CN1752090A - 尔他培南钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种医药技术领域的尔他培南钠盐的制备方法,包括以下两步反应:(1)由[4R,5S,6S,8R]-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯及(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇制得脱保护前体;(2)上一步反应体系未经分离,直接以以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得尔他培南钠盐。本发明具有如下优点:1]在保持收率的同时,大大降低了成本,简化了操作;2]使用结晶精制法,易于工业化生产;3]原料来源方便,提高收率、降低成本;4]所需试剂价格低廉,并对环境友好。目标化合物的结构式如上。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种医药技术领域的制备方法,具体是一种尔他培南钠盐的制备方法。
技术背景
尔他培南(ertapenem,MK-0826,L-749,345,商品名INVANZTM)为美国默克制药公司新近开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市,是唯一非胃肠道给药的I-β甲基碳青酶烯类抗生素,具有广泛的抗菌活性,包括革兰阳性与阴性需氧菌和厌氧菌。
经对现有技术的文献检索发现,现有技术中制备尔他培南均为两步反应,如USS 0,235,817中揭示的制备方法:(1)由[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯及(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇反应制得脱保护前体;(2)在钠盐作为碱化剂的情况下,通过钯/炭作催化剂进行催化氢解脱保护制得尔他培南钠盐。但是该技术存在以下不足:1.所需原料合成麻烦,而且稳定性较差,其反应步骤长,在制备过程中需多步结晶,操作麻烦,成本高,实验操作不方便;2.反应过程中所用试剂如溶剂、碱等都价格较高,使得生产成本较高;3.脱保护过程的后处理所需试剂也比较昂贵,使其在大规模工业生产中受到限制。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种尔他培南钠盐的制备方法,以国内外均已工业化的用于制备美洛培南(meropenem)的中间体[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯为原料之一,以(2S,4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇为另一原料,两步反应通过一锅法进行,后一步反应中同时脱去羧基与仲氨上的保护基,设计合理,操作方便,生产成本低且适用于工业化制备尔他培南的制备工艺。
本发明是通过以下技术方案实现的,本发明包括以下两步反应:
(1)由[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯及(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇反应,缩合得到产物脱保护前体,即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(N-对硝基苄氧羰基-3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯);
所述的(2S,4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇,通过以下方法制备:(1)由反-4-羟基L-吡咯烷与对硝基苄基碳酰氯反应,得到N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷;(2)N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基L-吡咯烷经过一锅法得到硫代内酯;(3)硫代内酯与间氨基苯甲酸反应得到目标化合物。
(2)上一步反应体系未经分离,直接以以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得尔他培南钠盐,即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-药厂[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。
步骤(1)中,反应是制备生成脱保护前体,两种原料的溶液混合温度保持在0℃,在碱的存在下、反应在溶剂中进行,碱的用量为底物的2~4equiv.之间,反应温度为-20℃~-60℃之间。反应的溶剂可以是乙腈、DMF、NM和THF的单一溶剂或它们的混合溶剂,但优选的是以DMF+NEP(v/v=1∶3)。两种原料应是在0℃将其溶液进行混合。采用的碱可以是DIPEA、DIPA、TEA等。
步骤(2)中,反应是制备目标化合物[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,反应可以分离出其脱保护前体,但最好的方法是直接进行氢化,避免了该产物因不稳定而变质,同时也减化了操作。前一步反应的体系在0℃时氮气氛下倾入氢化瓶,氢气的压力应在5~20个大气压之间。碳酸氢钠的用量为底物的1~3equiv.之间。催化剂的用量0.1equiv.~0.2equiv.之间。反应的后处理应首先于冰水浴及氮气氛下用活性碳处理,再以乙酸乙酯与异戊醇进行萃取除杂,最后于混合溶剂中蒸发结晶得粗品,再通过洗涤得产品。更具体的,反应体系经萃取后加入丙酮及丙醇并除去不溶物,产物是通过蒸发结晶的方式使之析出,然后分别以95%乙醇及醋酸甲酯洗涤进行纯化。
本发明方法的合成路线如下:
现有技术中采用[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯、尔他培南侧链(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇为原料制备尔他培南,由于该侧链在合成时需先脱掉仲胺上的保护基,合成步聚长,且后处理时也比较麻烦。再者,在尔他培南的制备过程的最后一步为脱去双环上羧基的保护基,这样两个保护分为两步脱,显然设计有欠妥之处。
本发明将两个保护基设计为同一类型,然后再在同一步反应中将其脱去,按照这种构想,首先合成出仲胺上带保护的侧链,该方法不仅将反应的步聚缩短了一步,且后处理非常简便,生成的产物为沉淀,只需过滤与洗涤滤饼即可,大大简化了操作。在脱保护过程中,本发明在最终提取产品时采用了蒸发结晶的方法,再加以洗涤,得到较好的效果。
本发明具有如下优点:1)在保持收率的同时,大大降低了成本,简化了操作;2)使用结晶精制法,易于工业化生产;3)原料来源方便,提高收率、降低成本;4)所需试剂价格低廉,并对环境友好。
具体实施方式
结合本发明的内容提供以下实施例,首先制备原料(2S,4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇,具体过程如下:
(1)N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基L-吡咯烷的制备
反-4-羟基-L-脯氨酸(20g,153mmol)溶于水(100ml)中,搅拌下加入碳酸钾(27.5g,1.3equ.),冰水浴下,滴加PNZ-Cl(37.4g,1.1equ.)的甲苯溶液(35mL),保温搅拌1h,TLC监测反应终点。分出水层,活性碳脱色,于冰浴下滴加浓盐酸至体系的pH=2,其间不断搅拌以免结块,约1h后,静置2h后抽滤,以适量水洗涤,烘干至恒重,得产品45.8g,y=96.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23-8.16(m,2H,Ar-H),7.62-7.56(m,2H,Ar-H),5.26-5.11(m,2H,-OCH2-Ar),4.33-4.17(m,2H,H-2 and H-4),3.52-3.34(m,2H,H-5),2.48(m,1H,H-3),1.99-1.87(m,1H,H-3).
(2)N-(4-硝基苄氧羰基)-2-硫杂-5-氮杂二环[2,2,1]庚-3-酮的制备
N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基L-吡咯烷(12.4g,40mmol)溶于THF(250mL)中,控温在-12℃下依次加入DIPEA(17.3mL,2.5equiv.)和二苯基次磷酰氯(8mL,1.05equiv.),保温40min,然后再于室温反应20min。再降温至-12℃,依次加入吡啶(3.4g,1.1equiv.)和甲基磺酰氯(3.7mmol,1.2equiv.)。再保温40min,然后再于室温反应20min。剧烈搅拌下向其中加入硫化钠(NaS*9H2O,11.5g,1.2equiv.)的水(20mL)溶液。室温搅拌过夜,以甲苯萃取,有机相再依次以10%稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤,减压回收甲苯得粗品,以醋酸重结晶,得淡绿色固体(9.9g,y=80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J=8.6Hz,2H,),7.54(d,J=8.6Hz,2H,),5.31(d,J=13.7Hz,1H,),5.21(d,J=13.7Hz,1H,),4.62-4.70(m,1H,H-2),4.15-4.19(m,1H,H-4),3.85-3.90(m,1H,H-5),3.67-3.72(m,1H,H-5),2.11-2.27(m,2H,H-3).
(3)(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-羟基羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备
向硫代内酯(8g,30mmol)和间氨基苯甲酸(4.3g,1.2equiv.)中加入醋酸(50mL),室温温搅拌过夜。过滤,滤饼以适量醋酸及乙醚洗涤,烘于得产物(12.6g,y=95.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.8(br,1H,-COOH),10.28-10.28(d,J=8.8Hz,1H,-NH),8.25-7.39(m,8H,Ar-H),5.27-4.99(m,2H,-OCH2),4.41-4.29(m,1H,H-2),4.04-3.90(m,1H,H-4),3.42-3.11(m,2H,H-5),2.73-2.66(m,1H,H-3),1.90-1.80(m,1H,H-3)。
实施例1
[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐的制备
[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(2,0.595g,1mmol)溶于NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1),搅拌下于0℃时加入(2S,4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(0.445g,1equiv.)的NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1)溶液,转入-40℃的冷浴中,10min后快速加入DIPEA(0.38mL,2.2equiv.),剧烈搅拌,于4h时反应结束。
向氢化瓶中加入20mL经超声和氮气鼓泡处理的去离子水,加入无水碳酸氢钠(84mg,1equiv.)、10%钯/炭(0.29g,0.2equiv.)于0℃时氮气氛下倾入上述反应液,并在20atm下保温5h。
滤去钯/炭,滤液于冰水浴及氮气氛下用活性炭处理,然后依次以冷的乙酸乙酯(50mL*2)和异戊醇(50mL*2)各萃取两次,所得液体向其中加入丙酮和丙醇各50mL,静置、过滤,滤液浓缩至10mL,过滤,固体分别以95%乙醇及醋酸甲酯洗涤,真空干燥得尔他培南钠盐(0.33g,y=66.2%)。
m.p.:261-263℃(dec.)
1H NMR(400MHz,dioxane as reference at d=3.75)δ:d 7.86(s,1H),7.71(d,1H,J=7.2Hz),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.47(t,1H,J=8.0Hz),4.60(t,1H,J=8.4Hz),4.23~4.17(m,2H),4.05(m,1H),3.80(dd,1H,J=12.8,6.8Hz),3.47~3.42(m,2H),3.31(m,1H),3.00(m,1H),2.20(m,1H),1.27(d,3H,J=6.4Hz),1.17(d,3H,J=6.8Hz)
MS(ESI):476.0(M+1),498.1(M+Na)。
实施例2
[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐的制备
[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(2,0.595g,1mmol)溶于NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1),搅拌下于0℃时加入(2S,4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(0.445g,1equiv.)的NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1)溶液,转入-20℃的冷浴中,10min后快速加入DIPEA(0.38mL,2.2equiv.),剧烈搅拌,于4h时反应结束。
向氢化瓶中加入20mL经超声和氮气鼓泡处理的去离子水,加入无水碳酸氢钠(84mg,1equiv.)、10%钯/炭(0.29g,0.2equiv.)于0℃时氮气氛下倾入上述反应液,并在18.5atm下保温7h。
滤去钯/炭,滤液于冰水浴及氮气氛下用活性炭处理,然后依次以冷的乙酸乙酯(50mL*2)和异戊醇(50mL*2)各萃取两次,所得液体向其中加入丙酮和丙醇各50mL,静置、过滤,滤液浓缩至10mL,过滤,将固体分散在甲醇中,经超声处理后离心,真空干燥得尔他培南钠盐(0.30g,y=60.0%)。
实施例3
[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(2,0.595g,1mmol)溶于NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1),搅拌下于0℃时加入(2S,4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(0.445g,1equiv.)的NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1)溶液,转入-60℃的冷浴中,10min后快速加入DIPEA(0.38mL,2.2equiv.),剧烈搅拌,于8h时反应结束。
向氢化瓶中加入20mL经超声和氮气鼓泡处理的去离子水,加入无水碳酸氢钠(0.25g,3equiv.)、10%钯/炭(0.15g,0.1equiv.)于0℃时氮气氛下倾入上述反应液,并在20atm下保温11h。
滤去钯/炭,滤液于冰水浴及氮气氛下用活性炭处理,然后依次以冷的乙酸乙酯(50mL*2)和异戊醇(50mL*2)各萃取两次,水相以醋酸调节pH7.5,所得液体向其中加入丙酮和丙醇各50mL,静置、过滤,滤液浓缩至10mL,过滤,固体分别以95%乙醇及醋酸甲酯洗涤,真空干燥得尔他培南钠盐(0.23g,y=46.2%)。
实施例4
[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(2,0.595g,1mmol)溶于NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1),搅拌下于0℃时加入(2S,4R)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇(0.445g,1equiv.)的NMP+DMF(10mL,v/v=3∶1)溶液,转入-40℃的冷浴中,10min后快速加入DIPEA(0.38mL,2.2equiv.),剧烈搅拌,于4h时反应结束。
向氢化瓶中加入20mL经超声和氮气鼓泡处理的去离子水,加入无水碳酸氢钠(0.17g,2equiv.)、10%钯/炭(0.29g,0.2equiv.)于0℃时氮气氛下倾入上述反应液,并在20atm下保温5h。
滤去钯/炭,滤液于冰水浴及氮气氛下用活性炭处理,然后依次以冷的乙酸乙酯(50mL*2)和异戊醇(50mL*2)各萃取两次,水相以醋酸调节pH7.5,所得液体向其中加入丙酮和丙醇各50mL,静置、过滤,滤液浓缩至10mL,过滤,固体分别以95%乙醇及醋酸甲酯洗涤,真空干燥得尔他培南钠盐(0.31g,y=62.2%)。
以上实例中,以实施例1中反应时间短,收率高,是优选的反应路线。本发明设计合理,操作方便,生产成本低。
Claims (10)
1、一种尔他培南钠盐的制备方法,其特征在于,包括以下两步反应:
(1)由[4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯及(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-羟基羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫醇,缩合得到产物脱保护前体;
(2)上一步反应体系未经分离,直接以以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得尔他培南钠盐,即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-药厂[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。
2、根据权利要求1所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,步骤(1)中,两种原料的溶液混合温度保持在0℃,在碱的存在下、反应在溶剂中进行,碱的用量为底物的2~4equiv.之间,反应温度为-20℃~-60℃之间。
3、根据权利要求2所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,溶剂是乙腈、DMF、NM和THF的单一溶剂或它们的混合溶剂。
4、根据权利要求3所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,反应的溶剂是DMF+NEP时,两者的体积比v/v=1∶3。
5、根据权利要求2所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,碱是DIPEA、DIPA或TEA。
6、根据权利要求1所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,步骤(2)中,直接进行氢化,前一步反应的体系在0℃时氮气氛下倾入氢化瓶,氢气的压力在5~20个大气压之间。
7、根据权利要求1所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,步骤(2)中,碳酸氢钠的用量为底物的1~3equiv.之间。
8、根据权利要求1所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,步骤(2)中,催化剂的用量0.1equiv.~0.2equiv.之间。
9、根据权利要求1所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,步骤(2)中,反应的后处理:首先于冰水浴及氮气氛下用活性碳处理,再以乙酸乙酯与异戊醇进行萃取除杂,最后于混合溶剂中蒸发结晶得粗品,再通过洗涤得产品。
10、根据权利要求9所述的尔他培南钠盐的制备方法,其特征是,反应体系经萃取后加入丙酮及丙醇并除去不溶物,产物是通过蒸发结晶的方式使之析出,然后分别以95%乙醇及醋酸甲酯洗涤进行纯化。
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