CN105503851A - 一种烯基噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种烯基噻唑衍生物的制备方法,涉及治疗呼吸系统疾病药物中间体的制备方法,以式V化合物为原料,经过脱水、成环等步骤,制备得到式I化合物。?
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备方法,特别涉及治疗呼吸系统疾病药物、抗丙肝药物中间体的制备方法。
背景技术
呼吸系统疾病、丙型肝炎病毒(HCV)感染都是种常见病、多发病。呼吸系统疾病主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔,病变轻者多咳嗽、胸痛、呼吸受影响,重者呼吸困难、缺氧,甚至呼吸衰竭而致死。由于呼吸系统疾病的死亡率长居高位,更应重视的是由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素,使国内外的慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺,包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病)、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性间质纤维化,以及肺部感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。丙型肝炎分为急性和慢性两种。急性丙型肝炎病情相对较轻,多数为急性无黄疸型肝炎,ALT升高为主,少数为急性黄疸型肝炎,黄疸为轻度或中度升高。可出现恶心,食欲下降,全身无力,尿黄眼黄等表现。在自然状态下,其中仅有15%的患者能够自发清除HCV达到痊愈,在不进行抗病毒治疗干预的情况下,85%的患者则发展为慢性丙型肝炎。.慢性丙型肝炎,抗HCV和HCVRNA持续阳性,肝活检可见慢性肝炎表现,甚至可发现肝硬化。
烯基噻唑衍生物是一类重要药物中间体,可以合成一系列抗丙肝药物,也可以用来合成一类治疗吸系统疾病的临床早期药物,WO2007/14926A1、WO2008/96002A1、WO2008/92954A2等文献报道了式I类似化合物的合成方法。
本发明申请人重庆润生科技有限公司对治疗吸系统疾病的药物、抗丙肝药物及其关键中间体进行了大量的研究工作,发现了一些具有治疗特性的活性物质,并对这一系列活性物质及其中间体的合成进行了研究和优化,克服了现有技术的一些不足,提供了本发明所述的操作简单,易产业化,收率高,生产成本低的发明。
发明内容
1、本发明涉及一种式I化合物的制备方法,
其特征在于,包括以下步骤:
(1)式V化合物,在碱性条件下,制备式IV化合物;
(2)式IV化合物,经过脱水反应,得到包含式III化合物的反应液,不分离式III化合物,反应液直接和式VI化合物一起,通过4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂,制备得到式II化合物;
(3)式II化合物,在环合试剂存在下经环合反应制备得到式I化合物,
2、如1所述的方法,步骤(1)中所说的碱性条件包括加入NaOH、KOH、LiOH中的一种或混合碱。
3、如2所述的方法,步骤(1)中碱与式V化合物的用量摩尔比优选为1~1.5:1。
4、如1所述的方法,步骤(2)中式IV化合物与草酰氯一起,通过脱水反应制备化合物III。
5、如4所述的方法,步骤(2)中草酰氯与式IV化合物的用量摩尔比优选为2.1~3:1。
6、如1所述的方法,步骤(3)中所说的环合试剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
7、如6所述的方法,步骤(3)中叔丁醇钾或叔丁醇钠和式II化合物的用量摩尔比优选为2~3:1。
8、本发明还涉及式I化合物,图1为式I化合物的核磁谱图。
实施例
实施例1式IV化合物的制备
向反应瓶中加入6.3g水和3.4g氢氧化钠,搅拌溶解。再加入140.0g无水乙醇和18.0g式V化合物,控制温度在25~30℃搅拌5小时。减压浓缩至约40ml,加入乙酸乙酯,继续浓缩,出现大量固体后停止浓缩。
再加入200ml乙酸乙酯,搅拌后,进入过滤操作,得到固体湿品,干燥,得土黄色固体16.2g,收率92.2%,纯度91.1%。
实施例2式II化合物的制备
向反应瓶中加入15.0g式IV化合物、0.1gDMF和150mL二氯甲烷,搅拌,冷却至0~10℃,滴加20.0g草酰氯,滴加完毕,控温15~20℃搅拌16h。
将反应液减压浓缩干,再加入200mlTHF继续减压浓缩。浓缩结束,加入100mlTHF,0.2g4-二甲氨基吡啶(DMAP),7.6gNa2CO3,然后滴加式VI化合物的的THF溶液(12.9g式VI化合物于50mlTHF),滴加完毕,升温至30~35℃反应5~6小时。
通过柱层析纯化对产品进行纯化,得到式II化合物黄色固体15.5g,收率为65.6%,纯度为96.7%。
实施例3式I化合物的制备
向反应瓶中加入5.4g式II化合物、3.9g叔丁醇钾和54ml叔丁醇,搅拌,升温至80~87℃保温反应6h,浓缩至干,向浓缩液中加入水50ml,滴加HCl调节pH值至6~7,出现大量黄色固体。过滤,滤饼用水洗涤,抽干,得固体湿品。干燥,得土黄色式I化合物固体4.9g,收率96%,纯度94.1%。
Claims (8)
1.一种式I化合物的制备方法,
其特征在于,包括以下步骤:
(1)式V化合物,在碱性条件下,制备式IV化合物;
(2)式IV化合物,经过脱水反应,得到包含式III化合物的反应液,式III化合物的反应液和式VI化合物在4-二甲氨基吡啶催化剂作用下,制备得到式II化合物;
(3)式II化合物,在环合试剂存在下制备得到式I化合物,
。
2.根据权利要求1所述的方法,步骤(1)中所说的碱性条件包括加入NaOH、KOH、LiOH中的一种或混合碱。
3.根据权利要求2所述的方法,步骤(1)中碱与式V化合物的用量摩尔比优选为1~1.5:1。
4.根据权利要求1所述的方法,步骤(2)中式IV化合物在草酰氯作用下反应制备化合物III。
5.根据权利要求4所述的方法,步骤(2)中草酰氯与式IV化合物的用量摩尔比优选为2.1~3:1。
6.根据权利要求1所述的方法,步骤(3)中所说的环合试剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
7.根据权利要求6所述的方法,步骤(3)中叔丁醇钾或叔丁醇钠和式II化合物的用量摩尔比优选为2~3:1。
8.式I化合物
。
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WO2007014926A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
WO2008092954A2 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of hcv |
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安辰红等: "Simeprevir的合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
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