CN109438387A

CN109438387A - 一种taem活性酯的制备方法

Info

Publication number: CN109438387A
Application number: CN201811617472.6A
Authority: CN
Inventors: 房正薇; 宋君; 杨兆钰; 于复刚; 崔宝龙
Original assignee: SHANDONG JINCHENG KERUI CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: SHANDONG JINCHENG KERUI CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2018-12-28
Filing date: 2018-12-28
Publication date: 2019-03-08

Abstract

本发明提供了一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：1）将头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中；2）按头孢他啶侧链酸与催化剂的质量比为10:1‑15:1的量，将催化剂加入到步骤1）得到的混合液中，然后将溶液温度降至8‑12℃；3）对步骤2）得到的混合液进行功率为50‑70w的持续微波处理，在此过程中逐滴加入浓度为20‑30%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在1.5h以上，根据本发明制备方法得到的TAEM活性酯的收得率为98.5%以上、纯度为99.8%以上。

Description

一种TAEM活性酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种活性酯的制备方法，具体涉及一种TAEM活性酯的制备方法。

背景技术

头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，在临床上得到广泛应用，是目前市场上最新的且销售量较大头孢类药物之一。头孢他啶侧链酸活性酯（TAEM活性酯）是合成头孢他啶的重要中间体，它的品质和收率直接影响所合成药物头孢他啶的质量好坏和成本。因此，开发成本低、收率高、操作简单的头孢他啶侧链酸活性酯合成工艺，对我国医药工业的发展具有重要意义。

美国专利US4652651公开了一种头孢他啶侧链酸酯的合成方法，具体为以头孢他啶侧链酸为原料，加入乙腈和甲基吗啉后与DM和亚磷酸三乙酯在0℃下进行反应，最终得到头孢他啶侧链酸酯，其收得率为80.3%。

美国专利US6214997公开了一种头孢他啶侧链酸酯的制备方法，该方法以去甲基氨噻肟酸乙酯作为反应原料，加入DMF以及K2CO3后与α-溴代异丁酸叔丁酯在40-45℃的温度下反应20-25h，最终得到头孢他啶侧链酸酯，其收得率为95.37%。

中国专利CN106699683A公开了一种头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法，该方法以以头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑(DM)为原料，以二氯甲烷与乙腈的混合液作为溶剂，依次加入催化剂吡啶和三乙胺，以亚磷酸三乙酯为缩合剂进行反应，反应结束后抽滤、烘干即得头孢他啶侧链酸活性酯，其收率为92％以上，纯度为99%以上。

中国专利CN107513047A微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺，该工艺以头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑为原料，苯和乙腈的混合溶液作溶剂，在催化剂催化下，加入亚磷酸三乙酯，使用微波反应器微波辅助反应，微波辐射功率为80～300W，辐射时间为30～60min，最终得到头孢他啶侧链酸活性酯，其收率为97-98.5%，纯度为99.1-99.2%。

可见，现有技术采用的制备工艺收得率和纯度均达不到企业生产的要求，由此会导致合成成本的增加以后后续制备头孢他啶质量的稳定性。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种TAEM活性酯（头孢他啶侧链酸活性酯）的制备方法，旨在达到高收得率以及纯度，进而降低TAEM活性酯的生产成本以及提高头孢他啶的质量。

本发明提供的一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

1）将头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为乙醇、甲苯和乙腈的混合液，三者质量比为1:1.2:1.6-1:1:1.3，头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑的用量为1:1-1:1.25；

2）按头孢他啶侧链酸与催化剂的质量比为10:1-15:1的量，将催化剂加入到步骤1）得到的混合液中，然后将溶液温度降至8-12℃；

3）对步骤2）得到的混合液进行功率为50-70w的持续微波处理，在此过程中逐滴加入浓度为20-30%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在1.5h以上。

优选的，所述头孢他啶侧链酸与溶剂的质量比为1:7-1:10。

优选的，所述催化剂为包括吡啶、N,N-二甲基吡啶、三乙胺、苯胺中的一种以上。

优选的，所述方法还包括将反应液抽滤并进行泡洗步骤。

优选的，控制反应的pH在7.5-9。

优选的，步骤1）中所述溶剂的水分在0.01-0.05%。

溶剂对TAEM活性酯的影响：已有研究表明采用单一的二氯甲烷、二氯甲烷与苯混合溶液以及乙腈、乙腈和苯的混合液作为溶剂对TAEM活性酯进行合成，但根据其收得率测试结果，上述溶剂的效果并不理想，本发明在上述研究的基础上进一步改变溶剂的组成，同时通过大量的实验调节溶剂组成配比，最终得到选取乙醇、甲苯和乙腈的混合液作为溶剂并将三者质量比为1:1.2:1.6-1:1:1.3的范围内时会明显提高TAEM活性酯的收得率和纯度。

亚磷酸三乙酯对TAEM活性酯的影响：已有研究表明亚磷酸三乙酯会与二硫代二苯并噻唑发生副反应导致头孢他啶侧链酸反应不完全进而影响收得率，为解决上述问题，现有技术是将亚磷酸三乙酯稀释后滴加至反应液中。本发明在此基础上通过大量研究发现将亚磷酸三乙酯稀释至合适浓度后在滴加过程中配合实施持续微波处理能够有效控制亚磷酸三乙酯与二硫代二苯并噻唑的副反应发生，对于亚磷酸三乙酯的浓度应控制在20-30%，浓度太低会影响TAEM活性酯的合成效率，进而增加反应时间，浓度太高会导致其消耗二硫代二苯并噻唑进而降低TAEM活性酯的收得率。此外，对于滴加时间的控制，基于其与二硫代二苯并噻唑的反应机理，根据本体系实验最终确定滴加时间控制在1.5h以上为宜。

持续微波处理对TAEM活性酯的影响：本发明通过大量实验发现，在滴加稀释亚磷酸三乙酯的过程中对反应溶液持续进行一定程度的微波处理有助于提高TAEM活性酯的收得率，这是因为微波处理能够提高反应液中分子活跃度，很好地促进TAEM活性酯的生成，然而如果微波处理功率过高，同样也会加速亚磷酸三乙酯与二硫代二苯并噻唑的副反应的发生，由此会降低TAEM活性酯的收得率，本发明通过研究亚磷酸三乙酯、二硫代二苯并噻唑以及头孢他啶侧链酸之间的分子运动活跃度差异，最终确定在本体系中将微波处理的功率控制在50-70w，TAEM活性酯的收得率最理想。

本发明相对于现有技术而言，通过严格控制溶剂的组分及配比、亚磷酸三乙酯的加入方式同时伴以持续微波处理极大地提高了TAEM活性酯的收得率和纯度，并且反应过程为添加昂贵的原料，有效控制了生产成本，也极大地缩短了制备时间，提高生产效率。根据本发明制备方法得到的TAEM活性酯的收得率为98.5%以上、纯度为99.8%以上。

具体实施方式

为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面对本发明进一步详细说明。但下述的实施例仅是本发明的简单列举，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明保护范围以权利要求书为准。下面结合实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

1）将30g头孢他啶侧链酸和30g二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为55.3g乙醇、66.4g甲苯和88.5g乙腈的混合液，水分为0.01%；

2）将3g三乙胺加入到步骤1）得到的混合液中，然后调节溶液pH在7.5，然后将溶液温度降至8℃；

3）对步骤2）得到的混合液进行功率为50w的持续微波处理，在此过程中逐滴加入浓度为20%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在1.5h；

4）反应液抽滤得到粗品，然后将粗品在甲醇中进行泡洗，即得TAEM活性酯。

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为98.5%、纯度为99.8%。

实施例2

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

1）将30g头孢他啶侧链酸和33g二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为66.7g乙醇、73.3g甲苯和100g乙腈的混合液，水分为0.02%；

2）将1g吡啶和1g三乙胺加入到步骤1）得到的混合液中，调节溶液pH在8.5，然后将溶液温度降至11℃；

3）对步骤2）得到的混合液进行功率为58w的持续微波处理，在此过程中逐滴加入浓度为24%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在2h；

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为98.9%、纯度为99.8%。

实施例3

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

1）将30g头孢他啶侧链酸和36g二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为77.1g乙醇、84.8g甲苯和107.9g乙腈的混合液，水分为0.04%；

2）将1.5g N,N-二甲基吡啶和1g苯胺加入到步骤1）得到的混合液中，然后调节溶液pH在9，然后将溶液温度降至12℃；

3）对步骤2）得到的混合液进行功率为65w的持续微波处理，在此过程中逐滴加入浓度为28%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在1.5h；

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为99.2%、纯度为99.9%。

实施例4

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

1）将30g头孢他啶侧链酸和37.5g二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为90.9g乙醇、90.9g甲苯和118.2g乙腈的混合液，水分为0.05%；

2）将3g吡啶加入到步骤1）得到的混合液中，然后调节溶液pH在9，然后将溶液温度降至12℃；

3）对步骤2）得到的混合液进行功率为70w的持续微波处理，在此过程中逐滴加入浓度为30%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在1.8h；

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为99.3%、纯度为99.9%。

对比例1

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

1）将30g头孢他啶侧链酸和30g二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为94g甲苯和116g乙腈的混合液，水分为0.01%；

3）在步骤2）得到的混合液中逐滴加入浓度为30%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在1.5h；

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为86.8%、纯度为98%。

对比例2

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为95%、纯度为98.5%。

对比例3

1）将30g头孢他啶侧链酸和30g二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为46.7g乙醇、70g甲苯和93.4g乙腈的混合液，水分为0.01%；

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为92.4%、纯度为98.7%。

对比例4

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

1）将30g头孢他啶侧链酸和37.5g二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为111.1g乙醇、77.8g甲苯和111.1g乙腈的混合液，水分为0.05%；

3）在步骤2）得到的混合液中逐滴加入浓度为30%的亚磷酸三乙酯的水溶液，滴加时间控制在1.8h；

4）对步骤3）得到的混合液进行功率为70w的微波处理，处理时间为1h；

5）反应液抽滤得到粗品，然后将粗品在甲醇中进行泡洗，即得TAEM活性酯。

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为93.2%、纯度为98.7%。

对比例5

一种TAEM活性酯的制备方法，包括如下步骤：

经测试，本实施例制备得到的TAEM活性酯收得率为98.3%、纯度为99.1%。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种TAEM活性酯的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1）将头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑混合液加入到溶剂中，所述溶剂为乙醇、甲苯和乙腈的混合液，三者质量比为1:1.2:1.6-1:1:1.3，头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑的质量比为1:1-1:1.25；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述头孢他啶侧链酸与溶剂的质量比为1:7-1:10。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂为包括吡啶、N,N-二甲基吡啶、三乙胺、苯胺中的一种以上。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：控制反应的pH在7.5-9。

5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤1）中所述溶剂的水分在0.01-0.05%。

6.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括将反应液抽滤并进行泡洗步骤。

7.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述乙醇、甲苯和乙腈的混合液，三者质量比为1:1.1:1.5-1:1:1.3。

8.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述持续微波处理的功率为65-70w。

9.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述头孢他啶侧链酸与催化剂的质量比为12:1-15:1。

10.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑的质量比为1:2-1:1.25。