CN105503851B - 一种烯基噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种烯基噻唑衍生物的制备方法，涉及治疗呼吸系统疾病药物中间体的制备方法，以式V化合物为原料，经过脱水、成环等步骤，制备得到式I化合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备方法，特别涉及治疗呼吸系统疾病药物、抗丙肝药物中间体的制备方法。
背景技术
呼吸系统疾病、丙型肝炎病毒（HCV）感染都是种常见病、多发病。呼吸系统疾病主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔，病变轻者多咳嗽、胸痛、呼吸受影响，重者呼吸困难、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。由于呼吸系统疾病的死亡率长居高位，更应重视的是由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素，使国内外的慢性阻塞性肺病（简称慢阻肺，包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病）、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性间质纤维化，以及肺部感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。丙型肝炎分为急性和慢性两种。急性丙型肝炎病情相对较轻，多数为急性无黄疸型肝炎，ALT升高为主，少数为急性黄疸型肝炎，黄疸为轻度或中度升高。可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。在自然状态下，其中仅有15%的患者能够自发清除HCV达到痊愈，在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85%的患者则发展为慢性丙型肝炎。.慢性丙型肝炎，抗HCV和HCVRNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可发现肝硬化。
烯基噻唑衍生物是一类重要药物中间体，可以合成一系列抗丙肝药物，也可以用来合成一类治疗吸系统疾病的临床早期药物，WO2007/14926 A1、WO2008/96002 A1、WO2008/92954 A2等文献报道了式I类似化合物的合成方法。
本发明申请人重庆润生科技有限公司对治疗吸系统疾病的药物、抗丙肝药物及其关键中间体进行了大量的研究工作，发现了一些具有治疗特性的活性物质，并对这一系列活性物质及其中间体的合成进行了研究和优化，克服了现有技术的一些不足，提供了本发明所述的操作简单，易产业化，收率高，生产成本低的发明。
发明内容
1、本发明涉及一种式I化合物的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
（1）式V化合物，在碱性条件下，制备式IV化合物；
（2）式IV化合物，经过脱水反应，得到包含式III化合物的反应液，不分离式III化合物，反应液直接和式VI化合物一起，通过4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂，制备得到式II化合物；
（3）式II化合物，在环合试剂存在下经环合反应制备得到式I化合物，
2、如1所述的方法，步骤（1）中所说的碱性条件包括加入NaOH、KOH、LiOH中的一种或混合碱。
3、如2所述的方法，步骤（1）中碱与式V化合物的用量摩尔比优选为1～1.5:1。
4、如1所述的方法，步骤（2）中式IV化合物与草酰氯一起，通过脱水反应制备化合物III。
5、如4所述的方法，步骤（2）中草酰氯与式IV化合物的用量摩尔比优选为2.1～3:1。
6、如1所述的方法，步骤（3）中所说的环合试剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
7、如6所述的方法，步骤（3）中叔丁醇钾或叔丁醇钠和式II化合物的用量摩尔比优选为2～3:1。
8、本发明还涉及式I化合物，图1为式I化合物的核磁谱图。
实施例
实施例1 式IV化合物的制备
向反应瓶中加入6.3g水和3.4g氢氧化钠，搅拌溶解。再加入140.0g无水乙醇和18.0g式V化合物，控制温度在25~30℃搅拌5小时。减压浓缩至约40ml，加入乙酸乙酯，继续浓缩，出现大量固体后停止浓缩。
再加入200ml 乙酸乙酯，搅拌后，进入过滤操作，得到固体湿品，干燥，得土黄色固体16.2g，收率92.2%，纯度91.1%。
实施例2 式II化合物的制备
向反应瓶中加入15.0g式IV化合物、0.1g DMF和150mL二氯甲烷，搅拌，冷却至0~10℃，滴加20.0g草酰氯，滴加完毕，控温15~20℃搅拌16h。
将反应液减压浓缩干，再加入200ml THF继续减压浓缩。浓缩结束，加入100mlTHF，0.2g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，7.6g Na2CO3，然后滴加式VI化合物的的THF溶液(12.9g式VI化合物于50ml THF)，滴加完毕，升温至30~35℃反应5~6小时。
通过柱层析纯化对产品进行纯化，得到式II化合物黄色固体15.5g，收率为65.6%，纯度为 96.7%。
实施例3 式I化合物的制备
向反应瓶中加入5.4 g式II化合物、3.9 g叔丁醇钾和54ml叔丁醇，搅拌，升温至80~87℃保温反应6h，浓缩至干，向浓缩液中加入水50ml，滴加HCl调节pH值至6~7，出现大量黄色固体。过滤，滤饼用水洗涤，抽干，得固体湿品。干燥，得土黄色式I化合物固体4.9g，收率96%，纯度94.1%。
Claims (6)
1.一种式I化合物的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
（1）式V化合物，在碱性条件下，制备式IV化合物；
（2）式IV化合物，经过草酰氯作用下脱水反应，得到包含式III化合物的反应液，式III化合物的反应液和式VI化合物在4-二甲氨基吡啶催化剂作用下，制备得到式II化合物；
（3）式II化合物，在环合试剂存在下制备得到式I化合物，
。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤（1）中所说的碱性条件包括加入NaOH、KOH、LiOH中的一种或混合碱。
3.根据权利要求2所述的方法，步骤（1）中碱与式V化合物的用量摩尔比优选为1～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤（2）中草酰氯与式IV化合物的用量摩尔比优选为2.1～3:1。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤（3）中所说的环合试剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
6.根据权利要求5所述的方法，步骤（3）中叔丁醇钾或叔丁醇钠和式II化合物的用量摩尔比优选为2～3:1。
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