CN103450203A

CN103450203A - 一种美罗培南的制备方法

Info

Publication number: CN103450203A
Application number: CN2013103678197A
Authority: CN
Inventors: 蒋成君; 盛绿青; 颜剑波; 卢荣彬; 陈敏华; 苏浩; 应远国; 郑海滨
Original assignee: XINDONGGANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHEJIANG; Zhejiang Lover Health Science and Technology Development Co Ltd
Current assignee: XINDONGGANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHEJIANG; Zhejiang Lover Health Science and Technology Development Co Ltd; Zhejiang Neo Dankong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-08-21
Filing date: 2013-08-21
Publication date: 2013-12-18

Abstract

本发明公开了一种美罗培南的制备方法。它包括如下步骤：1）在氮气保护下，将有机溶剂、0.1摩尔（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、0.1摩尔（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至-60℃～10℃，加入0.1～0.2摩尔有机碱，反应；2）反应毕，过滤除去固体，滤液中加入5%Pd／C催化剂在10℃～30℃直接催化氢解、过滤、溶剂析晶，得到美罗培南。本发明采用一锅法反应技术，简化了工艺操作，对环境污染少。并且采用常压氢解，对设备要求低，收率高，成本低，非常适合工业化生产。

Description

一种美罗培南的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种美罗培南的制备方法。

背景技术

美罗培南（Meropenem）化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(二甲氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸三水合物，结构式如式（Ⅰ）

美罗培南属碳青霉烯类抗生素，对许多耐药菌有很好抗菌有很好抗菌作用，尤其对B型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的抑制β-内酰胺酶的抑制剂。美罗培南是继亚胺培南-西司他丁在美国上市后的另一个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。美罗培南适用于对美罗培南敏感的各种细菌（葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌、卡他球菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷白氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、流感嗜血杆菌、似杆菌属等）所致下列各种中度或重症感染：败血症、蜂窝织炎、淋巴结炎、扁桃体周围脓肿、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、慢性支气管炎、支气管扩张（感染时）、慢性呼吸系统疾病继发感染、肺炎、肺脓疡、脓胸、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、胆囊炎、胆管炎、肝脓疡、腹膜炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎、子宫旁结缔组织炎、眼科感染、中耳炎、副鼻窦炎、颌骨及颌骨周围蜂窝织炎。目前，头孢类抗生素广泛应用于临床，但因其耐药性问题日益突出。美罗培南对dihydropeptidase-1稳定，无需与脱氢肽酶抑制剂联用；具有超广谱抗菌活性，对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌及厌氧菌均有较强的抗菌活性；对各种β-内酰胺酶稳定，临床疗效显著（对其他抗生素耐药、临床无效的各种细菌感染性疾病临床疗效也较好）；副作用发生率低，对中枢神经系统及肾脏的毒副作用小，不良反应发生率低。专利CN102153554A公开了（Ⅰ）的合成方法，其步骤是利用碳青霉烯二环母核（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯(A)与（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(C)反应得缩合物，再高压氢化、分层、脱色、冷却、析晶得美罗培南（Ⅰ），使工艺变的复杂，不利于工业化生产。如反应式（一）

中国医药工业杂志，31（7），290-292，2000公开的方法是利用（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-3-羧酸丙烯酯（D）与（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(C)反应得缩合物，再氢化得美罗培南（Ⅰ），如反应式（二）：

采用上述方法制备美罗培南要经三步分别脱除羟基、羧基和胺基上的保护基，大大延长了制备周期，且各步反应的收率都很低，导致最终产品的收率大大降低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种美罗培南的制备方法。

美罗培南的制备方法包括如下步骤：

1）在氮气保护下，将200～300ml有机溶剂、0.1摩尔（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、0.1摩尔（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至-60℃～10℃，加入0.1～0.2摩尔有机碱，反应5小时；

2）反应毕，过滤除去固体，滤液中加入5%Pd／C催化剂在10℃～30℃直接催化氢解、过滤、溶剂析晶，得到美罗培南。

所述的有机溶剂为四氢呋喃或N，N二甲基甲酰胺中的一种或二种。所述的有机碱为二异丙基胺或二异丙基乙胺。所述的溶剂为丙酮或四氢呋喃。

本发明采用缩合反应后氢解合成目标产物，中间反应不经过分离等复杂工序，采用一锅法反应技术，简化了工艺操作，对环境污染少。并且采用常压氢解，对设备要求低，收率高，成本低，非常适合工业化生产。

具体实施方式

本发明的反应式为：

实施例1

在氮气保护下，将200mlN，N二甲基甲酰胺、59.4g（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、21g（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至－60℃，加入12.9g二异丙基乙胺，搅拌反应5小时，过滤除去固体，滤液不经分离加入10g5%Pd／C催化剂在10℃通氢反应1小时、过滤，滤液加入丙酮析晶得美罗培南（Ⅰ）31g,HPLC检测含量98.8%，摩尔收率71%。

化合物（Ⅰ）的物理性质测定结果：Msm／z：384．1[M+H]。H．NMR(D2O)：1．07(3H，d，J=7．1Hz)，1．14(3H，d，J：6．2Hz)，1．83(1H，m)，2．86(3H，S)，2．92(3H，S)，3．24(1H，m)，3．32(2H，m)，3．62(1H，dd，J=6．3Hz，12．0Hz)，3．91(1H，m)，4．10(2H，m)。

实施例2

在氮气保护下，将100mlN，N二甲基甲酰胺、200ml四氢呋喃、59.4g（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、21g（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至10℃，加入19g二异丙基乙胺，搅拌反应5小时，过滤除去固体，滤液不经分离加入10g5%Pd／C催化剂在20℃通氢反应1小时、过滤，滤液加入丙酮析晶得美罗培南（Ⅰ）30g,HPLC检测含量97.5%，摩尔收率69%。

实施例3

在氮气保护下，将100mlN，N二甲基甲酰胺、200ml四氢呋喃、59.4g（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、21g（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至－40℃，加入25.8g二异丙基乙胺，搅拌反应5小时，过滤除去固体，滤液不经分离加入10g5%Pd／C催化剂在30℃通氢反应1小时、过滤，滤液加入丙酮析晶得美罗培南（Ⅰ）33.6g,HPLC检测含量98.6%，摩尔收率77%。

实施例4

在氮气保护下，将100mlN，N二甲基甲酰胺、200ml四氢呋喃、59.4g（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、21g（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至-40℃，加入10.1g二异丙基胺，搅拌反应5小时，过滤除去固体，滤液不经分离加入10g5%Pd／C催化剂在20℃通氢反应1小时、过滤，滤液加入丙酮析晶得美罗培南（Ⅰ）34g,HPLC检测含量98.7%，摩尔收率78%。

实施例5

在氮气保护下，将100mlN，N二甲基甲酰胺、200ml四氢呋喃、59.4g（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、21g（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至-40℃，加入15g二异丙基胺，搅拌反应5小时，过滤除去固体，滤液不经分离加入10g5%Pd／C催化剂在20℃通氢反应1小时、过滤，滤液加入四氢呋喃析晶得美罗培南（Ⅰ）33.5g,HPLC检测含量98.4%，摩尔收率77%。

实施例6

在氮气保护下，将300ml四氢呋喃、59.4g（4R,5S,6S）-3-二苯基磷酰氧基-6-(-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环﹝3.2.0﹞庚-2-烯-2-羟酸对硝基苄酯、21g（2S,4S）-二甲氨基甲酰基-4-巯基吡咯烷盐酸盐加入到反应器中，降温至0℃，加入20.2g二异丙基胺，搅拌反应5小时，过滤除去固体，滤液不经分离加入10g5%Pd／C催化剂在30℃通氢反应1小时、过滤，滤液加入四氢呋喃析晶得美罗培南（Ⅰ）31.5g,HPLC检测含量98.1%，摩尔收率72%。

本发明不限于以上实施例，根据本发明的任何修改或变型均属于本发明技术及其等同技术范围之内。

Claims

1.一种美罗培南的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种美罗培南的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃或N，N二甲基甲酰胺中的一种或二种。

3.根据权利要求1所述的一种美罗培南的制备方法，其特征在于所述的有机碱为二异丙基胺或二异丙基乙胺。

4.根据权利要求1所述的一种美罗培南的制备方法，其特征在于所述的溶剂为丙酮或四氢呋喃。