CN113929704A - 一种利用水相法制备7-act的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用水相制备7‑ACT的方法，包括以下步骤，将7‑ACA与水混溶温度5‑10℃，加入氨水至完全溶解，三嗪酸与水混溶，搅拌20~30min，温度65‑70℃，之后将7‑ACA溶液滴加至三嗪酸溶液内，通入氮气，之后反应30‑40分钟，反应结束后降温加入EDTA，降至0‑5℃，终止反应，结晶，加入亚硫酸钠，搅拌10‑20分钟，完全溶解后，用稀盐酸调节PH，有晶体析出，慢搅养晶30分钟，后继续调PH3.0‑4.0，调节结束，在40‑60℃下搅拌10‑20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次；本发明采用水相法制备7‑ACT减少了有机溶剂的使用，减少三氟化硼乙腈络合物的使用，且制备的7‑ACT能达到溶媒法的纯度水准，达到行业内的技术标准。

Description

一种利用水相法制备7-ACT的方法
技术领域
本发明涉及7-ACT制备技术领域，特别是一种利用水相法制备7-ACT的方法。
背景技术
头孢曲松钠，Ceftriaxone Sodium(Rocephin)是第三代头孢菌素类抗生素，对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对该药的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。
头孢曲松钠是由7-氨基头孢烷(7-ACA,化合物Ⅱ)母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分构成，故其可以看做是由7-ACA分别与后两者缩合而得。目前广泛采用的是先3位后7位0合成路线，即以7-ACA为原料，以三氟化硼乙腈络合物作为催化剂，原料7-ACA，三嗪酸，乙腈作为溶剂，进行反应反应20-30分钟，反应结束，降温，加入水解水，终止反应，后加入碳酸钠溶液结晶，调节PH3.5-4.0，之后养晶30-60分钟，后抽滤，洗晶。
目前，7-ACT的制备存在乙腈溶剂的使用量大，环保和安全性能低等问题。
发明内容
为了克服上述不足，本发明的目的是要提供一种用水相法制备7-ACT的方法。
为达到上述目的，本发明是按照以下技术方案实施的：
一种利用水相制备7-ACT的方法，包括以下步骤：
Step1，将7-ACA与水在5-10℃的温度下混溶，所述7-ACA与水的质量比为1:4~8；
Step2，将Step1的混合溶液内加入氨水至完全溶解，并控制PH≦8.5；
Step3，将三嗪酸与水混溶，搅拌20~30min，所述三嗪酸与水的质量比为1：4~8；
Step4，将Step2的溶液滴加至 Step3溶液中，温度控制在50-60℃通入氮气反应30-40分钟；
Step5，反应结束后降温加入EDTA，降至0-5℃，终止反应，所述EDTA与7-ACA的质量比为1:0.01~0.02；
Step6，加入亚硫酸钠，所述7-ACA与亚硫酸钠的比例为1:0.06~0.1，搅拌10-20分钟，完全溶解后，利用稀盐酸调节PH，待有晶体析出时，慢搅养晶30分钟，后继续利用稀盐酸调PH至3.0-4.0；
Step7，PH调节结束后，温度保持在40-60℃之间搅拌10-20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次。
与现有技术相比，本发明的利用水相制备7-ACT的方法具备以下有益效果：
1、本发明采用水相法制备7-ACT，相对于现有技术中以溶媒法（乙腈作为溶剂，三氟化硼乙腈络合物催化反应）制备7-ACT，减少了有机溶剂的使用，减少三氟化硼乙腈络合物的使用，且制备的7-ACT能达到溶媒法的纯度水准，达到行业内的技术标准。
2、由于减少了乙腈溶剂和三氟化硼乙腈络合物的使用，使得利用本发明的方法制备7-ACT，更加安全、环保，毒性小。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，在此发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
一种利用水相制备7-ACT的方法，包括以下步骤：
Step1，将7-ACA与水在5-10℃的温度下混溶，所述7-ACA与水的质量比为1:4；
Step2，将Step1的混合溶液内加入氨水至完全溶解，并控制PH≦8.5；
Step3，将三嗪酸与水混溶，搅拌20~30min，所述三嗪酸与水的质量比为1：4；
Step4，将Step2的溶液滴加至 Step3溶液中，温度控制在50-60℃通入氮气反应30分钟；
Step5，反应结束后降温加入EDTA，降至0-5℃，终止反应，所述EDTA与7-ACA的质量比为1:0.01；
Step6，加入亚硫酸钠，所述7-ACA与亚硫酸钠的比例为1:0.06，搅拌10-20分钟，完全溶解后，利用稀盐酸调节PH，待有晶体析出时，慢搅养晶30分钟，后继续利用稀盐酸调PH至3.0-4.0；
Step7，PH调节结束后，温度保持在40℃之间搅拌10-20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次。
实施例2
一种利用水相制备7-ACT的方法，包括以下步骤：
Step1，将7-ACA与水在5-10℃的温度下混溶，所述7-ACA与水的质量比为1:5；
Step2，将Step1的混合溶液内加入氨水至完全溶解，并控制PH≦8.5；
Step3，将三嗪酸与水混溶，搅拌20分钟，所述三嗪酸与水的质量比为1：5；
Step4，将Step2的溶液滴加至 Step3溶液中，温度控制在50℃通入氮气反应35分钟；
Step5，反应结束后降温加入EDTA，降至0-5℃，终止反应，所述EDTA与7-ACA的质量比为1:0.01；
Step6，加入亚硫酸钠，所述7-ACA与亚硫酸钠的比例为1:0.07，搅拌10分钟，完全溶解后，利用稀盐酸调节PH，待有晶体析出时，慢搅养晶30分钟，后继续利用稀盐酸调PH至3.0-4.0；
Step7，PH调节结束后，温度保持在55℃之间搅拌20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次。
实施例3
一种利用水相制备7-ACT的方法，包括以下步骤：
Step1，将7-ACA与水在5-10℃的温度下混溶，所述7-ACA与水的质量比为1:6；
Step2，将Step1的混合溶液内加入氨水至完全溶解，并控制PH≦8.5；
Step3，将三嗪酸与水混溶，搅拌25min，所述三嗪酸与水的质量比为1：6；
Step4，将Step2的溶液滴加至 Step3溶液中，温度控制在60℃通入氮气反应30分钟；
Step5，反应结束后降温加入EDTA，降至0-5℃，终止反应，所述EDTA与7-ACA的质量比为1: 0.02；
Step6，加入亚硫酸钠，所述7-ACA与亚硫酸钠的比例为1: 0.1，搅拌20分钟，完全溶解后，利用稀盐酸调节PH，待有晶体析出时，慢搅养晶30分钟，后继续利用稀盐酸调PH至3.0-4.0；
Step7，PH调节结束后，温度保持在60℃之间搅拌20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次。
实施例4
一种利用水相制备7-ACT的方法，包括以下步骤：
Step1，将7-ACA与水在5-10℃的温度下混溶，所述7-ACA与水的质量比为1: 7；
Step2，将Step1的混合溶液内加入氨水至完全溶解，并控制PH≦8.5；
Step3，将三嗪酸与水混溶，搅拌20min，所述三嗪酸与水的质量比为1：7；
Step4，将Step2的溶液滴加至 Step3溶液中，温度控制在60℃通入氮气反应40分钟；
Step5，反应结束后降温加入EDTA，降至0-5℃，终止反应，所述EDTA与7-ACA的质量比为1:0.01；
Step6，加入亚硫酸钠，所述7-ACA与亚硫酸钠的比例为1:0.08，搅拌10分钟，完全溶解后，利用稀盐酸调节PH，待有晶体析出时，慢搅养晶30分钟，后继续利用稀盐酸调PH至3.0-4.0；
Step7，PH调节结束后，温度保持在60℃之间搅拌20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次。
实施例5
一种利用水相制备7-ACT的方法，包括以下步骤：
Step1，将7-ACA与水在5-10℃的温度下混溶，所述7-ACA与水的质量比为1: 8；
Step2，将Step1的混合溶液内加入氨水至完全溶解，并控制PH≦8.5；
Step3，将三嗪酸与水混溶，搅拌30min，所述三嗪酸与水的质量比为1： 8；
Step4，将Step2的溶液滴加至 Step3溶液中，温度控制在50-60℃通入氮气反应30分钟；
Step5，反应结束后降温加入EDTA，降至0-5℃，终止反应，所述EDTA与7-ACA的质量比为1:0.01；
Step6，加入亚硫酸钠，所述7-ACA与亚硫酸钠的比例为1: 0.1，搅拌20分钟，完全溶解后，利用稀盐酸调节PH，待有晶体析出时，慢搅养晶30分钟，后继续利用稀盐酸调PH至3.0-4.0；
Step7，PH调节结束后，温度保持在60℃之间搅拌10-20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次。
表1为本发明实施例1-5的7-ACT的纯度表：
实施例 1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
7-ACT纯度 99.50% 99.40% 99.20% 99.45% 99.55%
对比例1
利用三氟化硼乙腈络合物作为催化剂，原料7-ACA，三嗪酸，乙腈作为起始原料，进行反应30分钟，温度28℃，反应结束，降温，加水终止反应，后加入氨水溶液结晶，调节PH3.0-5.0，之后养晶30-60分钟，后抽滤，干燥。
对比例2
与对比例1不同的是，反应时间为30分钟，反应温度30℃。
对比例3
与对比例1不同的是，反应时间为35分钟，反应温度30℃。
对比例4
与对比例1不同的是，反应时间为35分钟，反应温度28℃。
对比例5
与对比例1不同的是，反应时间为40分钟，反应温度30℃。
表2为对比例1-5溶媒法制备7-ACT的纯度表：
对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5
7-ACT纯度 99.42% 99.55% 99.60% 99.49% 99.48%
从表1和表2的数据可以看出，利用本发明的水相法制备7-ACT，在纯度方面可以完全达到溶媒法的技术指标，并且在制备过程中，减少了有机溶剂的使用，减少了三氟化硼乙腈络合物的使用。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种利用水相制备7-ACT的方法，其特征在于，包括以下步骤：
Step1，将7-ACA与水在5-10℃的温度下混溶，所述7-ACA与水的质量比为1:4~8；
Step2，将Step1的混合溶液内加入氨水至完全溶解，并控制PH≦8.5；
Step3，将三嗪酸与水混溶，搅拌20~30min，所述三嗪酸与水的质量比为1：4~8；
Step4，将Step2的溶液滴加至 Step3溶液中，温度控制在50-60℃通入氮气反应30-40分钟；
Step5，反应结束后降温加入EDTA，降至0-5℃，终止反应，所述EDTA与7-ACA的质量比为1:0.01~0.02；
Step6，加入亚硫酸钠，所述7-ACA与亚硫酸钠的比例为1:0.06~0.1，搅拌10-20分钟，完全溶解后，调节PH，待有晶体析出时，慢搅养晶30分钟，后继续调PH至3.0-4.0；
Step7，PH调节结束后，搅拌10-20分钟，后抽滤洗晶，用纯化水洗晶三次。
2.根据权利要求1所述的利用水相制备7-ACT的方法，其特征在于，Step6中，利用稀盐酸调节PH至3.0-4.0。
3.根据权利要求1所述的利用水相制备7-ACT的方法，其特征在于，Step7中，PH调节结束后，温度保持在40-60℃搅拌10-20分钟。
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