 화합물 1074의 합성을 위한 과정
반응도식 XXXX
Figure pct01034
화합물 1074는 반응도식 XXXX의 방법에 따라 합성할 수 있다. 화합물 708을 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노 논-8-에노익 산과 커플링하여 화합물 709를 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등일 수 있다. 화합물 709를 올레핀 치환 촉매, 예를 들어 Schrock 촉매, Grubb's 촉매, Zhan 촉매, Hoveyda 촉매, Nolan 촉매 등을 이용하여 고리화할 수 있다. 화합물 709의 에스테르를 염기성 조건, 예를 들어 에탄올 및 임의로 물 중 수산화나트륨과 등의 조건하에 화합물 710을 가수분해하여 생성할 수 있다. 화합물 708을 1-메틸사이클로프로판-1-술폰아미드와 커플링하여 화합물 1074를 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 DI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등 일 수 있다.
실시예 51-2: 화합물 709의 합성
Figure pct01035
화합물 709는 일반방법 Z로 제조하였으며, 수율은 78%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 693.3.
실시예 51-3: 화합물 1073의 합성
Figure pct01036
일반방법 AA
무수 톨루엔 2mL 중 화합물 709(200 mg, 0.288 mmol.)의 용액에 Zhan 촉매제(30 mg, 0.044 mmol.)를 첨가하고, 이 용액을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 잔사를 얻고, 조 생성물을 분취-TLC로 정제하여 백색 고체로 화합물 1073 (70　mg, 37%)을 생성하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 665.3.
실시예 51-4: 화합물 1074의 합성
Figure pct01037
화합물 1074는 일반방법 S로 제조하였으며, 수율은 18%이다. MS (ESI) m/e (M+H+) 754.3.
실시예 52-1: 2- 페닐 -4- 클로로 -7- 메톡시 -퀴놀린의 합성
반응도식 XXXXI
Figure pct01038
2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린을 반응도식 XXXXI에 따라 합성할 수 있다. 에틸 벤조일아세테이트와 m-아니시딘을 열적 조건하에 함께 반응시켜 산, 예를 들어 염산 등의 존재하에 2-페닐-4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린을 생성할 수 있다. 2-페닐-4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린을 염소제를 이용하여 2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 염소제는 P(O)Cl3, PCl5 와 P(O)Cl3, 등이 있을 수 있다.
실시예 52-2: 2- 페닐 -4- 하이드록시 -7- 메톡시 -퀴놀린의 합성:
Figure pct01039
일반 방법 BB :
톨루엔 (85 mL) 중 에틸 벤조일아세테이트(10.00 g, 52.0 mmol, 1 당량)와 m-아니시딘 (7.05　g, 57.2 mmol, 1.1 당량)의 용액에 디옥산 (0.520 mL, 2.08 mmol., 0.04 당량) 중 4M HCl을 한방 울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키면서 에탄올과 물을 Dean and Stark's 장치 내에 수집하였다. 반응혼합물을 방치하여 상온으로 냉각시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디페닐 에테르(28mL)에 현탁하고 혼합물을 240℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 주위 온도에서 방치냉각하였고 디클로로메탄 (55 mL) 을 첨가하여 황색 고체의 침전을 야기하였다. 상온에서 30분간 더 교반을 계속하고 여과하여 고체를 수집하고 소량의 디클로로메탄으로 케이크(cake)를 수세하였다. 고체를 100mL 둥근바닥 플라스크에 옮기고 디클로로메탄 (50 mL)을 넣고 상온에서 45분간 더 교반하였다. 여과하고 고 진공하에 건조한 후, 표제화합물, 2-페닐-4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린을 옅은 황색 고체로 분리하였다. 수율: 2.85 g (22%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1 H), 7.99 (d, J　=　8.91 Hz, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 2 H), 7.48 - 7.64 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.34, 8.97 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H). LC-MS: purity 97% (ELS) 98% (UV), t R 1.52 min, m/z [M+1]+ 252.10.
실시예 52-2: 2- 페닐 -4- 클로로 -7- 메톡시 -퀴놀린의 합성:
Figure pct01040
일반방법 CC :
2-페닐-4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린 (2.73 g, 10.9 mmol, 1 당량)을 순수 포스포러스 옥시클로라이드(30mL)에 현탁하였다. 반응혼합물을 환류 하에 가열하였다. 2시간 후, LCMS분석은 출발물질이 완전히 전환되었음을 보여주었다. 반응혼합물을 방치하여 상온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)와 2M 수성 수산화나트륨용액 (80 mL)에서 분리하였다. 혼합물을 상온에서 10분간 더 교반하고 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 수성 소듐 클로라이드 용액(50mL)으로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 생성된 고체, 2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린을 고 진공하에 2시간 더 건조시켰다. 수율: 2.66 g (91%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 - 8.35 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.09 (d, J　=　9.14 Hz, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 4 H), 7.38 (dd, J = 2.55, 9.18 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H). LC-MS: purity 100% (ELS) 100% (UV), t R 2.58 min, m/z [M+1]+ 270.00
실시예 53-1: 화합물 1075의 합성:
반응도식 XXXXII
Figure pct01041
화합물 1075는 반응도식 XXXXII에 따라 합성할 수 있다. 화합물 10을 염기, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드로 처리하여 이소인돌린 카바메이트를 가수분해 함으로써 화합물 11을 생성할 수 있다. 알코올, 화합물 11을 염기, 예를 들어 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 tert-부톡사이드 등으로 처리한 후, 2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린과 반응시켜 화합물 1075를 생성할 수 있다.
실시예 53-2: 화합물 11의 합성:
Figure pct01042
일반방법 DD :
메탄올 26mL 중 카바메이트 10 (3.00 g, 4.10 mmol)의 용액에 5M 수성 수산화나트륨 26mL을 첨가하였다. 침전물질은 50℃에서 재용해되지 않아서 추가의 메탄올(10 mL)을 첨가하였다. 수득된 맑은 용액을 50℃에서 17시간 동안 교반하고, 17시간째에 LCMS는 반응이 종결됨을 보여주었다. 용액을 10℃ 이하로 냉각시키고 2M 수성 염산용액 약 pH 4까지 서서히 첨가하였는데, 이 단계에서 다량의 생성물이 침전되었다. 모두 용해될 때까지 수득된 점성 및 수성 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 함께 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 30mL)로 더욱로 추출하였다. 병합된 유기층을 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 베이지색 고체(2.50 g)을 생성하였고, 이를 메탄올/ 디클로로메탄 구배(순수 DCM에서 DCM 중 5%MeOH)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 병합하고 진공하에 용매를 제거하여 화합물 11을 생성하였다. 수율 1.98 g (85%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 10.60 (br. s, 0.2 H), 10.46 (s, 0.8 H), 8.48 (br. s, 0.2 H), 7.74 (s, 0.8 H), 6.60 (br. s, 0.2 H), 5.56 - 5.81 (m, 1 H), 5.34 (m, 0.8 H), 4.85 - 5.03 (m, 1 H), 4.41 - 4.73 (m, 2 H), 4.28 (br. s, 1 H), 3.39 - 4.10 (m, 3 H), 2.73 - 2.98 (m, 1 H), 2.06 - 2.63 (m, 4H), 1.68 - 2.05 (m, 3 H), 1.20 - 1.67 (m, 17 H), 0.65 - 1.13 (m, 4 H). LC-MS: purity 100% (ELS) 99% (UV), t R 1.89 min, m/z [M+Na]+ 591.
실시예 53-3: 1075의 합성:
Figure pct01043
일반방법 EE :
디메틸 술폭사이드(20 mL) 중 화합물 11(1.00 g, 1.76 mmol, 1 당량)과 2-페닐-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 (0.520 g, 1.934 mmol, 1.1 당량)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(0.790 g, 7.04 mmol, 4 당량)를 조금씩 첨가하였다. 상온에서 17시간 동안 교반을 계속하였다. 부분적인 N-부톡시카르보닐 절단 뿐만아니라 출발물질의 완전한 소비를 보여주는 LC-MS로 반응을 모니터링 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(10mL)로 반응을 끝냈다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)와 물(30mL) 사이로 분리하였다. 유기상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트(2 x 40mL)로 추가로 추출하였다. 유기추출물을 병합하고, 염수(50mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄 구배(순수 DCM 내지 DCM 중 2% MeOH 까지)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고 진공하에 용매를 제거하여 황백색 유리상 고체로 화합물 1075를 생성하였다. 수율 0.468 g (33%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.25 (br. s, 1 H), 7.98 - 8.10 (m, 3 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 2.50, 9.10 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 5.68 (q, J = 8.83 Hz, 1 H), 5.37 (br. s, 1H), 5.13 (d, J　=　7.66 Hz, 1 H), 4.96 (t, J = 9.38 Hz, 1　H), 4.77 (d, J = 11.37 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 7.93 Hz, 1　H), 4.52 - 4.64 (m, 1　H), 4.32 (ddd, J　= 3.07, 7.93, 10.73 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 3.30, 11.05 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3　H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 2.33 (q, J = 8.48 Hz, 1 H), 1.77 - 1.94 (m, 3 H), 1.54 - 1.70 (m, 2 H), 1.42 - 1.49 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H), 1.26 - 1.32 (m, 2 H), 1.01 - 1.16 (m, 2 H), 0.84 - 0.96 (m, 1 H). LC-MS: purity 96% (ELS) 99% (UV), tR 1.88 min, m/z [M+1]+ 802.
실시예 54-1: 화합물 1078의 합성
Figure pct01044
화합물 1078은 전술한 방법들 중의 하나에 의해 합성할 수 있다.
실시예 55-1: N-아릴 아민의 합성
반응도식 XXXXIII
Figure pct01045
일반 구조식 VII -C을 갖는 화합물은 반응도식 XXXXIII에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 16을 산, 예를 들어 DCM 중 TFA로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거함으로써 화합물 17을 생성할 수 있다. 화합물 17을 Cu2 +-촉매화 조건 하에서 임의로 치환된 아릴 브론산으로 처리하여 일반 구조식 VII -A을 갖는 화합물을 생성할 수 있다. 일반 구조식 VII -A를 갖는 화합물을 염기성 조건하에 처리하여 에틸 에스테르와 이소인돌린 카바메이트를 가수분해함으로써 일반 구조식 VII -B를 갖는 산을 생성할 수 있다. 일반 구조식 VII -B를 갖는 산을 1-메틸사이클로프로판-1-술폰아미드와 커플링하여 일반 구조식 VII -C를 갖는 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등 일 수 있다
실시예 55-2: 화합물 17의 제조
Figure pct01046
일반방법 XCX
디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 16 (2 g, 3.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 10mL를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후에, 용매를 제거하고, 혼합물을 수성 NaHCO3로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였고, 유기층을 병합하였고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감암하에 용매를 제거하였고 조 화합물 17 (1.6 g)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 55-3: 일반 구조식 VII -A의 화합물 제조를 위한 일반적 절차:
Figure pct01047
일반적 절차 XA
디클로로 메탄 (10mL) 중 화합물 17 (350 mg, 0.50 mmol), 임의로 치환된 페닐브론산 (1.5 mmol), Cu(OAc)2 (188 mg,1.0 mmol), 피리딘(316 mg, 4 mmol), 피리딘 N-옥사이드(47.5 mg, 0.5 mmol) 및 4A 분자체의 혼합물을 공기 중에 노출하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝난 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취-TLC (PE/EtOAc = 1/1로 용출됨)로 정제하여 일반 구조식 VII -A의 화합물을 생성하였다. (수율 40-60%).
실시예 55-4: 일반 구조식 VII -B의 화합물 제조를 위한 일반적 절차:
Figure pct01048
일반적 절차 XB
메탄올 (10mL) 중 일반 구조식 VII -A (1 당량) 화합물의 용액에 LiOH (30 당량)와 약간의 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였고, 반응이 끝난 후, 혼합물을 얼음 물로 냉각시키고 수성 HCl(2M)로 pH=3-4로 산성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 병합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하고, 조 생성물은 분취-TLC로 정제하여 일반 구조식 VII -B(EtOAc/메탄올 = 10:1) (수율 80-90%)의 화합물을 생성하였다.
실시예 55-5: 일반 구조식 VII -C 화합물 제조를 위한 일반적 절차:
Figure pct01049
일반적 절차 XC
무수 디클로로메탄중 일반 구조식 VII -B (1 당량) 화합물의 용액에 질소 보호하에 CDI(4당량)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반한 후, 나서 1-메틸사이클로프로판-1-술폰아미드 (4 당량)와 DBU (8 당량) 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 12시간 더 교반하고 LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 끝난 후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 일반 구조식 VII-C(수율 6-40%)의 최종 화합물을 생성하였다.
실시예 55-6: 화합물 1100의 합성:
Figure pct01050
화합물 1100은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 140㎎(40%수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 808.
실시예 55-7: 화합물 1101:
Figure pct01051
화합물 1101은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.4㎎(9% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 765.2.
실시예 55-8: 화합물 1102의 합성:
Figure pct01052
화합물 1102는 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 26.4㎎(28% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 722.1.
실시예 55-9: 화합물 1103의 합성:
Figure pct01053
화합물 1103은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 36.1㎎(38% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 736.1.
실시예 55-10: 화합물 1104의 합성:
Figure pct01054
화합물 1104는 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 22.7㎎(19% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 752.2.
실시예 55-11: 화합물 1105의 합성:
Figure pct01055
화합물 1105는 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 22.5㎎(19% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 754.2.
실시예 55-12: 화합물 1106의 합성:
Figure pct01056
화합물 1106은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.5㎎(6% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 793.4.
실시예 55-13: 화합물 1107의 합성:
Figure pct01057
화합물 1107은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.2㎎(6% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 758.2.
실시예 55-14: 화합물 1108의 합성:
Figure pct01058
화합물 1108은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.6㎎(6% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 798.2
실시예 55-15: 화합물 1109의 합성:
Figure pct01059
화합물 1109는 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 20㎎(21% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 747.4.
실시예 55-16: 화합물 1110의 합성:
Figure pct01060
화합물 1110은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 41.3㎎(35% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+Na)+ 801.5.
실시예 55-17: 화합물 1111의 합성:
Figure pct01061
화합물 1111은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.4㎎(6% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 740.3.
실시예 55-18: 화합물 1112의 합성:
Figure pct01062
화합물 1112는 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.4㎎(7% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 779.5.
실시예 55-19: 화합물 1113의 합성:
Figure pct01063
화합물 1113은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 6.5㎎(11% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 747.3.
실시예 55-20: 화합물 1114의 합성:
Figure pct01064
화합물 1114는 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 30.1㎎(36% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 736.
실시예 55-21: 화합물 1115의 합성:
Figure pct01065
화합물 1115는 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.6㎎(8% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 806.1.
실시예 55-22: 화합물 1116의 합성:
Figure pct01066
화합물 1116은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5㎎(8.6% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 790.1.
실시예 55-23: 화합물 1117의 합성:
Figure pct01067
화합물 1117은 일반방법 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.1㎎(6% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 740.1.
실시예 56-1: 화합물 1128의 합성:
반응도식 XXXXIV
Figure pct01068
화합물 1128은 반응도식 XXXXIV에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다. 화합물 17을 Cu2 +-촉매화 조건하에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐브론산으로 처리하여 화합물 722를 생성할 수 있다. 화합물 722를 염기성 조건하에 처리하여 에틸 에스테르를 가수분해여 화합물 1070을 생성할 수 있다. 예를 들어, 염기는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등일 수 있다. 화합물 1070을 사이클로프로판 술폰아미드와 커플링하여 화합물 1128을 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등 일 수 있다.
실시예 56-2:
Figure pct01069
구리(II) 아세테이트(457 mg, 2.5mmol, 1.4 당량), 피리딘(0.726 mL, 9.0　mmol, 5 당량), 피리딘-N-옥사이드(170mg, 1.8 mmol, 1 당량), 4Å 분자체 (700 mg) 및 디클로로메탄 (100 mL, 공기로 미리 포화시킴)을 반응 플라스크에 채웠다. 화합물 17(1g, 1.8 mmol, 1 당량)을 단일부분으로 첨가하고 초기의 옅은 파란색 용액이 짙은 파란색으로 변할 때까지 반응 혼합물을 5분간 더 교반하였다. 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐브론산 (370mg, 1.8 mmol, 1 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응혼합물을 대기압 하에 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였고 수성상을 1M 염산을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기층을 병합하였고, 염수로 세척하고 소듐설페이트로 건조시키고. 진공하에 용매를 제거하여 갈색 거품형 고체로 822㎎(68%)의 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: 73% (UV), t R 2.61 min, m/z [M +1]+ 719.35. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.82 - 7.16 (m, 3 H), 6.51 - 6.68 (m, 2 H), 6.40 (d, J = 10.96 Hz, 1 H), 5.46 - 5.70 (m, 1 H), 5.34 - 5.47 (m, 1 H), 5.15 - 5.34 (m, 1 H), 5.01 (dd, J = 4.26, 8.22 Hz, 1 H), 4.81 - 4.91 (m, 1　H), 4.76 (d, J = 4.87 Hz, 2 H), 4.55 - 4.71 (m, 2 H), 4.37 (t, J = 7.31 Hz, 1 H), 3.96 - 4.27 (m, 4 H), 3.86 (d, J = 10.66 Hz, 1 H), 2.69 - 2.96 (m, 1 H), 2.08 - 2.39 (m, 4 H), 1.86 (dd, J　=　5.48, 8.22 Hz, 3 H), 1.56 (dd, J = 5.48, 9.75 Hz, 2 H), 1.33 - 1.48 (m, 3 H), 1.10 - 1.33 (m, 5 H).
실시예 56-3:
Figure pct01070
화합물 1070 (882 mg, 1.2 mmol, 1 당량)과 테트라하이드로퓨란 (26 mL)을 반응 플라스크에 채우고, 반응혼합물을 얼음조의 상부에서 5분간 냉각하였다. 리튬 하이드록사이드(128 mg, 3.06 mmol, 2.5 당량)를 물(26 mL)과 메탄올(13 mL)의 혼합물에 용해시키고 수득된 용액을 반응혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 15시간 동안 더 교반하였다. 시료의 LCMS분석은 에스테르의 제한적인 가수분해를 보여주었기 때문에 추가의 리튬 하이드록사이드(103 mg, 2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간동안 더 교반하였다. LCMS 분석은 산(86%)로 에스테르의 산으로의 우수한 전환(86%) 뿐만 아니라 4-하이드록시-프롤린 유도체 부산물로의 형성도 나타내어 반응을 중지하였다. 반응혼합물의 부피를 진공하에 절반으로 줄이고, 1M 염산을 이용해서 pH 1로 산성화하였다. 그리고 나서 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하였고, 진공하에 용매를 제거하여 갈색 고체로 688㎎의 원하는 생성물을 생성하였다. LC-MS: 46% (UV), 88% ELS, t R 2.37 min m/z [M +1]+ 691.30. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 2 H) 6.59 - 6.66 (m, 1 H) 6.52 - 6.60 (m, 1 H) 6.34 - 6.45 (m, 1 H) 5.52 - 5.65 (m, 1 H) 5.36 - 5.49 (m, 1 H) 5.16 - 5.31 (m, 1 H) 4.79 - 4.89 (m, 1 H) 4.57 - 4.80 (m, 5 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 2 H) 2.73 - 2.89 (m, 1　H) 2.21 - 2.36 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.33 - 1.52 (m, 2 H) 1.13 - 1.34 (m, 7 H).
실시예 56-4:
Figure pct01071
화합물 1070(276 mg, 0.40 mmol, 1 당량)과 디클로로메탄 (8　mL)을 반응 플라스크에 채웠다. EDC (159 mg, 0.83 mmol, 2.1 당량)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10mL)으로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(4mL)로 용해시키고 사이클로프로필술폰아미드(111 mg, 0.92 mmol, 2.3　당량) 및 DBU (152 mg, 1.0 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 15시간 동안 더 교반하였다. 시료의 LCMS 분석은 출발물질의 완전한 소비를 보여주었다. 반응혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 희석한 후, 10% 수성 시트르산 용액(2x10mL)과 염수(10mL)로 세척하였다. 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고 여과하고, 진공하에 용매를 제거하여 갈색 고체로 분리된 150㎎의 생성물을 생산하였다. 고체를 분취용 HPLC로 정제하여 베이지색 고체로 5mg(1.6% 전체수율)의 원하는 생성물을 생산하였다. LC-MS: 순도 100% (UV), tR 5.21 min, m/z [M-H]- 792.20. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.19 - 10.41 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 6.87 - 7.10 (m, 2 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 6.26 - 6.38 (m, 1 H), 5.63 - 5.80 (m, 1 H), 5.44 - 5.56 (m, 1 H), 4.95 (t, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 10.27 Hz, 2 H), 4.51 - 4.70 (m, 3 H), 4.16 - 4.26 (m, 1 H), 3.95 - 4.09 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 2.35 - 2.58 (m, 3 H), 2.21 - 2.33 (m, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 1.66 - 1.79 (m, 1　H), 1.36 - 1.61 (m, 6 H), 1.19 - 1.36 (m, 3 H), 1.01 - 1.17 (m, 2 H), 0.84 - 0.99 (m, 1 H).
실시예 57-1: N-아릴 아민의 합성
반응도식 XXXV
Figure pct01072
일반 구조식 VIII -A를 갖는 화합물은 반응도식 XXXXV에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다. 화합물 705를 산, 예를 들어 DCM 중 TFA로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거함으로써 화합물 71을 생성할 수 있다. 화합물 71을 Cu2 +-치환화 조건하에 임의로 치환된 아릴 브론산으로 처리하여 일반 구조식 VIII -A를 갖는 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 57-2
Figure pct01073
일반 방법 XDX
디클로로메탄(2mL) 중 화합물 705(1 g, 1.34 mmol)의 용액에 1mL 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후, 용매를 제거하고, 혼합물을 수성 NaHCO3로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (50 mLx3)로 추출하고 유기상을 병합하였고, 염수로 세척하고, 무수 소듐설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였고, 조 화합물 71 (0.86 g, 100%)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 57-3:
Figure pct01074
일반적 절차 XD
디클로로메탄(4mL) 중 화합물 71 (1 당량), 임의로 치환된 페닐 브론산 (3 eq), Cu(OAc)2 (2 당량), 피리딘(10 당량), 피리딘 N-옥사이드(1 당량) 및 4Å 분자체 4의 혼합물을 산소 대기하에 실온에서 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 끝나고 난 후, 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 제거하고 조 혼합물을 분취-TLC 또는 분취-HPLC 로 정제하여 마지막 화합물 VIII -A를 생성하였다.
실시예 57-4:
Figure pct01075
화합물 1118을 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 22.7㎎(18.6% 수율)로 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 790.3.
실시예 57-5:
Figure pct01076
화합물 1119를 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 12㎎(10% 수율)로 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 806.2.
실시예 57-6:
Figure pct01077
화합물 1120을 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 12.5㎎(10% 수율)로 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 808.2.
실시예 57-7:
Figure pct01078
화합물 1121을 일반과정 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 21.2㎎(17% 수율)로 생성하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 779.3.
실시예 57-8:
Figure pct01079
화합물 1122를 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 11.1㎎(9% 수율)로 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 815.1.
실시예 57-9:
Figure pct01080
화합물 1123을 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 11.2㎎(10% 수율)로 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 808.4.
실시예 57-10:
Figure pct01081
화합물 1124를 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 2.7㎎(2.30% 수율)로 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 739.9.
실시예 57-11:
Figure pct01082
화합물 85를 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 33㎎(25% 수율)로 생성하였다.
실시예 57-11:
Figure pct01083
화합물 86을 일반적 절차 XD와 유사한 과정으로 제조하였으며, 29㎎(15% 수율)로 생성하였다.
실시예 57-12:
반응도식 XXXXVI
Figure pct01084
일반적 절차 XXD
신선한 HCl/Et2O (5 mL) 중 일반 구조식XXXXVI-A를 갖는 화합물의 용액을 질소로 보호된 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공으로 건조시켜 일반구조 XXXXVI -B를 갖는 화합물을 생성하였다.
실시예 57-12: 화합물 1146의 제조:
Figure pct01085
화합물 1146을 일반과정 XXD와 유사한 방법으로 제조하였으며, 7.9㎎(4.5% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 736.7.
실시예 57-13: 화합물 1147의 제조:
Figure pct01086
화합물 1147을 일반적 절차 XXD와 유사한 방법으로 제조하였으며, 5.1㎎(49% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 736.8.
실시예 58-1: N-아릴 아민의 합성
반응도식XXXXVII :
Figure pct01087
화합물 1126을 반응도식 XXXXVII에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다. 화합물 17을 구리 촉매화 조건, 예를 들어 구리 아이오다이드 및 L-프롤린 하에 1-tert-부틸-3-아이오도벤젠으로 처리하여 화합물 714를 생성할 수 있다. 화합물 714를 염기성 조건하에 처리하여 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 처리하여 산 1125를 생성할 수 있다. 예를 들어, 염기는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등이 있을 수 있다. 최종적으로 산 1125를 1-메틸사이클로프로판-1-술폰아미드와 커플링하여 화합물 1126을 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링 시약은 CDI, DCC, DIC, EDAC, HOSu, HOBt, HOAt, PyBOP, PyBrOP, HBTU, HATU, TBTU, 이들의 조합 등 일 수 있다.
실시예 58-2:
Figure pct01088
일반방법 XEX
슈렌크(schlenk) 튜브에 화합물 17(200 mg, 0.36mmol.), CuI (13.7 mg, 0.072 mmol), L-프롤린 (16.6 mg, 0.144 mmol) 및 K2CO3 (298.5 mg, 2.16 mmol)을 채우고, 비우고 다시 아르곤으로 채웠다. DMSO (2 mL) 및 1-tert-부틸-3-아이오도벤젠(94 mg, 0.36 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS로 반응을 모니터링 하고, 물질이 소비된 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고 여과하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 preep-TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1 )로 정제하여 화합물 714 (30 mg, 12% 수율)를 생성하였다.
실시예 58-3:
Figure pct01089
일반방법 XFX
메탄올(5mL) 중 화합물 714 (30 mg, 0.043 mmol.)의 용액에 LiOH (30 mg, 1.29 mmol.) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용매를 증발시키고 잔사를 수성 HCl (1 N)을 이용해 pH=5-6로 산성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 병합하고 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였고, 잔사를 분취-TLC (에틸 아세테이트/메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 1125 (25 mg, 88%)를 생성하였다.
실시예 58-3:
Figure pct01090
화합물 1126을 일반과정 XC와 유사한 방법으로 제조하였으며, 7㎎(24% 수율)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 778.4.
실시예 58-4:
Figure pct01091
일반방법 XGX
에탄올(2mL) 중 화합물 71(86.5 mg, 0.13 mmol)의 용액에 트리에틸아민(39 mg, 0.39 mmol) 및 2-클로로벤즈옥사졸(24 mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고 LCMS로 반응을 모니터링 하였다. 반응이 끝나고 난 후, 용매를 제거하고 잔사를 분취-TLC로 정제하여 화합물 1127 (28.1 mg, 28%)을 생성하였다. MS (ESI) m / z (M+H)+ 763.3.
실시예 59-1: 화합물 1085
반응도식 XXXXVIII
Figure pct01092
실시예 59-2: 바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-올의 제조:
Figure pct01093
무수의 질소 정화된 슈렌크 튜브에 0℃에서 헥산 중 무수 디클로로메탄과 Et2Zn(1.0 M, 10.2mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 사이클로펜트-3-에놀(0.25 mL, 2.97 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응혼합물을 가스의 발생이 멈출 때까지 교반시켰다. 디요도메탄(0.48 mL, 5.94 mmol)을 한방울씩 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 그리고 나서 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 2M HCl로 급냉시켰다. 이상 혼합물을 분별 깔대기에 부어, 유기층을 수집하였다. 1mL의 물질이 남을 때까지 용매를 감압하에 제거하였다. 조 사이클로[3.1.0]헥산-3-올을 포함하는 용액을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 59-3: 바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일 숙신이미딜 카보네이트의 제조:
무수 디클로로메탄(1 mL)을 이전 단계로 부터 얻은 조 사이클로[3.1.0]헥산-3-올(2.97 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 Et3N (0.88 mL, 6.11 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 질소하에 실온에서 교반하여 반응을 계속하였다. 디숙신이미딜카보네이트(988 mg, 3.86 mmol)를 플라스크에 조금씩 첨가하였다. 반응물이 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응혼합물을 1M HCl로 급냉시키고, 물로 세척하였다. 원하는 물질을 CH2Cl2로 추출하고 병합된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 조 물질을 분취-TLC (PE: EtOAc = 3: 1)을 이용하여 정제하여 조 바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 숙신이미딜 카보네이트(210 mg, 순도 50%)를 생성하였다.
실시예 59-4: 화합물 1085의 제조
Figure pct01094
조 화합물 77 (0.27 mmol.)을 EtOAc (2 mL) 및 포화수성 NaHCO3 (3 mL)에 용해시켰다. 이를 격렬히 교반하였다. 10분 후, 바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 숙신이미딜 카보네이트(78 mg, 0.33 mmol.)을 단일 부분으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 30분간 더 교반한 후, 유기층을 수집하고 염수(5mL)로 세척하고, NaSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1085를 생성하였다: 51.3mg 수율 25%. MS (ESI) m / z (M+H)+ 756.0.
NS3 저해제의 제조: 항목 XI
실시예 60-1: 포스피네이트의 제조
반응도식 XXXXIX (단계 1)
Figure pct01095
디펩타이트 중간체(단계 1의 생성물)을 하기 시약과 조건을 이용하여 반응도식 XXXXIX에 따라 제조될 수 있다.
(a) N2H4, EtOH, 실온;
(b) PhCHO, 톨루엔, 환류;
(c) 트랜스-1,4-디브로모-부텐, CsOH, 실온, DCM;
(d) HCl (aq), 실온;
(e) CbzCl, Na2CO3, DCM, 실온;
(f) NaI, Py, 110℃; 적절한 포스피네이트 보호 그룹 R(예, Me)로의 보호
(g) (COCl)2, DMF, 0℃; 그리고 나서 MeLi, -78℃, DCM;
(h) 적절한 포스피네이트 보호그룹 R로의 보호;
(h') TMSI, DCM, 0℃
반응도식 L(단계 2)
Figure pct01096
Figure pct01097
마크로사이클 생성물 반응도식 L에 단계 1의 디펩타이드 중간체로부터 제조될 수 있다.
실시예 60-2: 포스포네이트의 제조
포스포네이트는 중간체 A가 탈보호되어 유리아민을 제공하고 프롤린에 커플링되어 Boc-디펩타이드 디에틸 포스포네이트을 제공하는 변경을 가하여 반응도식 XXXXIX 및 L과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 디에틸 포스포네이트는 보호된 디에틸 포스포네이트로 나머지 합성을 통해 전달된 후 탈보호되어 최종 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 61: NS3 - NS4 활성의 예시
NS3-NS4 저해제 활성은 공지된 분석방법을 이용해서 결정할 수 있다. 예를 들어, NS3/NS4 복합체를 형성하고 검사 화합물의 저해농도를, 그 전체가 참조로 본 발명에 포함되는 미국특허출원공개공보 제 2007/0054842호 문단 번호 1497-1509에 기술된 바와 같이 결정할 수 있다. 유사하게, 간염 C 레플리콘 EC50은 공지된 분석방법 예를 들어, 미국 특허출원공개공보 제 2007/0054842호 문단 번호 1510-1515에서와 같이 결정할 수 있다. 분석은 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 15% 글리세롤, 0.6 mM 라우릴디메틸아민 옥사이드 (LDAO), 25 uM NS4A 펩타이드 및 10 mM 디티오트레이톨 (DTT)을 포함하는 분석완충용액 내에서 상온(23℃)에서 수행될 수 있다.
NS3/NS4 활성의 저해를 본 발명에 예시된 몇몇의 화합물에 대해 결정하였고 표 2와 3에 나타내었다.
[표 2] 실시예 NS3 - NS4 활성
화합물 EC 50 nM IC 50 nM
101 A B
110 A C
119 A C
123 NA B
132 NA B
157 C D
164 D D
197 C D
213 C D
214 B D
217 B D
218 B D
220 D D
221 C D
222 B D
223 B D
226 B D
227 B D
229 D D
230 D D
231 C D
235 C D
242 D D
243 C D
244 C D
253 C D
309 A B
315 A C
316 A C
317 A B
318 A D
319 D D
320 D D
321 NA C
322 NA C
323 NA D
324 NA C
325 A B
326 A D
327 NA C
328 C D
329 NA B
330 B D
331 A B
332 B D
333 A B
334 B D
335 A C
336 B D
337 B D
338 A B
339 B D
340 C D
341 C D
342 B D
343 NA B
344 NA B
345 C D
346 D D
347 D D
348 B D
349 C D
350 B D
351 B D
352 C D
353 B D
354 B D
355 D D
356 D D
357 NA C
358 C D
359 D D
360 D D
361 D D
362 D D
363 C D
364 D D
365 D D
369 D D
374 D D
375 D D
376 D D
377 D D
378 D D
379 D D
380 C D
381 C D
388 C D
391 C D
392 D D
393 C D
395 D D
396 A D
401 B D
402 C D
407 D D
409 D D
411 D D
412 D D
415 D D
417 D D
439 D D
444 C D
445 D D
446 D D
447 D D
448 NA D
449 C D
455 D D
456 C D
457 D D
458 C D
459 D D
460 D D
461 C D
462 C D
464 D D
465 B D
466 B D
467 C D
468 D D
469 D D
470 C D
471 C D
472 C D
473 D D
474 D D
475 D D
476 D D
477 D D
478 B D
479 D D
480 C D
481 D D
482 D D
483 D NA
484 C NA
485 C NA
486 C D
492 C D
A 는 500 nM 초과의 EC50 또는 IC50 을 나타낸다.
B 는 75 와 500 nM 사이의 EC50 또는 IC50 을 나타낸다
C 는 10 와 75 nM 사이의 EC50 또는 IC50 을 나타낸다
D 는 10 nM 미만의 EC50 또는 IC50 을 나타낸다
NA는 데이터가 이용가능하지 않음을 의미한다.
[표 3] 실시예 NS3 - NS4 활성
화합물 번호 IC 50 EC 50
701 C B
1001 B A
1007 C C
1008 C C
1009 C C
1010 C B
1011 C B
1012 C C
1013 C C
1014 C C
1015 C C
1016 C B
1017 C B
1018 C B
1019 C C
1020 B NA
1021 B NA
1022 A NA
1023 A NA
1024 A NA
1025 A NA
1027 A A
1028 C B
1029 C B
1030 C B
1031 C B
1032 C A
1033 C B
1034 C B
1035 C A
1036 C A
1037 C A
1038 C B
1039 C C
1040 C C
1041 A NA
1042 B NA
1043 B NA
1044 A NA
1046 C A
1048 C C
1050 C B
1051 C B
1052 A A
1053 B A
1054 A NA
1055 A NA
1056 A NA
1057 A A
1058 A A
1059 A NA
1060 A NA
1061 A A
1062 A A
1063 A NA
1064 A NA
1065 C A
1066 A NA
1067 A NA
1068 A NA
1069 C A
1071 C A
1072 C A
1075 C C
1077 C C
1078 C C
1079 C A
1080 C C
1081 C C
1082 C A
1083 C A
1084 C A
1085 C C
1086 C A
1087 A NA
1088 A NA
1089 A NA
1090 A NA
1091 A A
1092 A NA
1093 A A
1094 A A
1095 A NA
1097 C NA
1098 A NA
1099 C C
1100 C C
1101 C B
1102 C C
1103 C C
1104 C C
1105 C C
1106 C B
1107 C B
1108 C B
1109 C B
1110 C B
1111 C B
1112 C A
1113 C B
1114 C B
1115 C C
1116 C C
1117 C B
1118 C A
1119 C B
1120 C C
1121 C B
1122 C B
1123 C A
1124 C B
1126 C C
1127 C B
1128 C C
1129 C C
1130 C C
1131 C C
1132 C C
1133 C C
1134 C C
1135 C C
1136 C C
1137 C C
1138 C C
1139 C C
1140 C C
1141 C C
1142 C C
1143 C A
1144 C A
1145 C NA
A 는 100 nM 초과의 EC50 또는 IC50을 나타낸다.
B 는 10 와 100 nM 사이의 EC50 또는 IC50 을 나타낸다
C 는 10 nM 미만의 EC50 또는 IC50 을 나타낸다
NA 데이터를 이용할 수 없다는 것을 의미한다.
실시예 62-1 - HCV 바이러스 부하에 대한 ITMN -191 치료 효과 (비교)
단일요법:
Figure pct01098
ITMN-191 단일요법의 다중 증가식 1일 경구 용량의 혈장 약력학 (PK)을 제공하고, C형 간염 바이러스 리보핵산 (HCV RNA) 수준의 기준선으로부터의 변화에 의해서 측정되는 바와 같은 환자에게서 ITMN-101 단일요법의 다중 증가식 1일 경구 용량의 바이러스 동역학(VK)을 평가하도록 연구를 고안하였다. ITMN-191은 그의 나트륨염의 형태로 투여되었다.
제안된 투여량 상승:
파트 (Part) A 및 파트 B에서는, 10명 환자 각각 최대 6개의 코호트 (cohorts) (치료집단 (treatment arms))를 계획하였다. 파트 A에서는, 코호트당 10명의 치료-무경험 환자의 최대 5 개의 코호트가 시험 약물의 다중 증가식 용량을 투여받는 것으로 계획하였다. 5개 코호트 각각의 환자들은 14일 동안 ITMN-191 또는 위약을 투여받도록 8:2로 무작위 배정하였다. 파트 B에서는, 비반응자 (NR) 환자들의 일 코호트 (코호트 6)가 시험 약물의 단일 용량 수준을 14일 동안 투여받도록 계획하였다. 코호트 6의 환자들은 ITMN-191 (8명의 환자) 또는 위약 (2명의 환자)을 투여받도록 8:2로 무작위 배정하였다. 표 S-1은 제안된 코호트 및 용량을 제공한다.
[표 S-1] 제안된 코호트(cohort) 및 시험 약물 용량 (활성/위약)
Figure pct01099

환자의 수:
계획된 등록자: 60명의 환자 (코호트당 10명). 실제 등록자: 50명의 환자.
파트 A에는 연령이 25세 내지 65세 범위인 32명의 남성 및 8명의 여성이 포함되었다.
하기 기준 모두를 충족하는 환자들이 본 연구에 참여하는데 적합하였다:
투약시에 (18세 및 65세를 포함하는 )18세부터 65세까지의 연령;
선별 방문시에 HCV 유전자형 및 검출가능한 HCV RNA 수준으로 입증되는, 만성 C형 간염 유전자형 1의 병력;
HCV 치료 경력:
파트 A: 치료-무경험 (즉, 그들의 상태에 대해서 IFN-계 단일요법 또는 병용요법을 받아 본 적이 없음)
파트 B: 하기와 같이 정의 되는 NR (비반응자):
PEG-IFNα + RBV의 조합에 의한 선행 치료; 및
12 주째에 HCV RNA의 ≥2 log10 감소를 달성하는데 실패, 또는 치료 중에 24 주째 또는 그 이상에서 검출가능한 HCV　RNA 수준;
경변증의 부재를 나타내는 지난 2년간의 조직생검 또는 비침습적 (예를 들어, 피브로스캔 (fibroscan)) 절차; 및
선별 방문시에, 심장트로포닌 값은 프로토콜-특화 심장 트로포닌 면역측정법 (protocol-specified cardiac troponin immunoassay) 둘 다에 의한 평가를 기초로 하여 99번째 백분위수 이하의 값이다.
치료기간은 14일의 맹검 시험 약물로 구성되었다. 파트 A에서는, PEG-IFN-α + 리바비린 (RBV) 요법으로 구성된 임의의 SOC (Standard of Care)를 14일째의 마지막 투약 24시간 후에 치료-무경험 환자에게 제공하였다. 파트 B에서, NR 환자는 44일째 이전에 그런한 추가의 HCV 치료도 시작하도록 허용되지 않았다.
파트 A (치료- 무경험 환자):
전반적인 연령은 25세 내지 65세의 범위였다. 치료-무경험 환자의 대부분은 남성이고 (80%), 유럽인 (90%)이었다. 중앙값 BMI는 23.6 ㎏/㎡ 내지 26.9 ㎏/㎡의 범위였으며, 전체 범위는 19 ㎏/㎡ 내지 31 ㎏/㎡였다. HCV 진단 이후의 중앙값 지속기간은 2년 내지 7.5년의 범위였으며, 전체 범위는 1년 내지 34년이었다. 중앙값 HCV RNA log10 수준은 5.73　log10 IU/㎖ 내지 6.46 log10 IU/㎖의 범위였다. 중앙값 ALT 수준은 56 U/ℓ 내지 74　U/ℓ의 범위였으며, 전체 범위는 26 U/ℓ 내지 241 U/ℓ였다.
파트 B ( NR 환자):
전반적인 연령은 25세 내지 62세의 범위였다. 10명의 NR 환자 중에서, 8 명은 남성이었고 (ITMN-191), 2명은 여성이었으며 (위약), 100% 유럽인이었다. 중앙값 BMI는 23.5 ㎏/㎡ 내지 25.1 ㎏/㎡의 범위였으며, 전체 범위는 19 ㎏/㎡ 내지 30 ㎏/㎡였다. HCV 진단 이후의 중앙값 지속기간은 1년 내지 9.5년의 범위였으며, 전체 범위는 1년 내지 16년이었다. 중앙값 HCV RNA 수준은 6.47　log10 IU/㎖ 내지 6.64 log10 IU/㎖의 범위였으며, 전체 범위는 5.98 log10 IU/㎖ 내지 7.63　log10 IU/㎖였다. 중앙값 ALT 수준은 62.5 U/ℓ 내지 75.5　U/ℓ의 범위였으며, 전체 범위는 26 U/ℓ 내지 152 U/ℓ였다.
환자 배치
모든 환자는 14일의 치료를 완료하였다 (ITMN-191에 대해서 40명 및 위약에 대해서 10명). 14-일 투약 기간 중에, 200 ㎎ q12h 치료집다 내 3명의 치료-무경험 환자들은 맹검 시험 약물 용랴의 지정된 1일 용량보다 적게 투여받았다 (2명의 환자는 전체 14일 중에 100 ㎎ q12h의 ITMN-191을 투여받았으며, 1명의 환자는 투약 기간의 1일째서 5일째의 첫 번째 용량까지 100 ㎎ q12h의 ITMN-191을 투여받았다). 50명의 등록 환자들 중에서, 49명은 44일째까지 완료하였으며 (1명의 환자는 21일째 이후에는 추적하는데 실패함), 48명의 환자들은 90일째 완료하였다. 치료-무경험 환자들 중에서, 31/40은 15일째에 임의의 SOC 치료를 개시하였으며, NR 환자들 중에서, 7/10은 44일째에 임의의 SOC 치료를 개시하였다.
효능은 지정된 맹검 시험 약물의 처방된 용량의 적어도 90%를 투여받은 환자로 정의되는 효능-평가가능 집단 (Efficacy-Evaluable Population)을 사용하여 HCV RNA 수준에서의 log10 감소 및 ALT 값의 감소에 의해서 평가되었다. 처리-무경험 200 ㎎ q12h 코호트에서의 3명의 환자들은 지정된 무작위 용량 이하를 투여받았으며, 모든 효능 분석으로부터 배제되었다. HCV RNA 수준은 로슈 코바스 태크만 (Roche COBAS Taqman) HCV/HPS 시험, v2.0에 의해서 결정되었다. 이는 역전사효소 PCR 방법이다.
바이러스 동역학 ( VK )
파트 A (치료-무경험 환자)
치료-무경험 환자에게서, ITMN-191 치료는 일반적으로, HCV RNA 수준에서 신속하고 지속적인 (14-일 치료 기간에 걸쳐서), 용량-의존적 감소를 야기하였으며, 이 때 중앙값 감소는 치료의 종료 (EOT) 14일재에 200 ㎎ q12h 코호트에서는 -3.12 log10 IU/㎖이고, 200 ㎎ q8h 코호트에서는 -3.76　log10 　IU/㎖였다. 마찬가지로, 200 ㎎ q12h 및 200 ㎎ q8h 코호트에서 HCV RNA 수준의 중앙값 최대 감소는 각각 -3.17 log10 IU/㎖ 및 -3.90-log10 IU/㎖였다. 중앙 ALT 값은 시험 치료 중에 모든 ITMN-191 코호트에서 상승된 기준선 수준로부터 하락하였으며, -37.5 U/ℓ의 최대 중앙값 EOT 감소가 200 mg q8h 코호트에서 관찰되었다.
파트 B (NR 환자)
NR 환자에게서, 300 ㎎ q8h의 ITMN-191 치료는 EOT에서 -2.46 log10 IU/㎖의 중앙값 감소를 야기하였다. HCV RNA 수준에서의 중앙값 최대 감소는 -2.93 log10 IU/㎖였다. 중앙값 ALT 값은 EOT에서 상승된 기준선 수준으로부터 -34.5 U/ℓ만큼 하락하였다.
바이러스 저항성
파트 A 및 B에서, 바이러스 반응 프로필의 반동(rebound), 정점지속 (plateau) 및 연속적 하락은 최저 HCV RNA 수준에 대비하여 치료 종료 (EOT)시의 HCV RNA 수준을 기초로 정의되었다. 일반적으로, 바이러스 반동 (14/40 환자) 및 저항지속 (12/40 환자)을 경험하는 환자들은 더 적은 용량의 치료집단에서 관찰된 반면에, HCV RNA 수준의 연속적인 하락을 경험하는 환자의 대부분 (14/40 환자)은 더 높은 용량의 치료집단에서 관찰되었다. 치료-무경험 환자 (파트 A)에 대한 반동의 빈도는 더 높은 용량의 치료집단 (2 내지 3명의 환자)에서보다 100 ㎎ q2h 치료집단 (4명의 환자)에서 더 높았다. NR 환자 (파트 B)에 대한 반동의 빈도는 100 ㎎ q8h 치료집단에서 치료-무경험 환자에 대한 것과 동일하였다 (2명의 환자). 그러나, 반동, 정점지속, 및 연속 하락 그룹들 사이에서 ITMN-191 AUC, Cmax, 또는 Cτb 의 통계학적으로 유의미한 차이는 없었다. EOT에서, 바이러스 반동를 경험하는 것으로 분류된 모든 환자는 아미노산 위치 155에서 아르기닌이, 적어도 부분적으로, 라이신에 의해서 치환된 NS3 변이체를 수반하였다. 아르기닌 치환은 그 시점에서 증폭가능한 NS3을 갖는 환자의 대부분에서 ITMN-191 투여의 중단 후 21일 및 90일째에 관찰되었으며, 이는 이 치환을 보유하는 NS3이 유전적으로 적합하였음을 나타낸다.
결론:
ITMN-191 치료는 모든 치료집단의 HCV RNA 수준의 최고 중앙값 감소를 제공하는 14일 동안의 200 ㎎ q8h의 1일 용량으로, 치료-무경험 환자에게서 HCV RNA 수준의 용량-의존적 감소를 제공한다. 치료-무경험 코호트 (파트 A)에서, 200 ㎎ q12h 및 200 ㎎ q8h 코호트의 HCV RNA에서 중앙값 최대 후-기준선 log10 감소는 시험 약물 치료 중에 각각 -3.17 log10 IU/㎖ 및 -3.90 log10 IU/㎖였다. 단일 NR 코호트 (파트 B)에서, 300 ㎎ q12h 용량은 시험 약물 치료 중에 HCV RNA에서 -2.93　log10　IU/㎖의 보다 완만한 중앙값 최대 후-기준선 변화를 야기한다. 바이러스 반동이 40명의 ITMN-191 치료된 환자 14 명 (35%)에서 나타났으며, 치료의 종료시에 NS3 단백질 암호화 서열내 R155K 치환과 일차적으로 연관되었다. ITMN-191 투여는 모든 코호트에서 14일의 치료의 14일 중에 상승된 기준선 ALT 수준의 감소를 야기하였다.
[표 4] 14일의 치료 후에 단일요법의 바이러스 동역학적 평가

그룹		 N 시험 약물 투여량 스케줄 총량 (>43 IU/ ㎖)3
(%)
1 10 위약 NA1 NA1 NA1 0/10(0%)
2 8 ITMN-191 100mg q8h 300mg 1/8(13%)
3 8 ITMN-191 200mg q8h 600mg 1/8(13%)
4 8 ITMN-191 100mg 12h 200mg 0/8(0%)
5 8 ITMN-191 200mg q12h 400mg 0/55(0%)
6 8 ITMN-191 300mg q12h 600mg 0/8(0%)
1 NA = 데이타 없음; 위약은 다른 환자 그룹의 각각에서 2 명의 환자에게 투여하였다.
2 3 명의 환자는 모순된 투약으로 인해서 분석으로부터 제외시켰다.
3 HCV RNA
표 4의 결과는 그룹 2 (100 ㎎ q8h) 및 그룹 3 (200 ㎎ q8h)에서, 각 그룹에서의 환자의 13%가 43 IU/㎖ 이하의 수준으로 저하된 HCV RNA를 가졌음을 입증한다.
실시예 62-2 - HCV 바이러스 부하에 대한 ITMN -191 치료 효과 - 병용요법
시험 고안:
이는 만성 C형 간염 유전자형 1 감염을 갖는 치료-무경험 환자에게서의 이중-맹검, 위약-조절된 멀티센터 시험이다. 모든 환자는 제품 라벨링에 따르는 PEG-IFN 알파-2a 및 체중-기본 리바비린을 이용한 SOC (standard of care) 치료를 받았다. 이러한 SOC 치료에 더하여, 환자는 온전한 14일 동안, 및 15일째에는 단일 용량으로 료식 상태에서 투여되는 ITMN-191 또는 부합하는 위약을 공급받도록 무작위화하였다. PEG-IFN 알파-2a 및 리바비린은 0일째부터, 그리고 시험 약물 치료의 완료 후 15일째부터 44일째까지 공급된다. 다른 HCV 치료법은 44일째 이전에는 허용되지 않는다. 모든 환자는 SOC를 제공받은 다음에, ITMN-191 또는 위약을 함유하는 환제를 투여한다. ITMN-191은 그의 나트륨염의 형태로 투여되었다.
환자를 연구시설에 수용하고, 0일째에 PEG-IFN 알파-2a 및 리바라빈 투여를 시작한다. 시험 약물 (ITMN-191 또는 위약) 투여는 1일째에 시작하고, 15일째 아침까지 계속하며, 환자는 16일째에 연구시설로부터 퇴원시킨다. 식사 및 활동 수준은 연구시설 전체에 걸쳐서 표준화된다. 환자는 21일재에 전화로 접촉하고, 28일째의 안전성 추적 방문 (Safety Follow-up Visit) 및 44일째의 시험 방문의 종료 (End of Study Visit)를 위해서 연구시설에 복귀시킨다.
본 시험에서 투여된 초기 ITMN-191 용량 수준은 ITMN-191 단일요법 (참조: 상기 비교 실시예 21-1 참조)의 완료된 다중 증가식 용량 시험을 시험한 것과 일반적으로 유사한 노출을 야기하였다.
시험의 과정에 걸쳐서, 혈액 시료는 임상적 실험실 분석을 위해서, 그리고 PK (약력학) 및 VK (바이러스 동역학)을 위해서 수득한다. 또한, VR (바이러스 반동)을 평가하기 위한 혈액 시료를 수득한다. 잠재적 심장 독성을 모니터링하기 위해서, 심장 트로포닌을 치료기간 중에 매일 평가한다.
방법:
치료의 종료 (EOT) 및 최저 HCV RNA 수준을 사용하여 바이러스 반동, 연속 하락, 및 정점지속 반응 패턴을 정의하였다. NS3 프로테아제 도메인을 증폭시키고, 집단을 네스티드 (nested) 역전사 중합효소 연쇄반응 (RT-PCR)에 의해서 서열 결정하였다. 앰플리콘을 신규한 NS3 표현형 벡터 내에 클로닝하고, 이 플라스미드를 콜론성 서열결정을 위해서 사용한다. HCV RNA 수준은 로슈 코바스 태크만 (Roche COBAS Taqman) HCV/HPS 시험, v2.0에 의해서 결정되었다. 이는 역전사효소 PCR 방법이다.
결과:
14일 간의 삼중 병용요법 후에, 기준선으로부터의 HCV RNA의 중앙값 변화는 6개 코호트 중의 5개에서 5 logs를 초과하였으며, 제일 잘 수행된 q12h 및 q8h 코호트 각각에서 -5.5 log 및 -5.7 log였다. 단지 14일의 치료의 종료시에, HCV RNA는 표 5에 요약한 바와 같이 ITMN-191에 의한 치료를 받은 환자의 모든 용량 및 간격에서 환자의 거의 4분의 3 (71%, 또는 45명 중의 32명)에서 정량 한계치 (<25 IU/㎖)미만이었다. SOC와 병용된 ITMN-191의 모든 q12h 및 q8h 코호트에서, HCV RNA의 감소가 신속하게 야기 되었으며, ITMN-191 단일요법 치료 (상기 비교 실시예 21-1 참조) 중에 나타난 것과 같은 바이러스 반동의 징후는 보이지 않았다.
[표 5] 14일의 치료 후에 병용요법의 바이러스 동역학 평가
N 시험 약물 투여량 일정 총량 중앙값 변화3
Log10 (IU/㎖)		 (<25 IU/ ㎖)4 (%) (<9.3 IU/ ㎖)5 (%)
12 SOC1 SOC1 NA NR -2.0 1/2(8.3%) 0/12(0%)
8 ITMN-1912 100mg q8h 300mg -5.5 6/8(75%) 1/8(13%)
8 ITMN-1912 200mg q8h 600mg -5.7 7/8(88%) 4/8(50%)
7 ITMN-1912 300mg q8h 900mg -5.6 5/7(71%) 4/7(57%)
7 ITMN-1912 400mg q12h 800mg -4.7 4/7(57%) 1/7(14%)
8 ITMN-1912 600mg q12h 1200mg -5.4 6/8(75%) 1/8(14%)
7 ITMN-1912 900mg q12h 1800mg -5.5 4/7(57%) 1/7(14%)
1 SOC는 페질화된 인터페론-알파와 리바비린의 병용요법이다. 용량 및 일정은 각각의 환자에 대한 간호 기준에 따른다.
2 SOC와 병용된 ITMN-191
3 EOT (치료의 종료)에서의 HCV RNA. 중앙값 HCV RNA는 EOT에서의 정량 하한이거나 그 미만이다.
4 25 IU/㎖의 정량 한계치 (LOQ) 이하의 값은 1.236 log10의 지정된 값이었다.
5 9.3 IU/㎖의 검출 한계치 (LOD) 이하의 값은 0.667 log10의 지정된 값이었다.
ITMN-191과 SOC의 병용투여는 표 5에 나타낸 HCV RNA 수준의 중앙 변화에 의해서 입증되는 바와 같이, SOC 단독 투여인 경우에 비해서 HCV RNA 수준의 훨씬 더 큰 감소를 제공한다. 또한, 병용 프로토콜은 바이러스 반동가 관찰되는 경우인 ITMN-191 단독으로 치료한 환자와는 대조적으로, 모든 치료 그룹에서 바이러스 반동를 방지한다. HCV RNA의 이러한 특별하고 빠른 감소는 SOC 및 위약 치료 하의 환자에서는 나타나지 않았다. 병용요법으로 치료한 환자의 적어도 57%는 25 IU/㎖ 미만의 HCV RNA 수준을 얻는 것으로 관찰되었다. 또한, 병용요법으로 치료한 환자의 적어도 13%는 적어도 9.3 IU/㎖ (분석방법의 검출 한계) 미만의 HCV RNA 수준을 얻는 것으로 관찰되었다. 추가로, 병용 치료 그룹에서는 그러한 환자에 대해서도 바이러스 반동이 관찰되지 않았다.
표 5에 요약한 바와 같이, 초기의 ITMN-191 단일요법 시험 (실시예 62-1 참조)을 더 최근의 병용 시험과 비교함으로써 다양한 경향이 관찰된다. 병용 치료는 각각의 시험 그룹 내 상당한 비율의 환자에서 43 IU/㎖ 미만의 HCV RNA 수준의 감소를 제공한다 (그룹 4 및 그룹 6, 표 6). 이러한 감소는 100 ㎎의 ITMN-191을 매 8시간마다 투여하거나 200 ㎎의 ITMN-191을 매 8시간마다 투여한 병용 시험에서 관찰된다. 기준선 비교는 그러한 환자도 14일의 치료 후에 43 IU/㎖ 미만의 HCV RNA 수준을 갖지 않는 SOC 치료 그룹 (위약과 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린) 및 위약 그룹 (위약 단독)에서 확인할 수 있다.
병용요법의 탁월한 바이러스 반응은 단일요법 코호트를 그들의 상응하는 병용요법 코호트와 비교함으로써 명백해 진다. 100 ㎎의 ITMN-191을 매 8시간마다 투여한 단일요법 코호트 (그룹 3)는 14일의 치료 후에 환자의 13%에서 43 IU/㎖ 미만의 HCV RNA 수준의 감소를 제공하였다. 대조적으로, 100 ㎎의 ITMN-191을 페질화된 인터페론-알파 및 리바비린과 함께 매 8시간마다 투여한 병용시험으로부터의 상응하는 코호트는 14일의 치료 후에 환자 (그룹 4)의 75%에서 43 IU/㎖ 미만의 HCV RNA 수준의 감소를 제공하였다. ITMN-191의 양을 200 ㎎으로 증가시키고, 역시 매 8시간마다 투여한 단일요법 시험으로부터의 코호트는 14일의 치료 후에 환자 (그룹 5)의 13%에서 43 IU/㎖ 미만의 HCV RNA 수준의 감소를 제공하였다. 이전의는 비교와 마찬가지로, 200 ㎎의 ITMN-191을 페질화된 인터페론-알파 및 리바비린과 함께 매 8시간마다 투여한 상응하는 코호트 (그룹 6)는 14일의 치료 후에 환자의 88%에서 43 IU/㎖ 미만의 HCV RNA 수준의 감소를 제공하였다. 따라서, 혈액 내의 HCV RNA 수준의 감소를 갖는 더 큰 비율의 환자에서 입증되는 바와 같이, 병용 코호트는 단일요법 코호트에 비해서 HCV RNA 수준의 탁월한 감소를 제공한다.
[표 6] 14일의 치료 후의 위약, SOC, ITMN-191 단일요법 및 병용요법 사이에서의 바이러스 동역학 평가의 비교
그룹 N 시험 약물 용량 일정 총량 (<43 IU/ ㎖)3 (%)
1 10 위약 NA1 NA1 NA1 0/10(0%)
2 12 SOC NA2 NA2 NA2 0/10(0%)
3 8 ITMN-191 100mg q8h 300mg 1/8(13%)
4 8 ITMN-191 및 SOC 100mg q8h 300mg 6/8(75%)
5 8 ITMN-191 200mg q8h 600mg 1/8(13%)
6 8 ITMN-191 및 SOC 200mg q8h 600mg 7/8(88%)
1 NA = 데이터 없음; 위약은 단일요법 시험에서의 다른 환자 그룹의 각각에서 2명의 환자에게 제공되었다.
2 NA = 데이터 없음; SOC (페질화된 인터페론-알파와 리바비린)는 병용요법 시험에서의 다른 환자 그룹의 각각에서 2명의 환자에게 제공되었다.
3 14일의 치료 후에 측정된 HCV RNA.
결론
ITMN-191과 SOC의 병용은, 평균적으로, 모든 환자 코호트에서 SOC 단독보다 더 큰 HCV RNA의 감소를 제공한다. HCV RNA의 감소는 바이러스 반동 없이 관찰된다.
본 발명은 그의 구체적인 실시형태를 참고하여 설명되어 있지만, 본 발명의 요지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있고, 동등물이 치환될 수 있는 것으로 당업자에게 이해되어야 한다. 그 외에, 특수한 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법의 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 요지 및 범주에 적합하도록 다수의 변형이 이루어질 수도 있다. 이러한 모든 변형은 본 명세서에 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
<110> INTERMUNE, INC. <120> NOVEL MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION <130> IPA100630 <150> US 61/045,220 <151> 2008-04-15 <150> US 61/105,736 <151> 2008-10-15 <150> US 61/105,751 <151> 2008-10-15 <150> US 61/143,728 <151> 2009-01-09 <150> US 61/150,693 <151> 2009-02-06 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 12 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 1 Asp Leu Glu Val Val Thr Ser Thr Trp Val Leu Val 1 5 10

Claims (257)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
    [화학식 I]
    Figure pct01100

    상기 식에서,
    (a) R1은 -(CR5R6)nR4이며;
    (b) n은 0, 1 또는 2이고;
    (c) R2는 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되고;
    (d) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (e) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (f) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
    (g) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (h) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
    (i) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (j) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (k) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (l) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (m) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, -(CH2)qC6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3은 카복실산이며;
    여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 가지며, 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서, R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서, 각각의 R1d는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    (n) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (o) R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고, 이는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (p) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (q) Z는
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102

    Figure pct01103
    Figure pct01104
    ,
    및
    Figure pct01105
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (r) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
    (s) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (t) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
    (u) 점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
    단 화학식 I의 화합물은 하기 화합물은 아니다:
    Figure pct01106
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct01107
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R20이 수소, -SOmR2a및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  4. 전술한 청구항 중 어느 하나에 있어서,
    R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    n은 0 이고; 또한
    R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R4은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R4은 할로 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환된 아릴인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, R4은 플루오르 및 CF3으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환된 아릴인 화합물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    n은 0 또는 1이며;
    R5 및 R6은 각각 수소이며;
    R4는 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 또는 나프틸이고; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되는 화합물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고;
    R5 및 R6은 각각 수소이며;
    R4는 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서.
    n은 0 또는 1이고;
    R5 및 R6은 각각 수소이며;
    R4는 할로, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  11. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고;
    R5 및 R6은 각각 수소이며;
    R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  12. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 및 이미다조피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기한 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환된 화합물.
  13. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 및 이미다조피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, C1 -6 알콕시, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 여기에서 임의의 치환체로서 상기한 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, 및 -NR1aR1b (여기에서 q는 0이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환된 화합물.
  14. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 및 이미다조피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, C1 -6 알콕시, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 페닐, 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 및 피리딘으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 여기에서 임의의 치환체로서 상기한 티아졸 및 옥사졸은 각각 C1 -6 알킬, 및 -NR1aR1b (여기에서 q는 0이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환된 화합물.
  15. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 프로필인 화합물.
  16. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카르복실산인 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -C(O)NHS(O)2 R 9 이며, 여기에서 R 9 는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의로 치환된 C3 - 7사이크로알킬인 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 또는 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1인 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물.
  20. 하기 화학식 Ⅱ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
    Figure pct01108

    상기 식에서:
    (a) R1은 -(CR5R6)nR4이며;
    (b) n은 0, 1 또는 2이고;
    (c) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; 또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R3은 카복실산이며;
    여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    (d) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (e) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (f) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (g) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (h) R1a 및 R1b는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 수소 원자이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (i) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
    (j) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (k) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
    (l) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (m) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (n) R5 및 R6은 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 수소이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하며;
    (o) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16, -O(CH2)pR16, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (p) R7 및 R8은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 수소이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (q) R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 　또는　10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
    (r) R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (s) 각각의 R16은 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
    (t) V는 -O-, -S- 및 -NR15-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (u) W는 -N- 또는 -CR15-이고;
    여기에서 R15는 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, (CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (v) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (w) Z는
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110

    Figure pct01111
    Figure pct01112
    ,
    및
    Figure pct01113
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (x) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이고;
    (y) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (z) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
    (aa) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  21. 제 20항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct01114
  22. 제20항 또는 제 21항에 있어서,
    R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물
  23. 제 20항 또는 제 22항에 있어서,
    R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환되며; n은 0이며; R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  24. 제 23항에 있어서,
    R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, R4는 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴인 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, R4는 불소 및 CF3로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴인 화합물.
  27. 제 20항 또는 제 21항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘 또는 나프틸이고; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 화합물.
  28. 제 20항 또는 제 21항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  29. 제 20항 또는 제 21항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  30. 제 20항 또는 제 21항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  31. 제 20항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 q는 0인 화합물.
  32. 제 20항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 프로필이 화합물.
  33. 제 20항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카복실산인 화합물.
  34. 제 20항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  35. 제 20항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 또는 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1인 화합물.
  36. 제 20항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물.
  37. 하기 화학식 Ⅲ 또는 하기 화학식 Ⅳ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
    Figure pct01115
    또는
    Figure pct01116

    상기 식에서,
    (a) R1은 -(CR5R6)nR4이고;
    (b) n은 0, 1 또는 2이며;
    (c) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3은 카복실산이고;
    여기에서 R9a 및 R9b는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 수소 원자이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나;
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 (CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
    (d) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (e) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (f) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (g) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (h) R1a 및 R1b는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 수소 원자이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (i) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
    (j) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (k) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
    (l) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (m) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (n) R5 및 R6은 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
    (o) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16 및 -O(CH2)pR16으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (p) R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (q) R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
    (r) R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (s) 각각의 R16은 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
    (t) R17은 수소이거나, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 -NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (u) E 및 F는 독립적으로 -N- 또는 -CR18-이며;
    E가 -CR18-인 경우에 F는 -N-이고; F가 -CR18-인 경우에 E는 -N-이며;
    (v) 각각의 R18은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, (CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (w) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (x) Z는
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118

    Figure pct01119
    Figure pct01120
    ,
    및
    Figure pct01121
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (y) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
    (z) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (aa) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
    (bb) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  38. 제 37항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct01122
  39. 제 37항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct01123
  40. 제 37항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 수소, -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  41. 제 37항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환되며; n은 0이며; R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  42. 제 41항에 있어서, R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 화합물.
  43. 제 42항에 있어서, R4는 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴인 화합물.
  44. 제 43항에 있어서, R4는 불소 및 CF3로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 아릴인 화합물.
  45. 제 37항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 또는 나프틸이고; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 화합물.
  46. 제 37항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  47. 제 37항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  48. 제 37항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, 또한 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  49. 제 37항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  50. 제 37항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  51. 제 37항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 수소이거나, 또는 페닐, 티아졸, 티오펜, 옥사졸, 및 피리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1 -6 알킬 및 -NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 여기에서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  52. 제 37항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 프로필인 화합물.
  53. 제 37항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카복실산인 화합물.
  54. 제 37항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  55. 제 37항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 또는 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1인 화합물.
  56. 제 37항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b은 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물.
  57. 하기 화학식 (V) 또는 (VI)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭
    Figure pct01124
    또는
    Figure pct01125

    상기 식에서,
    (a) R1은 -(CR5R6)nR4이고;
    (b) n은 0, 1 또는 2이며;
    (c) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (d) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (e) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
    (f) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (g) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
    (h) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (i) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (j) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (k) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (l) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 또는 R9는 -NR9aR9b이거나; R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3은 카복실산이며;
    여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 -NR9aR9b는 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지고, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 알킬 사이클릭 2급 아민이거나,
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    (m) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (n) R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알킬 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
    (o) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (p) Z는
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127

    Figure pct01128
    Figure pct01129
    ,
    및
    Figure pct01130
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (q) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이며;
    (r) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (s) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
    (t) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  58. 제 57항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; R20은 수소, -C(O)CH3, 또는 -SO2CH3인 화합물.
  59. 제 57항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 시아노, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; R20은 수소인 화합물.
  60. 제 57항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 할로, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  61. 제 57항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고; R5 및 R6은 각각 수소이며; R4는 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; 또한 R20은 수소인 화합물.
  62. 제 57항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 프로필인 화합물.
  63. 제 57항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카복실산인 화합물.
  64. 제 57항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  65. 제 57항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 또는 CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐이고; m은 0 또는 1이며; q는 0 또는 1인 화합물.
  66. 제 57항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물.
  67. 본 명세서에서 화합물 101-492의 화학식으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  68. 본 명세서에서 화합물 101-156, 318, 320-325, 327, 329, 331, 335, 338, 343-344, 354, 448-454 및 463의 화학식으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  69. 본 명세서에서 화합물 269-314의 화학식으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  70. 본 명세서에서 화합물 390-391, 415, 417, 440-443, 455-460, 및 490의 화학식으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  71. 본 명세서에서 화합물 157-163, 166-172, 175-176, 179-185, 188-194, 197-203, 213-219, 222-228, 231-232, 235-241, 244-250, 253-259, 315-317, 319, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 337, 339-342, 345, 348-353, 364-365, 367-368, 370-373, 376, 387-389, 393-405, 461-462, 465-471, 및 491의 화학식으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  72. 본 명세서에서 화합물 164-165, 173-174, 177-178, 186-187, 195-196, 204-212, 220-221, 229-230, 233-234, 242-243, 251-252, 260-268, 346-347, 355-363, 366, 369, 374-375, 377-386, 392, 406-411, 413-414, 416, 418-439, 444-447, 464, 472-489, 및 492의 화학식으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  73. 하기 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭
    Figure pct01131
    또는
    Figure pct01132

    상기 식에서,
    (a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (b) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
    (c) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (d) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (e) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (f) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로방향족 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3-7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 또는 R9는 -NR9aR9b이며;
    여기에서 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 환 내에 포함된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 임의로 가지며, 임의로 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 수소 원자, C1 -6 알킬, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
    또는 R3은 카복실산이고;
    (g) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (h) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 결합하여 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지며, -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    (i) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    (j) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
    (k) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
    (l) Z는
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134

    Figure pct01135
    Figure pct01136
    ,
    및
    Figure pct01137
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (m) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
    (n) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (o) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
    (p) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  74. 제 73항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct01138
    또는
    Figure pct01139
  75. 제 73항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  76. 제 73항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 -C(O)OR2a인 화합물.
  77. 제 76항에 있어서, R2a는 C1 -6 알킬인 화합물.
  78. 제 73항 내지 제 77항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct01140
    인 화합물.
  79. 제 73항 내지 제 78항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 아실설폰아미드이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  80. 제 73항 내지 제 78항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 카르복실산인 화합물.
  81. 제 73항 내지 제 78항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 CF3 에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬,-(CH2)qC3 - 7사이클로알킬, 페닐이고, m은 0또는 1이고, 또한 q는 0또는 1인 화합물.
  82. 제 73항 내지 제 78항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물.
  83. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭
    Figure pct01141

    상기 식에서;
    (a) R1은 수소이고;
    (b) R2는 수소, -C(O)R4이거나, 또는 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (c) R4는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록실-C1 -6　알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 폴리사이클릭 부위 또는 C1 -6 알킬이거나;
    또는 R4는 -NR90aR90b 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
    여기에서 R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    (d) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6　알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (e) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6　알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
    (f) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (g) R4a는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
    (h) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (i) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (j) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (k) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (l) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
    여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
    여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -CONR100aR100b이며;
    (m) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 결합하여 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 가지며, -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
    (n) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    (o) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
    (p) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
    (q) Z는
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143

    Figure pct01144
    Figure pct01145
    ,
    및
    Figure pct01146
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (r) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    (s) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (t) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
    (u) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  84. 제 83항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct01147
  85. 제 83항 내지 제 84항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  86. 제 83항 내지 제 84항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 -C(O)OR2a인 화합물.
  87. 제 86항에 있어서, R2a는 C1 -6 알킬인 화합물.
  88. 제 83항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct01148
    인 화합물.
  89. 제 83항 내지 제 88항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  90. 제 83항 내지 제 88항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CONR100aR100b인 화합물.
  91. 제 90항에 있어서, R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  92. 제 91항에 있어서:
    R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소 또는 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며; v는 0이고; p는 1인 화합물.
  93. 제91항에 있어서, R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소, 또는 -(CH2)vCONR200aR200b인 화합물.
  94. 제83항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  95. 제 83항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)R4이며, 여기에서 R4는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록실-C1 -6　알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 디하이드로이소인돌인 화합물.
  96. 제 95항에 있어서, R4는 할로, C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 디하이드로이소인돌인 화합물.
  97. 제 83항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)R4이며, 여기에서 R4는 C1 -6 알킬인 화합물.
  98. 제 83항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1 -6 알킬인 화합물.
  99. 제 83항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)R4이며, 여기에서 R4는 -NR90aR90b이고; 여기에서 R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나; R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  100. 제 99항에 있어서, R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  101. 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭
    Figure pct01149

    상기 식에서:
    (a) R1은 수소이고;
    (b) R2는 -C(O)R4, 수소, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
    (c) R4는 -NR90aR90b, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    (d) R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬이거나; R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
    (e) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이고, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬이거나;
    또는 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
    여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
    여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -CONR100aR100b이며;
    (f) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (g) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (h) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (i) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (j) R100a는 수소이고, R100b는 수소, 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; 또는 R100a 및 R100b는 임의로 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 임의로 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지며, 임의로 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    (k) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    (l) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
    (m) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (n) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
    (o) Z는
    Figure pct01150
    ,
    Figure pct01151

    Figure pct01152
    Figure pct01153
    ,
    및
    Figure pct01154
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (p) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    (q) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (r) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
    (s) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  102. 제 101항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct01155
  103. 제 101항 내지 제 102항에 있어서, R20은 -C(O)OR2a인 화합물.
  104. 제 103항에 있어서, R2a는 C1 -6 알킬인 화합물.
  105. 제 101항 내지 제 104항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct01156
    인 화합물.
  106. 제 101항 내지 제 105항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  107. 제 101항 내지 제 105항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CONR100aR100b인 화합물.
  108. 제 107항에 있어서, R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  109. 제 108항에 있어서, R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소 또는 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고; v는 0이며; p는 1인 화합물.
  110. 제 107항에 있어서, R100a는 수소이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b인 화합물.
  111. 제 101항 내지 제 110항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1 -6 알킬인 화합물.
  112. 제 101항 내지 제 110항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -C(O)R4이며; R4는 -NR90aR90b 또는 C1 -6 알킬이고; R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나; R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  113. 제 112항에 있어서, R90a 및 R90b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  114. 제 112항에 있어서, R90a 및 R90b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  115. 하기 화학식Ⅱ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭
    Figure pct01157

    상기 식에서,
    (a) R1은 수소이고;
    (b) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (c) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (d) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (e) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (f) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 또는 R9는 -NR9aR9b이고;
    여기에서 R9a 및 R9b 는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1-6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되거나,
    또는 R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 및 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 환 내에 포함된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 임의로 가지며, 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
    또는 R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, -NH(CO)OR1e (여기에서 R1e는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬이다), -N(R1d)2, -NH(CO)R1d, 및 -NH(CO)NHR1d (여기에서 각각의 R1d는 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나;
    또는 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
    여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
    여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
    또는 R3은 카복실산이고;
    (g) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (h) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이고, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 결합하여 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지며, -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    (i) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    (j) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
    (k) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
    (l) R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR7R8, -NHC(O)NR7R8, -NHC(S)NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NHC(O)R13, -NHC(O)OR13, -SOmR13, -NHS(O)2R13, -NR13[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR14R15], -S[(CH2)pNR14R15], -(CH2)pNR14R15, -(CH2)pR16 및 -O(CH2)pR16으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (m) R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3-7 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (n) R13은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R13은 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R13은 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
    (o) R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (p) R16은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
    (q) V는 -O-, -S- 및 -NR23-으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (r) R23은 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 여기에서 임의의 치환체로서 상기 페닐은 할로, 시아노, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되며;
    (s) W는 -N- 또는 -CR30-이고;
    (t) R30은 H이거나, 또는 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (u) Z는
    Figure pct01158
    ,
    Figure pct01159

    Figure pct01160
    Figure pct01161
    ,
    및
    Figure pct01162
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (v) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
    (w) R20은 -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    (x) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
    (y) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (z) R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이며;
    (aa) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  116. 제 115항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물
    Figure pct01163
  117. 제 115항 또는 제 116항에 있어서, R20은 -SOmR2a, 및 -C(O)R2a로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  118. 제 115항 또는 제 116항에 있어서, R20은 -C(O)OR2a인 화합물.
  119. 제 118항에 있어서, R2a는 C1 -6 알킬인 화합물.
  120. 제 115항 내지 제 119항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct01164
    인 화합물.
  121. 제 115항 내지 제 120항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 아실설폰아미드이고, 여기에서 R9는 C1 -6 알킬에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  122. 제 115항 내지 제 120항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CONHO(CH2)mR10이며, 여기에서 R10은 임의로 치환된 아릴이고, m은 0인 화합물.
  123. 제 115항 내지 제 120항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -NR9aR9b이고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이거나, -NR9aR9b는 피롤리딘 또는 피페리딘인 화합물.
  124. 제 115항 내지 제 123항 중 어느 한 항에 있어서, V는 -O-, 및 -S-로 구성된 그룹으로부터 선택되고; W는 -N-인 화합물.
  125. 제 115항 내지 제 123항 중 어느 한 항에 있어서, V는 -NR21-이고; R21은 H, C1-6 알킬, 또는 아릴알킬이며; W는 -N-인 화합물.
  126. 제 115항 내지 제 125항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 및 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 q는 0인 화합물.
  127. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct01165
  128. 하기 화학식 Ⅶ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
    Figure pct01166

    상기 식에서,
    (a) R1은 수소이고;
    (b) R2는
    Figure pct01167
    및
    Figure pct01168
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (c) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (d) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (e) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    (f) R4a는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며;
    (g) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (h) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (i) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (j) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이며;
    (k) R20은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (l) R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 -(CH2)rC(O)NHR9c, -(CH2)rC(O)OR9c, 및 -(CH2)qR9d로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    여기에서 R9c는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며;
    여기에서 R9d는 -O(CH2)qC(O)NHR9e 및 -NH(CH2)qC(O)NHR9e로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 C6 또는 10 아릴이고;
    여기에서 R9e는 수소, C6 또는 10 아릴, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3-7 사이클로알킬이거나;
    또는 R3은 -CONHO(CH2)mR10이고, 여기에서 R10은 C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R3은 -CONR100aR100b이거나;
    또는 R3은 카복실산이며;
    (m) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (n) R100a는 -(CH2)vCONR200aR200b이며, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b이거나; R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 결합하여 환 내에 포함된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 가지고, -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
    (o) 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    (p) R200a 및 R200b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이며;
    (q) R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고;
    (r) Z는
    Figure pct01169
    ,
    Figure pct01170

    Figure pct01171
    Figure pct01172
    ,
    및
    Figure pct01173
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (s) R19는 수소, -SOmR2a, 또는 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    (t) R21 및 R21은 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하며;
    (u) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  129. 제 128항에 있어서, R2는
    Figure pct01174
    및
    Figure pct01175
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, C1 -6 알킬, 및 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 화합물.
  130. 제 128항 또는 제 129항에 있어서, R3은 -C(O)NHS(O)2R9이며, 여기에서 R9는 메틸에 의해서 치환된 -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬인 화합물.
  131. 제 128항 또는 제 129항에 있어서, R3은 -CONR100aR100b인 화합물.
  132. 제 131항에 있어서, R100a 및 R100b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 -(CH2)vCONR300aR300b에 의해서 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  133. 제 132항에 있어서, R300a 및 R300b는 각각 독립적으로 수소 또는 -(CH2)pC6 또는 10 아릴이고; v는 0이며; p는 1인 화합물.
  134. 제 131항에 있어서, R100b는 수소 또는 -(CH2)vCONR200aR200b인 화합물.
  135. 제 128항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 페닐, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딘 또는 나프틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 화합물.
  136. 제 128항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 할로, 시아노, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  137. 제 128항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 할로, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐인 화합물.
  138. 제 128항 내지 제 134항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 하나 또는 그 이상의 플루오로에 의해서 치환되고, CF3에 의해서 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  139. 제 128항 내지 제 138항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct01176
    이다.
  140. 본 명세서에서 확인된 화합물 번호 1001-1147을 갖는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  141. 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭
    Figure pct01177

    상기 식에서;
    (a) R1은 -(CR5R6)nR4이고;
    (b) n은 0, 1 또는 2이며;
    (c) R2는 아릴, 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 부위로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 임의의 치환체로서 상기의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -NR1aR1b, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환되며;
    (d) R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 시아노아미노, -SH, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C3 -6 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, C1 -6 알킬티오, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a 및 -O(CH2)pR4a로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (e) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; R1a 및 R1b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (f) 각각의 R2a는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 및 C6 또는 10 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, -(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 페닐, 및 하이드록시-C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R2a는 테트라하이드로푸란 환의 C3 또는 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로푸란 환이거나; 또는 R2a는 테트라하이드로피란 환의 C4 위치를 통해서 연결된 테트라하이드로피란 환이고;
    (g) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (h) 각각의 R4a는 독립적으로 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고;
    (i) 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (j) 각각의 p는 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (k) 각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    (l) 각각의 r은 독립적으로 1-6으로부터 선택된 정수이고;
    (m) R3은 -P(O)R10aR10b이며, 여기에서 R10a 및 R10b는 하이드록시, -(O)v-C1-6 알킬, -(O)v-(CH2)qC3 -7 사이클로알킬, -(O)v-아릴 및 -(O)v-헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, -COOH, C1 -6 알킬, -(CH2)tC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    (n) 여기에서 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이며;
    (o) 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (p) R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록실-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1-6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, -(CH2)uC3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알킬, 및 5 개 이하의 플루오로에 의해서 치환된 C1 -6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 형성하며;
    (q) 각각의 u는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    (r) Z는
    Figure pct01178
    ,
    Figure pct01179

    Figure pct01180
    Figure pct01181
    ,
    및
    Figure pct01182
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (s) R19는 수소, 5 개 이하의 플루오로에 의해서 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 -SOmR2a이고;
    (t) R20은 수소, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, 및 -C(S)NR1aR1b로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    (u) R21 및 R22는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로프로필을 형성하고;
    (v) 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  142. 제 141항에 있어서, R10a는 하이드록시인 화합물.
  143. 제 141항 또는 제 142항에 있어서, R10b는 -O-C1 -6 알킬인 화합물.
  144. 제 143항에 있어서, 10b는 -O-메틸 또는 -O-에틸인 화합물.
  145. 제 141항 또는 제 142항에 있어서, R10b는 -C1 -6 알킬인 화합물.
  146. 제 145항에 있어서, R10b는 메틸 또는 에틸인 화합물.
  147. 제 141항에 있어서, R10a는 하이드록시 또는 -O-C1 -6 알킬이고, R10b는 C1 -6 알킬인 화합물.
  148. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 에스테르.
    Figure pct01183

    상기 식에서:
    (a) Y는 상기 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 Y의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 부위 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자로부터 선택된 적어도 하나의 부위의 4 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는 부위이고;
    (b) P1'는 상기 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P1'의 적어도 하나의 원자가 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42, 및 Phe43으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 부위의 6 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는, Y와는 상이한 부위이며;
    (c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 5 개의 원자로 구성된 부위이고;
    (d) P2는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부위이며;
    (e) 점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
    (f) P2는 상기 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P2의 적어도 하나의 원자가 Tyr56, His57, Val78, Asp79, Gln80, Asp81, Arg155 및 Ala156으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 잔기의 특정한 골격 또는 측쇄 원자의 5 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 L 가까이에 위치하며;
    (g) R50은 H이고, R60은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; R50 및 R60은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부위를 형성하며;
    (h) R50 및 R60은 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 R50 또는 R60의 적어도 하나의 원자가 Arg123, Ala156, Ala157, Val158, Cys159, 및 Asp168로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 잔기의 어떤 골격 또는 측쇄 원자의 5 Å 또는 그 미만 이내에 있도록 위치한다.
  149. 제 148항에 있어서, Y는 -NH-SO2-이고 P1'은 C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬 및 디(C1-4 알킬)아민으로 구성된 그룹으로 부터 선택된화합물.
  150. 제 149항에 있어서, Y-P1'은 -NH-SO2-메틸사이클로프로필인 화합물.
  151. 제 149항에 있어서, Y-P1'은 -NH-SO2-N(CH3)2인 화합물.
  152. 제 148항에 있어서, Y는 상기 화합물이 NS3 프로테아제와 결합하면, Y의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 부위 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자로부터 선택되어 수소결합을 형성할 수 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는 화합물.
  153. 제 148항에 있어서, P1'는 상기 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P1'의 적어도 하나의 원자가 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42, 및 Phe43으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 부위와 비-극성 상호작용을 형성하도록 크기 및 배열을 갖는 화합물.
  154. 제 145항에 있어서 하기 화학식의 화합물(Xa) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 에스테르의 구조
    Figure pct01184
  155. 제 154항에 있어서, Y는 -NH-SO2-이고 P1'은 C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬 및 디(C1-4 알킬)아민으로 구성된 그룹으로 부터 선택된화합물.
  156. 제 155항에 있어서, Y-P1'은 -NH-SO2-메틸사이클로프로필인 화합물.
  157. 제 155항에 있어서, Y-P1'은 -NH-SO2-N(CH3)2인 화합물.
  158. 제 154항에 있어서, Y는 상기 화합물이 NS3 프로테아제와 결합하면, Y의 적어도 하나의 원자가 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 부위 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자로부터 선택되어 수소결합을 형성할 수 있도록 하는 크기 및 배열을 갖는 화합물.
  159. 제 154항에 있어서, P1'는 상기 화합물이 NS3 프로테아제에 결합하면 P1'의 적어도 하나의 원자가 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42, 및 Phe43으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 부위와 비-극성 상호작용을 형성하도록 크기 및 배열을 갖는 화합물.
  160. 전술한 청구항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  161. NS3/NS4 프로테아제를 제 1항 내지 제 159항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키거나 또는 제 160항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 S3/NS4 프로테아제 활성을 억제하는 방법.
  162. 제 161항에 있어서, 상기 접촉이 생체 내에서 수행하는 방법.
  163. 제 162항에 있어서, 개체에 감염 치료에 효과적인 유효량을 개체에 투여하고, C형 간염으로 고통받는 개체를 확인하는 방법을 추가로 포함하는 방법.
  164. 제 163항에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 유사체의 효율적인 투여량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법
  165. 제 164항에 있어서, 상기 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈인 방법.
  166. 제 163항에 있어서, 상기 방법이 인간 면역결핍 바이러스의 1 프로티아제 저해제의 효율적인 투여량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  167. 제 166항에 있어서, 프로티아제 저해제가 리토나비르인 방법.
  168. 제 163항에 있어서, 상기 방법이 NS5B RNA-의존성 폴리머라제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  169. 제 163항에 있어서, 상기 방법이 인터페론 감마(IFN-γ)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  170. 제 169항에 있어서, IFN-γ를 10㎍에서 300㎍까지의 양을 피하에 투여하는 방법.
  171. 제 163항에 있어서, 상기 방법이 인터페론 감마(IFN-α)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  172. 제 171항에 있어서, IFN-α는 매 8일 내지 14일의 간격으로 복용하게 투여된 모토PEG-화된 컨센서스 IFN-α인 방법.
  173. 제171항에 있어서, IFN-α는 매 7의 간격으로 복용하게 투여된 모토PEG-화된 컨센서스 IFN-α인 방법.
  174. 제 171항에 있어서, IFN-α는 인퍼젠(INFERGEN) 컨센서스 IFN-α인 방법.
  175. 제 163항에 있어서, 3'-아지도티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (DDI), 2,'3'-디데옥시시티딘 (DDC), 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T)(스타부딘), 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 그리고 이노신 모노포스페이트 디하이드로제네이즈 저해제로부터 선택된 물질의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  176. 제 163항에 있어서, 지속적 바이러스 반응이 달성되는 방법.
  177. 제 161항에 있어서, 상기 접촉이 생체 외에서 수행되는 방법.
  178. 제 1항 내지 제 159항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 160항의 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 간섬유를 치료하는 방법.
  179. 제 178항에 있어서, 상기 방법이 뉴클레오사이드 유사체의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  180. 제 179항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택된 방법.
  181. 제 178항에 있어서, 상기방법이 인간 면역결핍 바이러스의 1 프로티아제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  182. 제 181항에 있어서, 상기 프로티아제 저해제는 리토나비르인 방법.
  183. 제 178항에 있어서, 상기 방법이 NS5B RNA-의존성 폴리머라제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  184. 제 178항에 있어서, 상기 방법이 인터페론 감마(IFN-γ)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  185. 제 184항에 있어서, IFN-γ를 10㎍에서 300㎍까지의 양을 피하에 투여하는 방법.
  186. 제 178항에 있어서, 상기방법이 인터페론 알파(IFN-α)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  187. 제 186항에 있어서, 상기 IFN-α는 매 8일 내지 14일의 간격으로 복용하게 투여된 모토PEG-화된 컨센서스 IFN-α인 방법.
  188. 제 186항에 있어서, 상기 IFN-α는 매 7의 간격으로 복용하게 투여된 모토PEG-화된 컨센서스 IFN-α인 방법.
  189. 제 186항에 있어서, 상기 IFN-α는 인퍼젠(INFERGEN) 컨센서스 IFN-α인 방법.
  190. 제 178항에 있어서 3'-아지도티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (DDI), 2,'3'-디데옥시시티딘 (DDC), 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T)(스타부딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 그리고 이노신 모노포스페이트 디하이드로제네이즈 저해제로부터 선택된 물질의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  191. 제 1항 내지 제 159항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 160항의 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는 C간염에 간염된 개체에서의 간 기능을 증진시키는 방법.
  192. 제 191항에 있어서, 상기 방법이 뉴클레오사이드 유사체의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  193. 제 192항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 그리고 이사토리빈으로부터 선택된 방법.
  194. 제 191항에 있어서, 상기 방법이 인간 면역결핍 바이러스의 1 프로티아제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  195. 제 194항에 있어서, 상기 프로티아제 저해제가 리토나비르인 방법.
  196. 제 191항에 있어서, 상기 방법이 NS5B RNA-의존성 폴리머라제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  197. 제 196항에 있어서, 상기 방법이 인터페론 감마(IFN-γ)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  198. 제 197항에 있어서, 상기 IFN-γ를 10㎍에서 300㎍까지의 양을 피하에 투여하는 방법.
  199. 제 191항에 있어서, 상기 방법이 인터페론 알파(IFN-α)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  200. 제 199항에 있어서, 상기 IFN-α이 매 8일 내지 14일의 간격으로 복용하게 투여된 모토PEG-화된 컨센서스 IFN-α인 방법.
  201. 제 199항에 있어서, 상기 IFN-α이 매 7의 간격으로 복용하게 투여된 모토PEG-화된 컨센서스 IFN-α인 방법.
  202. 제 199항에 있어서, 상기 IFN-α이 인퍼젠(INFERGEN) 컨센서스 IFN-α인 방법.
  203. 제 191항에 있어서, 3'-아지도티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (DDI), 2,'3'-디데옥시시티딘 (DDC), 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T)(스타부딘), 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및이노신 모노포스페이트 디하이드로제네이즈 저해제로부터 선택된 물질의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  204. 페그인터페론 알파-2, 리토나비르 및 하기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 리토나비르 및 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인간의 모집단에 투여하며,
    Figure pct01185

    여기에서 상기 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균수준에서 43 IU/mL이하에서 인간의 모집단에 적어도 14%로 혈중 HCV RNA 농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여함을 포함하는 인간 모집단에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  205. 제 204항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6 시간마다, 약 매 8 시간마다, 약 12 시간마다, 약 24 시간마다, 약 36 시간마다 또는 약 48시간마다, 약 50㎎인 방법.
  206. 제 204항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6 시간마다, 약 매 8 시간마다, 약 12 시간마다, 약 24 시간마다, 약 36 시간마다 또는 약 48 시간마다, 약 100㎎인 방법.
  207. 제 204항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12 시간마다, 약 24 시간마다, 약 36 시간마다 또는 약 48 시간마다, 약 150㎎인 방법.
  208. 제 204항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다 또는 약 48 시간마다, 약 20㎎인 방법.
  209. 제 204항 내지 제 208항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기간은 약 14일 이내인 방법.
  210. 제 209항에 있어서, 상기 기간이 7일 이상인 방법.
  211. 제 204항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 평균 43 IU/mL이하에서 개체에 적어도 57%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  212. 제 211항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 평균 25 IU/mL이하에서 개체에 적어도 57%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  213. 제 211항 내지 제 212항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 그 염을 평균 25 IU/mL이하에서 개체에 적어도 75%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  214. 제 211항 내지 제 213항 중 어느 한 방법에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 평균 25 IU/mL이하에서 개체에 적어도 88%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  215. 제 204항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 14%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  216. 제 215항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 20%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  217. 제 215항 내지 제 216항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 30%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  218. 제 215항 내지 제 217항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 40%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  219. 제 215항 내지 제 218항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물의 투여량이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 50%의 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 효과적인 방법.
  220. 제 219항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물의 투여량이 평균 9.3 IU/mL이하에서 각각의 적어도 57%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는 데 효과적인 방법.
  221. 제 204항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제적으로 허용되는 염의 복용량이 매 1일에 한번, 매 2일에 한번, 매 3일에 한번, 매 4일에 한번, 매 5일에 한번, 매 6일에 한번 또는 매 7일에 한번 투여하는 방법.
  222. 페그인터페론 알파-2a, 리토나빈 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 모집단 복용량으로 인간에 투여하며:
    Figure pct01186

    여기에서 상기 페그인터페론 알파-2a, 리토나빈 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균의 약 43 IU/mL이하로 사람의 모집단에서 적어도 14%로 혈중 HCV RNA 농도를 감소시키는데 유효량과 기간 동안 공동으로 투여하는 사람의 모집단에서 간 섬유증을 치료하는 방법.
  223. 제 222항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 50㎎인 방법.
  224. 제 222항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 100㎎인 방법.
  225. 제 222항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 150㎎인 방법.
  226. 제 222항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 200㎎인 방법.
  227. 제 222항 내지 제 226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기간이 약 14일 이내인 방법.
  228. 제 227항에 있어서, 상기 기간이 7일 이상인 방법.
  229. 제 222항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 43 IU/mL이하에서 개체에 적어도 57%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  230. 제 229항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 25 IU/mL이하에서 개체에 적어도 57%로 혈중 RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  231. 제 229항 내지 제 230항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 25 IU/mL이하에서 개체에 적어도 75%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  232. 제 229항 내지 제 231항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 25 IU/mL이하에서 개체에 적어도 88%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  233. 제 222항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 14%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  234. 제 233항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 20%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  235. 제 233항 내지 제 234항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 30%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  236. 제 233항 내지 제 235항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 40%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  237. 제 233항 내지 제 236항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물의 투여량이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 40%의 HCV RNA농도를 감소시키는데 효과적인 방법.
  238. 제 233항 내지 제 237항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물의 투여량이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 57%의 HCV RNA농도를 감소시키는데 효과적인 방법.
  239. 제 222항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 매 1일에 한번, 매 2일에 한번, 매 3일에 한번, 매 4일에 한번, 매 5일에 한번, 매 6일에 한번 또는 매 7일에 한번 투여하는 방법.
  240. 페그인터페론 알파-2a, 리토나빈 및 하기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 모집단 복용량으로 개체에 투여하며:
    Figure pct01187

    여기에서 상기 페그인터페론 알파-2a, 리토나빈 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균의 약 43 IU/mL이하로 사람의 모집단에서 적어도 14%로 혈중 HCV RNA 농도를 감소시키는데 유효한 양으로 일정 기간 동안 공동으로 투여하는 사람의 모집단에서 간 기능을 증진시키는 방법.
  241. 제 240항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 50㎎인 방법.
  242. 제 240항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 100㎎인 방법.
  243. 제 240항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 150㎎인 방법.
  244. 제 240항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다 또는 약 48시간 마다, 200㎎인 방법.
  245. 제 240항 내지 제 244항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기간이 약 14일 이내인 방법.
  246. 제 245항에 있어서, 상기 기간이 7일 이상인 방법.
  247. 제 240항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 43 IU/mL이하에서 인간의 모집단에 적어도 57%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  248. 제 247항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 25 IU/mL이하에서 인간의 모집단에 적어도 57%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  249. 제 247항 내지 제 248항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 25 IU/mL이하에서 인간의 모집단에 적어도 75%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  250. 제 247항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 25 IU/mL이하에서 인간의 모집단에 적어도 88%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  251. 제 240항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 14%로 혈중 HCV RNA농도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
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  253. 제 251항 내지 제 252항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 30%로 혈중 HCV RNA정도를 감소시키는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  254. 제 251항 내지 제 253항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 40%로 혈중 HCV RNA농도를 감소하는데 유효한 량으로 일정기간 동안 공동으로 투여하는 방법.
  255. 제 251항 내지 제 254항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물의 투여량이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 50%로 HCV RNA농도를 감소시키는데 효과적인 방법.
  256. 제 251항 내지 제 255항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2α, 리토나비르 및 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물의 투여량이 평균 9.3 IU/mL이하에서 개체에 적어도 57%로 HCV RNA농도를 감소시키는데 효과적인 방법.
  257. 제 240항에 있어서, 상기 화학식 ⅩⅨ을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 매 1일에 한번, 매 2일에 한번, 매 3일에 한번, 매 4일에 한번, 매 5일에 한번, 매 6일에 한번 또는 매 7일에 한번 투여하는 방법.
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