CN106083859B - 一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法 - Google Patents

一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法，以双保护母核化合物III为原料，与二苯氧基磷酰氯进行酰化反应，得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应，得到溶剂化物中间体VI；将中间体VI与苄基甲酰亚胺盐酸盐发生缩合反应，然后加入纯化水，静置分液，得到中间体VII的水溶液，直接进行催化氢化反应，反应完成后，搅拌析晶，得到亚胺培南一水合物晶体I。本发明选择了合适的起始物料，避免了磷酰化步骤不必要杂质的生成，整条工艺路线收率较高，操作简便，适合工业化大生产。

Description

一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亚胺培南一水合物晶体的制备方法。
背景技术
亚胺培南(imipenem，I)是1985年美国Merck公司研制的第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素，被誉为20世纪80年代临床应用评价最高的抗生素品种之一。临床表明，其在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，需与酶抑制剂西司他丁钠合用对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。亚胺培南-西司他丁钠由于其可杀灭绝大多数革兰阳性、革兰阴性需氧和厌氧菌，对铜绿假单孢菌、金葡菌和肠球菌和脆弱拟杆菌等具有杀灭作用，在临床上与盐酸万古霉素一起素有“抗生素的最后一道防线”之美誉。
Figure BDA0001013706670000011
亚胺培南由于其优良的抗菌性能而备受关注，其合成路线报道较多，主要有以下几条路线：
路线1：US4374772公开了通过硫霉素(II)与苄基甲酰亚胺盐酸盐反应得到亚胺培南的方法，该路线看似步骤简单，但对反应条件要求很苛刻，特别是对pH的控制要求很严格，操作繁琐，收率较低，不利于大规模的工业生产。
Figure BDA0001013706670000012
路线2：Sletzinger等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831报道了由碳青霉烯双环母核为起始物料，磷酰化后与对硝基苄基保护的侧链进行缩合得到双保护亚胺培南，然后通过催化氢化得到亚胺培南。该路线存在侧链不稳定，双保护亚胺培南在氢化过程中易脱去亚胺甲基基团、变为硫霉素等因素，应用也受到限制。
Figure BDA0001013706670000021
路线3：US4894450、CN02812546公开了由碳青霉烯双环母核为起始物料，磷酰化后分两步与侧链连接、然后通过氢化得到产品。但氢化后杂质较多，不利于后续的纯化，限制了工业化应用。
Figure BDA0001013706670000022
路线4：WO2002095034公开了一种亚胺培南的工业化生产工艺，由碳青霉烯双环母核为起始物料，磷酰化和半胱胺盐酸盐反应得到溶剂化物，然后通过溶剂洗涤除去包合物中的溶剂，得到盐酸盐固体，然后与苄基甲酰亚胺反应得到保护亚胺培南盐酸盐，后催化氢化得到亚胺培南。该路线与路线3所示的工艺对比，中间体多以固体形式析出，剔除了大部分杂质，有利于后续亚胺培南的纯化。但同时多出了溶剂洗涤除去包合物中的溶剂的步骤，收率受到影响。
Figure BDA0001013706670000031
以上4条路线都是以碳青霉烯双环母核为起始物料，经磷酰化后得到中间体，然后再经过不同的化学反应得到亚胺培南，由于碳青霉烯双环母核的羟基在酰化时不同程度的参与了反应，既增加了成本，又引入了杂质。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供一种减少杂质、降低成本，更具工业化价值的制备亚胺培南一水合物晶体I的方法。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种制备亚胺培南一水合物晶体的方法，包括以下步骤：
(1)在有机碱A环境下，双保护母核化合物III在溶剂B中和二苯氧基磷酰氯进行酰化反应，得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应，反应完成后，搅拌析晶，抽滤，得到溶剂化物中间体VI；
(2)在有机碱C环境下，将中间体VI在溶剂D中与苄基甲酰亚胺盐酸盐发生缩合反应，反应完成后，加入纯化水，静置分液，得到中间体VII的水溶液，转移到氢化釜、加入缓冲液、催化剂后，直接进行催化氢化反应，反应完成后，加入溶剂E，搅拌析晶，得到亚胺培南一水合物晶体I；
反应路线如下：
Figure BDA0001013706670000041
所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，步骤(1)有机碱A选自N、N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺，三乙胺，吡啶，2、6-二甲基吡啶，N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种，优选N、N-二异丙基乙基胺；溶剂B选自吡咯烷酮类、酰胺类、氯代烷烃类、腈类、醇类中的一种或几种，优选N-甲基吡咯烷酮与甲醇的混合溶剂；反应温度为-70～-10℃，优选-45～-30℃；溶剂B与III的体积/重量比为6～20ml/g，优选12～15ml/g；有机碱A与III的摩尔比为1～4：1，优选2～2.5：1；二苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1～2：1，优选1.2～1.5：1；半胱胺盐酸盐与III的摩尔比为1～3：1，优选1.3～1.5：1。
所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，步骤(2)中溶剂D为二氯甲烷和甲醇；有机碱C选自N、N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺，三乙胺，吡啶，2、6-二甲基吡啶，N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种，优选N，N-二甲氨基吡啶；缩合反应温度为-70～-10℃，优选-60～-45℃；氢化反应时间为30min～10h，优选2～4h；溶剂E选自甲醇、乙醇、丙酮的一种或几种，优选丙酮；有机碱C与VI的摩尔比为1～4：1，优选2～2.5：1；溶剂D与VI的体积/重量比为6～20ml/g，优选12～15ml/g；苄基甲酰亚胺盐酸盐与VI的摩尔比为1～4，优选2-2.5。
所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，步骤(2)中的催化氢化反应，缓冲液由纯化水、溶剂F、有机碱G、酸H配制而成。
所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，步骤(2)中缓冲液的组成溶剂F选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的一种或几种，优选异丙醇；有机碱G选自3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉的一种或几种，优选N-甲基吗啉；酸H选自盐酸、硫酸、醋酸的一种或几种，优选盐酸；缓冲液调节体系pH值至7.2～7.5。
所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，步骤(2)中催化剂为钯炭或铂炭，金属含量为5～30％。
在本发明的制备方法中，双保护母核化合物III可以通过以下方法制备，包括步骤：
步骤a：在催化剂的作用下，化合物1在溶剂中和4AA反应，生成化合物2；
步骤c：在催化剂的作用下，化合物2在溶剂中进行环合反应，生成双保护母核化合物III。
反应路线为：
Figure BDA0001013706670000051
其中步骤a：在催化剂的作用下，化合物1和4AA反应，生成化合物2；催化剂选自氯化锌、溴化锌和、碘化锌中的一种；化合物1和4AA的摩尔比为1～3：1，优选1.8～2:1；反应温度为20～35℃，反应时间为12～36小时；溶剂为甲苯。
步骤b：在催化剂的作用下，在溶剂中化合物2进行环合反应，生成双保护母核化合物III；催化剂选自铑催化剂，如辛酸铑、醋酸铑；路易斯酸，如铜粉、氯化铜、醋酸亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、三氟甲磺酸铜等的一种或几种；优选辛酸铑、醋酸铑；
所述溶剂选自酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；氯代烷烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷等；吡咯烷酮类，如N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等一种或几种；
催化剂与化合物2的质量比为0.1‰～5‰，优选1‰～3‰；溶剂与化合物2的体积/重量比为2～15ml/g，优选7～10ml/g；反应温度为30～80℃。
本发明上述方法的优点在于：
1、选择了合适的起始物料，避免了磷酰化步骤不必要杂质的生成。
2、本发明的整条工艺路线收率较高，操作简便，设备简单，成本降低，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
中间体2的制备
3kg化合物1中加入24L甲苯，加入2.5kg 4AA，25℃下加入无水ZnBr2固体0.9kg，氮气保护，保持该温度反应12h,反应结束；反应液加入硅藻土0.2kg，搅拌15min后过滤，滤液50℃减压蒸馏，析出固体，过滤，干燥得中间体2。
中间体III的制备
反应釜中加入5kg中间体2、60L乙酸乙酯、2.5g辛酸铑，搅拌，加热升温到75℃，回流30min，反应完成，在硅胶存在下过滤，除去催化剂，用旋转蒸发仪将滤液蒸发，析出固体，过滤，干燥得中间体III。
实施例2
溶剂化物中间体VI的制备
氮气保护下，反应釜中加入5.0kgIII，27L N-甲基吡咯烷酮(溶剂B)、3L甲醇，搅拌下降温至-70℃左右，加入N、N-二异丙基乙基胺1.36kg，搅拌10min后加入2.83kg二苯氧基磷酰氯，TLC检测反应完全后滴加入1.2kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度不变，搅拌反应至完全，继续搅拌析晶4小时，过滤、洗涤、干燥，得到VI溶剂化物固体5.13kg,收率71.5％。
实施例3
溶剂化物中间体VI的制备
氮气保护下，反应釜中加入5.0kgIII，90L N-甲基吡咯烷酮、10L，搅拌下降温至-10℃左右，加入二异丙基胺4.27kg，搅拌10min后加入5.67kg二苯氧基磷酰氯，TLC检测反应完全后滴加入3.6kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度不变，搅拌反应至完全，继续搅拌析晶4小时，过滤、洗涤、干燥，得到VI溶剂化物固体5.21kg，收率72.6％。
实施例4
溶剂化物中间体VI的制备
氮气保护下，反应釜中加入5.0kgIII，50L N-甲基吡咯烷酮、10L甲醇，搅拌下降温至-45℃左右，加入N、N-二异丙基乙基胺2.73kg，搅拌10min后加入3.4kg二苯氧基磷酰氯，TLC检测反应完全后滴加入1.56kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度不变，搅拌反应至完全，继续搅拌析晶4小时，过滤、洗涤、干燥，得到VI溶剂化物固体5.36kg，收率74.7％。
实施例5
溶剂化物中间体VI的制备
氮气保护下，反应釜中加入5.0kgIII，65L N-甲基吡咯烷酮、10L甲醇，搅拌下降温至-30℃左右，加入N、N-二异丙基乙基胺3.41kg，搅拌10min后加入4.25kg二苯氧基磷酰氯，TLC检测反应完全后滴加入1.8kg半胱胺盐酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴完后保持温度不变，搅拌反应至完全，继续搅拌析晶4小时，过滤、洗涤、干燥，得到VI溶剂化物固体5.41kg。收率75.4％。
实施例6
亚胺培南一水合物晶体I的制备
氮气保护下，干燥洁净的反应釜中加入50L二氯甲烷、10L甲醇、10kgVI溶剂化物，搅拌溶解后降温至-70℃，加入1.9kgN、N-二异丙基乙基胺的甲醇溶液，温度控制在-70℃，加入苄基甲酰亚胺盐酸盐2.53kg，加完反应30min升温至-10℃，加入30L纯化水，搅匀后分液，有机层用12L纯化水萃取一次，合并水相，转入到氢化釜中，加入11kg异丙醇、5.6kgN-甲基吗啉，用盐酸调节pH在7.2，加入5％钯碳2kg，在25℃、2.5MPa下氢化30min，过滤得到亚胺培南溶液，降温至0～5℃，搅拌下加入72L丙酮，保温搅拌析晶4小时。抽滤，洗剂、干燥，得亚胺培南一水合物3.23kg，纯度96.8％。
实施例7
亚胺培南一水合物晶体I的制备
氮气保护下，干燥洁净的反应釜中加入180L二氯甲烷、20L甲醇、10kgVI溶剂化物，搅拌溶解后降温至-10℃，加入7.18kgN，N-二甲氨基吡啶的甲醇溶液，温度控制在-10℃，加入苄基甲酰亚胺盐酸盐10.12kg，加完反应30min升温至-5℃，加入90L纯化水，搅匀后分液，有机层用30L纯化水萃取一次，合并水相，转入到氢化釜中，加入35kg异丙醇、16.8kgN-甲基吗啉，用盐酸调节pH在7.5，加入30％钯碳6kg，在25℃、2.5MPa下氢化10h，过滤得到亚胺培南溶液，降温至0～5℃，搅拌下加入240L丙酮，保温搅拌析晶4小时。抽滤，洗剂、干燥，得亚胺培南一水合物3.41kg，纯度97.3％。
实施例8
亚胺培南一水合物晶体I的制备
氮气保护下，干燥洁净的反应釜中加入100L二氯甲烷、20L甲醇、10kgVI溶剂化物，搅拌溶解后降温至-60℃，加入3.59kgN，N-二甲氨基吡啶的甲醇溶液，温度控制在-60℃，加入苄基甲酰亚胺盐酸盐5.06kg，加完反应30min升温至-10℃，加入450L纯化水，搅匀后分液，有机层用20L纯化水萃取一次，合并水相，转入到氢化釜中，加入20kg异丙醇、9kgN-甲基吗啉，用盐酸调节pH在7.4，加入10％钯碳3.5kg，在25℃、2.5MPa下氢化2h，过滤得到亚胺培南溶液，降温至0～5℃，搅拌下加入100L丙酮，保温搅拌析晶4小时。抽滤，洗剂、干燥，得亚胺培南一水合物3.35kg，纯度97.8％。
实施例9
亚胺培南一水合物晶体I的制备
氮气保护下，干燥洁净的反应釜中加入120L二氯甲烷、30L甲醇、10kgVI溶剂化物，搅拌溶解后降温至-45℃，加入7.6kgN、N-二异丙基乙基胺的甲醇溶液，温度控制在-45℃，加入苄基甲酰亚胺盐酸盐4.75kg，加完反应30min升温至-10℃，加入60L纯化水，搅匀后分液，有机层用25L纯化水萃取一次，合并水相，转入到氢化釜中，加入24kg异丙醇、12.4kgN-甲基吗啉，用盐酸调节pH在7.2，加入30％钯碳4kg，在25℃、2.5MPa下氢化4h，过滤得到亚胺培南溶液，降温至0～5℃，搅拌下加入180L丙酮，保温搅拌析晶4小时。抽滤，洗剂、干燥，得亚胺培南一水合物3.43kg，纯度97.5％。

Claims (3)

1.一种制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机碱A环境下，双保护母核化合物III在溶剂B中和二苯氧基磷酰氯进行酰化反应，得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应，反应完成后，搅拌析晶，抽滤，得到溶剂化物中间体VI；
(2)在有机碱C环境下，将中间体VI在溶剂D中与苄基甲酰亚胺盐酸盐发生缩合反应，反应完成后，加入纯化水，静置分液，得到中间体VII的水溶液，转移到氢化釜、加入缓冲液、催化剂后，直接进行催化氢化反应，反应完成后，加入溶剂E，搅拌析晶，得到亚胺培南一水合物晶体I；
反应路线如下：
Figure FDA0002779449810000011
步骤(1)有机碱A选自N、N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺，三乙胺，吡啶，2、6-二甲基吡啶，N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种；溶剂B选自吡咯烷酮类、酰胺类、氯代烷烃类、腈类、醇类中的一种或几种；反应温度为-70～-10℃；溶剂B与III的体积/重量比为6～20ml/g；有机碱A与III的摩尔比为1～4：1；二苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1～2：1；半胱胺盐酸盐与III的摩尔比为1～3：1；
步骤(2)中溶剂D为二氯甲烷和甲醇的一种；有机碱C选自N、N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺，三乙胺，吡啶，2、6-二甲基吡啶，N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种；缩合反应温度为-70～-10℃；氢化反应时间为0.5～10h；溶剂E选自甲醇、乙醇、丙酮的一种或几种；有机碱C与VI的摩尔比为1～4：1；溶剂D与VI的体积/重量比为6～20ml/g；苄基甲酰亚胺盐酸盐与VI的摩尔比为1～4；
步骤(2)中所述缓冲液的组成溶剂F选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的一种或几种；有机碱G选自3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉的一种或几种；酸H选自盐酸、硫酸、醋酸的一种或几种；缓冲液调节体系pH值至7.2～7.5；
步骤(2)中催化剂为钯炭或铂炭，金属含量为5～30％；
步骤(2)中所述缓冲液的组成溶剂F为异丙醇；有机碱G为N-甲基吗啉；酸H为盐酸。
2.根据权利要求1所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，步骤(1)有机碱A为N、N-二异丙基乙基胺；溶剂B为N-甲基吡咯烷酮与甲醇的混合溶剂；反应温度为-45～-30℃；溶剂B与III的体积/重量比为12～15ml/g；有机碱A与III的摩尔比为2～2.5：1；二苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1.2～1.5：1；半胱胺盐酸盐与III的摩尔比为1.3～1.5：1。
3.根据权利要求1所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，步骤(2)中溶剂D为二氯甲烷；有机碱为N，N-二甲氨基吡啶；缩合反应温度为-60～-45℃；氢化反应时间为2～4h；溶剂E为丙酮；有机碱C与VI的摩尔比为2～2.5：1；溶剂D与VI的体积/重量比为12～15ml/g；苄基甲酰亚胺盐酸盐与VI的摩尔比为2-2.5。
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