CN103539803A - 一种制备头孢曲松钠的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的、绿色的、低成本合成头孢曲松钠的方法：首先，在合成7-ACT的过程中以碳酸二甲酯作为反应溶媒，采用三氟化硼-碳酸二甲酯作为催化剂，取代了成本高、毒性大的乙腈的使用；其次，在合成头孢曲松钠的过程中，采用乙醇和水的反应体系来进行，并且得到了高收率和高质量的头孢曲松钠。

Description

一种制备头孢曲松钠的方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及头孢曲松钠的制备方法。 
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium，结构式1，简称CTR)，化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-氨基-4噻唑基)-2(甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧-5-硫-1氮杂[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，结构式如下： 
Figure BSA0000093320950000011
头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素药物，它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎与淋炎、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染等及手术期感染预防，目前已作为治疗淋病的第一线药物，也是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。 
由于7-ACT是合成头孢曲松钠的主要原料，且在头孢曲松钠成本中占据了相当大的比例；与此同时它的色级与质量直接影响到头孢曲松钠的色级与质量；因此研究改进7-ACT的合成工艺，对于提高头孢曲松钠的质量以及降低生产成本等方面变得极其重要。 
7-ACT(7-amino-3-[(2，5dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1，2，4-triazin-3-y1)thiomethyl]cephalosporanic acid，结构式2)，化学名为(6R，7R)-7-氨基-3-[[6-羧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基硫]甲基]-3-头孢-4-羧酸，结构式如下： 
Figure BSA0000093320950000012
目前合成7-ACT的方法都采用了相同的起始原料7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和三嗪酸(TTZ)，专利IN187290、US5700932、TW378211、JP03027387等都采用了相同的反应溶媒乙腈，并在三氟化硼-乙腈催化条件下反应，反应完成后水解终止反应，最后用调碱析晶，过滤得到目标产物7-ACT。 
专利CN101747346A公开了一种酶解法制备7-ACT的方法：以7-ACA和三嗪酸为原料，以乙腈作为反应溶媒，在三氟化硼-乙腈存在下，进行亲电取代反应，然后加入羧肽酶A，并用稀氨水调节pH在2.0-2.5之间进行水解反应至pH稳定不变为反应终点，结晶，过滤得到目标产物7-ACT。 
上述几种工艺的合成路线基本类似，其中都采用了7-ACA和三嗪酸为原料，以乙腈或者乙醚作为反应溶媒，在三氟化硼催化下反应，最后用调碱从反应液析出7-ACT。在有机合成中，反应溶媒自身不与反应物发生化合反应，为整个反应提供环境。在整个反应中，反应溶媒的使用量极大。 
反应溶媒本身的性质对工业生产的影响很大，一是价格昂贵带来成本过高；二是性质不稳定的反应溶媒存在安全隐患，可能引发爆炸等；最严重的是，高毒的反应溶媒对生产工人身体健康危害，长期接触可能引起癌症等危害生命的疾病。在我们国家，常用有机溶剂按毒性的危险程度，共分为三类。其中，乙腈被归在第二类中，属于指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，可引起衰弱、无力、面色灰白、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呼吸及循环系统絮乱、阵发性抽搐等。乙醚被归为第三类，毒性较乙腈略低，但乙醚自身容易自燃，极易爆炸，对生产安全带来巨大隐患。同时，乙腈、乙醚均与水相溶，反应后续的回收困难，加大生产成本，也容易造成环境的破坏。因此，对于工业的长期、稳定的大生产而言，乙腈、乙醚都是作为反应溶媒的良好选择，迫切需要我们选择新的反应溶媒来克服其缺点。 
另外，在头孢曲松钠的合成过程中，目前多数厂家都采用活性酯法，即利用7-ACT与AE-活性酯在多元或一元体系中，在胺类催化下缩合生成头孢曲松，进而加入钠液生成头孢曲松钠。 
中国专利CN1597684A、CN102559829A、CN102702233A采用了7-ACT与AE-活性酯在单一体系二氯甲烷溶媒中，以碱作为催化剂，缩合得到头孢曲松，进而加入钠液生成头孢曲松钠；专利WO2011012965A1也是在单一溶媒甲醇中，以7-ACT与AE-活性酯为原料，在碱催化下缩合，然后加钠液得到产品。 
中国专利CN101812077A、CN1634933A和CN1765902A等相继报道了在二氯甲烷、乙醇、水混合体系中，也是利用7-ACT与AE-活性酯为原料，在碱催化下缩合，然后加钠液得到目标产物。 
而专利CN1167112A和WO2004037833A1等则报道了在四氢呋喃和水这样的体系之中，利用7-ACT与AE-活性酯为原料，在碱催化下缩合，然后加钠液得到得头孢曲松钠。 
上述专利工艺所报道的合成路线基本类似，要么用毒害性较大的单一溶剂，例如甲醇、二氯甲烷；要么使用三元混合体系，例如乙醇、二氯甲烷和水；要么使用二元溶媒，例如四氢呋喃和水；所报道的合成工艺均采用了对环境或对人有害的溶媒，同时如果用混合有机体系会增加溶媒回收难度，从而增加了生成头孢曲松的成本。为此急待我们研究开发对环境或人较友好的反应体系来合成头孢曲松钠。 
综上所述，在头孢曲松钠的两步合成工艺中，均迫切地需要改进。 
发明内容
针对以上工艺缺点，本发明提出了一种新型的、绿色的、低成本合成头孢曲松钠的方法，首先，在合成7-ACT的过程中以碳酸二甲酯作为反应溶媒，采用三氟化硼-碳酸二甲酯作为催化剂，这就彻底的取代了成本高、毒性大的乙腈的使用；其次，在合成头孢曲松钠的过程中，我们采用了乙醇和水这样绿色的反应体系来进行，并且得到了高收率和高质量的头孢曲松钠。 
具体方案路线如下： 
Figure BSA0000093320950000031
其中：碳酸二甲酯(DMC)，乙酸钠(AcONa)，三乙胺(TEA)，乙醇(EtOH)，三嗪酸(TTZ)AE-活性酯为：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯 
步骤(1)：7-氨基头孢烷酸、三嗪酸在碳酸二甲酯中反应，生成7-ACT； 
步骤(2)：7-ACT、AE-活性酯在乙醇和水的二元体系中合成头孢曲松钠。 
步骤(1)中，在三口瓶中依次加入：碳酸二甲酯、7-ACA、TTZ、EDTANa2和三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌反应30分钟以上。反应完成降温至T＜15℃，加入提前备好的亚硫酸氢钠水溶液，水解终止反应，接着滴加5％氨水引晶至体系浑浊，慢搅养晶。然后继续滴加5％氨水调节体系pH＝3.8-4.0，调毕，慢搅养晶，控温T＝6-7℃。抽滤，抽干，用有机溶剂洗涤，得到产物7-ACT。 
上述的步骤(1)中，碳酸二甲酯与7-ACA的质量比为1∶(5～8)，优先为1∶6。在本发明中，发明人寻求一种低毒、无害、易得的反应溶媒；同时，使用该新的反应溶媒之后，合成的收率与目前技术的收率相当或更优，反应的操作条件、溶媒的回收难易，则不能更复杂，否则将给带来大规模生产引入其他问题。 
致力于解决这一问题，发明人做了大量的尝试性实验，从众多的试剂中筛选出碳酸二甲酯，该溶剂作为反应溶媒能够符合各项要求。碳酸二甲酯简称DMC，具有优良的溶解性能，其熔、沸点范围窄，表面张力大，粘度低，在1992年就被欧洲列为无毒产品。DMC不仅毒性小，还具有闪点高、蒸汽压低和空气中爆炸下限高等特点，因此是集清洁性和安全性于一身的绿色溶剂。 
本发明中对碳酸二甲酯的加入的体积有一定的要求，投入的7-氨基头孢烷酸与碳酸二甲酯的体积质量比为1∶5～8；优选1∶5.71。当投入的体积过多时，应进行迟缓、耗时过长，并且造成溶媒浪费；投入的体积过少时，则反应过程较难控制，容易造成7-ACT质量不合格。 
在此步骤(1)中，三氟化硼-碳酸二甲酯溶液作为反应的催化剂。最佳的投料为7-氨基头孢烷酸与三氟化硼的摩尔投料比为1∶(2.0～2.4)。 
在该步骤(1)中，另一个关键点为反应的时间长短。发明人发现，反应时间在40～60分钟之间，反应的收率可达到85％以上；优选反应时间在50分钟时，收率达到最佳。反应时间不在该该范围内时，产品收率和质量均下降。 
步骤(2)中，在三口瓶中，依次加入水、无水乙醇、7-ACT、AE-活性酯、EDTA-Na2、偏重亚硫酸钠，降温至T＝5-6℃，接着滴加三乙胺，滴完后搅拌反应3h，反应完毕后加入提前配好的钠液(醋酸钠和水混合溶液)，滴完搅拌，控温T＝20℃，慢搅养晶，滴加丙酮，滴加完毕，降温，接着慢搅养晶，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥得产物头孢曲松钠。 
在步骤(2)中，加入的水、无水乙醇混合液作为反应的二元体系溶剂为关键。无水乙醇、水均是绿色溶剂，易得、无污染，乙醇回收也比较容易。其中，乙醇与水的比例十分重要，其反应的体积比例为(20～10∶1)，最优为15∶1，如果水的比例含量较大，会延长缩合反应的时间，同时产品质量也下降；如果水的比例含量太小的话，也会延长反应的时间，同时反应原料也不能进行完成。 
影响药品质量的主要因素之一是药品杂质，药品的杂质是药品不具治疗作用，或对人体有危害或影响药品质量的物质。药品杂质的衡量标准是物质的纯度。因此，反应所制备的物质的纯度是一项非常重要的指标。 
色级是衡量药品是否合格的标准之一。中国药典会对头孢类产品做出色级规定，且有具体说明每种药品色级测定的方法。对于头孢曲松钠，质量良好的产品中，色级的一般标准为≤YG3。 
具体实施例
实施例1：7-ACT的制备 
于1000ml三口瓶中依次加入：碳酸二甲酯(200ml)、7-ACA(35g，128.5mmol)、TTZ(20.5g，128.8mmol)、EDTANa2(0.4g，1.2mmol)和三氟化硼-碳酸二甲酯溶液(188ml，493.1mmol)(质量百分含量20％)，搅拌反应40分钟，，控温T＝30℃。反应完成降温至T＜15℃，加入提前备好的亚硫酸氢钠水溶液(250ml水+3.5g NaHSO3)水解终止反应，接着滴加5％氨水引晶至体系浑浊，慢搅养晶40min。然后继续滴加5％氨水调节体系pH＝3.8-4.0，调毕，慢搅养晶30min，控温T＝6-7℃。抽滤，抽干，滤饼一洗用40ml乙腈+40ml水洗，二洗用90ml丙酮洗，抽干，于50℃真空干燥2h得产物41.7g，产率88％，HPLC纯度99.1％ 
实施例2：7-ACT的制备 
于1000ml三口瓶中依次加入：碳酸二甲酯(200ml)、7-ACA(35g，128.5mmol)、TTZ(20.5g，128.8mmol)、EDTANa2(0.4g，1.2mmol)和三氟化硼-碳酸二甲酯溶液(188ml，493.1mmol)(质量百分含量20％)，搅拌反应50分钟，，控温T＝30℃。反应完成降温至T＜15℃，加入提前备好的亚硫酸氢钠水溶液(250ml水+3.5g NaHSO3)水解终止反应，接着滴加5％氨水引晶 至体系浑浊，慢搅养晶40min。然后继续滴加5％氨水调节体系pH＝3.8-4.0，调毕，慢搅养晶30min，控温T＝6-7℃。抽滤，抽干，滤饼一洗用40ml乙腈+40ml水洗，二洗用90ml丙酮洗，抽干，于50℃真空干燥2h得产物42g，摩尔产率90％，HPLC纯度99.2％。 
实施例3：7-ACT的制备 
于1000ml三口瓶中依次加入：碳酸二甲酯(200ml)、7-ACA(35g，128.5mmol)、TTZ(20.5g，128.8mmol)、EDTANa2(0.4g，1.2mmol)和三氟化硼-碳酸二甲酯溶液(188ml，493.1mmol)(质量百分含量20％)，搅拌反应60分钟，，控温T＝30℃。反应完成降温至T＜15℃，加入提前备好的亚硫酸氢钠水溶液(250ml水+3.5g NaHSO3)水解终止反应，接着滴加5％氨水引晶至体系浑浊，慢搅养晶40min。然后继续滴加5％氨水调节体系pH＝3.8-4.0，调毕，慢搅养晶30min，控温T＝6-7℃。抽滤，抽干，滤饼一洗用40ml乙腈+40ml水洗，二洗用90ml丙酮洗，抽干，于50℃真空干燥2h得产物41.3g，摩尔产率87％，HPLC纯度99.0％。 
实施例4：头孢曲松钠的制备 
在1000ml三口瓶中，依次加入水10ml、无水乙醇150ml、7-ACT(29.1g、77.9mmol)、AE-活性酯(29.5g，81.2mmol)、EDTA-Na2(0.2g，0.59mmol)、偏重亚硫酸钠(0.4g，2.2mmol)降温至T＝1-3℃，接着滴加三乙胺25ml，控温T＝1-3℃，滴完，搅拌反应3h，反应完毕加入提前配好的钠液(醋酸钠19.2g(141.1mmol)和水(30ml))，滴完搅拌10min，控温T＝20℃，慢搅养晶30min，控温T＝20℃，滴加丙酮600ml，滴加完毕，降温至T＝10℃，接着慢搅养晶30min，抽滤，滤饼用180ml乙醇分洗两次，抽干于40℃真空干燥2h得产物，干重47.1g，摩尔产率：91％，HPLC纯度99.6％。 
实施例5：头孢曲松钠的制备 
在1000ml三口瓶中，依次加入水(15ml)、无水乙醇(150ml)、7-ACT(29.1g、77.9mmol)、AE-活性酯(29.5g，81.2mmol)、EDTA-Na2(0.2g，0.59mmol)、偏重亚硫酸钠(0.4g，2.2mmol)降温至T＝1-3℃，接着滴加三乙胺25ml，控温T＝1-3℃，滴完，搅拌反应6h，反应完毕加入提前配好的钠液(醋酸钠19.2g(141.1mmol)和水(30ml))，滴完搅拌10min，控温T＝20℃，慢搅养晶30min，控温T＝20℃，滴加丙酮600ml，滴加完毕，降温至T＝10℃，接着慢搅养晶30min，抽滤，滤饼用180ml乙醇分洗两次，抽干于40℃真空干燥2h得产物，干重46.6g，摩尔产率：90％，HPLC纯度99.5％。 
实施例6：头孢曲松钠的制备 
在1000ml三口瓶中，依次加入水(10ml)、无水乙醇(100ml)、7-ACT(29.1g、77.9mmol)、AE-活性酯(29.5g，81.2mmol)、EDTA-Na2(0.2g，0.59mmol)、偏重亚硫酸钠(0.4g，2.2mmol)降温至T＝1-3℃，接着滴加三乙胺25ml，控温T＝1-3℃，滴完，搅拌反应5.5h，反应完毕加入提前配好的钠液(醋酸钠19.2g(141.1mmol)和水(30ml))，滴完搅拌10min，控温T＝20 ℃，慢搅养晶30min，控温T＝20℃，滴加丙酮600ml，滴加完毕，降温至T＝10℃，接着慢搅养晶30min，抽滤，滤饼用180ml乙醇分洗两次，抽干于40℃真空干燥2h得产物，干重46.9g，摩尔产率：90％，HPLC纯度98.9％。 
实施例7：碳酸二甲酯的优选实验例 
于1000ml三口瓶中依次加入：按表1加入反应溶剂A、7-ACA(35g，128.5mmol)、TTZ(20.5g，128.8mmol)、EDTANa2(0.4g，1.2mmol)和三氟化硼-碳酸二甲酯溶液(188ml，493.1mmol)(质量百分含量20％)，搅拌反应50分钟，，控温T＝30℃。降温至T＜15℃，加入提前备好的亚硫酸氢钠水溶液(250ml水+3.5g NaHSO3)滴加5％氨水引晶，然后继续滴加5％氨水调节体系pH＝3.8-4.0，调毕，慢搅养晶30min，控温T＝6-7℃。抽滤，抽干，滤饼一洗用40ml乙腈+40ml水洗，二洗用90ml丙酮洗，抽干，于50℃真空干燥8h，得到产物。 
表1反应溶剂A的选择 
Figure BSA0000093320950000061
乙酸乙酯属于低毒溶媒，但利用其作为溶剂时，反应后产物的结晶中出现爆析，产物包裹了大量的水和杂质，干燥24小时以上也无法将产物干燥完成，水分含量极高；二氯甲烷作为溶剂，反应正常进行，且摩尔收率良好，但由于二氯甲烷本身毒性较高，不作为最佳选择。 
结论：以低毒碳酸二甲酯作为溶剂，反应进行正常，产物收率良好，与二氯甲烷更优，是最佳选择方案。 
实施例8：制备7-ACT中碳酸二甲酯的投料 
于1000ml三口瓶中依次加入：按表2的量分别加入碳酸二甲酯、7-ACA(35g，128.5mmol)、TTZ(20.5g，128.8mmol)、EDTANa2(0.4g，1.2mmol)和三氟化硼-碳酸二甲酯溶液(188ml，493.1mmol)(质量百分含量20％)，搅拌反应一定时间，控温T＝30℃。反应完成降温至T＜15℃，加入提前备好的亚硫酸氢钠水溶液(250ml水+3.5g NaHSO3)水解终止反应，接着滴加5％氨水引晶至体系浑浊，慢搅养晶40min。然后继续滴加5％氨水调节体系pH＝3.9，调毕，慢搅养晶30min，控温T＝6-7℃。抽滤，抽干，滤饼一洗用40ml乙腈+40ml水洗，二洗用90ml丙酮洗，抽干，于50℃真空干燥2h，得到产物41.0g。 
表2碳酸二甲酯加入量的选择 
Figure BSA0000093320950000071
由上述实验结果可以看到，碳酸二甲酯的加入的量，影响实验的反应时间。当7-氨基头孢烷酸与碳酸二甲酯质量体积比小于1∶8时，反应耗时长，造成能耗增大，成本增大，不符合工业生产要求。 
投入的体积过少时，则反应过程较难控制，造成产品7-ACT纯度低于99％，产品不合格。 
结论：7-ACA与碳酸二甲酯质量体积比在1∶5～8的范围内时，完全反应时间在60min内，且纯度≥98.2％，反应摩尔收率≥85％。当氨基头孢烷酸与碳酸二甲酯质量体积比为1∶5.71时，反应时间较短，且收率和纯度均达到最优。 
实施例9：头孢曲松钠制备中乙醇与水的比例 
在1000ml三口瓶中，按表4中水、无水乙醇的量，分别依次加入水、无水乙醇，7-ACT(29.1g、77.9mmol)、AE-活性酯(29.5g，81.2mmol)、EDTA-Na2(0.2g，0.59mmol)、偏重亚硫酸钠(0.4g，2.2mmol)降温至T＝1-3℃，接着滴加三乙胺25ml，控温T＝1-3℃，滴完，搅拌反应4h，反应完毕加入提前配好的钠液(醋酸钠19.2g(141.1mmol)和水(30ml))，滴完搅拌10min，控温T＝20℃，慢搅养晶30min，控温T＝20℃，滴加丙酮600ml，滴加完毕，降温至T＝10℃，接着慢搅养晶30min，抽滤，滤饼用180ml乙醇分洗两次，抽干于40℃真空干燥2h，得到产物。 
表3水与无水乙醇的加入量 
水加入量 10ml 10ml 10ml 10ml 10ml
无水乙醇加入量 50ml 100ml 150ml 200ml 300ml
水与无水乙醇的体积比 1∶5 1∶10 1∶15 1∶20 1∶30
反应摩尔收率 80％ 91％ 95％ 90％ 83％
结论：从上述实验结果可以看出，当水与无水乙醇的加入量比例在1∶10～20时，反应收率较高；优选的水与无水乙醇的加入量比例为1∶15时，反应收率为95％，为最高收率。 
实施例10：制备7-ACT的对比实验 
与专利CN101747346A对比 
在三口瓶中加入乙腈(50ml)、7-ACA(20g，73.4mmol)、TTZ(20.2g，126.9mmol)，用少量乙腈冲洗瓶壁，搅拌下降温至10℃以下加入三氟化硼乙腈溶液(75ml)，升温至30℃反应30min，15min内加入纯化水(150ml)，接着加入固相羧肽酶A1g升温至10-20℃反应2h，不断用5％氨水调节pH＝2.5，直至pH稳定不变，降温至10℃。过滤，滤饼一洗用40ml乙腈+40ml水洗涤，二洗用90ml丙酮洗涤，干燥得23.1g，产物产率83％，HPLC纯度98.1％。 
结论：与实施例对比，可看到，使用绿色的碳酸二甲酯作为溶媒，反应的产物产率、产物纯度与使用乙腈溶媒结果相当。 

Claims (10)

1.一种头孢曲松钠的制备方法，包括： 
步骤(1).7-氨基头孢烷酸、三嗪酸在碳酸二甲酯中反应，生成7-ACT； 
步骤(2).7-ACT、AE-活性酯在乙醇和水的二元体系中合成头孢曲松钠。 
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中7-氨基头孢烷酸与碳酸二甲酯的摩尔投料比为1∶5～10。 
3.如权利要求2所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中7-氨基头孢烷酸与碳酸二甲酯的摩尔投料比为1∶5.71。 
4.如权利要求3所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中还包括加入了EDTA-Na2，反应时间为40分钟～60分钟。 
5.如权利要求4所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应时间为50分钟。 
6.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中pH为3.8-4.0。 
7.如权利要求1所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中乙醇与水的比例为(20-10)∶1。 
8.如权利要求7所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中乙醇与水的比例为15∶1。
9.如权利要求8所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中还包括加入了EDTA-Na2、偏重亚硫酸钠或三乙胺中的一种或几种。 
10.如权利要求9所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中三乙胺最后加入，同时控制温度为0～5℃。 
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